NO840558L - Chinolonkarboksylsyrer, fremgangsmaate til deres fremstilling, samt antibakterielle midler inneholdende disse - Google Patents

Chinolonkarboksylsyrer, fremgangsmaate til deres fremstilling, samt antibakterielle midler inneholdende disse

Info

Publication number
NO840558L
NO840558L NO840558A NO840558A NO840558L NO 840558 L NO840558 L NO 840558L NO 840558 A NO840558 A NO 840558A NO 840558 A NO840558 A NO 840558A NO 840558 L NO840558 L NO 840558L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dihydro
oxo
cyclopropyl
fluoro
acid
Prior art date
Application number
NO840558A
Other languages
English (en)
Inventor
Uwe Petersen
Klaus Grohe
Engelbert Kuehle
Hans-Joachim Zeiler
Karl Georg Metzger
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NO840558L publication Critical patent/NO840558L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører chinolonkarboksylsyrer, fremgangsmåte til deres fremstilling, samt antibakterielle midlert inneholdende dem.
Det ble funnet at de nye chinolonkarboksylsyrer
R<1>betyr en rest CO-R<6>, CN, SO-R<7>eller S-R<8>, idet
R betyr hydrogen, eventuelt substituert rettlinjet eller forgrenet alkyl med 1 til 6 karbonatomer, eventuelt substituert aryl, med 6 eller 10 karbonatomer, eventuelt substituert aralkyl med 6 karbonatomer i aryldelen, og 1 til 3 karbonatomer i alkyldelen eventuelt substituert alkoksy eller alkyltio med 1 til 6 karbonatomer, eventuelt substituert aryloksy med 6 karbonatomer, eventuelt substituert benzyloksy, amino, eventuelt substituert alkylamino eller dialkylamino med 1 til 6 karbonatomer i alkylresten, eller eventuelt substituert fenylamino, og
R 7 betyr eventuelt substituert rettlinjet eller forgrenet alkyl med 1 til 5 karbonatomer, fenyl eller metylfenyl og R Q betyr metoksykarbonyl, triklormetyl, trifluormetyl eller diklorfluormetyl,
o -3 4 5
R , R , R og R kan være like eller forskjellige og bety hydrogen, metyl, etyl, n- eller i-propyl, og
X betyr hydrogen, halogen, fortrinnsvis fluor eller klor eller nitro,
og deres farmasøytiske anvendbare syreaddisjons-, alkali- og jordalkalisalter og hydrater har en god antibakteriell virkning såvel overfor grampositive som gramnegative bakterier.
Foretrukket er slike forbindelser med formel I
hvori symbolene har følgende betydning:
R<1>= CO-R<6>, CN, S0?R<7>, S-R<8>,
R 6 betyr hydrogen, eventuelt med 1 til 3 substituenter fra rekken amino, klor, alkoksykarbonyl med 1 til 4 karbonatomer i alkyldelen, karboksy, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, hydroksy eller trifluormetyltio substituert rettlinjet eller forgrenet alkyl med 1 til 5 C-atomer, eventuelt med 1 til 5 substituenter fra rekken fluor, klor, hydroksy, metoksy, amino eller karboksy substituert fenyl, eventuelt med amino substituert benzyl, eventuelt med fluor, klor, pyrazol-l-yl, 1,2,3-triazol-l-yl, N-oksido-2-, -3- eller -4-pyridyl-metyl substituert alkoksy eller alkyltio med 1 til 5 C-atomer, benzyloksy, amino, eventuelt med alkoksykarbonyl med 1 til 3 C-atomer i alkyldelen, benzyloksykarbonyl eller karboksy substituert alkylamino med 1 til 5 C-atomer, fenylamino,
R 7 betyr eventuelt med 1 til 3 substituenter fra rekken fluor eller amino substituert rettlinjet eller forgrenet alkyl med 1 til 4 C-atomer, fenyl, metylfenyl,
R g betyr metoksykarbonyl, triklormetyl, diklorfluormetyl,
2 3 4 5
R , R , R og R betyr hydrogen, metyl eller etyl og
X betyr hydrogen, fluor, klor, nitro.
Spesielt foretrukket er slike forbindelser med formel I, hvori symbolene har følgende betydning:
R<1>betyr CO-R<6>, CN, S02R<7>, S-R<8>,
R<6>betyr hydrogen, eventuelt med 1 eller 2 substituenter fra rekken amino, alkoksykarbonyl med 1 til 3 karbonatomer i alkyldelen, karboksy, alkoksy med 1 til 3 karbonatomer eller, trifluormetyltio substituert rettlinjet eller forgrenet alkyl med 1 til 4 C-atomer, eventuelt med 1 til 5 substituenter fra rekken klor, hydroksy, amino eller karboksy substituert fenyl, eventuelt med amino substituert benzyl, eventuelt med pyrazol-l-yl, 1,2,3-triazol-l-yl, N-oksido-2-, -3- eller -4-pyridylmetyl substituert alkoksy med 1 til 4 C-atomer, alkyltio med 1 til 2 C-atomer, benzyloksy, amino, eventuelt med alkoksykarbonyl med 1 til 3 C-atomer i alkyldelen eller karboksy substituert alkylamino med 1 til 5 C-atomer,
R 7 betyr rettlinjet eller forgrenet alkyl med 1 til 3 C-atomer, fenyl, metylfenyl,
R betyr metoksykarbonyl, triklormetyl, diklorfluormetyl,
R 2betyr hydrogen, metyl, etyl,
R betyr hydrogen,
4
R betyr hydrogen, metyl,
5
R betyr hydrogen, og
X betyr hydrogen, fluor, klor eller nitro.
Videre ble det funnet at man får forbindelsen ifølge oppfinnelsen med formel I når en forbindelse med formel II
2 3 4 5 X, R , R , R og R har overnevnte betydning, omsettes med en forbindelse med formel III,
hvori
R har overnevnte betydning, og
Y betyr avspaltbar gruppe som halogen, fortrinnsvis klor, fluor eller brom, metoksy, etoksy, fenoksy, 4-nitrofenoksy eller 2,3,5-triklorfenoksy, alkoksykarbonyloksy. (Metode A)
Man får forbindelsen ifølge oppfinnelsen med formel I, når forbindelser med formel_II
omsettes med isocyanater med formel IV
hvori
R<1>betyr eventuelt substituert alkyl eller fenyl,
til oppfinnelsen ifølge oppfinnelsen med formel Ia = (I, R<1>=
Man får forbindelsen ifølge oppfinnelsen med formel I også når forbindelser med formel II omsettes med anhydrider med formel V
hvori A betyr en eventuelt substituert alkylenkjede med 2
eller 3 karbonatomer, eller en arylenrest til forbindelsen ifølge oppfinnelsen med formel Ib (I, R<1>= CO-A-COOH) (Metode C).
Overraskende viser chinolonkarboksylsyren ifølge oppfinnelsen en betraktelig høyere antibakteriell virkning enn det kjente l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-chinolinkarboksylsyrer (Norfloxacin). Stoffene ifølge oppfinnelsen betyr således en berikelse av farmasien.
