JPS6144866A - キノロン−及びナフチリドン−カルボン酸の製造方法 - Google Patents
キノロン−及びナフチリドン−カルボン酸の製造方法Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
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- A61P31/04—Antibacterial agents
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は高度に活性な抗バクテリア性薬剤(ant−i
bacterial medicaments)を合成
する際に有用な中間体であるキ/ロン−及びす7チリド
ンーカルボン酸類の製造方法に関する。
bacterial medicaments)を合成
する際に有用な中間体であるキ/ロン−及びす7チリド
ンーカルボン酸類の製造方法に関する。
本発明は下記式■、但し、
Xはニトロ基或いは各々の場合に炭素原子3個までを有
するアルコキシ、アルキルノルカプトまたはアルキルス
ルホニル基であることができ、 R’ ハC+ = C3−アルキル、シクロプロピル、
フェニルまたはアミノ、メチルアミノもしくはジメチル
゛7ミノ基を表わし、 R2はアルコール部分に炭素原子1〜3個を有するアル
コキシカルボニル基を表わし、R”は水素、ニトロまた
はハロゲン、殊に7ツ累もしくは塩素を表わし、 R4は水素またはハロゲン、殊に7ツ索もしくは塩素を
表わし、そして Aは窒素または随時置換されていもよい炭素原子〇−R
5であることができ、ここでR5は水素、フッ素または
塩素を表わす、のアミノアクリル酸誘導体を環化縮合(
cyclocond−ensation)させて下記式
■の化合物を生成させ、そしてアルコキシカルボニル基
R2をカルボキシル基に加水分解することを特徴とする
下記式Iのキロリン−及びす7チリドンー3−カルボン
酸の製造方法に関する。
するアルコキシ、アルキルノルカプトまたはアルキルス
ルホニル基であることができ、 R’ ハC+ = C3−アルキル、シクロプロピル、
フェニルまたはアミノ、メチルアミノもしくはジメチル
゛7ミノ基を表わし、 R2はアルコール部分に炭素原子1〜3個を有するアル
コキシカルボニル基を表わし、R”は水素、ニトロまた
はハロゲン、殊に7ツ累もしくは塩素を表わし、 R4は水素またはハロゲン、殊に7ツ索もしくは塩素を
表わし、そして Aは窒素または随時置換されていもよい炭素原子〇−R
5であることができ、ここでR5は水素、フッ素または
塩素を表わす、のアミノアクリル酸誘導体を環化縮合(
cyclocond−ensation)させて下記式
■の化合物を生成させ、そしてアルコキシカルボニル基
R2をカルボキシル基に加水分解することを特徴とする
下記式Iのキロリン−及びす7チリドンー3−カルボン
酸の製造方法に関する。
C
l1l R1
式■〔ここでXIはハロゲンを表わす〕の7ミノアクリ
ル酸誘導体の環化による式■のキ/ロン−またはアザキ
ノロン−カルボン酸の生成はヨーロッパ特許出願書0.
004.279号により事実知ら・れている。
ル酸誘導体の環化による式■のキ/ロン−またはアザキ
ノロン−カルボン酸の生成はヨーロッパ特許出願書0.
004.279号により事実知ら・れている。
H
■ RI
■
R’
■
しかしながら、本発明による式IIIの環化縮合による
式■の生成がアルコール、アルキルメルカプタン、亜硝
酸またはアルカンスルフィン酸の離脱を伴って進行する
ことは明らかに驚くベトことと云える。
式■の生成がアルコール、アルキルメルカプタン、亜硝
酸またはアルカンスルフィン酸の離脱を伴って進行する
ことは明らかに驚くベトことと云える。
環化反応■→■は約60〜300℃、好ましくは80〜
180℃の温度範囲で行われる。
180℃の温度範囲で行われる。
希釈剤としてノオキサン、ジメチルスルホキシド、N−
メチルピロリドン、スルホラン及び、好ましくはN、N
−ツメチルホルムアミドを用いることができる。
メチルピロリドン、スルホラン及び、好ましくはN、N
−ツメチルホルムアミドを用いることができる。
この反応段階に対して使用可能な縮合剤は、アルコール
基において炭素原子1〜4個を有するすFリウムアルコ
レートまたはカリウムアルコレート、例えばカリウムt
ert−ブタル−トまたはナトリツムメチレート並びに
また水素化ナトリウム゛ 及び、殊に炭酸ナトリウ
ムまたは炭酸カリウムである。
基において炭素原子1〜4個を有するすFリウムアルコ
レートまたはカリウムアルコレート、例えばカリウムt
ert−ブタル−トまたはナトリツムメチレート並びに
また水素化ナトリウム゛ 及び、殊に炭酸ナトリウ
ムまたは炭酸カリウムである。
最後の工程において塩基性または酸性条件下で起こる式
11(R’=C00アルキル)のエステル加水分解によ
り、キンリンーまたはアザキノ0ンーカルボン酸1が誘
導される。
11(R’=C00アルキル)のエステル加水分解によ
り、キンリンーまたはアザキノ0ンーカルボン酸1が誘
導される。
例えば、式IIIの環化縮合による式■の生成において
、(5−クロロ−2,6−シニトロベンゾイル)−3−
シクロプロピルアミ/アクリル酸エチルを用いる場合、
