HU195643B - Process for producing quinolon-carboxylic acid derivatives - Google Patents
Process for producing quinolon-carboxylic acid derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU195643B HU195643B HU852748A HU274885A HU195643B HU 195643 B HU195643 B HU 195643B HU 852748 A HU852748 A HU 852748A HU 274885 A HU274885 A HU 274885A HU 195643 B HU195643 B HU 195643B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- dihydro
- oxo
- cyclopropyl
- chloro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
- C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás kinolon-karbonsavszármazékok előállítására. Ezek a vegyületek értékes közbenső termékek erős antibakteriális hatású vegyületek előállításánál, emellett a vegyületek önmagukban is hatásosak.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű kinolon—3-karbonsavak - a képletben
R' jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, ciklopropilcsoport vagy dimetil-amino-csoporl,
R3 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, különösen fluor- vagy klóratom,
R4 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, különösen fluor- vagy klóratom vagy nitrocsoport-, valamint az 5-helyzetben nitrocsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, oly módon, hogy a (III) általános kcpletíí amino-akrilsav-származékot - a képletben R1, R\ R4 jelentése a már megadott és
R2 jelentése (1-3 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, és
X jelentése nitrocsoport, legfeljebb 3 szénatomos alkoxicsoport, legfeljebb 3 szénatomos alkilmerkaptocsoporl, vagy legfeljebb 3 szénatomos alkil-szulfonil-csoport a (II) általános képletű vegyületté - a képletben Rl, R2, R3 és R4 jelentése a már megadott - ciklokondenzáljuk, és az R2 alkoxi-karbonil-csoportot karboxilcsoporttá elszappanosítjuk. A reakciót az a) reakcióvázlat szemlélteti.
A 0 004 279 számú európai szabadalmi bejelentésből ismert a (IV) általános képletű amino-akrilsavszármazékoknak az (V) általános képletű kinolonilletve azakinolon-karbonsav-származékokká való ciklizálása. A reakciót a b) reakcióvázlat szemlélteti, a képletekben X1 jelentése halogénatom.
Kifejezetten meglepő azonban, hogy a (III) általános képletű vegyületeknek a (II) általános képletű vegyületekké való ciklokondenzálása alkohol, alkilmerkaptán, salétromossav vagy alkán-szulfinsav lehasadása közben végbemegy.
A (III) általános képletű vegyieteknek a (II) általános kcplctü vegyietekké való ciklizálási reakcióját 60-300 °C, előnyösen 80-180 °C hőmérsékleten folytatjuk le.
Hígítószerként alkalmazhatunk dioxánt, dimetilszulfoxidot, N-metil-pirrolidont, szulfolánt és előnyösen N, N-dimetil-formamidot.
Ebben a reakciólépésben kondenzálószerként alkalmazhatunk az alkoholrészben 1-4 szénatomos nátrium- vagy kálium-alkohoiátokat, például káliumterc-butanolátot, vagy nátrium-metilátot, valamint nátrium-hidridet és különösen nátrium- vagy káliumkarbonátot.
A (II) általános képletű vegyületeknek (R2 = COOalkil-csoport) az utolsó lépésben bázisos vagy savas körülmények között végrehajtott észterhidrolízise során a (I) általános képletű kinolonkarbonsavak keletkeznek.
Ha a (III) általános képletű vegyületeknek a (II) általános kcpletű vcgyülctekkc való ciklokondenzálása során kiindulási vegyidként például (5 - klór - 2,4 - dinitro - bcnzoil) - 3 - ciklopropil - amino - akrilsav
- etil - észtert alkalmazunk, a reakció a ej reakcióvázlat szerint megy végbe.
Ha a (II) általános képletben R4 jelentése halogénatom, ez aminokkal való reakcióban amincsoporttá cserélhető ki. A keletkezett 7-amino-kinolon-karbonsavak nagyon erős baktericid hatású vegyületek. Ha például a (Ha) képletű vegyületet (R1 = ciklopropilcsoport, R2 = karboxilcsoport, R3 = fluoratom, R4 = klóratom pipcrazinnal reagáltatjuk, az ismert baktericid hatású ciprofloxacint (3 142 854 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási irat) kapjuk. A reakciót a d) reakcióvázlat szemlélteti.