Anvender man eksempelvis ved omsetningen av (II) med (III) ifølge metode A l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-chinolinkarboksylsyre og propionsyreanhydrid som utgangsforbindelser, så kan reaksjonsforløpet gjengis ved følgende formelskjerna:
Anvender man eksempelvis ved omsetning av II med IV etter metode B l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-chinolinkarboksylsyre og metylisocyanat som utgangsstoffer, så kan reaksj.onsf orløpet gjengis ved følgende formelskjema:
Anvender man eksempelvis ved omsetning av II med V ifølge metode C l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7- (1-pi-perazinyl) -3-chinolinkarboksylsyre og ^lutarsyreanhydrid som utgangsforbindelser, så kan reaksjonsforløpet gjengis med følgende formelskjema:
De som utgangsforbindelser anvendte forbindelser med formel II kan fremstilles ved omsetning av forbindelse med formel VI med piperazin- eller piperazinderivater med formel VII
Man arbeier herved i et fortynningsmiddel som dimetylsulfoksyd, heksametylfosforsyretrisamid, sulfolan, vann, en alkohol eller pyridin ved temperaturer på 20°-2 00°C, fortrinnsvis ved 80-180°C. Ved gjennomføring av fremgangsmåten anvender man på 1 mol karboksylsyre VI 1 - 15 mol av forbindelse VII fortrinnsvis 1-6 mol av forbindelse VII. Ved anvendelse av ekvivalente mengder av karboksylsyren VI og av piperazinderivater VII gjennomføres omsetning i nærvær av et syre-bindende middel, eksempelvis trietylamin, 1,4-diazabicyklo ' £~ 2,2,2/oktan eller 1,8-diazabicyklo/~5,4,0/undec-7-en.
Som eksempler for de på denne måte fremstillbare utgangsprodukter med formel II skal det nevnes: l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-chinolinkarboksylsyre,
l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(2,5-dimetyl-l-piperazinyl)-3-chinolinkarboksylsyre,
l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(3,5-dimetyl-l-piperazinyl)-3-chinolinkarboksylsyre,
l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(3r metyl-l-piperazinyl)-3-chinolinkarboksylsyre,
l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(3-etyl-l-piperazinyl)-3-chinolinkarboksylsyre,
l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(3,5-dietyl-l-piperazinyl)-3-chinolinkarboksylsyre,
l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(2,3,5-trimetyl-l-piperazinyl)-3-chinolinkarboksylsyre,
l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(2,3,5,6-tetrametyl-l-piperazinyl)-3-chinolinkarboksylsyre,
1-cyklopropyl-l, 4-di'hydro-4-okso-7- (1-piperazinyl) - 3-chinolinkarboksylsyre,
1-cyklopropyl-l,4-dihydro-6-nitr6-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-chinolinkarboksylsyre,
6-klor-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-chinolinkarboksylsyre.
Det som mellomprodukt anvendte 7-klor-l-cyklopropyl-6-flyor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre med formel Via (VI, X = F) kan fremstilles ifølge følgende reak-sjonsskj erna:
Deretter acyleres malonsyredietylester (2) i nærvær av magnesiumalkoholat med 2,4-diklor-5-fluor-benzoylklorid (1) /"tysk patentsøknad nr. 3 142 856.87 til acylmalon-ester (3) /_ Organicum 3. opplag, 1964 side 438/.
Ved partiell forsåpning av dekarboksylering av (3) i vandig medium med katalytiske mengder p-toluensulfonsyre får man i godt utbytte aroyleddiksyreetylester (4), som med o-maursyretrietylester/acetanhydrid går over til 2-(2,4-diklor-5-fluor-benzoyl)-3-etoksy-acrylsyreetylester (5). Omsetningen av (5) med cyklopropylamin i et oppløsningsmiddel som f. eks. metylenklorid, alkohol, kloroform, cykloheksan eller toluen, fører i lett eksoterm reaksjon til det ønskede mellomprodukt (6) .
Cykliseringsreaksjonen (6)—>(7) gjennomføres i
et temperaturområde på ca. 60° til 280°C, fortrinnsvis 80 til 180°C.
Som fortynningsmiddel kan det anvendes dioksan, dimetylsulfoksyd, N-metyl-pyrrolidon, sulfolan, heksametylfosfor-syretriamid, og fortrinnsvis N,N-dimetylformamid.
Som syrebinder kommer for dette reaksjonstrinn
på tale kalium-tert.-butanolat, butyl-litium, litium-fenyl, fenylmagnesiumbromid, natriummetylat, natriumhydrid og spesielt foretrukket kalium- eller natriumkarbonat. Det kan være fordelaktig å anvende et overskudd av 10 mol-% av base.
Den i siste trinn foregående esterhydrolyse av
(7) under basiske eller sure betingelser fører til 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-pkso-3-chinolinkarboksylsyre Via.
Det som utgangsmaterial for denne syntesemåte anvendte 2,4-diklor-5-fluor-benzoylklorid (1) og den tilsvarende karboksylsyre samt den for fremstilling av (1) nødvendige 3-fluor-4,6-diklortoluen (10) fremstilles i følgende formelskjema idet det gåes ut fra 2,4-diklor-5-metyl-anilin (8):
Ifølge dette diazoteres 2,4-diklor-5-metyl-anilin (8) ved hjelp av NaN02og det derved dannede diazoniumsalt overføres med dimetylamin til triazinet (9).
Triazinet (9) oppløses i overskytende HF. Derved spaltes triazinet til 2,4-diklor-5-metyl-diazonium-fluorid og dimetylamin. Uten mellomisolering spaltes denne oppløsning termisk ved 130-140°C under N -avspaltning til 3-fluor-4,6-diklortoluen (10). Utbytte: 77,7 % av det teoretiske .
3-fluor-4,6-diklortoluen (10) kloreres i et
o
temperaturområde på 110-160 C under UV-bestråling til 2,4-diklor-5-fluor-l-triklormetylbenzen (11).
Forsåpningen av (11) med 95 %-ig svovelsyre fører til 2,4-diklor-5-fluor-benzosyre (12) som med tionyl-klorid går over til karboksylsyreklorid (1) (kokepunkt 121°C/ 20 mbar, n^° 1,5722) .
På analog måte fremstilles følgende som mellom-produkter anvendte chinolonkarboksylsyre 7-klor-l-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre (VIb)
(sm.p. 308°C) av 2,4-diklorbenzoylklorid (J. Chem. S'oc. 83, 1213
(1903)).
6,7-diklor-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre (VIc) (sm.p. 265°C) fra 2,4,5-tri-klorbenzoylklorid /"Liebigs^Ann. Chem. 152, 238 (1896)7 7-klor-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-6-nitro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre (Vid) (sm.p. 265-275°C under spaltning) av 2,4-diklor-5-nitro-benzoylklorid (Liebigs Ann. Chem, 677, 8 (1964) ) .