その反応過程は次の反応式によって表わすことができる
: △ 化合物HにおいてR1がハロゲンを表わす場合、該ハロ
ゲンをアミンとの反応によってアミン基に換えることが
できる。生成する7−アミノキノリン−及び7−アミノ
アン7チリドンーカルボン酸は高度に活性な殺バクテリ
ア剤(bactericide)である。かくして、例
えば既知の殺バクテリア剤サイブロア0キサジン(ci
profloxacin) (D E OS (ドイ
ツ国特許出願公+111明絹1))第3,142.85
4号〕は式11a(R’−ンクロブロビル、R2=C0
O1(、RJ=7ツ索、R’−塩素及びA=CH)をピ
ペラジンと反応させることによって得られる。
、(5−クロロ−2,6−シニトロベンゾイル)−3−
シクロプロピルアミ/アクリル酸エチルを用いる場合、
その反応過程は次の反応式によって表わすことができる
: △ 化合物HにおいてR1がハロゲンを表わす場合、該ハロ
ゲンをアミンとの反応によってアミン基に換えることが
できる。生成する7−アミノキノリン−及び7−アミノ
アン7チリドンーカルボン酸は高度に活性な殺バクテリ
ア剤(bactericide)である。かくして、例
えば既知の殺バクテリア剤サイブロア0キサジン(ci
profloxacin) (D E OS (ドイ
ツ国特許出願公+111明絹1))第3,142.85
4号〕は式11a(R’−ンクロブロビル、R2=C0
O1(、RJ=7ツ索、R’−塩素及びA=CH)をピ
ペラジンと反応させることによって得られる。
この合成経路に対して出発唆質として用いるアミノアク
リルlli%導体は次の如(して得られる:Mg(OE
t)2 、 −一一一→ この方法においては、マロン酸ジエチル(2)をマグネ
シウムエチレートの存在下において、対応する芳香族カ
ルボン酸クロライドまたはフルオライド(L)でアシル
化し、アロイルマロン酸エステル(3)を生成させる[
オルガニカム(Organicum)、438頁、第3
版 1964]。水性媒質中にて触媒量の硫酸またはP
−)ルエンスルホン酸による(炎)の一部加水分解及び
脱カルボキシル化によって、良好な収率でアロイル酢酸
エチル(1)が得られ、このものをオルトギ酸トリエチ
ル/無水酢酸によって2−アロイル−または2−ヘタロ
イル−3−エトキシ−アクリル酸エチルに転化する。
リルlli%導体は次の如(して得られる:Mg(OE
t)2 、 −一一一→ この方法においては、マロン酸ジエチル(2)をマグネ
シウムエチレートの存在下において、対応する芳香族カ
ルボン酸クロライドまたはフルオライド(L)でアシル
化し、アロイルマロン酸エステル(3)を生成させる[
オルガニカム(Organicum)、438頁、第3
版 1964]。水性媒質中にて触媒量の硫酸またはP
−)ルエンスルホン酸による(炎)の一部加水分解及び
脱カルボキシル化によって、良好な収率でアロイル酢酸
エチル(1)が得られ、このものをオルトギ酸トリエチ
ル/無水酢酸によって2−アロイル−または2−ヘタロ
イル−3−エトキシ−アクリル酸エチルに転化する。
溶媒、例えば塩化メチレン、アルコール、クロロホルム
、シクロヘキサンまたはトルエン中で式(5)とアミン
R’ N H2との反応により、やや発熱反応において
所望の中間体(III)が誘導される。
、シクロヘキサンまたはトルエン中で式(5)とアミン
R’ N H2との反応により、やや発熱反応において
所望の中間体(III)が誘導される。
出発物質として用いるアロイルハライド及びヘタロイル
ハライドは公知のものであるか、或いは文献から公知の
方法によって得ることができる。
ハライドは公知のものであるか、或いは文献から公知の
方法によって得ることができる。
挙げ得る例は次のものである:2,4−ノニトロー5−
クロロベンゾイルクロライド、2−ニトロベンゾイルク
ロライド、2.6−ジ二トロペンゾイルクoライ)’、
2,4−ジニトロベンソゾイルクロライド、4−クロロ
−2−ニトロベンゾイルクロライド、2−メトキシベン
ゾイルクロライド、2−メチルメルカプトベンゾイルク
ロッイド、2−メトキシベンゾイルクロライド、4−ク
ロロ−2−メトキシベンゾイルクロライド、3,5−ジ
クロロ−2−メトキシベンゾイルクロライド、2−メチ
ルスルホニルベンゾイルクロライド、5−ニトロ−2−
7トキシベンゾイルクロライド及び4,5−ジクロロ−
2−ニトロベンゾイルクロライト。
クロロベンゾイルクロライド、2−ニトロベンゾイルク
ロライド、2.6−ジ二トロペンゾイルクoライ)’、
2,4−ジニトロベンソゾイルクロライド、4−クロロ
−2−ニトロベンゾイルクロライド、2−メトキシベン
ゾイルクロライド、2−メチルメルカプトベンゾイルク
ロッイド、2−メトキシベンゾイルクロライド、4−ク
ロロ−2−メトキシベンゾイルクロライド、3,5−ジ
クロロ−2−メトキシベンゾイルクロライド、2−メチ
ルスルホニルベンゾイルクロライド、5−ニトロ−2−
7トキシベンゾイルクロライド及び4,5−ジクロロ−
2−ニトロベンゾイルクロライト。
本発明に従って得られる且つ実施例に示した化合物に加
えて、次の化合物を特に挙げることがでさる二6.7−
ジクロロー1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−4