Az előzőekben említett szintézisben kiindulási vegyületként alkalmazott (III) általános képletű aminoakrilsav-származékokat az e) reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. Eszerint a (12) képletű malonsav-dietilesztert magncziurn-ctitál jelenlétében a megfelelő (II) általános képletű aromás karbonsav-kloríddal vagy -lluoriddal a (13) általános képletű aroil-malonészterré alakítjuk (Organicum, 3. kiadás 1964, 438. oldal). Ha a (13) általános képletű vegyületet vizes közegben katalitikus menyiségü kénsavval vagy p-toluolsz.ulfonsavval részlegesen elszappanosítjuk és dekarboxilezzük, jó kitermeléssel kapjuk a (14) általános képletű aroil-ecctsav-etil-észtereket, amelyeket ortohangya-sav-trietil-észter/ecetsavanhidriddel a (15) általános képletű 2-aroil-3-etoxi-akrilsav-etiI-észterekké alakíthatunk. A képletekben X, X1, R’, R3 és R4 jelentése a már megadott.
A (15) általános képletű vegyületeknek az R'NH3 általános kcplctü aminokkal oldószerben, például metilén-kloridban, alkoholban, kloroformban, ciklohexánban vagy toluolban végrehajtott enyhén exoterm reakciója során a kívánt (III) általános képletíí közbenső termékek - a képletben X, R’, R1, R3 és R4 jelentése a már megadott - keletkeznek.
A kiindulási vegyületekként alkalmazott aroilhalogenidek ismertek vagy irodalomból ismert eljárások szerint állíthatók elő.
Példaként megemlítjük a következő vegyületeket:
2,4 - dinitro - 5 - klór - benzoil - klorid, 2 - nitro benzoil - klorid, 2,6 - dinitro - benzoil - klorid, 2,4 dinitro - benzoil - klorid, 4 - klór - 2 - nitro - benzoil
- klorid, 2 - mctoxi - bcnzoil - klorid, 2 - metil merkapto - benzoil - klorid, 2 - metoxi - benzoil klorid, 2 - metil - merkapto - benzoil - klorid, 2 metoxi - nikotinsav - klorid, 4 - klór - 2 - metoxi benzoil - klorid, 3,5 - diklór - 2 - metoxi - benzoil klorid, 2 - metil - szulfonil - bcnzoil - klorid, 5 - nitro
- 2 - metoxi - benzoil - klorid, 4,5 - diklór - 2 - nitro
- benzoil - klorid.
A példákban bemutatott vegyületeken kívül megemlítjük még a következő találmány szerinti vegyületeket: 6,7 - diklór - 1 - ciklopropil - 1,4 - dihidro - 4
- oxo - 3 - kinolin - karbonsav, 6,7 - diklór - 1 - etil
- 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonav, 7 klór - 1 - ciklopropil - 6 - fluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo
- 3 - kinolin - karbonsav, 7 - klór - 6 - fluor - I - etil
- 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav, 1 ciklopropil - 6,7 - difluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3
- kinolin - karbonsav, 6,7 - difluor - 1 - etil - 1,4 dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav, 7 - klór I - ciklopropil - 6 - nitro - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3
- kinolin - karbonsav.
A következő táblázatban néhány találmány szerinti
195 643 vegyület minimális gátló koncentráció-értékét mutatjuk be.