De ifølge oppfinnelsen anvendbare forbindelser
med formel III er allerede kjent. Som eksempler skal nevnes: Maursyreeddiksyreanhydrid, eddiksyreanhydrid, propionsyreanhydrid, acetylklorid, kloracetylklorid, diklor-acetylklorid, bromacetylbromid, smørsyreklorid, 4-klor-smør-syreklorid, isosmørsyreklorid, 3-metylbutansylreklorid, pentan-syreklorid, benzoylklorid, 3-klorbenzoylklorid, 4-fluorbenzoyl-klorid, 4-nitrobenzoylklorid, 2-klor-4-nitrobenzoylklorid, 4-metylbenzoylklorid, ravsyremonometylester-monoklorid, tri-fluormetyltioeddiksyrefluorid, N-(tert.-butoksykarbonyl)-glycin-4-nitrofenylester, N-(tert.-butoksykarbonyl)-L-alanin-4-nitrofenylester, N-(tert.-butoksykarbonyl)-D-alanin-2,4,5-triklorfenylester, N-(tert.-butoksykarbonyl)-L-leucin-4-nitrofenylester, N-(tert.-butoksykarbonyl)-L-valin-4-nitro-fenylester, 3-metoksypropionsyreklorid, klorkarboksylsyremetyl-ester, klorkarboksylsyreetylester, klorkarboksylsyre-n-butyl-ester, dietylkarbonat, klorcyan, difenylkarbonat, bromcyan, dimetyldikarbonat, dietyldikarbemat, di-tert.-butyl-dikarbonat, 4-nitrofenyl-/ 2-(1-pyrazolyl)-etyl/-karbonat, 4-nitrofenyl-/~2-(1-triazolyl) -etyl7~karbonat, </~ (N-oksido-2-pyridyl) -metyl7~ 4-nitrofenyl-karbonat, (N-oksido-3-pyridyl)-metyl7_4-nitrofenyl-karbonat, /"(N-oksido-4-pyridyl .)-metyl7~4-nitrofenyl-karbonat, dimetylkarbamidsyreklorid, triklormetansulfenyl-klorid, diklorfluormetansulfenylklorid, trifluormetansulfenyl-klorid, metoksykarbonylsulfenylklorid, metansulfonsyreklorid, etansulfonsyreklorid, propan-l-sulfonsyreklorid, benzosulfon-syreklorid, 4-toluensulfonsyreklorid, butan-l-sulfonsyreklorid, perfluorbutan-1-sulfonsyrefluorid, 4-klorbutan-l-sulfonsyreklorid , diklorfluormetansulfonsyreklorid.
Ifølge oppfinnelsen anvendbare isocyanater (IV)
er kjént. Som eksempler skal nevnes:
Metylisocyanat, etylisocyanat, isopropylisocyanat, 3-isocyanatopropionsyre-n-propylester, 4-isocyanatosmørsyre- metylester, 6-isocyanatoheksansyre-metylester, fenyliso-cyanat, 4-metoksyfenylisocyanat, 3-klorfenylisocyanat.
De ifølge oppfinnelsen anvendbare anhydrider (V)
er kjent. Som eksempler skal det nevnes:
Ravsyreanhydrid, metylravsyreanhydrid, glutarsyre-anhydrid, ftalsyreanhydrid, tetraklorftalsyreanhydrid.
Omsetningen av (II) med (III) (metode A) foretas fortrinnsvis i et fortynningsmiddel som dimetylsulfoksyd, N,N-dimetylformamid, tetrahydrofuran, sulfolan, dioksan, pyridin, vann eller også i blandinger av disse fortynningsmidler ved temperaturer på 0°C-14 0°C, fortrinnsvis 10°C-110°C.
Omsetningen kan gjennomføres ved normaltrykk men også ved forhøyet trykk. Vanligvis arbeider man ved trykk mellom ca. 1 og ca. 100 bar, fortrinnsvis mellom 1 og 10 bar.
Som syrebindere kan det anvendes alle vanlige uorganiske og organiske syrebindingsmidler. Hertil hører fortrinnsvis alkalihydroksydene, alkalikarbonatene, pyridin og tert.- aminer, som trietylamin, 1,4-diazabicyklo/ 2,2,2_7oktan.
Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvender man på 1 mol av forbindelsen (II) 1 til 4 mol,'fortrinnsvis 1 til 1,5 mol av forbindelsen (III)..
Omsetningen av (II) med (IV) (metode B) gjennom-føres fortrinnsvis i et fortynningsmiddel som dioksan, dimetylsulfoksyd, N,N-dimetylformamid, fortynnet natrolut eller også i blandinger av disse fortynningsmidler.
Reaksjonstemperaturene kan varieres i et stort område. Vanligvis arbeider man mellom ca. 0°C og ca. 100°C, fortrinnsvis mellom 5° og 50°C.
Omsetningen kan gjennomføres ved normaltrykk, men også ved forhøyet trykk. Vanligvis arbeider man ved trykk mellom ca. 1 og ca. 100 bar, fortrinnsvis mellom-1 og 10 bar.
Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvender man på 1 mol av forbindelsen (II) 1-5 mol, fortrinnsvis 1-2 mol av forbindelse (IV).
Omsetningen av (II) med (V) (metode C) gjennom-føres i et fortynningsmiddel som N,N-dimetylformamid, dioksan, tetrahydrofuran, pyridin, vann eller også i blandinger av disse fortynningsmidler. Reaksjonstemperaturene kan varieres i et stort område. Vanligvis arbeider man mellom ca. 0° og ca, 140°C, fortrinnsvis mellom 10° og 100°C.
Omsetningen, kan gjennomføres ved normaltrykk, men også ved forhøyet trykk. Vanligvis arbeider man ved trykk mellom ca. 1 og ca. 100 bar, fortrinnsvis mellom 1 og 10 bar.
Som syrebindere kan det anvendes alle vanlige organisk og uorganiske syrebindingsmidler. Hertil hører fortrinnsvis alkalihydroksyd, alkalikarbonat, pyridin og tert.-aminer, som trietylamin, 1,4-diazabicyklo/ 2,2,2_7oktan.
Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvender man på 1 mol av forbindelsen (II) 1 til 3 mol, fortrinnsvis 1 til 1,3 mol av forbindelsen (V).
Som nye antibakterielle virksomme stoffer skal det i detalj nevnes: 7-/~4-formyl-l-piperazinyl7-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
7-/~4-acetyl-l-p iperazinyl7_l-cy;klopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksvlsvre.
7-/~4-kloracetyl-1-piperazinyl7-l-cyklopropy1-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
1-/_ 4-) trif luormetyltio-acetyl) -l-piperazinyl/-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
1- 1_ 4-propionyl-l-piperazinyl7-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
7-/<->4-butyryl-l-piperazinyl7-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-chinolinkarboksylsyre,
2~ L 4-\4-klorbutyryl)-l-piperazinyl7~l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
4- (3-metylbutyryl) -l-piperazinyl7-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
7-/ 4-(3-metoksypropionyl)-l-piperazinyl7~l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
7-^~4-benzoyl-l-piperazinyl7-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinakrboksylsyre,
7-/~4-(4-nitrobenzoyl)-l-piperazinyl7_l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
7-£4-(4-aminobenzoyl)-l-piperazinyl7-l-cyklopfopyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
7-/~4-(3-karboksypropionyl)-l-piperazinyl/-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
7-</~4-(4-karboksybutyryl)-l-piperazinyl7-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
7-/~4-(2-karboksybenzoyl)-l-piperazinyl/-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
7-/~4-(2-karboksy-3,4,5,6-tetraklorbenzoyl)-1-piperazinyl7-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
7-(/~4- (3-metoksykarbonyl-porpionyl-l-piperazinyl7-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
7-/~4-(hydroksyacetyl)-l-piperazinyl7-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
7-/~4-(aminoacetyl)-l-piperazinyl7_l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
7-</~4- (2-aminopropionyl) -l-piperazinyl7-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
7-/~4-(2-amino-3-metyl-butyryl)-l-piperazinyl/-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
7-^~4-(2-amino-4-metyl-pentanoyl)-l-piperazinyl/-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-vhinolinkarboksylsyre,
7-/~4-(2-hydroksy-4-amino-butyryl)-l-piperazinyl7-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
4-metoksykarbonyl-l-piperazinyl7-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre, l- £ 4-etoksykarbonyl-l-poperazinyl7-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
7-/~4-n-butoksykarbonyl-l-piperazinyl7-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre
4-tert. -butoksykarbonyl-l-piperazinyl7l-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
7-4-/~2-(1-pyrazolyl)-etyioksykarbonyl/-l-piperazinyl-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
7-4-</~2- (1, 2 , 3-triazol-l-yl) -etoksykarbonyl7-l-piperazinyl-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre ,
4- (2-kloretoksykarbonyl) -l-piperazinyl7~l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
N-oksido-3-pyridyl) -metyl/-l-piperazinyl J -1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
!-[_ 4-karbamoyl-l-piperazinyl/-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
7-/~4-metylkarbamoyl-l-piperazinyl7-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
4-heksakarbamoyl-l-piperazinyl7-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
1- 1_ 4-f enylkarbamoyl7-l-cyklopropyl-6-f luor-1, 4-di-hydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
7-^4-^ (3-metoksykarbonylpropyl)-karbamoyl7_l-pipera-zinylj -l-c<y>klo<p>rop<y>l-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarbok-sylsyre,
7- \_ 4-/l5-metoksykarbonylpentyl)-karbamoyl7_l-piperazinyl^-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre ,
7-^4-/ 4 (3-karboksypropyl)-karbamoyl7_l-piperazinyl^-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
7- £ 4-/ (5-karboksypentyl)-karbamoyl7-l-piperazinyl\ -l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
7-^4-/ (2-propoksykarbonyl)-karbamoyl7~l-pipera-zinylj -l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
7- £.4-/ (2-karboksyetyl)-karbamoyl7-l-piperazinylJ - l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
4-dimetylkarbmaoyl-l-piperazinyl7-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
7-^4-/ (4-klorbutyl)-karbamoyl7-l-piperazinyl J-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
4-cyano-l-piperazinyl7-l-cyklopropyl-6-f luor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
!-/_ 4-triklorraetansulfenyl-l-piperazinyl7-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4^dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
4-metoksykarbonylsulfenyl-l-piperazinyl7-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
7-/ 4-metansulfonyl-l-piperazinyl/-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydrc-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
7-^~4-diklorfluormetansulonyl-l-piperazinyl/-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
4-n-propansulfonyl-l-piperazinyl/-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
4- (4-klorbutan-l-sulfonyl) -l-piperazinyl/-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
7-/ 4-perfluorbutan-l-sulfonyl-l-piperazinyl7-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
!-/_ 4-acetyl-3-metyl-l-piperazinyl7-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
3-metyl-4-propionyl-l-piperazinyl7-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
3-metyl-4-metylkarbamoyl-l-piperazinyl7-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre, 2 , 5-dimetyl-4-f ormyl-l-piperazinyl7-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
2,5-dimetyl-4-butyryl-l-piperazinyl7-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
7- 1_ 3 , 5-dimetyl-4-acetyl-l-piperazinyl7-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
7-/~3.5-dimetyl-4-karbamoyl-l-piperazinyl7-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyrer,
7-(4-butyryl-l-piperazinyl)-1-cyklopropyl-l,4-dihydro-6-nitro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
7-(4-butyryl-l-piperazinyl)-6-klor-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
7-(4-butyryl-l-åioerazinyl)-1-cyklopropyl-l,4-dihydro-4r-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
7-/~4-(2-aminopropionyl)-3-metyl-l-piperazinyl7-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
7-(4-butyryl-3,5-dimetyl-l-piperazinyl)-1-cyklcpropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen med formel I kan eventuelt med en organisk eller uorganisk syre overføres til et salt. For saltdannelee egnede syrer er f. eks. halogen- hydrogensyrer, som saltsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogen-syre, svovelsyre, eddiksyre, sitronsyre, ascorbinsyre, metan-sulfonsyre og benzensulfonsyre. Som alkali- resp. jordalkalisalter er det fortrinnsvis egnet natrium-, kalium-, kalsium-og magnesiumsalter.
Fremstillingseksempler for utgangsforbindelser:
Blanding av 19,7 g 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre, 30,1 g vannfri piperazin og 100 ml dimetylsulfoksyd oppvarmes 2 timer ved 135-140°C. Oppløsningsmidlet avdestilleres i finvakuum, residuet suspenderes i H20, frasuges og vaskes med vann. For ytterligere rensning blir fuktig råprodukt kokt opp med 100 ml vann, frasuget ved værelsestemperatur og vasket med H20, og tørket i vakuumtørkeskap over CaCl2.ved 100°C i vektkonstans. Man får 19,6 g l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-4-chinolinkarboksylsyre av spaltepunkt 255-257°C.
Det som utgangsmaterialet anvendte 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre Via fremstilles som følger: 24,3 g magnesiumspon suspenderes i 5 0 ml vannfri etanol. Man blander med 5 ml karbontetraklorid og tildrypper når reaksjonen er kommet i gang en blanding av 160 g malonsyredietylester, 100 ml abs. etanol og 400 ml vannfri eter, idet det sees et heftig tilbakeløp. Etter reaksjonens avslutning oppvarmes ennå i 2 timer til kokning, avkjøles ved tørris/ aceton til -5° til -10°C, og ved denne temperatur tildryppes en oppløsning av 227,5 gy 2,4-diklor-5-fluor-benzoylklorid (1)
i 100 ml abs. eter langsomt. Man omrører 1 time ved 0° til
-5°C, lar det natten over komme til værelsestemperatur, og lar den under isavkjøling renne til en blanding av 400 ml isvann og
25 ml kons. svovelsyre. Fasene adskilles og etterekstraheres
2 ganger med eter. De forenede eteroppløsninger vaskes med mettet NaCl-oppløsning, tørkes med Na2S04og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum. Man får 349,5 g 2,4-diklor-5-fluor-benzoyl-malonsyre-dietylester (3) som råprodukt.
En emulsjon av 34,9 g rå 2,4-diklor-5-fluor-benzoyl-malonsyre-dietylester (3) i 50 ml vann blandes med 0,15 g p-toluensulfonsyre. Man oppvarmer ved god omrøring i 3 timer til kokning, ekstraherer den avkjølte emulsjon flere ganger med metylenklorid, vasker de forenede CH2Cl2-oppløsninger en gang med mettet NaCl-oppløsning, tørker med Na^O^ og avdestillerer oppløsningsmidlet i vakuum. Fraksjonering av residuet i vakuum gar 21,8 g 2,4-diklor-5-fluor-benzoyl-eddiksyreetylester (4)
av kokepunkt 127-142°C/0,09 mbar.
En blanding .av 21,1 g 2,4-diklor-5-fluor-benzoyl-eddiksyreetylester (4), 16,65 g o-maursyreetylester og 18,55 g acetanhydrid oppvarmes 2 timer ved 150°C. Deretter avdestilleres i vannstrålevakuum og til slutt i finvakuum en badtemperatur på 120°C til flyktige bestanddeler. Det blir tilbake 25,2 g rå 2-(2,4-diklor-5-benzoyl)-3-etoksy-akrylsyreetylester (5).
Det er tilstrekkelig rent for de videre omsetninger.
En oppløsning av 24,9 g 2-(2,4-diklor-5-fluor-benzoyl)-3-etoksy-akrylsyreetylester (5) i 80 ml etanol blandes under isavkjøling og omrøring dråpvis med 4,3 g cyklopropylamin. Når den eksoterme reaksjon er avsluttet omrøres ennå i 1 time ved værelsestemperatur, oppløsningsmidlet fjernes i vakuum og residuet omkrystalliseres fra cykloheksan/petroleter. Man får 22,9 g 2-(2,4-diklor-5-fluor-benzoyl)-3-cyklopropylamino-akryl-syreetylester (6) av smeltepunkt 89 - 90°C.
En oppløsning av 31,9 g 2-(2,4-diklor-5-fluor-benzoyl-3-cyklopropylamino-akrylsyre-etylester (6) i 100 ml vannfri dioksan blandes under isavkjøling og omrøring porsjons-vis med 3,44 g 80 % natriumhydrid. Deretter omrøres 30 minutter ved værelsestemperatur og 2 timer under tilbakeløp, og dioksanet fjernes i vakuum. Residuet (40,3 g) suspenderes i 150 ml vann, blandes med 6,65 g ertsalkali og tilbakeløpskokes lk time.
Man filtrerer den varme oppløsning og ettervasker H20. Deretter surgjøres med halvkonsentrert saltsyre ved isavkjøling til pH = 1-2, utfellingen frasuges, vaskes med vann og tørkes i vakuum ved 100°C. Man får på denne måte 27,7 g 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre Via av smeltepunkt 234-237°C.
En blanding av 2,8 g (0,01 mol) 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre og 5,1 g (0,~051 mol) 2-mety.lpiperazinvi 6 ml dimetylsulfoksyd oppvarmes 2 timer ved 140°C. Deretter avdestilleres oppløsnings-midlet i høyvakuum, residuet blandes med 6 ml varmt vann, holdes i 1 time ved 95°C. Man avkjøler med is, frasuger den utfelte utfelling, vasker med litt vann og oppløser den i en blanding av 0?8 ml eddiksyre og 10 ml vann ved 9 0-10 0°C. Filtratet bringes med kalilut (0,95 KOH i 0,7 ml vann) til pH 8, og den dannede utfelling omkrystalliseres fra metanol. Man får 1,8 g (52 % av det teoretiske) l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-di-hydro-4-okso-7-(3-metyi-l-piperazinyl)-3-chinolinkarboksylsyre-: semihydrat med et spaltningspunkt på 230-232°C.
En blanding av 9,3 g (0,03 mol) 7-klor-l-cyklopropyl-1,4-dihydro-6-nitro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre og 12,9 g (0,15 mol) piperazin oppvarmes i 60 ml dimetylsulfoksyd i 15 minutter ved 120°C. Fra den varme oppløsning faller det etter kort til ut en utfelling. Man inndamper i høyvakuum, utrører med 3 0 ml vann og oppvarmer ennå i 3 0 minutter/ved 95°C. Ved 2-normal saltsyre> innstilles blandingen på pH 8, utfellingen frasuges og vaskes med vann og metanol. Man isolerer 5,8 g (54 % av det teoretiske) 1-cyklopropyl-l,4-dihydro-6-nitro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-chinolinkarboksylsyre med et spaltningspunkt på 296-298°C.
Man omsetter analogt eksempel C 6,7-diklor-l-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre til 1-cyklopropyl-6-klor-l,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-chinolinkarboksylsyre med et spaltningspunkt på 295-298°C.
Man omsetter analogt eksempel C 7-klor-l-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre med piperazin til 1-cyklopropyl-l,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-chinolinkarboksylsyre med et spaltningspunkt på 298-300°C.
Fremstillingseksemplene for sluttproduktene ifølge oppfinnelsen:
Eksempel 1
3,3 g (0,01 mol) l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-chinolinkarboksylsyre oppløses i en. blanding av 2 0 ml dioksan og en oppløsning av 0,4 g natriumhydroksyd i 5 ml vann. Hertil drypper man under isavkjøling samtidig en oppløsning av 0,9 g (0,011 mol) acetylklorid i 5 ml dioksan og en oppløsning av 0,4 g (0,01 mol) natriumhydroksyd i 5 ml vann idet pH-verdien holdes over 8. Man lar det etteromrøre i 2 timer ved værelsestemperarur, blander suspensjonen med 30 ml vann, surgjør med 2-n saltsyre, frasuger utfellingen, og omkrystalliserer fra glykolmonometyleter. Det isoleres 2 g (54 % av det teoretiske) 7-(4-acetyl-l-piperazinyl)-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre med et spaltningspunkt på 267-270°C.
Tilsvarende eksempel 1 fåes følgende forbindelser:
Man arbeider som i eksempel 1 under anvendelse
av maursyre»- eddiksyre-anhydrid og får l-cyklopropyl-6-fluor-7-(4-formyl-l-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre med et spaltningspunkt på 278-281°C.
3,3 g (0,01 mol) l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-chinolinkarboksylsyre opp-løses i en oppløsning av 0,5 g natriumhydroksyd i 20 ml vann og blandes med værelsestemperatur samtidig i en oppløsning av 1 g ravsyreanhydrid i 10 ml dioksan og 0,4 g natriumhydroksyd i 10 ml vann. Man lar det etteromrøre 2 timer ved værelsestemperatur, surgjør med 2-n saltsyre, frasuger den dannede utfelling, og vasker den med vann og metanol. Det fåes 3,4 g (79 % av det teoretiske) 4-(3-karboksypropionyl)-1-piperazinyl7_l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre med et spaltningspunkt på 284-286°C.
Tilsvarende eksempel 21 fåes følgende forbindelser:
3,3 g (0,01 mol) l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-chinolinkarboksylsyre blandes i 50 ml pyridin med 3 g N-(tert.-butoksykarbonyl)-glycin-4-nitro-fenylester og omrøres 4 timer ved værelsestemperatur. Oppløsningen inndampes, blandes med 30 ml vann og innstilles med 2-n saltsyre på pH 5. Den dannede utfelling suges fra, vaskes med vann, etanol og tørkes. Man får 2,7 g (55 % av det teoretiske) 4- (tert.-butoks<y>karbon<y>lamin-acet<y>l) -1-piperazinyl7-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre med et spaltningspunkt på 236-238°C. Suspensjonen av 2,2 g (0,0045 mol) av dette mellomprodukt i 100 ml metanol blandes med 10 ml kons. saltsyre og hensettes 3 timer ved værelsestemperatur. Deretter fjernes metanol og overskytende klorhydrogen i vakuum, den vandige oppløsning innstilles med fortynnet natronlut på pH 8, utfellingen frasuges, vaskes med metanol. Det fåes 1,4 g (78 % av det teoretiske) 7--(amino - acetyl)-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-semihydrat med et spaltningspunkt på 245-248°C.
Analogt eksempel 24 fremstilles følgende forbindelse:
En oppløsning av 8,25 g (0,025 mol) l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-chinolinkarbok-sylsyrer i 75 ml dioksan/vann (2:1) og 25 ml l-n natronlut blandes under isavkjøling med 6 g pyrokarbonsyre-di-tert.-butylester og blandingen omrøres deretter 30 minutter ved værelsestemperatur. Man inndamper til 1/3 av volumet, heller over med 50 ml eddiksyreetylester og surgjør med fortynnet kaliumhydrogensulfatoppløsning inntil pH 3. Den dannede utfelling frasuges, vaskes med vann og metanol og tørkes i høy-vakuum. Man får 10 g (92 % av det teoretiske) 7-(4-tert.-butoksykarbonyl-l-piperazinyl)-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-di-hydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre med et spaltningspunkt på 249-252°C.
En blanding av 3,3 g (0,01 mol) l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-chinolinkarboksylsyre og 2,8 g (0,01 mol) 4-nitrofenyl-/~2-(1-pyrazolyl)-etyl7~karbonat i 40 ml pyridin omrøres 1 dag ved værelsestemperatur. Deretter fortynnes ved 30 ml vann, surgjøres med 2-n saltsyre, utfellingen frasuges, og omkrystalliseres fra glykolmonometyleter. Man får 2,8 g (60 % av det teoretiske) l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7- {-4-^ 2-(l-pyra-zolyl)-etyloksykarbonyl7_l-piperazinyl} -3-chinolinkarboksylsyre med et smeltepunkt på 205-208°C.
Det som utgangsprodukt anvendte 4-nitrofenyl-^/ 2-(1-pyrazolyl)-etyl7_karbonat fåes på følgende måte: 4,6 g 1-(2-hydroksyetyl)-pyrazol omrøres i 80 ml acetonitril med 4 g klorkarbonsyre-4-nitrofenylester ved værelsestemueratur i 12 timer, oppløsningen inndampes, den dannede olje opptas i metylenklorid og vaskes med vann. Man tørker med natrium-sulfat, inndamper, og får det rå karbonat som seig olje.
Analogt eksempel 30 fåes følgende forbindelser:
6,6 g (0,02 mol) l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-di-hydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-chinolinkarboksylsyre opp-løses i en oppløsning av 0,4 g natriumhydroksyd i 40 ml vann, og blandes under isavkjøling med en oppløsning av 3,2 g (0,22 mol) 4-isocyanato-smørsyremetylester i 12 ml dioksan. Deretter etteromrøres 2 timer ved værelsestemperatur, innstilles med 2-n saltsyre på pH 5, utfellingen frasuges, og omkrystalliseres fra metanol, Man får 6 g (63 % av det teoretiske) 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7- £4-/~(3-metoksy-karbonylpropyl)-karbamoyl/-l-piperazinyl J-3-chinolinkarboksylsyre med et smeltepunkt på 198-200°C.
Tilsvarende eksempel 34 fåes følgende forbindelser:
2,37 g av forbindelse fra eksempel 34, oppvarmes i en blanding av 10 ml iseddik, 6,5 ml vann og 1 ml kons. svovelsyre i ±h time til 150-160°C. Etter avkjøling til værelsestemperatur helles ut på 50 ml isvann, utfellingen frasuges og omkrystalliseres fra glykolmonoetyleter. Man isolerer 1,2 g (52 % av det teoretiske) 7- £.4-/~ (3-karboksy-propyl)-karbamoyl7-l-piperazinylJ -l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre med et spaltningspunkt på 245-248°C. På tilsvarende måte som i eksempel 38 fåes følgende forbindelser ved hydrolyse av produktene fra
Tilsvarende eksempel 1 omsettes 1-cyklopropyl-l,4-dihydro-6-nitro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-chinolinkarboksyl syre og smørsyreklorid til 7-(4-butyryl-l-piperazinyl)-1-cyklopropyl-1,4-dihydro-6-nitro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre med et spaltningspunkt på 223-226°C.
Tilsvarende eksempel 1 omsettes 6-klor-l-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-chinolinkarboksylsyre og smørsyreklorid til 7-(4-butyryl-l-piperazinyl)-6-klor-1-cyklopropyl-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre med et spaltningspunkt på 280-283°C.
Tilsvarende eksempel 1 omsettes 1-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-chinolinkarboksylsyre og smørsyreklorid til 7-(4-butyryl-l-piperazinyl)-1-cyklopropyl-l , 4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre med et spaltningspunkt på 252-255°C.
Tilsvarende eksempel 1 omsettes 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(3-metyl-1-piperazinyl)-3-chino linkarboksylsyre og smørsyreklorid til 7-(4-butyryl-3-metyl-1-piperazinyl)-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre med et spaltningspunkt på 226-228°C.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen har gode virkning-er mot grampositive og gramnegative bakterier. I. de neden-stående tall er angitt en minimal hemmekonsentrasjon for
forbindelsen ifølge oppfinnelsen ved noen bakterier. De ble i tilfelle av eksempel 20 oppnådd i agarfortynningsprøvecved hjelp av multipoint-inokulator (Denley) på isosensitest agar, i tilfelle eksempel 17, 21, 15 med agar inkorporasjonsprøve på DST-medium.

Claims (10)

1. Chinolonkarboksylsyrer med formel I
hvori R <1> betyr en rest CO-R <6> , CN, CO-R7 eller S-R <8> , idet R betyr hydrogen, eventuelt substituert rettlinjet eller forgrenet alkyl med 1 til 6 karbonatomer, eventuelt substituert aryl med 6 eller 10 karbonatomer, eventuelt substituert aralkyl med 6 karbonatomer i aryldelen, og 1 til 3 karbonatomer i alkyldelen, eventuelt substituert alkoksy eller alkyltio med 1 til 6 karbonatomer, eventuelt substituert aryloksy med 6 karbonatomer eventuelt substituert benzyloksy, amino, eventuelt substituert alkylamino eller dialkylamino med 1 til 6 karbonatomer i alkylresten eller eventuelt substituert fenylamino, og R 7 betyr eventuelt substituert rettlinjet eller forgrenet alkyl med 1 til 5 karbonatomer, fenyl eller metylfenyl, og R g betyr metoksykarbonyl, triklormetyl, trifluormetyl eller diklorfluormetyl, R 2 , R 3 , R 4 og R 5 kan være like eller forskjellige og betyr hydrogen, metyl, etyl, n- eller i-propyl, og X betyr hydrogen, halogen, fortrinnsvis fluor eller klor, eller nitro, samt deres farmasøytiske anvendbare syreaddisjons-alkali- og jordalkalisalter og hydrater.
2. Chinolonkarboksylsyre med formel I ifølge krav 1, hvori R <1> betyr CO-R <6> , CN, SO -R7, S-R <8> , R 6 betyr hydrogen, eventuelt med 1 til 3 substituenter fra rekken amino, klor, alkoksy, karbonyl, med 1 til 4 karbonatomer i alkyldelen, karboksy, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, hydroksy eller trifluormetyltio substituert rettlinjet eller forgrenet alkyl med 1 til 5 C-atomer, eventuelt med 1 til 5 substituenter fra rekken fluor, klor, hydroksy, metoksy, amino eller karboksy substituert fenyl, eventuelt med amino substituert benzyl, eventuelt fluor, klor, pyrazol-l-yl, 1,2,3-triazol-l-yl, N-oksido-2-, -3- eller -4-pyridyl-metyl substituert alkoksy-eller alkyltio med 1 til 5 C-atomer, benzyloksy, amino, eventuelt med alkoksykarbonyl ihed 1 til 3 C-atomer i alkyldelen, benzyloksykarbonyl eller karboksy substiutert alkylamino med 1 til 5 C-atomer, fenylamino, R 7 betyr eventuelt med 1 til 3 substituenter fra rekken fluor, eller amino substituert rettlinjet eller forgrenet alkyl med 1 til 4 C-atomer, fenyl, metylfenyl, R betyr metoksykarbonyl, triklormetyl, diklorfluormetyl, 2 3 4 5 R , R , R og R betyr hydrogen, metyl eller etyl, og X betyr hydrogen, fluor, klor, nitro.
3. Chinolonkarboksylsyre med formel I ifølge krav 1, hvori R <1> betyr CO-R <6> , CN, SO -R7, S-R <8> , R 6 betyr hydrogen, eventuelt med 1 eller 2 substituenter fra rekken amino, alkoksykarbonyl med 1 til 3 karbonatomer i alkyldelen, karboksy, alkoksy med 1 til 3 karbonatomer eller trifluormetyltio substituert rettlinjet eller forgrenet alkyl med 1 til 4 C-atomer, eventuelt med 1 til 5 substituenter fra rekken klor, hydroksy, amino eller karboksy substituert fenyl, eventuelt med amino substituert benzyl, eventuelt med pyrazol-l-yl, 1,2,3-triazol-l-yl, N-oksido-2-, -3- eller -4-pyridylmetyl, substituert alkoksy med 1 til 4 C-atomer, alkyltio med 1 til 2 C-atomer, benzyloksy, amino eventuelt med alkoksykarbonyl med 1 til 3 C-atomer i alkyldelen, eller karboksy substituert alkylamino med 1 til 5 C-atomer, R 7 betyr rettlinjet eller forgrenet alkyl med 1 til 3 C-atomer, fenyl, metylfenyl, R g betyr metoksykarbonyl, triklormetyl, diklorfluormetyl, R 2 betyr hydrogen, metyl, etyl,
3 R betyr hydrogen, R 4betyr hydrogen, metyl,
5 R betyr hydrogen, X betyr hydrogen, fluor, klor eller nitro.
4. 7-/~4-(diklorfluormetylsulfonyl)-l-piperazinyl/- l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre.
5. 7-/ ~4-(diklorfluormetylsulfenyl)-l-piperazinyl/- l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre.
6. l-cyklopropyl-6-fluor-7-(4-formyl-l-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre.
7. Anvendelse av chinolonkarboksylsyre med formel I ifølge krav 1 til bekjempelse av bakterielle sykdommer hos mennes-ker og/eller dyr.
8. Fremgangsmåte til fremstilling av chinolonkarboksylsyre med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at enten a) forbindelse med formel II fl \ / i il I] (id HN N hvori K K W 2 3 4 5 X, R , R , R og R har overnevnte betydning, omsettes med en forbindelse med formel III R-^Y (III) R"*" har overnevnte betydning, og Y betyr en avspaltbar gruppe som halogen, fortrinnsvis klor, fluor, eller brom, metoksy, etoksy, fenoksy, 4-nitrofenoksy eller 2,3,5-triklorfenoksy, alkoksykarbonyloksy, eller at b) forbindelse med formel II R3^^Y^\^00H HN N 4 </> \ 4 R R^ med isocyanater med formel IV
hvori R' betyr eventuelt substituert alkyl eller fenyl eller at c) forbindelse med formel II
omsettes med anhydrider med formel V
hvori A betyr en eventuelt substituert alkylenkjede med 2 eller 3 karbonatomer eller en arylenrest.
9. Legemiddel, karakterisert ved et innhold av minst en chinolonkarboksylsyre med formel I ifølge krav 1.
10. Fremgangsmåte til fremstilling av antibakterielle legemidler, karakterisert ved at chinolonkarboksylsyre med formel I ifølge krav 1 blandes med inerte, ikketoksiske, farmasøytiske egnede bærestoffer.
NO840558A 1983-02-25 1984-02-15 Chinolonkarboksylsyrer, fremgangsmaate til deres fremstilling, samt antibakterielle midler inneholdende disse NO840558L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833306771 DE3306771A1 (de) 1983-02-25 1983-02-25 Chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO840558L true NO840558L (no) 1984-08-27

Family

ID=6191896

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO840558A NO840558L (no) 1983-02-25 1984-02-15 Chinolonkarboksylsyrer, fremgangsmaate til deres fremstilling, samt antibakterielle midler inneholdende disse

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4559341A (no)
EP (1) EP0117473B1 (no)
JP (1) JPS59163369A (no)
KR (1) KR870000892B1 (no)
AT (1) ATE25245T1 (no)
AU (1) AU563748B2 (no)
CA (1) CA1246574A (no)
DE (2) DE3306771A1 (no)
DK (1) DK103384A (no)
ES (1) ES8500932A1 (no)
FI (1) FI79702C (no)
GR (1) GR79989B (no)
HU (1) HU192399B (no)
IL (1) IL71037A (no)
NO (1) NO840558L (no)
NZ (1) NZ207239A (no)
PH (2) PH23248A (no)
PT (1) PT78113B (no)
ZA (1) ZA841373B (no)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3306771A1 (de) * 1983-02-25 1984-08-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3306772A1 (de) * 1983-02-25 1984-08-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chinolonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3308909A1 (de) * 1983-03-12 1984-09-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Bakterizide mittel auf chinoloncarbonsaeure-basis
DE3318145A1 (de) * 1983-05-18 1984-11-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
IT1196051B (it) * 1984-03-16 1988-11-10 Schiena Ricerche Composti ad attivita' antibatterica
DE3420770A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-oxo-1-piperazinyl)-3-chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3508816A1 (de) * 1985-01-10 1986-07-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 6,7-disubstituierte 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridin-3-carbonsaeuren
DE3509546A1 (de) * 1985-03-16 1986-09-25 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-(subst.cyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4686221A (en) * 1985-10-01 1987-08-11 Kanebo, Ltd. Quinolinecarboxylic acid compounds and antimicrobial agent containing the same
DE3537761A1 (de) * 1985-10-24 1987-04-30 Bayer Ag Infusionsloesungen der 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsaeure
AU594983B2 (en) * 1985-10-29 1990-03-22 Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. Novel quinoline derivatives and processes for preparation thereof
EP0224121A3 (en) * 1985-11-19 1987-11-11 ROTTAPHARM S.p.A. 7-[4-amino-piperazinyl]- or 7-[4-chloro-piperazinyl]quinolinone derivatives, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
DE3542002A1 (de) * 1985-11-28 1987-06-04 Bayer Ag 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3601566A1 (de) * 1986-01-21 1987-07-23 Bayer Ag Pharmazeutische zubereitungen von ciprofloxacin
DE3705621C2 (de) * 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
HU196987B (en) * 1986-10-15 1989-02-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives
US4851418A (en) * 1987-08-21 1989-07-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent
SI8712447A8 (en) * 1987-12-31 1995-12-31 Krka Tovarna Zdravil Process for preparing 1-substituted 6-fluoro-4-oxo-7-(1-piperazinyl) -1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid and new intermediate used in this process
DE3902079A1 (de) * 1988-04-15 1989-10-26 Bayer Ag I.m. injektionsformen von gyrase-inhibitoren
US5262417A (en) * 1988-12-06 1993-11-16 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
FR2676445B1 (fr) * 1991-05-16 1995-02-03 Esteve Labor Dr Derives de pyridone amino acide azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
FR2694751B1 (fr) * 1992-08-14 1994-11-25 Bouchara Sa Nouveaux dérivés sulfonamides, leurs procédés de préparation et les compositions en renfermant.
CA2114981A1 (en) 1993-02-09 1994-08-10 Kazumi Ogata Quinolonecarboxylic acid derivatives
US5395936A (en) * 1993-06-04 1995-03-07 Manzo; Ruben H. 7-(4-[4-aminophenyl)sulphonyl]-1-piperazinyl fluorquinolonic derivatives and synthesis
JP4723242B2 (ja) * 2002-06-12 2011-07-13 ケモセントリックス インコーポレーティッド 炎症および免疫障害治療用ｃｃｒ１アンタゴニストとして使用するための１−アリール−４−置換ピペラジン誘導体
US7842693B2 (en) * 2002-06-12 2010-11-30 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US7589199B2 (en) * 2002-06-12 2009-09-15 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US20050256130A1 (en) * 2002-06-12 2005-11-17 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
CA2558211C (en) * 2004-03-03 2013-09-03 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
US7435831B2 (en) * 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
US8143398B1 (en) * 2010-02-19 2012-03-27 University Of South Florida Activity of new N-acylated ciprofloxacin derivatives against faculative intracellular bacteria
US9670179B1 (en) * 2013-03-14 2017-06-06 University Of South Florida Antibiotic compositions and methods of use
EP2957561A1 (en) 2014-06-18 2015-12-23 Université Paris 6 Pierre et Marie Curie UPMC Novel fluoroquinolones and use thereof to treat bacterial infections
CN104230889A (zh) * 2014-08-29 2014-12-24 南京大学 环丙沙星衍生物及其制备方法与用途
US11529309B2 (en) * 2016-04-29 2022-12-20 University Of Houston System Compositions, methods and kits for treating a contact lens

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3149104A (en) * 1961-01-03 1964-09-15 Sterling Drug Inc 4-hydroxy-7-styryl-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids and esters
JPS5750783B2 (no) * 1974-02-07 1982-10-28
JPS5466686A (en) * 1977-09-20 1979-05-29 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Quinoline-3-carboxylic acid derivative, its preparation, and pharmaceutical composition containig the same
SE444566B (sv) * 1977-09-20 1986-04-21 Bellon Labor Sa Roger 7-dialkylamin-6-halogen-4-oxo-1,4-dihydrokinolin-3-karboxylsyra, forfarande for framstellning derav och farmaceutiskt preparat derav
DE2808070A1 (de) * 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten
JPS5845426B2 (ja) * 1978-09-29 1983-10-08 杏林製薬株式会社 置換キノリンカルボン酸誘導体
DE2939783C2 (de) * 1979-10-01 1982-04-29 UOP Inc., 60016 Des Plaines, Ill. Verfahren zum Abscheiden von Schwefel- und Stickstoffoxiden aus einem Gasgemisch
DE3033157A1 (de) * 1980-09-03 1982-04-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3142854A1 (de) * 1981-10-29 1983-05-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
JPS5762259A (en) * 1980-09-05 1982-04-15 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Preparation of substituted quinolinecarboxylic acid derivative
DE3363711D1 (en) * 1982-03-31 1986-07-03 Sterling Drug Inc New quinolone compounds and preparation thereof
DE3306771A1 (de) * 1983-02-25 1984-08-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3306772A1 (de) * 1983-02-25 1984-08-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chinolonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel

Also Published As

Publication number Publication date
EP0117473B1 (de) 1987-01-28
ZA841373B (en) 1984-10-31
ES530046A0 (es) 1984-11-01
GR79989B (no) 1984-10-31
JPS59163369A (ja) 1984-09-14
DK103384D0 (da) 1984-02-24
FI79702B (fi) 1989-10-31
PT78113A (en) 1984-03-01
DE3462255D1 (en) 1987-03-05
DE3306771A1 (de) 1984-08-30
AU2428484A (en) 1984-08-30
IL71037A (en) 1988-02-29
KR840007877A (ko) 1984-12-11
PH23256A (en) 1989-06-16
US4559341A (en) 1985-12-17
ATE25245T1 (de) 1987-02-15
DK103384A (da) 1984-08-26
FI79702C (fi) 1990-02-12
EP0117473A1 (de) 1984-09-05
ES8500932A1 (es) 1984-11-01
FI840748A0 (fi) 1984-02-23
NZ207239A (en) 1986-05-09
PH23248A (en) 1989-06-16
IL71037A0 (en) 1984-05-31
HU192399B (en) 1987-06-29
CA1246574A (en) 1988-12-13
PT78113B (en) 1986-04-30
AU563748B2 (en) 1987-07-23
FI840748A (fi) 1984-08-26
KR870000892B1 (ko) 1987-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO840558L (no) Chinolonkarboksylsyrer, fremgangsmaate til deres fremstilling, samt antibakterielle midler inneholdende disse
KR950010325B1 (ko) 4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 유도체, 그의 제조방법
US3472859A (en) 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-3 quinoline-carboxylic acids and esters
NO158018B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-piperazino-kinolin-3-karboksylsyrer.
FR2499990A1 (fr) Procede de preparation de derives d&#39;acides quinoleinecarboxyliques, nouveaux produits ainsi obtenus et leur utilisation comme agents antibacteriens
US4559342A (en) Quinolone acids and antibacterial agents containing these compounds
EP0235762A1 (en) 8-Position substituted quinolone-carboxylic acid derivatives and process for their preparation
JPH05239051A (ja) ７−イソインドリニル−キノロン−および−ナフチリドンカルボン酸誘導体
JPH0637490B2 (ja) キノロンカルボン酸誘導体
HU195954B (en) Process for producing 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline-carboxylic acid ester derivatives and pharmaceutics comprising the same
JPH0566945B2 (no)
NO852076L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av kinolinkarboksylsyrederivater.
NO161492B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-(oksoalkyl)-1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre.
HU195495B (en) Process for the production of new derivatives of kynolincarbonic acid and medical preparatives containing them
US5914401A (en) Methods for the manufacture of quinolone carboxylic acids derivatives and intermediates thereof
KR870000894B1 (ko) 퀴놀론 카복실산의 제조방법
HU195643B (en) Process for producing quinolon-carboxylic acid derivatives
EP0216245B1 (en) Quinolonecarboxylic acid derivatives and process for their preparation
KR870000893B1 (ko) 퀴놀론 카복실산의 제조방법
KR870001004B1 (ko) 퀴놀론 카복실산의 제조방법
AU2019260015A1 (en) Process for the hydrolysis of quinolone carboxylic esters
FI89045B (fi) Foerfarande foer framstaellning av kinolinkarboxylsyraderivat
JPH0692937A (ja) 選択毒性に優れた８−アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法
JPH08208617A (ja) キノリンカルボン酸誘導体の製造中間体
NO167800B (no) Mellomprodukt for fremstilling av terapeutisk aktiv 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-piperazino-kinolin-3-karboksylsyre.