−オキソ−3−キノリンカルボン酸、6t7−ジクロロ
−1−エチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キ
ノリンカルボン酸、7−クロロ−1−シクロプロピル−
6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キ
ノリンカルボン酸、7−クロロ−6−フルオロ−1−エ
チル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカ
ルボン酸、1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−
1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キメリンカルボン
酸、6.7−ジフルオロ−1−エチル−1,4−ジヒド
ロ−4−オキソ−3−キ/リンカルボン酸及び7−クロ
ロ−1−シクロプロピル−6−ニトロ−1,4−ジヒド
ロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸。
えて、次の化合物を特に挙げることがでさる二6.7−
ジクロロー1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−4
−オキソ−3−キノリンカルボン酸、6t7−ジクロロ
−1−エチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キ
ノリンカルボン酸、7−クロロ−1−シクロプロピル−
6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キ
ノリンカルボン酸、7−クロロ−6−フルオロ−1−エ
チル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカ
ルボン酸、1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−
1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キメリンカルボン
酸、6.7−ジフルオロ−1−エチル−1,4−ジヒド
ロ−4−オキソ−3−キ/リンカルボン酸及び7−クロ
ロ−1−シクロプロピル−6−ニトロ−1,4−ジヒド
ロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸。
次の第1表において、本発明による成る化合物のM I
C値を示す。
C値を示す。
実施例 1
6−クロロ−1−シクロプロピル−7−二トロー1゜4
−オキソ−3−キメリンカルボン酸 △ マグネシウム砕片3.78をエタノール10m1及び四
塩化炭素1ml中で攪拌し、反応を始めtこ際、エタ/
−ル20m1及びトルエン80m1中のマロン酸ノエチ
ル24.6gを50〜60℃で滴下した。次に混合物を
この温度で1時間攪拌し、この溶液をトルエン50+n
l中の5−クロロ−2,4−ジニトロベンゾイルクロラ
イド40.8gの懸濁液に−5乃至−10℃で滴下した
。次に混合物を0℃で1時間攪拌し、室温で一夜放置し
た。次に氷水80m1及び濃硫酸10m1を加えた、有
機相を分離し、水相をトルエン50m1で2回抽出し、
合液した有機相を飽和塩化す) +7ウム溶液で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。
−オキソ−3−キメリンカルボン酸 △ マグネシウム砕片3.78をエタノール10m1及び四
塩化炭素1ml中で攪拌し、反応を始めtこ際、エタ/
−ル20m1及びトルエン80m1中のマロン酸ノエチ
ル24.6gを50〜60℃で滴下した。次に混合物を
この温度で1時間攪拌し、この溶液をトルエン50+n
l中の5−クロロ−2,4−ジニトロベンゾイルクロラ
イド40.8gの懸濁液に−5乃至−10℃で滴下した
。次に混合物を0℃で1時間攪拌し、室温で一夜放置し
た。次に氷水80m1及び濃硫酸10m1を加えた、有
機相を分離し、水相をトルエン50m1で2回抽出し、
合液した有機相を飽和塩化す) +7ウム溶液で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。
残渣(61,6g)に水100m1を加え(ここで、4
−トルエンスルホン酸0.3gの添加が有利である)、
混合物を還流−ドで3時間加熱し、加水分解及び脱カル
ボキシル化を行った。沈澱物を冷時吸引炉別し、石油エ
ーテルですすいだ。融点105〜110℃の(5−クロ
ロ−2,4−ジニトロ−ベンゾイル)酢酸エチル47.
5gが得られた。(液体アロイル酢酸エステルを塩化メ
チレンに採り入れ、この混合物を飽和塩化す) +7ウ
ム溶液で洗浄し、NaSO4で乾燥した後、溶媒を留去
し、そして適当ならば、粗製のアロイル酢酸エステルを
高真空下で蒸留する)。
−トルエンスルホン酸0.3gの添加が有利である)、
混合物を還流−ドで3時間加熱し、加水分解及び脱カル
ボキシル化を行った。沈澱物を冷時吸引炉別し、石油エ
ーテルですすいだ。融点105〜110℃の(5−クロ
ロ−2,4−ジニトロ−ベンゾイル)酢酸エチル47.