i
Táblázat
Minimális gátló koncentráció mcg/ml' ’
| Törzs | 7. 6. 4. 1. példa példa példa példa szerinti vegyület | |
| E. coli Neum. | 0,12 c | 32 32 32 |
| E. coli T 7 | 0,12 | 32 64 64 |
| Klebsiella pncuin. 63 Klebsiella pneum. 8085 Proteus vulg, 1017 Proteus morg. 932 Staphylococcus aur. 133 | 3 0,5 0,06 0,25 0,25 32 | 128 > 128 > 128 128 64 32 64 128 >128 64 128 >128 > 128 > 128 > 128 |
* agarhígításos vizsgálat izoszenziteszt közeg / Denley Multipoint - inokulátor
1. példa
- Klór - 1 - ciklopropil - 7 - nitro - 1,4 - dihidro
- 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav [(1) képletű vegyület] 30 előállítása
3,7 g magnéziumforgácsot elkeverünk 10 ml etanollal és 1 ml tetraklór-metánnal, és a reakció megkezdődése után 50-60 ’C hőmérsékleten cseppenként 20 ml etanolban lévő 24,6 g malonsav-dietilészterrel és 80 ml 35 toluollal elegyítjük. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük ezen a hőmérsékleten, majd - 5 és - 10 ’C között hozzácsepcgteljük a kapott oldathoz 40,8 g 5 - klór 2,4 - dinitro - benzoil - klorid 50 ml toluolban készíteti szuszpenzióját. A reakcióelegyet I órán át 0 ’C hő- 40 mérsékleten keverjük és egy éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A kapott reakcióelegyet 80 ml jeges vízzel és 10 ml tömény kénsav-oldattal elegyítjük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist kétszer 50 ml toluollal extraháljuk, az egyesített szerves fázi- 45 sokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot (61,6 g) 100 ml vízzel elegyítjük (előnyösen 0,3 g 4-toluolszulfonsaval is adagolunk) és a hidrolízist és a dekarboxilezést 3 órán ál visszafolyatás köz- 59 ben folytatjuk. A kapott reakcióelegyet hidegen leszívatjuk és petróléterrel mossuk. 47,5 g (5 - klór - 2,4
- dinitro - benzoil) - ecetsav - etil - észtert kapunk, op.:
105-110 ’C. (A folyékony aroil-ecetsav-észtereket metilén-kloridban felvesszük, telített konyhasó-oldattal 55 mossuk, az oldószert nátrium-szulfáttal való szárítás után Icdcszlilláljuk cs a nyers aroil-ccclsav-csztcrt adott esetben erős vákuumban desztilláljuk.)
47,5 g fentiek szerint kapott észtert és 33,3 g orto
- hangyasav - trietil - észtert 39 g ecetsavanhidriddel θο 3 órán át 150-160 ’C hőmérsékleten melegítünk, majd 120-130 ’C hőmérsékleten normál nyomáson, ezután erős vákuumban bepároljuk. így 48,2 g 2 - (5 - klór
- 2,4 - dinitro - benzoil) - 3 - etoxi - akrilsav - etilésztert kapunk olaj formájában. 65
48,2 g így kapott vegyületet 150 ml etanolban jeghűtés közben cseppenként 7,4 g cikloprpil-aminnal elegyítünk és egy órán át szobahőmérsékleten keverünk. Λ reakcióelegyet ezután elkeverjük 150 ml víz5 zcl, jéggel lehűtjük és a kiváló csapadékot leszívaljuk, etancl/viz eleggyel (1 : 1) mossuk és szárítjuk. így 47,9 g 2 - (5 - klór - 2,4 - dinitro - benzoil) - 3 - ciklopropil
- amino - akrilsav - etil - észtert kapunk, op.: 100-115 °C. Etil-acetátból való átkristályosítás után sárga kristályos anyagot kapunk, op.: 130-132’C (31,4 g). Az Ή-NMR-spektrum alapján cisz/transz elegyet kapunk.
3,8 g így kapott vegyületet 25 ml vízmentes diosánban részletekben 0,3 g 80 %-os nátrium-hidriddel ele15 gyítünk és 2 órán át visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet óvatosan jégre öntjük, a csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Etanolból való átkristályosítás után 2 g 6 - klór - 1 - ciklopropil - 7
- nitro - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav
- etil - észtert kapunk, op.: 208-210 °C.
1,7 g kinolon - karbonsav - észtert 10 ml jégecetben és 8.5 ml vízben 1,1 ml tömény kénsav-oldatlal elegyítünk cs 2 órán ál 150 ’C hőmérsékleten melegítünk. A reakcióelegyet 20 ml jeges vízzel elkeverjük, a csapadékot leszívaljuk, vízzel mossuk és szárítjuk. így ace'onitrilből való átkristályosítás után 1,2 g 6 - klór
- 1 - ciklopropil - 7 - nitro - 1,4 - dihidro - 4 - oxo 3 - kinolin - karbonsavat kapunk, op.: 248-250 °C.
2. példa
- Ciklopropil - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin 5
- karbonsav [(2) képletű vegyület] előállítása i
- Nitro - benzoil - kloridot az 1. példában leírtak j szerint reagáltatunk a következő lépéseken keresztül: ;
(2 - Nitro - benzoil) - ecetsav - ctilésztcr (kitermelés j %, olaj). 2 - (2 - nitro - benzoil) - 3 - etoxi - akrilsav 3
- etil - észter (nyers kitermelés 96 %, olaj), 2 - (2 - nilro |
- tenzoil) - 3 - ciklopropil - amino - akrilsav - etilészter í (kitermelés 85 %, op.: 144-145’C), 1 - ciklopropil - g
1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav - etil ;
- észter (kitermelés 80 %, op.: 165 ’C), I - ciklopropil j
- 1.4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav 1 (kiemelés 95 %, op.: 280-282 ’C, bomlásj.A 2 - (2 1
- nitro - benzoil) - 3 - ciklopropil - amino - akrilsav !
- etil - észternek az 1 - ciklopropil - 1,4 - dihidro - 4 j
- oxo - 3 - kinolin - karbonsav - etil - észterré való i ciklizálását kálium - karbonáttal N,N - dimetil - fór- <
mamidban is elvégezhetjük.
g 2 - (2 - nitro - benzoil) - 3 - ciklopropil - amino
- akrilsav - etil - észtert 1,4 g kálium-karbonáttal 15 ;
ml dimetil-formamidban 2 órán át visszafolyatás közben forralunk. A még meleg szuszpenziót jégre öntjük, a csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és kalcium-klorid felett szárítjuk. így 2,2 g 1 - ciklopropil 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav - clil
- észtert kapunk, op.: 163 164’C.
3. példa
I - Metil - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin karbonsav ((3) képletű vegyület] előállítása
A 2. példa szerinti 2 - (2 - nitro - benzoil) - 3 - etoxi
195 643 , 6
- akrilsav - etil - észtert az I. példában leírtak szerint metil-aminnal reagáltatjuk a következő lépéseken keresztül: 2 - (2 - nitro-benzoil) - 3 - metil - amino akrilsav - etil - észter (kitermelés 80 %, op.:
127-129 °C), 1 - metil - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 kinolin - karbonsav - etil - észter (kitermelés 75 %, op.: 110 ’C), 1 - metil - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 kinolin - karbonsav (kitermelés 90%, op.: 284-286’C. bomlás).
4. példa
I - Diinclil - amino - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 kinolin - karbonsav [(4) képletű vegyidet} előállítása
A 2. példa szerinti 2 - (2 - nitro - benzolt) - 3 - etoxi - akrilsav - etil - észtert az 1. példában leírtak szerint 1,1 - dimetil - hidrazinnal reagáltatjuk a következő lépéseken keresztül:
- (2 - nitro - benzoil) - 3 - dimetil - hidrazirio akrilsav - etil - észter (kitermelés 85 %, op.: 110 112 ’C), I - dimetil - amino - 1,4 - dihidro - 4 oxo - 3 - kinolin - karbonsav - etil - észter (kitermelés 77 %, op.: 124-126’C), 1 - dimetil - amino - 1,4 dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav (kitermelés 90 %, op.: 206-208’C).
5. példa
- Etil - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin karbonsav [(5) képletű vegyület} előállítása
A 2. példa szerinti 2 - (2 - nitro - benzoil) - 3 - etoxi
- akrilsav - etil - észtert az I. példában leírtak szerint vizes etil - aminnal reagáltatjuk a következő lépeseken keresztül:
- (2 - nitro - benzoil) - 3 - etil - amino - akrilsav
- etil - észter (kitermelés 80 %, op.: 116-118’C), 1 etil - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav
- etil - észter (kitermelés 95 %, olaj), I - etil - 1,4 dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav (kitermelés 85 %, op.: 250-252 ’C).
6. példa
I - Ciklopropil - 5 - nitro - 1,4 - dihidro - 4 - oxo
- 3 - kinolin - karbonsav [(6) képletű vegyület] előállítása
Az 1. példában leírtak szerint reagáltatjuk a 2,6 dinitro-benzoil - kloridot és ekkor a következő vegyületeket kapjuk:
(2,6 - dinitro - benzoil) - ecetsav - etil - észter (kitermelés 80 %, olaj), 2 - (2,6 - dinitro - benzoil - 3
- etoxi - akrilsav - etil - észter (kitermelés 95 %, olaj), 2 - (2,6 - dinitro - benzoil) - 3 - ciklopropil - amino akrilsav - etil - észter (kitermelés 76 %, op.: 143-144 ’C), 1 - ciklopropil - 5 - nitro - 1,4 - dihidro
- 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav - etil - észter (kitermelés 90 %, op.: 285-287’C, bomlás), I - ciklopropil - 5 - nilro - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin
- karbonsav (kitermelés 92 %. op.: 295-297 ’C, bomlás).