5gが得られた。(液体アロイル酢酸エステルを塩化メ
チレンに採り入れ、この混合物を飽和塩化す) +7ウ
ム溶液で洗浄し、NaSO4で乾燥した後、溶媒を留去
し、そして適当ならば、粗製のアロイル酢酸エステルを
高真空下で蒸留する)。
得られたエステル47.5g及びオルトギ酸トリエチル
33.3gを無水酢酸39gと共に150〜160℃に
3時間加熱し、この混合物を120〜130℃にて常圧
下で、次に高真空下で濃縮した。
33.3gを無水酢酸39gと共に150〜160℃に
3時間加熱し、この混合物を120〜130℃にて常圧
下で、次に高真空下で濃縮した。
油として2−(5−クロロ−2,4−ジニトロ−ベンゾ
イル)−3−エトキシ−アクリル酸エチル48.2gが
得られた。
イル)−3−エトキシ−アクリル酸エチル48.2gが
得られた。
エタ/−ル150mj!中のこの化合物48.2gに氷
で冷却しながら、シクロプロピルアミン7.4gを滴下
し、この混合物を室温で1時間攪件した。
で冷却しながら、シクロプロピルアミン7.4gを滴下
し、この混合物を室温で1時間攪件した。
次に混合物を水1.50m/と共に攪拌し、冷却し、分
離した沈澱物を吸引枦別し、エタノール/水混合物(1
:1)で洗浄し、そして乾燥した。融点100〜115
℃の2−(5−クロロ−2,4−ジニトロ−ベンゾイル
)−3−シクロプロピルアミノアクリル酸エチル47.
9gが得られた。酢酸エチルから再結晶させた後、この
黄色結晶は130〜132℃の融点を有していた(31
.4g)。IH−NMRスペクトルによれば、シス/ト
ランス混合物であった。
離した沈澱物を吸引枦別し、エタノール/水混合物(1
:1)で洗浄し、そして乾燥した。融点100〜115
℃の2−(5−クロロ−2,4−ジニトロ−ベンゾイル
)−3−シクロプロピルアミノアクリル酸エチル47.
9gが得られた。酢酸エチルから再結晶させた後、この
黄色結晶は130〜132℃の融点を有していた(31
.4g)。IH−NMRスペクトルによれば、シス/ト
ランス混合物であった。
無水ジオキサン25Taf中の上記化合物3.8gに8
0%水素化ナトリウム0.3gを一部づつ加え、この混
合物を還流下で沸、T:1.に2時間加熱した。反応混
合物を注意して氷上に注ぎ、沈澱物を吸引枦別し、水で
洗浄し、そして乾燥した。エタノールから再結晶させ、
融点208〜210℃の6−クロロ−1−シクロフ“ロ
ピルー7−ニトロー1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3
−キノリンカルボン酸エチル28を得た。
0%水素化ナトリウム0.3gを一部づつ加え、この混
合物を還流下で沸、T:1.に2時間加熱した。反応混
合物を注意して氷上に注ぎ、沈澱物を吸引枦別し、水で
洗浄し、そして乾燥した。エタノールから再結晶させ、
融点208〜210℃の6−クロロ−1−シクロフ“ロ
ピルー7−ニトロー1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3
−キノリンカルボン酸エチル28を得た。
木酢@10+*f及び水8 、5 Tsl中の上記のキ
/リンカルボン酸エステル1.7gに濃硫酸1 、1
mlを加え、この混合物を150℃覧こ2時間加熱した
。
/リンカルボン酸エステル1.7gに濃硫酸1 、1
mlを加え、この混合物を150℃覧こ2時間加熱した
。
反応混合物を氷水20I111中で攪拌し、沈澱物を吸
引枦別し、水で洗浄し、そして乾燥した。アセトニトリ
ルから再結晶させた後、融点248〜250℃の6−ク
ロロ−シクロプロピル−ニトロ−1゜4−ジヒドロ 4
−オキソ−3−キノリンカルボン酸1.2gが単離され
た。
引枦別し、水で洗浄し、そして乾燥した。アセトニトリ
ルから再結晶させた後、融点248〜250℃の6−ク
ロロ−シクロプロピル−ニトロ−1゜4−ジヒドロ 4
−オキソ−3−キノリンカルボン酸1.2gが単離され
た。
実施例 2
1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−
3−キノリンカルボン酸 ■ △ 2−ニトロベンゾイルクロライドを実施例1と同様にし
て反応させた;この反応は次の段階を経て進行した:(
2−ニトロ−ベンゾイル)−酢酸エチル(収率ニア0%
、油)、2−(2−ニトロ−ベンゾイル)3−エトキシ
−アクリル酸エチル(粗収率:96%、油)、2−(2
−ニトロ−ベンゾイル)−3−シクロプロピルアミ/−
アクリル酸エチル(収率:85%、融点144〜145
℃)、1−シクロプロピル−1,4ジヒドロ−4−オキ
ソ−3−キノリンカルボン酸エチル(収*:80%、融
点165℃)、1−シクロプロピル−1,4−ノビドロ
ー4−オキソ−3−キノリンカルボン酸〔収率:95%
、融点280〜282℃(分解)〕。
3−キノリンカルボン酸 ■ △ 2−ニトロベンゾイルクロライドを実施例1と同様にし
て反応させた;この反応は次の段階を経て進行した:(
2−ニトロ−ベンゾイル)−酢酸エチル(収率ニア0%
、油)、2−(2−ニトロ−ベンゾイル)3−エトキシ
−アクリル酸エチル(粗収率:96%、油)、2−(2
−ニトロ−ベンゾイル)−3−シクロプロピルアミ/−
アクリル酸エチル(収率:85%、融点144〜145
℃)、1−シクロプロピル−1,4ジヒドロ−4−オキ
ソ−3−キノリンカルボン酸エチル(収*:80%、融
点165℃)、1−シクロプロピル−1,4−ノビドロ
ー4−オキソ−3−キノリンカルボン酸〔収率:95%
、融点280〜282℃(分解)〕。