7. példa
- Ciklopropil - 7 - nitro - 1,4 - dihidro - 4 - oxo
- 3 - kinolin - karbonsav [(7) képletű vegyület] előállí5 ’ása
Az 1. példában leírtak szerint reagáitatunk 2,4 dinitro - benzoil - kloridot a következő lépéseken keresztül: (2,4 - dinitro - benzoil) - ccctsav - etil észter (kitermelés 75 %, olaj), 2 - (2,4 - dinitro - benzo10 il) - 3 - etoxi - akrilsav - etil - észter (kitermelés 90 %, olaj), 2 - 2,4 - dinitro - benzoil) - 3 - ciklopropil amino - akrilsav - etil - észter (kitermelés 78 %, op.: 129 130 ’C), I - ciklopropil - 7 - nitro - 1,4 - dihidro 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav - etil - észter (kitermelés 74 %, op.: 221 223 ’C) I - ciklopropil - 7
- nitro -1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav (kitermelés 92 %, op.: 315-317’C, bomlás).
8. példa
I - Ciklopropil - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin
- karbonsav - etil - észter [(8) képletű vegyület] előállítása
Az 1. példában leírtak szerint reagáitatunk 2 - meloxi - benzoil - kloridot, a következő lépéseken keresztül: (2 - metoxi - benzoil) - ecetsav - etil - észter (kitermelés 45 %, fp.: 135 140 °C/0,06 mbar), 2 - (2
- metoxi - benzoil) - 3 - etoxi - akrilsav - etil - észter (kitermelés 90 %, olaj), 2 - (2 - metoxi - benzoil) - 3
- ciklopropil - amino - akrilsav - etil - észter (kitermelés 95 %, olaj), 1 - ciklopropil - 1,4 - dihidro - 4 - oxo
- 3 - kinolin - karbonsav - etil - észter (kitermelés 60 % a 2. példa szerint végzett kálium-karbonát/dimetil35 formmniddal végzett ciklokondcnzációs reakció után, op.: 165-168’C).
9. példa
I - Ciklopropil - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin
- karbonsav - etil - észter ((8) képletű vegyület) előállítása
Az 1. példában leírtak szerint reagáitatunk 1 - metil
- merkapto - benzoil - kloridot, a következő lépéseken keresztül:
(2 - metil - merkapto - benzoil) - ecetsav - etil - észter (kitermelés 65 %, fp.: 157-160’C/0,07-0,1 mbar), 2 50 (2 - metil - merkapto - benzoil) - 3 - etoxi - akrilsav
- etil - észter (kitermelés 95 %, olaj), 2 - (2 - metil merkapto - benzoil) - 3 - ciklopropil - amino - akrilsav
- etil - észter (kitermelés 82 %, op.: 97-99’C), I ciklopropil - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin 55 karbonsav - etil - észter (kitermelés 76 % a 2. példa szerinti kálium-karbonát / dimetil-formamiddal végzett ciklokondenzációs reakcióban, op.: 165-167 ’C).
10. példa
- Ciklopropil - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav - etil - észter [(8) képletű vegyület) előállí65 tása
-4Ί
195 643
Az 1. példában leírtak szerint reagáltatunk 2 - metil
- szulfonil - benzoil -kloridot, a következő lépéseken keresztül:
(2 - metil - szulfonil - benzoil) - ecetsav - etil - észter (kitermelés 55 %, olaj), 2 - (2 - metil - szulfonil benzoil) - 3 - etoxi - akrilsav - etil - észter (kitermelés 94 %, olaj), 2 - (2 - metil - szulfonil - benzoil) - 3 ciklopropil - amino - akrilsav - etil - észter (kitermelés 78 %, op.: 107 °C), 1 - ciklopropil - 1,4 - dihidro - 4
- oxo - 3 - kinolin - karbonsav - etil - észter (kitermelés 80%,op.: 164-167’C.
I ll, példa (9) képletű vegyület előállítása
10,3 g (0,034 mól) 2 - (4 - klór - 5 - fluor - 2 - mctoxi
- benzoil) - 3 - metoxi - akrilsav - metil - észter 40 ml etanolban készített oldatát jéghűtés és keverés közben cseppenként 2 g (0,034 mól) ciklopropil-aminnal elegyítjük és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük 20 ’C hőmérsékleten. A kapott csapadékot hidegen leszívatjuk és kevés etanollal mossuk.
így 5,5 g (48,6 %) 2 - (4 - klór - 5 - fluor - 2 - metoxi
- benzoil) - 3 - (ciklopropil - amino) - akrilsav -metil
- észtert kapunk, op.; 128-132’C.
(1Ó) képletű vegyület előállítása
9,6 g (0,037 mól) 4 - klór - 5 - fluor - 2 - metoxi benzoil - ecetsav - metil - észter, 5,5 g (0,054 mól) orto
- hangyasav - trimetíl - észter és ,8,7 g (0,087 mól) ecetsavanhidrid elegyét 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyből először normál nyomáson vízsugárvákuumban, majd erős vákuumban 120-130 ’C hőmérsékleten ledesztilláljuk az illékony komponenseket.
így 10,3 g nyers 2 - (4 -klór - 5 - fluori- 2 - metoxi
- benzoil) - 3 - metoxi - akrilsav - metilésztert kapunk. A terméket további tisztítás nélkül használ1 juk fel a következő reakciólcpésbcn. ,
06) képletű vegyület előállítása
200 ml szénsav - dimetil - észter és 8,9 g ‘(0,165 mól) nátrium-metilát elegyéből ledesztillálunk 30 ml szénsav- dimetil - észtert, majd a kapott reakcióelegyhez forrás közben 3 óra alatt hozzácsepcgtetjük 30,4 g (0,15 mól) 4 - klór - 5 - fluor - 2 - metoxi - acetofenon 75 pnl szénsav - dimetil - észterben készített oldatát. A reakció korán keletkező metanolt kolonnán keresztül ledesztilláljuk. A beadagolást követően a reakcióelegyét 3 órán át forraljuk visszafolyatás közben, majd , ' az oldószerét vákuumban ledesztilláljuk. -A visszamaradó'anyagot feloldjuk 500 ml vízben, 10 °C hőmér- ’ sckleten hozzáadunk (ömény sósav-oldatot, míg^a ' pH-érték 6 lesz és a kapott reakcióelegyet kétszer 200 ml metilén - kloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátrium - szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk, majd 120°C hőmérsékleten erős vákuumban desztilláljuk. így 2,4 bevitt 4 - klór - 5 - fluor - 2 mcloxi - acetofenont kapunk vissza.
Visszamaradó anyagként, 32 g (89 %) 4 - klór - 5 fluor - 2 - metoxi * benzóil - ecetsav - metil - észtert kapunk világosbarna porként, op.: 61 ’C.
(17) képletű vegyület előállítása .7,5 g (0,04 mól j 4 - klór - 5 - fluor - 2 - hidroxi acetofenon, 8,3 g (0,06 mól) kálium - karbonát, 50 ml acetonitril és 6,3 g (0,044 mól) mctil-jodid elegyét 7 órán át 55 ’C hőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot eldörzsöljük 50 ml vízzel és leszivatjuk.
így 7,4 g (92 %) 4 - klór - 5 - fluor - 2 - metoxi acetofenont kapunk bézs színű porként, op.: 80’C.
(18) képletű vegyület előállítása
11,8 g (0,08 mól) 3 - klór - 4 - fluor - fenol és 26,8 g (0,2 mól) alumínium - klorid elegyéhez 20-30 ’C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 9,5 g (0,12 mól) acetil-kloridot. A reakcióelegyet egy órán át keverjük
9.5 100 ’C hőmérsékleten, majd a meg forró reakcióclegyet 300 g jégből és 100 ml vízből álló elegyhez adjuk. 30 perc elteltével a kiváló terméket leszívatjuk és alaposan mossuk vízzel.
így 12,9 g (86 %) 4 - klór - 5 - fluor - 2 - hidroxi acclofcnont kapunk bézs színű porként, op.: 72’C.
(19) képletű vegyület előállítása
5,2 g (0,016 mól) 2 - (4 - klór - 5 - fluor - 2 - metoxi
- benzoil) - 3 - (ciklopropil - amino) - akrilsav - metil
- észter (11. példa), 2,6 g (0,019 inol) kálium-karbonát és 25 ml dimetil-fonnamid a szuszpenzióját 2 órán át mintegy 150 ’C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyet jégre öntjük, a kiváló csapadékot leszívatjuk cs vízzel mossuk. A kapott terméket vákuum szárítószekrényben szárítjuk 100’C hőmérsékleten, így 3,6 g nyers terméket kapunk.
Etanolból való átkrístályosítás után 3,1 g (66 %) 7
- klór - 1 - ciklopropil - 6 - fluor - 1,4 - dihidro - 4 oxo - kinolin - karbonsav - metil - észtert kapunk, op.: 244-245’C.