また2−(2−ニトロ−ベンゾイル)−3−シクロプロ
ピルアミノ−アクリル酸エチルの1−シクロプロピル−
1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン
酸エチルへの環式化を炭酸カリウム/N。
ピルアミノ−アクリル酸エチルの1−シクロプロピル−
1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン
酸エチルへの環式化を炭酸カリウム/N。
N−ジメチルホルムアミドによって行うこともできる:
2−(2−ニトロ−ベンゾイル)−3−シクロプロピル
アミ7−アクリル酸エチル3gをジメチルホルムアミド
35mj!中のに2CO* 1.4gと共に還流下で
2時間線点に加熱した。この温懸濁液を氷上に注ぎ、沈
澱物を吸引炉別し、水で洗浄し、塩化カルシウム上で乾
燥した。融点163〜164℃の1−シクロプロピル−
1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン
酸エチル2.2gが得られた。
アミ7−アクリル酸エチル3gをジメチルホルムアミド
35mj!中のに2CO* 1.4gと共に還流下で
2時間線点に加熱した。この温懸濁液を氷上に注ぎ、沈
澱物を吸引炉別し、水で洗浄し、塩化カルシウム上で乾
燥した。融点163〜164℃の1−シクロプロピル−
1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン
酸エチル2.2gが得られた。
実施例 3
1−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キ/
リン−カルボン酸 実施例2による2−(2−ニトロ−ベンゾイル)−3エ
トキシ−アクリル酸エチルを実施例1と同様にして、メ
チルアミンと反応させた;この反応は次の段階を経て進
行した:2−(2−ニトロ−ベンゾイル)−3−メチル
アミノ−アクリル酸エチル(収率:80%、@へ127
〜129℃)、1−メチル−1,4ノヒドロー4−オキ
ソ−3−キノリンカルボン酸エチル(収率ニア5%、融
点110℃)、1−メチル−1゜4−ジヒl′ロー4−
オキソー3−キノリンカルボン酸〔収率:90%、融、
α284〜286℃(分解)〕。
リン−カルボン酸 実施例2による2−(2−ニトロ−ベンゾイル)−3エ
トキシ−アクリル酸エチルを実施例1と同様にして、メ
チルアミンと反応させた;この反応は次の段階を経て進
行した:2−(2−ニトロ−ベンゾイル)−3−メチル
アミノ−アクリル酸エチル(収率:80%、@へ127
〜129℃)、1−メチル−1,4ノヒドロー4−オキ
ソ−3−キノリンカルボン酸エチル(収率ニア5%、融
点110℃)、1−メチル−1゜4−ジヒl′ロー4−
オキソー3−キノリンカルボン酸〔収率:90%、融、
α284〜286℃(分解)〕。
実施例 4
1−ジメチルアミノ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−
3−キ/リンカルボン酸 実施例2による2−(2−ニトロ−ベンゾイル)−3−
エトキシ−アクリル酸エチルを実施例1と同様にして、
1,1−ノ゛メチルヒドラジンと反応させた;この反応
は次の段階を経て進行した:2−(2−二トローベンゾ
イル)−3−ノメチルヒドラノ/−アクリル酸エチル(
収率:85%、融点110〜112℃)、1−ジメチル
アミノ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリン
カルボン酸エチル(収率ニア7%、融点124〜126
℃)、1−ジメチルアミノ−1,4−ジヒドロ−4−オ
キソ−3−キノリンカルボン酸(収*:90%、融点2
06〜208℃)。
3−キ/リンカルボン酸 実施例2による2−(2−ニトロ−ベンゾイル)−3−
エトキシ−アクリル酸エチルを実施例1と同様にして、
1,1−ノ゛メチルヒドラジンと反応させた;この反応
は次の段階を経て進行した:2−(2−二トローベンゾ
イル)−3−ノメチルヒドラノ/−アクリル酸エチル(
収率:85%、融点110〜112℃)、1−ジメチル
アミノ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリン
カルボン酸エチル(収率ニア7%、融点124〜126
℃)、1−ジメチルアミノ−1,4−ジヒドロ−4−オ
キソ−3−キノリンカルボン酸(収*:90%、融点2
06〜208℃)。
実施例 5
1−エチル−L4−:jヒドロ−4−オキソ−3−キノ
リンカルボン酸 実施例2による2−(2−ニトロ−ベンゾイル)−3−
エトキシ−アクリル酸エチルを実施例1と同様にして、
水性エチルアミンと反応させた;この反応は次の段階を
経て進イテした:2−(2−ニトロ−ベンゾイル)−3
−エチルアミノ−アクリル酸エチル(収率:80%、融
点116〜118℃)、1−エチル−1,4−ノビドロ
ー4−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチル(収率9
5%、油)、1−エチル−1,4−ジヒドロ−4−オキ
ソ−3−キメリンカルボン酸(収率:85%、融点25
0〜252℃)。
リンカルボン酸 実施例2による2−(2−ニトロ−ベンゾイル)−3−
エトキシ−アクリル酸エチルを実施例1と同様にして、
水性エチルアミンと反応させた;この反応は次の段階を
経て進イテした:2−(2−ニトロ−ベンゾイル)−3
−エチルアミノ−アクリル酸エチル(収率:80%、融
点116〜118℃)、1−エチル−1,4−ノビドロ
ー4−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチル(収率9
5%、油)、1−エチル−1,4−ジヒドロ−4−オキ
ソ−3−キメリンカルボン酸(収率:85%、融点25
0〜252℃)。
実施例 6
1−シクロプロピル−5−二トロー1,4−ジヒドロ−
4−オキソ−3−キ/リンカルボン酸 ! △ 2.6−シニトロベンゾイルクロライドを実施例1と同
様にして反応させた:この反応は次の#9.階を経て進
行した:(2,6−pニトロ−ベンゾイル)−酢酸エチ
ル(収率:80%、油)、2−(2,6−)ニトロ−ベ
ンゾイル)−3−エトキシ−アクリル酸エチル(収率;
95%、油)、2−(2,6−シニトローベンゾイル)
−3−シクロプロピルアミノニアクリル酸エチル(収率
ニア6%、融点143〜144℃)、1−ンクロプロピ
ル−5−ニトロ−1,4−ジヒドロ−4=オキソ−3−
キノリンカルボン酸エチル〔収率:90%、融点285
〜287℃(分解)〕、〕1−シクロプロピルー5−ニ
トロ1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカル
ボン酸〔収率;92%、融点295〜297℃(分解)
〕。
4−オキソ−3−キ/リンカルボン酸 ! △ 2.6−シニトロベンゾイルクロライドを実施例1と同
様にして反応させた:この反応は次の#9.階を経て進
行した:(2,6−pニトロ−ベンゾイル)−酢酸エチ
ル(収率:80%、油)、2−(2,6−)ニトロ−ベ
ンゾイル)−3−エトキシ−アクリル酸エチル(収率;
95%、油)、2−(2,6−シニトローベンゾイル)
−3−シクロプロピルアミノニアクリル酸エチル(収率
ニア6%、融点143〜144℃)、1−ンクロプロピ
ル−5−ニトロ−1,4−ジヒドロ−4=オキソ−3−
キノリンカルボン酸エチル〔収率:90%、融点285
〜287℃(分解)〕、〕1−シクロプロピルー5−ニ
トロ1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカル
ボン酸〔収率;92%、融点295〜297℃(分解)
〕。
実施例 7
1−シクロプロピル−7−ニトロ−1,4−ジヒドロ4
−オキソ−3−キノリンカルボン酸 △ 2.4−ノニトローペンゾイルクロライドを実施例1と
同様にして反応させた;この反応は次の段階を経て進行
した:(2,4−ジニトロ−ベンゾイル)酢酸エチル(
収率ニア5%、油)、2−(2,4−ジニトロ−ベンゾ
イル)−3−エトキシ−7クリル酸エチル(収率:90
%、油)、2−(2,4−ジニトロ−ベンゾイル)−3
−シクロプロピルアミノニアクリル酸エチル(収率ニア
8%、融、−χ129〜130’C)、1−シクロプロ
ピル−゛l−ニトロー1,4−ジヒドロー4−オキソ−
キノリンカルボン酸エチル(収率ニア4%、融点221
〜223℃)、1−シクロプロピル−7−ニトロ−1,
4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸〔
収率:92%、融点315〜317℃(分解)〕。
−オキソ−3−キノリンカルボン酸 △ 2.4−ノニトローペンゾイルクロライドを実施例1と
同様にして反応させた;この反応は次の段階を経て進行
した:(2,4−ジニトロ−ベンゾイル)酢酸エチル(
収率ニア5%、油)、2−(2,4−ジニトロ−ベンゾ
イル)−3−エトキシ−7クリル酸エチル(収率:90
%、油)、2−(2,4−ジニトロ−ベンゾイル)−3
−シクロプロピルアミノニアクリル酸エチル(収率ニア
8%、融、−χ129〜130’C)、1−シクロプロ
ピル−゛l−ニトロー1,4−ジヒドロー4−オキソ−
キノリンカルボン酸エチル(収率ニア4%、融点221
〜223℃)、1−シクロプロピル−7−ニトロ−1,
4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸〔
収率:92%、融点315〜317℃(分解)〕。
実施例 8
1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−
3−キノリンカルボン酸エチル △ 2−メトキシベンゾイルクロライドを実施例1と同様に
して反応させた;この反応は次の段階を経て進行した:
(2−メトキシ−ベンゾイル)−酢酸工チル(収率:4
5%。沸点135〜140℃10゜06ミリバール)、
2−(2−メトキシ−ベンゾイル)−3−エトキシ−ア
クリル酸エチル(収率:90%、油)、2−(2−メト
キシ−ベンゾイル)−3−シクロプロピル−アミノ−ア
クリル酸エチル(収率95%、油)、1−シクロプロピ
ル−1,4−ジヒドロ−4−オルソ−3−キノリンカル
ボン酸エチル(収率:実施例2と同様にして、K2Co
3/DMFよって環式化綜合後、60%、融点165〜
168℃)。
3−キノリンカルボン酸エチル △ 2−メトキシベンゾイルクロライドを実施例1と同様に
して反応させた;この反応は次の段階を経て進行した:
(2−メトキシ−ベンゾイル)−酢酸工チル(収率:4
5%。沸点135〜140℃10゜06ミリバール)、
2−(2−メトキシ−ベンゾイル)−3−エトキシ−ア
クリル酸エチル(収率:90%、油)、2−(2−メト
キシ−ベンゾイル)−3−シクロプロピル−アミノ−ア
クリル酸エチル(収率95%、油)、1−シクロプロピ
ル−1,4−ジヒドロ−4−オルソ−3−キノリンカル
ボン酸エチル(収率:実施例2と同様にして、K2Co
3/DMFよって環式化綜合後、60%、融点165〜
168℃)。
実施例 9
1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ3
−キフリンカルボン酸エチル △ 1−メチルメルカプト−ベンゾイルクロライドを実施例
1と同様にして反応させた;この反応は次の段階を経て
進行した:(2−フルカプト−ベンゾイル)−酢酸エチ
ル(収率:65%、沸点157〜160℃10,07〜
0.1 ミリバール)、2−(2−メチルメルカプト−
ベンゾイル)−3−エトキシ−アクリル酸エチル(収率
:95%、油)、2−(2−メチルメルカプト−ベンゾ
イル)−3−シクロプロピルアミ/−アクリル酸エチル
(収率:82%、融点97〜99℃)、1−シクロプロ
ピル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカ
ルボン酸エチル(収率:実施例2と同様にして、K、C
O3/DMFによって環式%式%) 3−キノリンカルボン酸エチル △ 2−メチルスルホニル−ベンゾイルクロライドを実施例
1と同様にして反応させた;この反応は次の段階を経て
進行した:(2−メチルスルホニル−ベンゾイル)−酢
酸エチル(収率:55%、油)、2−(2−メチルスル
ホニル−ベンゾイル)−3−エトキシ−アクリル酸エチ
ル(収率:94%、油)、2−(2−メチルスルホニル
−ベンゾイル)−3−シクロプロピルアミノ−アクリル
酸エチル(収率:°78%、融点10′7℃)、1−シ
クロプロピル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キ
/リンカルボン酸エチル(収率:80%、融8つ、16
4〜167℃)。
−キフリンカルボン酸エチル △ 1−メチルメルカプト−ベンゾイルクロライドを実施例
1と同様にして反応させた;この反応は次の段階を経て
進行した:(2−フルカプト−ベンゾイル)−酢酸エチ
ル(収率:65%、沸点157〜160℃10,07〜
0.1 ミリバール)、2−(2−メチルメルカプト−
ベンゾイル)−3−エトキシ−アクリル酸エチル(収率
:95%、油)、2−(2−メチルメルカプト−ベンゾ
イル)−3−シクロプロピルアミ/−アクリル酸エチル
(収率:82%、融点97〜99℃)、1−シクロプロ
ピル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカ
ルボン酸エチル(収率:実施例2と同様にして、K、C
O3/DMFによって環式%式%) 3−キノリンカルボン酸エチル △ 2−メチルスルホニル−ベンゾイルクロライドを実施例
1と同様にして反応させた;この反応は次の段階を経て
進行した:(2−メチルスルホニル−ベンゾイル)−酢
酸エチル(収率:55%、油)、2−(2−メチルスル
ホニル−ベンゾイル)−3−エトキシ−アクリル酸エチ
ル(収率:94%、油)、2−(2−メチルスルホニル
−ベンゾイル)−3−シクロプロピルアミノ−アクリル
酸エチル(収率:°78%、融点10′7℃)、1−シ
クロプロピル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キ
/リンカルボン酸エチル(収率:80%、融8つ、16
4〜167℃)。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式III ▲数式、化学式、表等があります▼ III 式中、Xはニトロ基或いは各々の場合に炭素原子3個ま
でを有するアルコキシ、アルキルメルカプトまたはアル
キルスルホニル基であることができ、 R^1はC_1〜C_3−アルキル、シクロプロピル、
フェニルまたはアミノ、メチルアミノもしくはジメチル
アミノ基を表わし、 R^2はアルコール部分に炭素原子1〜3個を有するア
ルコキシカルボニル基を表わし、 R^3は水素、ニトロまたはハロゲン、殊にフッ素もし
くは塩素を表わし、 R^4は水素またはハロゲン、殊にフッ素もしくは塩素
を表わし、そして Aは窒素または随時置換されていもよい炭素原子C−R
^5であることができ、ここで R^5は水素、フッ素または塩素を表わす、のアミノア
クリル酸誘導体を環化縮合に付し、式II ▲数式、化学式、表等があります▼ II の化合物を生成させ、そしてアルコキシカルボニル基R
^2を加水分解して式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I の化合物を生成させることを特徴とするキノリンまたは
ナフチリドン−カルボン酸の製造方法。 2、環化縮合のための縮合剤として炭酸ナトリウムまた
は炭酸カリウムを用いる特許請求の範囲第1項記載の方
法。 3、環化縮合のための縮合剤として、アルコール基にお
いて炭素原子1〜4個を有するナトリウムアルコレート
またはカリウムアルコレートを用いる特許請求の範囲第
1項記載の方法。 4、環化縮合のための縮合剤として水素化ナトリウムを
用いる特許請求の範囲第1項記載の方法。 5、環化縮合を60〜300℃、好ましくは80〜18
0℃の温度で行う請求の範囲第1項記載の方法。 6、環化縮合を希釈剤中で行う特許請求の範囲第1項記
載の方法。 7、希釈剤としてジオキサン、ジメチルスルホキシド、
N−メチルピロリドン、スルホランまたはN,N−ジメ
チルホルムアミドを用いる特許請求の範囲第1項記載の
方法。 8、環化縮合を80〜180℃の温度で行う特許請求の
範囲第1項記載の方法。 9、アルコキシカルボニル基R^5を酸性条件下で加水
分解する特許請求の範囲第1項記載の方法。 10、式IIIの化合物を合成する際の出発化合物として
、2,4−ジニトロ−5−クロロベンゾイルクロライド
、2−ニトロベンゾイルクロライド、2,6−ジニトロ
ベンゾイルクロライド、2,4−ジニトロベンゾイルク
ロライド、4−クロロ−2−ニトロ−ベンゾイルクロラ
イド、2−メトキシベンゾイルクロライド、2−メチル
メルカプトベンゾイルクロライド、2−メトキシニコチ
ノイルクロライド、4−クロロ−2−メトキシベンゾイ
ルクロライド、3,5−ジクロロ−2−メトキシベンゾ
イルクロライド、2−メチルスルホニルベンゾイルクロ
ライド、5−ニトロ−2−メトキシベンゾイルクロライ
ド及び4,5−ジクロロ−2−ニトロベンゾイルクロラ
イドを用いる特許請求の範囲第1項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3426486A DE3426486A1 (de) | 1984-07-18 | 1984-07-18 | Verfahren zur herstellung von chinolon- und naphthyridoncarbonsaeuren |
DE3426486.8 | 1984-07-18 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6144866A true JPS6144866A (ja) | 1986-03-04 |
Family
ID=6240970
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60156169A Pending JPS6144866A (ja) | 1984-07-18 | 1985-07-17 | キノロン−及びナフチリドン−カルボン酸の製造方法 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0168733A3 (ja) |
JP (1) | JPS6144866A (ja) |
KR (1) | KR910003617B1 (ja) |
DD (1) | DD236523A5 (ja) |
DE (1) | DE3426486A1 (ja) |
DK (1) | DK325585A (ja) |
ES (1) | ES8604521A1 (ja) |
HU (1) | HU195643B (ja) |
IL (1) | IL75811A (ja) |
ZA (1) | ZA855389B (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS62167769A (ja) * | 1986-01-13 | 1987-07-24 | ワ−ナ−−ランバ−ト・コンパニ− | キノリン−3−カルボン酸抗菌剤の製法 |
WO1992010176A1 (en) * | 1990-12-07 | 1992-06-25 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for hepatic disease |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3501247A1 (de) * | 1985-01-16 | 1986-07-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Aminoacrylsaeure-derivate |
DE3615767A1 (de) * | 1986-05-10 | 1987-11-12 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-chinolin-3-carbonsaeuren |
ES2059335T3 (es) * | 1986-09-12 | 1994-11-16 | Hoffmann La Roche | Derivados de pirido(3,2,1-ij)-1,3,4-benzoxadiazina, procedimiento para su obtencion, preparados farmaceuticos correspondientes y productos intermedios utilizables en el procedimiento. |
DE3724466A1 (de) * | 1987-07-24 | 1989-02-02 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von chinoloncarbonsaeuren |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2808070A1 (de) * | 1978-02-24 | 1979-08-30 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten |
-
1984
- 1984-07-18 DE DE3426486A patent/DE3426486A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-07-06 EP EP85108398A patent/EP0168733A3/de not_active Withdrawn
- 1985-07-11 ES ES545081A patent/ES8604521A1/es not_active Expired
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