A 7 - klór - 1 - ciklopropil - 6 - fluor - 1,4 - dihidro
- 4 - oxo - kinolin - karbonsav - metil - észter alkálikus elszappanosítása g előzőek szerint kapott vegyületet és 400 ml vizet 10 g nátrium-hidroxiddal elegyítünk. A reakcióelegyet egy órán át visszafolyatás közben forraljuk, a lehűlt oldatot szüljük cs a szürletet 10 %,-os sósavoldattal megsavanyítjuk. A kapott csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, vákuumban 80 ’C hőmérsékleten szárítjuk. így 21 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 238-240’C.
Glikol-monomclil-ctcrból való átkrístályosítás után sárga kristályos anyagot kapunk, op.: 240-242 ’C.
A leírtakhoz hasonlóan savas elszappanosítást is lefolytathatunk. )
Claims (8)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az (1) állalános kcpletű kinolon - karbonsav - származékok - a képletbenR; jelentése 1-3 szénatomos alkil-, ciklopropil- vagy dimetil - amino - csoport,R3 jelentése hidrogénatom vagy halogénatoin, különösen fluor- vagy klóratom, ,R4 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, különösen fluor- vagy klóratom vagy nitrocsoport -, valamint az 5-helyzetben nitrocsoportot tartalmazó vegyütetek előállítására, azzal jellemezve, hogy a (III) általános195 643 képletű amino-akrilsav-származékot - a képletben R1, R3 és R4 jelentése a már megadott és R2 jelentése az alkohol részben 1-3 szénatomos alkoxi-kÍtrbonil-csoport,X jelentése nitrocsöport, legfeljebb 3 szénatomos alkoxi-, legfeljebb 3 szénatomos alkil-merkaptovagy legfeljebb 3 szénatomos alkil-szulfonilcsoport - , a (II) általános képletű vegyületté - a képletben R',R2, R3 és R4 jelentése a már megadott - ciklokondenzáljuk és az R2 helyén lévő alkoxi-karbonil-csoportot elszappanosítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kondenzálószerként a ciklokondenzálási reakcióban kálium-karbonátot alkalmazunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a ciklokondcnzációs reakcióban kondenzálószerként nátrium-liidridct alkalmazunk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a ciklokondenzációs reakciót 60-300 ’C, előnyösen 80-180’C hőmérsékleten folytatjuk le.
- 5. Λζ I. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a ciklokondenzációs reakciót hígítószerben folytatjuk le.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy hígítószerként dioxánt, vagy N,N-dimetilformamidot alkalmazunk.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a ciklokondenzációs reakciót 80-180 ’C hőmérsékleten folytatjuk le.
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az R2 helyén lévő alkoxi-karbonil-csoportot savas körülmények között szappanosítjuk el.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3426486A DE3426486A1 (de) | 1984-07-18 | 1984-07-18 | Verfahren zur herstellung von chinolon- und naphthyridoncarbonsaeuren |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT38912A HUT38912A (en) | 1986-07-28 |
| HU195643B true HU195643B (en) | 1988-06-28 |
Family
ID=6240970
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU852748A HU195643B (en) | 1984-07-18 | 1985-07-17 | Process for producing quinolon-carboxylic acid derivatives |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0168733A3 (hu) |
| JP (1) | JPS6144866A (hu) |
| KR (1) | KR910003617B1 (hu) |
| DD (1) | DD236523A5 (hu) |
| DE (1) | DE3426486A1 (hu) |
| DK (1) | DK325585A (hu) |
| ES (1) | ES8604521A1 (hu) |
| HU (1) | HU195643B (hu) |
| IL (1) | IL75811A (hu) |
| ZA (1) | ZA855389B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3501247A1 (de) * | 1985-01-16 | 1986-07-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Aminoacrylsaeure-derivate |
| US4772706A (en) * | 1986-01-13 | 1988-09-20 | Warner-Lambert Company | Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents |
| DE3615767A1 (de) * | 1986-05-10 | 1987-11-12 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-chinolin-3-carbonsaeuren |
| ES2059335T3 (es) * | 1986-09-12 | 1994-11-16 | Hoffmann La Roche | Derivados de pirido(3,2,1-ij)-1,3,4-benzoxadiazina, procedimiento para su obtencion, preparados farmaceuticos correspondientes y productos intermedios utilizables en el procedimiento. |
| DE3724466A1 (de) * | 1987-07-24 | 1989-02-02 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von chinoloncarbonsaeuren |
| WO1992010176A1 (en) * | 1990-12-07 | 1992-06-25 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for hepatic disease |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2808070A1 (de) * | 1978-02-24 | 1979-08-30 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten |
-
1984
- 1984-07-18 DE DE3426486A patent/DE3426486A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-07-06 EP EP85108398A patent/EP0168733A3/de not_active Withdrawn
- 1985-07-11 ES ES545081A patent/ES8604521A1/es not_active Expired
- 1985-07-15 IL IL75811A patent/IL75811A/xx unknown
- 1985-07-16 KR KR1019850005070A patent/KR910003617B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-07-16 DD DD85278631A patent/DD236523A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-17 ZA ZA855389A patent/ZA855389B/xx unknown
- 1985-07-17 JP JP60156169A patent/JPS6144866A/ja active Pending
- 1985-07-17 DK DK325585A patent/DK325585A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-07-17 HU HU852748A patent/HU195643B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3426486A1 (de) | 1986-01-30 |
| HUT38912A (en) | 1986-07-28 |
| ES8604521A1 (es) | 1986-02-01 |
| DK325585A (da) | 1986-01-19 |
| DD236523A5 (de) | 1986-06-11 |
| DK325585D0 (da) | 1985-07-17 |
| KR910003617B1 (ko) | 1991-06-07 |
| IL75811A (en) | 1988-05-31 |
| ZA855389B (en) | 1986-02-26 |
| KR860001071A (ko) | 1986-02-22 |
| JPS6144866A (ja) | 1986-03-04 |
| IL75811A0 (en) | 1985-11-29 |
| EP0168733A2 (de) | 1986-01-22 |
| ES545081A0 (es) | 1986-02-01 |
| EP0168733A3 (de) | 1987-08-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0230295B1 (en) | 8-alkoxyquinolonecarboxylic acid and salts thereof excellent in the selective toxicity and process of preparing the same | |
| EP0235762A1 (en) | 8-Position substituted quinolone-carboxylic acid derivatives and process for their preparation | |
| JPH05239051A (ja) | ７−イソインドリニル−キノロン−および−ナフチリドンカルボン酸誘導体 | |
| DK163992B (da) | 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre | |
| HU187580B (en) | Process for producing 1-cyclopropy-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-quinoline-3-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing them as active agents | |
| JPH0323549B2 (hu) | ||
| NO840558L (no) | Chinolonkarboksylsyrer, fremgangsmaate til deres fremstilling, samt antibakterielle midler inneholdende disse | |
| EP0191185B1 (en) | Quinoline-carboxylic acid derivatives | |
| KR920006236B1 (ko) | 퀴놀론카복실산 유도체의 제조방법 | |
| HU194866B (en) | Process for producing 7-/3-aryl-1-piperazinyl/- and 7-/3-cyclohexyl-1-piperazinyl/-3-quinoline-carboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| HU203231B (en) | Process for producing antibacterial 5-amino and 5-hydroxyquinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| NO840557L (no) | Kinolonkarboksylsyrer, fremgangsmaate til deres fremstilling samt antibakterielle midler som inneholder disse | |
| EP0310917A2 (de) | In 7-Stellung C-verknüpfte Chinolon- und 1,8-Naphthyridin-4-on-carbonsäuren , ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Zwischenprodukte für antibakterielle Chinolon- und 1,8-Naphthyridin-4-on-carbonsäuren | |
| HU195643B (en) | Process for producing quinolon-carboxylic acid derivatives | |
| US5498615A (en) | Quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same | |
| DE60122539T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Chinolincarbonsäuren | |
| JP2939280B2 (ja) | フッ素置換メトキシキノロンカルボン酸誘導体 | |
| EP0216245B1 (en) | Quinolonecarboxylic acid derivatives and process for their preparation | |
| AU2019260015B2 (en) | Process for the hydrolysis of quinolone carboxylic esters | |
| KR0139261B1 (ko) | 피리돈 카르복실산 항균체 및 이의 제조방법 | |
| KR870001004B1 (ko) | 퀴놀론 카복실산의 제조방법 | |
| JP2698339B2 (ja) | ８−メトキシキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体 | |
| KR870000893B1 (ko) | 퀴놀론 카복실산의 제조방법 | |
| JP2716952B2 (ja) | ８−メトキシキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体 | |
| JPS62201869A (ja) | キノリン誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |