HU192399B - Process for producing quinoloncarboxylic acids and antibacterial pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing quinoloncarboxylic acids and antibacterial pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU192399B HU192399B HU84750A HU75084A HU192399B HU 192399 B HU192399 B HU 192399B HU 84750 A HU84750 A HU 84750A HU 75084 A HU75084 A HU 75084A HU 192399 B HU192399 B HU 192399B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- formula
- dihydro
- oxo
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
, A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű kinolinkarbonsavak és ezeket hatóanyagként tartalmazd antibakteriális gyógyszerkészítmények előállítására
Úgy találtuk, hogy az (I) általános képletű új kinolinkarbonsavak, valamint farmakológiailag elviselhető savaddiciós-, alkáli-, alkálifóldfémsoik és hidrátjaik antibakteriális hatást mutatnak mind Gram-negatív mind Gram-pozitív baktériumokkal szemben.
Az (I) általános képletben
R1 jelentése -CO-R6, -CN, -SO2 R7 vagy -S-R8 általános képletű csoport, ahol
R6 jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy 1—6 szénatomos alkoxi-, amin-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy triíluor-metil-tio-csoporttal lehet helyettesítve, fenilcsoport, amely adott esetben karboxilés/vagy négy klóratommal lehet helyettesítve, fenil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport, amely az alkilcsoporton egy aminocsoporttal van helyettesítve, 1—4 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, amely adott esetben egy pirazolil-, triazolilvagy oxido-piridil-csoporttal lehet helyettesítve, benzil-oxi-csoport vagy mono(I— 6 szénatomos alkjl)-amino-csoport, amelyben az alkilcsoport adott esetben karboxil- vagy 1—6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal lehet helyettesítve,
R7 jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport, adott esetben három halogénatommal helyettesítve,
Re jelentése metoxi-karbonil-, triklór-metil-, trifluor-metil- vagy diklór-fluor-metil-csoport,
R2 és R4 jelentése azonos vagy eltérő, és hidrogénatomot, metil-, etil-, n-propil- vagy izopropil-csoportot képvisel,
X jelentése hidrogén- vagy halogénatom, előnyösen fluor- vagy klóratom vagy nitrocsoport.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek azok amelyeknek képletében
R® jelentése hidrogénatom, adott esetben aminocsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport· tál, karboxilcsoporttal 1-4 szénatomos alkoxicso orttal vagy trilfuor-metil-tio-csoporttal szubsztituáll —5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil· csoport, adott esetben 4 klóratommal, és/vagy karboxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, a metiléncsoporton aminocsoporttal szubsztituált benzilcsoport, adott esetben pirazol-1-il-csoporttal 1,2,3-triazol-l-il-csoporttal,N-oxido-2-, -3- vagy -4-piridÚ-csoporttal szubsztituált 1 —5 szénatomos alkoxi- benzil-oxi-csoport, adott esetben (1—3 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal vagy karboxilcsoporttal szubsztituált 1-5 szénatomos alkil-amino-csoport,
R7 jelentése adott esetben 1—3 fluoratommal, helyettesített 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
R8 jelentése metoxi-karbonil-, triklór-metil- vagy diklór-fluor-metil-csoport,
R2 és R4 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport,
X jelentése hidrogén-, fluor-, klóratom vagy nitrocsoport.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében
R jelentése -CO-R6, -CN, SO2R7 vagy -S-R8 képletű csoport, ahol
R6 jelentése hidrogénatom, egy aminocsoporttal, (1-3 szénatomos alkoxi)-karbonil·, karboxil-, 1-3 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-tio<soporttal helyettesített egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben négy klóratommal, és/vagy karboxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, a metiléncsoporton aminocsoporttal szubsztituált benzilcsoport, adott esetben pirazol-1-Í1-, 1,2,3-trjazol-l-il·, N-oxido-2-, -3- vagy -4-piridilcsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-, 1-2 szénatomos alkil-tio-, benzil-oxi-, adott esetben (1-3 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy karboxilcsoporttal szubsztituált 1—5 szénatomos alkil-aminocsoport,
R7 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-3 szénatomos alkil-csoport, adott esetben három halogénatommal helyettesítve, ' ® R8 jelentése metoxi-karbonil-, triklór-metil-, vagy diklór-fluor-metil-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport,
X jelentése hidrogén-, fluor- vagy ídóratom vagy nitrocsoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol X, R2 és R4 jelentése a fenti, egy R* > -Y (Hl) általános képletű vegyülettel, ahol R’ jelentése a fenti,
Y jelentése halogénatom, előnyösen klór-, fluor25 vagy brómatom, metoxi-, etoxi-, fenoxi-, 4-nitro-fenoxi- vagy 2,3,5-triklór-fenoxi- vagy alkoxi-karbonil-oxi-csoport, vagy alkil-karbonil-oxi- csoport, reagáltatunk (A módszer).
Az (I) általános képletű vegyületek egy része úgy is előállíthatók, hogy egy (II) általános képletű vegyü· letet, ahol X, R2 és R4 jelentése a fenti, egy R-NCO (IV) általános képletű izocianáttal, ahol R’ jelentése adott esetben 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1 —6 szénatomos alkilcsoport, «κ (la) általános képletű vegyületté alakítunk. Az (la) általános képletű vegyületek olyan (I) általános képletű vegyületeknek fejelnek meg, ahol R1 jelentése -CO-NH-R’ képletű csoport (B módszer).
Az (I) általános képletű vegyületek egy része úgy is előállíthatók, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol X, R2 és R4 jelentése a fenti, valamely (V) általános képletű vegyülettel, ahol A jelentése 2—3 szénatomos alkilénlánc 3,4,5,6-tetraklór-fenilén-csoport, (IB) általános képletű vegyületté alakítunk. Az (Ib) általános képletű vegyületek olyan (I) általános képletű vegyületeknek felelnek meg, ahol
R1 jelentése -C0-A-C00H képletű csoport (C módszer).
A találmány szerinti kinolonkarbonsavak meglepő módon lényegesen erősebb antibakteriális hatással rendelkeznek, mint az ismert l-etiI-6-fluor-l ,4-dihid__ ro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kÍnolin-karbonsav(Norflaxacin). így a találmány szerinti vegyületek a gyógyhatású vegyületek körének gazdagítását szolgálják.
Ha az A módszerben a (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatásakor 1-ciklopropil-6-fluor-1,4 -dihidro -4-oxo-7-( 1 -piperazinil)-3 -kinolin-karbongg savat és propionsavanhidridet használunk kiindulási vegyületként, akkor a reakció lefolyását az A reakcióvázlattal lehet szemléltetni.
Ha a B módszerben a (II) és (IV) általános képletű vegyületek átalakításakor 1-ciklopropil-6-fluor-l ,4-diliiaro-4-oxo-7-(l-piperaziniI-3-kinolin-karbonsavat és metil-izocianátot használunk kiindulási vegyületként, akkor a reakció lefolyását a B reakcióvázlattal lehet szemléltetni.
Ha a C módszerben a (II) és (V) általános képletű vegyületek átalakításakor l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolin-karbonsavat és glutársavanhidridet használunk kiindulási vegyületként, akkor a reakció lefolyását a C reakcióvázlaton lehet szemléltetni.
A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek a (VI) általános képletű vegyületek és a (VII) általános képletű piperazin vagy piperazin-származékok reagáltatásával állíthatók elő. A reágáltatást hígítószer, például dimetil-szulfoxid, hexametil-foszforsav-triamid, szulfolán, víz, alkohol vagy piridin jelenlétében, 20 és 200 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 80 és 180 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az eljárásban 1 mól (VI) általános képletű karbonsavra számítva 1—15 mól, előnyösen 1—6 mól (VII) általános képletű vegyületet használunk. Ekvivalens mennyiségű (VI) képletű karbonsav és (VII) képletű. piperazin-származék alkalmazása esetén az átalakítást egy savmegkötő szer, például trietil-amin, 1,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktán vagy 1,8-diaza-biciklo(5.4.0]uindek-7-én jelenlétében végezzük.
Az ilyen módon előállított (II) általános képletű kiindulási vegyületek például a következők lehetnek:
1-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro4-oxo-7-(l-piperazjn jl)-3 -kinolinkarbonsav,
-cíklopropíl-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-7-(3,5 -díme til-1 -piperazin)-3 -kinolinkarbonsav,
-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-7-(3-metil-l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsav, l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-7-(3-etil-l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsav,
-ciklopropil-6 -fluor-1,4-dihidro4-oxo -7 -(3,5 -dietil-l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsav,
-ciklopropil-1,4-dihidro4-oxo-7-(l -piprazinil)-3-kinilinkarbonsav,
-ciklopropil-1,4-dihidro -6 -nitro4-oxo-7-(l -piperazinil)-3 -kinolinkarbonsav,
6-klór-l -ciklopropil-1,4-dihidro4-oxo-7-(I -piperazinil)-3 -kinolinkarbonsav.
Az intermedierként alkalmazott (Via) képletű 7-kiór-I -cikIopropiJ-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-kinoIinkarbonsavat a D reakcióvázlaton bemutatott módon lehet előállítani. A (Via) képletű vegyület olyan (VI) általános képletű vegyületnek felel meg, amelyben X jelentése fluoratom. A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy (2) képletű malonsav-dietilésztert (1) képletű
2,4-díldór-5-f]uor-benzoil-kloriddal (3 142 856.8 sz. NSZK szabadalmi bejelentés) reagáltatunk magnézium-alkoholét jelenlétében, és így (3) képletű acil-maion-észtert kapunk (Organikum, 3, kiadás, 1964, 438. oldal).
A (3) képletű vegyület vizes közegben katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsav jelenlétében végzett részleges elszappanosításával és dekarboxilezésével jó kitermeléssel kapjuk a (4) képletű aroil-ecetsav-etil-észtert, amely o-hangyasav-trietil-észter és acetanhidrld elegyével (5) képletű 2-(2,4-diklór-5-fluor-benzoil)-3-etoxi-akri!sav-etil-észterré alakul. Az (5) képletű vegyület ciklopropil-aminnal oldószerben, például metilén-kloridban, alkoholban, kloroformban, ciktohexánban vagy toluolban végzett átalakítása enyhén exoterm reakcióban a kívánt (6) képletű köztitermékhez vezet.
A (6) -* (7) cíküzációs reakciót 60 és 280 °C közötti, előnyösen 80 és 180 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
Hígítószerként dioxánt, dimetil-szulfoxidot, N-metil-pirrolidont, szulfolánt, hexametil-foszforsav-triamídot vagy előnyösen - Ν,Ν-dimetil-formamidot használunk.
Savmegkötőrszerként ebben a reakciólépésben kálium-terc-butanolátot, butil-lítiumot, fenil-lítiumot, fenil-magnézium-bromidot, nátrium-metilátot, nátrium-hidridet vagy — különösen előnyösen — káliumvagy nátrium-karbonátot használunk. A bázist előnyösen 10 mól% fölöslegben alkalmazzuk.
Az utolsó lépésben a (7) vegyület észter-hidrolízisét bázikus vagy savas körülmények között végezzük, és (Via) képletű 7-kiór-l-cíklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk.
Az ebben a szintézisútban kiindulási anyagként alkalmazott (1) képletű 2,4-diklór-5-fluor-benzoil-kloridot és a megfelelő karbonsavat, valamint az (1) képletű vegyület előállításához szükséges (10) képletű 3-fluor4,6-díklór-toluolt az E reakcióvázlaton bemutatott módon (8) képletű 2,4-diklór-5-metil-anilinből kiindulva állítjuk elő.
Eszerint a (8) képletű 2,4-diklór-5-metil-anilint NaNOj-vel diazotáljuk, és az így képződött diazóniumsót dimetil-aminnal (9) képletű triazinná alakítjuk.
A (9) képletű triazint fölösleges mennyiségű vízmentes hidrogén-fluoridban oldjuk. Ekkor a triazin
2.4- diklór-5-metil-diazónium-fluoridra és dimetil-aminra hasad. Az oldatot elkülönítés nélkül 130-140 °C-on, nitrogén lehasítása mellett termikusn (10) képletű 3-fluor4,6-diklór-toluollá hasítjuk. Kitermelés: 77.7%. .
A (10) képletű 3-fluor4.6-diklór-toIuoIt 110 és 160 °C közötti hőmérsékleten UV-besugárzás mellett (II) képletű 2,4-diklór-5-fluor-l-triklór-metil-benzollá klórozzuk.
A (11) képletű vegyület 95%-os kénsawal végzett elszappanosítása (12) képletű 2,4-diklór-5-fluor-benzoesavhoz vezet, melyet tíonil-kloriddal (1) képletű karbonsavvá alakítunk (forráspon: 121 °C/20 mbar, η nrj 1,5722).
Hasonló módon állítjuk elő a következő, intermedierként alkalmazott kinolonkarbonsavakat:
(VIb) képletű 7-klór-l-ciklopropil-l ,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav (o.p.: 308 °C) 2,4-dikIór-benzoil-kloridból (J. Chem. Soc. 83, 1213 /1903/), (VIc) képletű 6,7-diklór-l-ciklopropU-l,4-dihidro4-oxo-3-kinoünkarbonsav (o.p.: 265 °C) 2,4,5-triklór-benzoil-kloridból (Liebigs Ann. Chem. 152, 238 /1896/), (VId) képletű 7-klór-l-ciklopropjl-l,4-dihldro-6-nitro4-oxo-3-kinolinkarbonsav (o.p.: 265-275 °C)
2.4- diklór-5-nitro-benzoil-kIoridból (Liebigs Ann.
Chem. 677, 8/1964/).
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott R1 -Y (III) általános képletű vegyületek ismertek. Ezek közül néhányat megemlítünk: hangyasav-ecetsav-anhidrid, ecetsavandhidrid, propionsavanhidrid, acetil-klorid, vajsav-klorid, izovajsav-klorid, 3-metil-vajsav-klorid, pentánsav-klorid, benzöil-klorid, borostyánkősav-monometil-észter-monoklorid, trifluor-metil-tioecetsav-fluorid, N-(terc-butoxi-karbonil)-glicln4-nitro-fenil-észter, N-(terc-butil-karbonil)-L-alanin4-nitro-fe-31 nil-észter, N-(terc-butoxi-karbonil)-D-alanin-2,4,5 -triklór-fenil-észter, N/terc-butoxi-karbonil)-L-leucin-4-nitro-fenil-észter, N-(terc2butoxi-karbonil)-L-valin-4•nitro-fenilészter, 3-metoxi-propionsav-klorid, klór-szénsav-metil-észter, klór-szénsav-etil-észter, klór-szénsav-n-butil-észter, dietil-karbonát, klór-cián, bróm-cián, dimetil-dikarbonát, dietil-dikarbonát, di-terc-butil-dikarbonát, 4-nitro-fenil-[2-(l-pirazolil)-etilj-karbonát, 4-nitro-fenil-(2-(l -triazolil)-etil j-karbonát, [(N-oxido-2-piridil)-metil]-4-nitro-fenil-karbonát, ((N-oxido-3-piridil)-metil]-4-nitro-fenil-karbonát, [(N-oxid-4-piridil)-metilj4-nitro-fenil-karbonát, [(N, -oxido-4-piridil)-metill4-nitro-fenil-karbonát, triklórmetán-szulfenií-klorid, diklőr- fluormetán-szulfenjl-klorid, trifluor-metán-szulfenil-klorid, metoxi-karbonil-szulfenil-klorid, metán-szulfonsavklorid, etán-szulfonsav-klorid, propán- 1-szulfonsav-klorid, bután-1-szulfonsav-klorid, diklór-fluor-metán-szulfonsav-klorid.
A találmány szerinti eljárásban használható (IV) képletű izocianátok ismert vegyűletek. Ezek közül néhányat megemlítünk:
metil-izocianát, etil-izocianát, izopropil-izocianát, 3-izocianáto-propionsav-n-propil-észter, 4-izocianáto-vajsav-metif-észter, 6-izocianáto-hexánsav-metil-észter.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazható (V) általános képletű anhldridek ismert vegyűletek, ezek közül néhányat megemlítünk:
borostyánkősavanhidrid, glutársavanhidrid, ftálsavanhídrid, tetraklór-ftálsav-anhídrid.
A (II) általános képletű vegyület (III) általános képletű vegyülettel történő átalakítását (A módszer) előnyösen hígítószerben, mint például dimetil-szulfoxidban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, szulfolánban, dioxánban, piridinben, vízben vagy ezek elegyében, 0 és 140 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 10 és 110 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az átalakítást normál nyomáson végezzük, de dolgozhatunk magasabb nyomáson is. Általában 1 és mintegy 100 bar közötti, előnyösen 1 és 10 bar közötti nyomáson dolgozunk.
Savmegkötőszerként az általában szokásos szerves vagy szervetlen savmegkötőszerek alkalmazhatók. ' Ilyenek például az alkáli-hidroxidok, alkáli-karbonátok, piridin és terc-aminok, például trietil-amin, 1,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktán.
A találmány szerinti eljárásban 1 mól (II) általános képletű vegyületre számítva 1-4 mól, előnyösen
1-1,5 mól (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk.
- A (II) általános képletű vegyület R’NCO (IV) képletű vegyülettel végzett reagáltatását (B módszer) előnyösen hígítószerben, például dioxánban, dimetil•ezulfoxidban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, hígított nátronlúgban, vagy ezek elegyében hajtjuk végre.
A reakcióhőmérséklet széles határok között változtatható. Általában 0 éá 100 °C közötti, előnyösen 5 és 50 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
Az átalakítást normál nyomáson végezhetjük, de dolgozhatunk magasabb nyomáson Is. Általában 1 és 100 bar közötti, előnyösen 1 és 10 bar közötti nyomáson dolgozunk.
A találmány szerinti eljárásban 1 mól (II) általános képletű vegyületre számítva 1-5 mól, előnyösen 1-2 mól (IV) általános képletű vegyületet alkalmazunk.
Á (II) általános képletű vegyület (V) általános képletű vegyülettel végzett átalakítását (C módszer) egy hlgítószerben, például Ν,Ν-dimetil-formamidban, dioxánban, tetrahidrofuránban, piridinben, vízben vagy ezek elegyében hajtjuk végre. A reakcióhőmérséklet széles határok között változtatható. Általában 0 és 140 °C közötti, előnyösen 10 és 100 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
Az átalakítást végezhetjük normál nyomáson, de dolgozhatunk magasabb nyomás mellett is. Általában 1 és 100 bar, előnyösen 1 és 10 bar közötti nyomáson dolgozunk.
Savmegkötőszerként a szokásos szerves vagy szervetlen savmegkötőszereket alkalmazhatjuk. Ilyenek előnyösen az alkáli-hidroxidok, alkáli-karbonátok, piridin, terc-aminok, például trietil-amin, 1,4-diaza-bicikloj2.2.2J-oktán.
A találmány szerinti eljárásban 1 mól (II) általános képletű vegyületre számítva 1-3 mól, előnyösen
1—1,3 mól (V) általános képletű vegyületet alkalmazunk.
A találmány szerinti eljárással előállított új antibakteriális hatóanyagok közül megemlítjük például a következőket:
7-{4-formil-l -plperazinill-1 -ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav,
7-[4-acetil-l -piperazinilj-1 -ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav,
7-[4-(trifluor-metÍl-tio-acetil)-l -piperazinilj-1 -ciklopropiI-6-fluor-l,4-dihídro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav,
7-[4-propionil-l -piperazinilj-1 -ciklopropil-ó-fluor-l,4-dihídro4-oxo-3-kinolinkarbonsav,
7-[4-butiril-l -piperazinilj-1 -ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-kinolikarbonsav,
7-[4-(3-metil-butiril)-l -piperazinlll-1 -ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav,
7-[4-(3-metoxi-propionil)-l -piperazinilj-1 -ciklopropil-6-dluo-l,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav,
7-[4-benzoil-l -piperazinilj-1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav,
7-[4-(4-karboxi-propionil)-l -piperazinilj-1 -ciklopropfl-6-fluor-l,4-dihidro4-oxo-3-Wnolinkarbonsav,
7-[4-(4-karboxi-butiril)-l -piperazinilj-1 -ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4 -oxo-3 -kinolinkarbonsav,
7-[4-(2-karboxi-3,4,5,6-tetraklór-benzoil)-l-piperazinilj-l -ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-3Íinolinkarbonsav,
7-[4-(3-metoxl-karbonil-propioniI-l-piperazinil]-l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav,
7-[4-(amino-acetil)-l -piperazinilj-1 -ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav,
7-[4-{2-amino-propionil)-l -piperazinilj-1 -ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav,
7-[4-{2-amino-3-metil-butiril)-l -piperazinilj-1 -ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 7-[4-(2-amino4-metil-pentanoil)-l -piperazinilj-1 -ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-Kinolinkarbonsav,
7-[4-metoxl-karbonil-l -piperazinilj-1 -clklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3 -kinolinkarbonsav,
7-{4-etoxi-karbonll-l -piperazinilj-1 -ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav,
7-[4-n-butoxi-karbonll-l -piperazinill-1 -ciklopropil-ó-fluor-1,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav,
7{4-terc-butoxi-karbonil-l-piperazinill-1-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihjdro4-oxo-3-kinolinkarbonsav,
7- {4-(2-( 1 -pirazolil)-etiloxi-karbonil]-l -piperazinil] -l-ciklopropil-6-fiuor-l ,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkar- } bonsav
7- { 4-(2-(1,2,3-triazol-l-il)-etoxi-karbonil]-l-piperazinil J -l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav,
7-[4-metil-karbamoil-l-piperazinill-1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav,
7-[4-hexil-karbamoil-l -piperazinil 1-1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihjdro4-oxo-3-kinolinkarbonsav,
7-{ 4-[(3-Metoxi-karbonil-propiI)-karbamoil]-l-piperazinil ] -l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-3-kjnolinkarbonsav,
7- £ 4-[(3-karboxi-propil)-karbamoil]-l-piperazinil) -l-ciklbpropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkar- 3 bonsav,
7- { 4-[(5-karboxi-pentil)-karbamoil]-l-piperazinil) -l-cikIopropil-6-fluor-l,4-dihidro4-oxo-3-kino1inkar-2 bonsav,
7- f 4-[(2-Karboxi-etil)-karbamoil]-l-piperazinjl^ -1-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav,
7-[4-Ciano-l-piperazinil]-l -ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav,
7-[4-TrikIór-metán-szulfenil-l -piperazinil)-1 -ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav,
7-[4-Metoxi-karbonil-szulfenil-l -piperazin il]-1 -ciklopropil-6-fluor-l ,4-díhidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav,
7-14-Metán-szuIfonil-l -piperazinil]-l -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro4-oxo-3-kinoünkarbonsav,
7-[4-Diklór-fluor-metán-szulfonil-l -piperazinil]-! -ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav,
7-[4-n-Propán-szulfonll-l -piperazinil ]-l -ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav,
7-[4-Acetil-3-metiI-l -piperazinil]-! -ciklopropil-625
-fluor-1,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav,
-[ 3 -Metil 4-propioniI-l -piperazinil ]-l -ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav,
7-[3-Metil4-(metil-karbamoiI)-l-piperazinil]-l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-díhidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav,
7-[3,5 -Dimetil4-acetil-1 -piperazinil ]-1 -ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav,
7-(4-Butiril-l -piperazinil)-l -ciklopropil-1,4-dihidro-6-nitro4-oxo-3-kinolinkarbonsav
7-(4-Butiril-l -piperazinil)-6-klór-l-ciklopropil-l ,4-dihidro4-oxo-3-Kinolinkarbonsav,
7-(4-Butiril-l -piperazinil)-l -ciklopropíl-l ,4-díhidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav,
7-(4-(2-Amino-propíoniI)-3-metil-l-piperazinil]-l-ciklopropil -6 -fi uor-1,4-dihidro 4 -ox o-3 -kinolinkarbonsav,
7-(4-Butiril-3,5 -dimetil-1 -piperazinil)-l -ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-3-Kinolinkarbonsav.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben szerves vagy szervetlen savval sóvá alakíthatjuk. Sóképzésre alkalmas savak például a hidrogén-halogenidek, mint a sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, a kénsav, ecetsav, citromsav, aszkorbinsav, metánszulfonsav ésbenzolszulfonsav. Alkáli- vagy alkáliföldém-sóként alkalmasak például a nátrium-, kálium-, kalcium- és magnézium-sók.
A találmány szerinti eljárást a következő példák40 kai szemléltethetjük.
A. példa (A) képletű vegyület előállítása
19,7 g 7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 30,1 g vízmentes piperazin és 100 ml dimetil-szulfoxid elegyét 2 óra hosszat 135-140 ’C-on hevítjük. Az oldószertenyhe vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízben szuszpendáljuk, leszivatjuk és vízzel mossuk. További tisztítás céljából a nedves nyersterméket 100 ml vízben felforraljuk, szobahőmérsékleten leszivatjuk, vízzel mossuk, és vákuum-szárítószekrényben kafcium-klorid fölött 100 ’C-on súlyállandóságig szárítjuk. így 19,6 g 1-ciklopropil-6-íluor-l ,4-dihidro4-oxo-7-(l -piperazinil)-3-kinolinkarbonsavat kapunk, melynek bomlási pontja 255-257’C.
A kiindulási anyagként alkalmazott (Via) képletű 7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsavat a következőképpen állítjuk elő:
24,3 g magnézium-forgácsot szuszpendálunk 50 ml vízmentes etanolban. Hozzáadunk 5 ml széntetrakloridot, és amikor a reakció megindul, 160 g malonsav-etil-észter, 100 ml abszolút etanol és 400 ml vízmentes éter elegyét csepegtetjük hozzá, ennek hatására erőteljes forrás és visszafolyás figyelhető meg. A reakció lecsengése után még két óra hosszat forraljuk a reakcióelegyet, szárazjég és aceton elegyével -5 és -10 ’C közé hűtjük, és ezen a hőmérsékleten lassan hozzácsepegtetjük 227,5 g (1) képletű 2,4-diklór-5-fluor-benzoíl-klorid 100 ml abszolút etanollal készült oldatát. Az elegyet 0 és -5 ’C közötti hőmérsékleten egy óra hosszat keverjük, majd éjszakán át szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd jeges hűtés közben hozzáadjuk 400 ml jeges víz és 25 ml konc. kénsav elegyét. A fázisokat elválasztjuk, és éténél kétszer extraháljuk. Az egyesített éteres oldatokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, így 349,5 g (3) képletű 2,4-diklór-5-fiuor-benzoil-malonsav-dietil-észtert kapunk nyerstermékként.
34.9 g nyers 2,4-diklór-5-fluor-benzoil-malonsav-die til-észter 50 ml vízzel készült emulziójához hozzáadunk 0,15 g p-toluol-szulfonsavat. Az elegyet erőteljes keverés közben forrápontig hevítjük, majd a lehűtött emulziót többször extraháljuk metilén-kloriddal, az egyesített metilén-kloridos oldatokat mossuk egyszer telített nátrium-klorid-oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert váluumban ledesztilláljuk. A maradék vákuumban történő frakcionálásával 21,8 g (4) képletű 2,4-diklór-5-fluor-benzoil-ecetsav-etil-észtert kapunk.
F.p.: 127-142 °C/0,09 mbar.
21,1 g (4) képletű 2,4-diklór-5-fluor-benzoil-ecetsav-etil-észter, 16,65 g o-hangyasav-trietil-észter és 18,55 g acetanhidrid elegyét 2 óra hosszat 150 ’C-on hevítjük. Ezután vízszugárszivattyúval létesített vákuumban, majd finomvácuumban 120 ’C fürdő hőmérsékletnél az illó komponenseket ledesztilláljuk. A maradék 25,2 g (5) képletű 2-(2,4-diklór-5-benzoil)-3-etoxi-akrilsav-etil-észter. Ez elég tiszta a további feldolgozáshoz.
24.9 g 2-(2,4-diklór-5-fluor-benzoil)-3-etoxi-akrilsav-etil-észtert 80 ml etanolban oldva jeges hűtés és keverés közben cseppenként 4,3 g ciklopropil-aminnal elegyítünk. Amikor az exoterm reakció lecsengett, még egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, *z oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot ciklohexán és petroléter elegyéoől átkristályosítjuk. Így 22,9 g (6) képletű 2-(2,4-diklór-5-fluor-benzoil)-3-ciklopropil-amino-akrilsav-etil-észtert kapunk. O.p.: 89-90 °C.
31,9 g (6) képletű 2-(2,4-diklór-5-fluor-benzoil)-3-ciklopropil-amin-akrilsav-etil-észter 100 ml vízmentes dioxánnal készült oldatát jeges hűtés és keverés közben részletekben elegyítjük 3,44 g 80%-os nátrium-hidroxiddal. Ezután 30 percig szobahőmérsékleten, majd 2 óra hosszat visszafolyó hűtő alatt forralva keverjük, a dioxánt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot (403 g) 150 ml vízben szuszpendáljuk, 6,55 g nátronlúggal elegyítjük, és 1,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a meleg oldatot leszűijük, és vízzel utánamossuk, pH-ját félkoncentrált sósavval 1—2 értékre állítjuk be, a csapadékot leszi· vatjuk, vízzel mossuk, vákuumban 100 °C-on szárítjuk. így 27,7 g (Via) képletű 7-klór-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro4oxo3-kinolinkarbonsavat kapunk. O.p.: 234-237 °C.
B példa (B) képletű vegyület előállítása
2,8 g (0,01 mól) 7-klór-l -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav és 5,1 g (0,051 mól) 2-metil-piperazin-6 ml dimetilszulfoxiddal készült elegyét 2 óra hosszat 140 °C-on hevítjük. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 6 ml vízzel elegyítjük, és 1 óra hosszat 95 °C-on tartjuk. Az elegyet jéggel lehűtjük, a kicsapódott csapadékot leszlvatjuk, vízzel mossuk és 0,8 ml ecetsav és 10 ml víz elegyében 90-100 dC-on feloldjuk. A szűrletet kálilúggal (0,75 g kálium-hidroxid 0,7 ml vízben) 8-as pH-ra lúgositjuk, és a képződött csapadékot metanoloól átkristályosítjuk. így 1,8 g (52% kitermelés) l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-7-(3-me til-4 -piperazinil)-3 -kinolinkarbonsav -szemihidrátot kapunk. Bomláspont: 230-232 °C.
C példa (Cj képletű vegyület előállítása
0,3 g (0,03 mól) 7-klór-l-ciklopropil-1,4-dihidro-6-nitro4-oxo-3-kínolinkarbonsav és 12,9 g (0,15 mól) plperazln elegyét 60 ml dimetilszulfoxidban 15 percig 120 °C-on hevítjük. A forró oldatból rövid Idő múlva csapadék képződik. Az elegyet vákuumban bepároljuk, 30 ml vízzel elkeverjük, és még 30 percig 95 °C-on hevítjük. Az elegy pHját 2 n sósavval 8-ra állítjuk be, a képződött csapadékot leszivatjuk, és vízzel és metanollal mossuk. így 5,8 g (54%-os kitermelés) l-ciklopropil-1,4-dihidro-6-nitro4-oxo-7-(l-plperazinil)-3-kinolinkarbonsavat kapunk. Bomláspont; 296-298 °C.
D példa (D) képletű vegyület előállítása
A C példa szerint járunk el, és 6,7-diklór-l -ciklopropil-1,4-dihidro4-oxo-3-kinoljnkarbonsavból kiindulva l-ciklopropil-6-klór-l ,4-dihidro4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolínkarbonsavat állítunk elő. Bomláspon :295-298 °C.
E példa (E) képletű vegyület előállítása
A C példa szerint járunk el, és 7-klór-l -ciklopropil-1,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsavat piperazimtal reagáltatva 1 -ciklopropii 1,4-dihidro4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-klnolinkarbonsavat állítunk elő. Bomláspont: 298-300 °C.
A találmány szerinti végtermékek előállítását a következő példákkal szemléltetjük.
1. példa (F) képletű vegyület előállítása g (0,01 mól) 1 -ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4oxo-7-(l-piperazlnil)-3-kirioljnkarbonsavat 20 ml dioxán és 0,4 g nátrium-hidroxid 5 ml vízzel készült oldatának elegyében feloldunk. Ehhez jeges hűtés közben egyidejűleg hozzácsepegtetjük 0,9 g (0,11 mól) aeetil-klorid 5 ml dioxánnal készült oldatát és 0,4 g (0,01 mól) nátrium-hidroxid 5 ml vízzel készült oldatát, mialatt a pH-t 8 fölött tartjuk. Az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, hozzáadunk 30 ml vizet, 2 n sósavval megsavanyítjuk, a csapadékot leszivatjuk, és glíkol-monometil-éterből átkristályosítjuk. így 2 g (54%-os kitermelés) 7<4-acetil-1 -piperazinil )-l -ciklopropii-6-fluor-l ,4-díhidro4-oxo-3-kinolinkarbonsavat Kapunk. Bomláspont: 267270 °C,
Ugyanígy állítjuk elő az (F j általános képletű vegyiileteket, melyeket a következő táblázatban foglalunk össze.
| Példa | R* | O.p.(’C) |
| 2 | CHjCHj-CO- | 278 (Boml.) |
| 3 | CHjCH,CH,W- CH. | 282 (Boml.) |
| 4 | ;CH-CHj.C0- CH< | 286 (Boml.) |
| 5 | CF3-S-CH,-CO- | 252 (Boml.) |
| 6 | benzoil- | 324 (Boml.) |
| 7 | CHjO-CO-CHjCHj-CO- | 205 |
| 8 | -CN | 276 (Boml.) |
| 9 | CHjO-CO- | 270 (Boml.) |
| 10 | CjH.OCO- | 315 (Boml.) |
| 11 | n-C4H9OCO- | 245 |
| 12 | benzil-oxi-karbonil- | 230 |
| 12a | CjHj-S-CO- | 322 (Boml.) |
| 13 | CHj-SOj- | 305 (Boml.) |
| 14 | n-Cj Ηγ -SO3 - | 268 (Boml.) |
| 15 | CFClj-SOj- | 278 (Boml.) |
| 16 | CC13-S- | 172 (Boml.) |
| 17 | CFClj-S- | 188 (Boml.) |
| 18 | CHjO-CO-S- | 204 (Boml.) |
| 19 | CH3CH3CH,-O-CHj-C0- | 220 |
2Ö. példa (G) képletű vegyület előállítása
Az 1. példa szerinti módon járunk el, és hangyasav-ecetsav-anhldrid alkalmazásával -l-ciklo-propil-6-fluor-7-(4-formÍl-l -piperazinil)-l ,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsavat állítunk elő. Bomláspont 278281 °C.
21. példa (H) képletű vegyület előállítása
3,3 g (0,01 mól) l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-7(l -piperazinil)-3-kinollnkarbonsavat feloldunk 0,4 g nátrium-hidroxid 20 ml vízzel készült oldatában, és szobahőmérsékleten egyidejűleg hozzáadjuk 1 g borostyánkősav anhidrid 10 mídioxáhnal készült oldatát és 0,4 g nátrium-hidroxid 10 ml vízzel készül oldatát. Az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keveijük, 2 n sósavvá! megsavanyítjuk, a kicsapódott csapadékot leszivatjuk, és vízzel és metanollal mossuk. így 3,4 g (79%-os kitermelés) 7-(4-(3-karboxi-propionil)-! -piperazinil ]-l -ciklopropil-6-61
192.399
-fluor-1,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk. Bomláspont 284—286 °C.
Ugyanígy állítjuk elő a következő (F) általános képletnek megfelelő vegyületeket, melyeket a következő táblázatban foglalunk össze.
Példa R1 O.p.(°C)
HOOC-CH2CH2CH2 -CO- 273
6-karboxi-2,3,4,5- 253 (Boml.)
-tetraklór-benzoíl „példa (J) képletű vegyület előállítása
3,3 g (0,01 mól) l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsav 50 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 3 g N-(terc-butoxi-karbonil)-glicin-nitro-fenil-észtert és 4 óra hosszat szobahőmérsékleten kerverjük. Az oldatot bepároljuk, 30 ml vizet adunk hozzá, és 2 n sósavval 5-re állítjuk a ρΗ-ját. A képződött csapadékot leszivatjuk, vízzel és metanollal mossuk és megszárítjuk. így 2,7 g (55%-os kitermelés) 7-[4-{terc-butoxi-karboniI-amíno-kacetil)-l -piperazinil]-l -ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk. Bomláspont 236-238 °C. Ennek a köztiterméknek 2,2 g-ját (0,0045 mól) 100 ml metanolban feloldjuk, és hozzáadunk 10 ml koncentrált sósavat, és 3 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a metanolt és a fölösleges sósavat vákuumban eltávolítjuk az elegyből, a vizes oldat ρΗ-ját hígított nátronlúggal 8-ra állítjuk be, a csapadékot leszivatjuk és metanollal mossuk. így 1,4 g (78%-os kitermelés) 7-[4-(amino-acetil)-l-piperazinilj-l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav-szemihidrátot kapunk. Bomláspont 245-248 °C.
Ugyanígy állítjuk elő a következő, (F’) általános képletnek megfelelő vegyületeket, amelyeket a következő táblázatban foglalunk össze.
| Példa R1 | Bomláspont (°C) |
| 25 α-fenil (D)-glicil x HC1 x H2O | 297 |
| 26CH3-CH-CO- | 240 |
| NH2 | |
| 27CH3 (L) | 280 |
| ’CH-CH-CO- | |
| ch3 Nh2 x HC1 | |
| 28H2NUH2UH2 -CO-xHCI | 274 |
29. példa (K) képletű vegyület előállítása
8,25 g (0,024 mól) l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-7-(l -piperazinil)-3-kinolinkarbonsavnak dioxán és víz 2:1 arányú elegye 75 ml-ével készült oldatához és 25 ml nátronlúghoz jeges hűtés közben hozzáadunk 6 g pironszénsav-di-terc-butil-észtert és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keveijük. Az elegyet ezután mintegy harmadára bepároljuk, rárétegzünk 50 ml ecetsav-etil-észtert, és megsavanyítjuk hígított kálium-hidrogén-szulfát-oldattal pH = 3-ig. A képződött csapadékot leszivatjuk, vízzel és metanollal mossuk, és vákuumban szárítjuk. így lOg (92% kitermelés) 7-(4-terc-butoxi-karbonil-l -piperazinil)-l -cikIopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkar-. bonsavat kapunk. Bomláspont 249—252 °C.
30. példa (L) képletű vegyület előállítása
3,3 g (0,01 mól) l-ciklopropiI-6-fiuor-l ,4-dihidro4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsav és 2,8 g (0,01 mól) 4-nitrio-fenil-[2-(l-pipetazolil)-etil]-karbonát 40 ml piridinnel készült elegyét 1 napig szobahőmérsékleten keveijük. Ezután 30 ml vízzel felhígítjuk, 2 n sósavval megsavanyítjuk, a képződött csapadékot leszivatjuk, és glikoi-monometil-éterből átkristályosítjuk. így 2,8 g (60%-os kitermelés) 1-ciklopropil-6 fluor-l ,4-dihidro4-oxo-7-|4-[2-(l -izopropil)-etíl-oxi-karbonií]-l -piperazinil} -3-kinolinkarbonsavat kapunk. O.p.; 205-208 °C.
A kiindulási anyagként alkalmazott 4-nitro-fenil-(2-(1-pirazolil)-etil]-karbonátot a következőképpen állítjuk elő: 4,6 g l(2-hidroxi-etil)-pirazolt 80 ml acetonitrilben 4 g klór-szénsav4-nitro-fenil-észterrel szobahőmérsékleten 12 óra hosszat keverjük, az oldatot bepároljuk, a kapott olajat metilénkloriddal felveszszük, és vízzel mossuk. Nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a nyers karbonátot nyúlós olaj formájában kapjuk.
Ugyanígy állítjuk elő az (L*) általános képletű vegyületeket, melyeket a következő táblázatban foglalunk össze.
| Példa | R | O.p.(°C) |
| 31 | (a) | 226 |
| 32 | (b) | 236 (Boml.) |
| 33 | (c) | 203 (Boml.) |
34. példa (M) képletű vegyület előállítása
6,6 g (0,02 mól) 1-cikloprcfpil-6-fluor-1,4-dihidro4-oxo-7(l -piperazinil)-3-kinolinkarbonsavat feloldunk 0,4 g nátrium-hidroxi 40 ml vízzel készült oldatában, és jeges hűtés közben hozzáadjuk 3,2 g (0,022 mól) 4-izocianáto-vajsav-metilészter 12 ml dioxánnal készült oldatát. Ezután 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, 2 n sósavval 5-re állítjuk a ρΗ-ját, a képződött csapadékot leszivatjuk, és metanolból átkristályosítjuk. így 6 g (63%-os kitermelés) 1-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro4-oxo-7-{ 4-[(3-metoxi-karbonü-propil)-karbamoil]-l -piperazinill -3-kinolinkarbonsavat kapunk. O.p.: 198—200 °C/
Ugyanígy állítjuk elő a következő, (F”) általános képletnek megfelelő vegyületeket, melyeket a következő táblázatban foglalunk össze.
Példa Rl O.p. (°C)
CH3O-CO(CH2)S-NH-CO- 178
C3 H7 O-CO-(CH2 )2 -NH-CO- 180 (Boml.)
CH3 -NH-CO- 280 (Boml.)
38. példa (N) képletű vegyület előállítása
2,37 g, a 34. példa szerint előállított vegyületet feloldunk 10 ml jégecet, 6,5 ml víz és 1 ml koncentrált kénsav elegyében, és 1,5 óra hosszat 150—160 °C-on hevítjük. Miután lehűtöttük szobahőmérsékletre, 50 ml jeges vízre öntjük, a képződött csapadékot leszivatjuk, és glikoi-monometil-éterből átkristályositjuk. így 1,2 g (52% kitermelés) 7-£4-[(3-karboxi-propil)-karbamoi!]-l-piperazinil| -l-ciklopropil--6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk. Bomláspont 245-248 °C.
Ugyanígy, a 35. és 36. példa termékeiből a következő (N ) általános képletű vegyületeket állítjuk elő,
192.399 melyeket a következő táblázatban foglalunk össze.
Példa
O.p.(°C) 224 (Boníl.) 209 (Boml.)
41. példa (0) képletű vegyület előállítása
Az 1. példa szerinti eljárással 1-ciklopropil-1,4-dihidró-6-nitro4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kÍnolinkarbonsav és vajsav-klorid reagáltatdsával 7-(4-butiril-l-piperazinil)-6-klór-l -ciklopropil-l ,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsavat állítunk elő. Bomláspont 280283 °C.
43. példa (R) képletű vegyület előállítása
Az 1. példa szerinti eljárással 1-ciklopropil-1,4-dihidro4-oxo-7-(l -piperazinil)-3-kinolinkarbonsav és vajsav-klorid reagáltatásával 7-(4-butiril-1 -piperazinil)-1 -ciklopropil-l ,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk. Bomláspont 252—255 °C.
44. példa (S) képletű vegyület előállítása
Az 1. példa szerinti eljárással l-cikIopropiI-6-fluor-1,4-díhidro4-oxo-7-(3-metil-l -piperazinil)-3-kinoljnkarbonsav és vajsav-klorid reagáltatásával 7-(4-butiril-3-metil-l -pjperazinil)-l-ciklopropjl-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk. Bomláspont 226-228 ’C.
A találmány szerinti vegyületek mind Gram-pozitív, mind Gram-negatív baktériumok ellen jó hatást mutatnak. A következő táblázatban megadjuk néhány találmány szerinti vegyület minimális gátló koncentrációját mg/ml értékben néhány baktériumra nézve. A vizsgálatokat a 20. példa vegyülete esetén multipoint-inokulator (Denley) segítségével izoszenziteszt-agaron agarhígításos módszenei, a 17., 21. és 15. példa vegyületei esetén DST-közegen agarbeágyazásos teszttel végeztük.
Törzs
Vegyület
| 17. | '2I· , | 20. | 15. | |
| E. coli Neumann | 0,030 | 0,06 | 0,030 | |
| Klebs. 8085 | 0,125 | 0,125 | ||
| Proteus 1017 | 0,030 | 0,06 | 0,030 | |
| Pseudom. W. | 0,500 | 0,500 | ||
| Staph. 133 | 2,00 | 0,25 | 1,000 |
Szabadalmi igénypontok
Claims (2)
1. Eljárás (I) általános képletű kinolinkarbonsavak — a képletben
R1 jelentése -C0-R6, -CN, -SO2-R7 vagy -S-R8 általános képletű csoport, ahol R, jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, karboxil-, 1 -4 szénatomos alkoxi-karbonil-vagy trifluor-metil-tio-csoporttal lehet helyettesítve, fenilcsoport, amely adott esetben karboxi'- és/vagy négy klóratommal lehet helyettesítve, feml-(l -3 szénatomos alkil)-csoport, amely az alkil5 csoportján egy aminocsoporttal van helyettesítve, 14 szénatomos alkil-tio-csoport, 1—6 szénatomos alkoxicsoport, amely adott esetben egy pirazolil-, triazolilvagy oxido-piridilcSoporttal lehet helyettesítve, benzil-oxi-csoport vagy mono(l— 6 szénatomos alkil)-amino-csoport, amelyben az alkilcsoport adott esetben
0 karboxil- vagy 1—6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporltal lehet helyettesítve,
R7 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, adott esetben három halogénatommal helyettesítve,
Ra jelentése metoxi-karbonil-, triklór-metil-, tri1 c fluor-metil- vagy diklór-metil-csoport,
R2 és R4 jelentése azonos vagy eltérő, és hidrogénatom, metil-, etil-, π-propil- vagy izopropilcsoport lehet,
X jelentése hidrogén-vagy halogénatom, előnyösen fluor- vagy klóratom vagy nitrocsoport-,
20 valamint farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben X, R2 és R4 jelentése a fenti, egy R1 -Y (III) általános képletű vegyülettel, a képletben R1 jelentése a fenti, Y jelentése halogén25 atom, előnyösen klór-, fluor- vagy brómatom, metoxi-, etoxi-, fenoxi-, 4-nitro-fenoxi- vagy 2,3,5-triklór-fenoxi-, alkoxi-karbonil-oxi-csoport vagy alkil-karbonil-oxicsoport reagáltatunk, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R* jelentése -C0-R6 csoport, amelyben Ró
30 jelentése mono(l—6 szénatomos alkil)-anrino-csoport, amely az alkilcsoporton adott esetben 1 -6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal lehet helyettesítve, egy (Π) általános képletű vegyületet, ahol X, R2 és R4 jelentése a fenti, egy R’-NCO (IV) általános képlete tű izocianáttal, ahol R’ jelentése adott esetben 1—6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített
1—6 szénatomos alkilcsoport, reagáltatunk, vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 jelentése -C0-R6 csoport, amelyben Re jelentése karboxil-(2—3 szénatomos alkil)- vagy 640 -karboxil-2,3,4,5-tetraklór-fenil-csoport, egy (II) általános képletű vegyületet, ahol X, R2 és R4 jelentése a fenti, egy (V) általános képletű vegyülettel, ahol A jelentése 2 vagy 3 szénatomos alkilénlánc vagy 3,4,5,6-tetraklór-1,2-feniIén-csoport, reagáltatunk és kívánt esetben a fenti eljárások bármelyikével kapott vegyü45 letet farmakológiailag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk.
2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárással előállított (I) általános képletű kinolonkarbonsav-származékot, a képletben X, R1, R2 és R4 jelentése az 1. igénypont szerinti, vagy farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833306771 DE3306771A1 (de) | 1983-02-25 | 1983-02-25 | Chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU192399B true HU192399B (en) | 1987-06-29 |
Family
ID=6191896
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU84750A HU192399B (en) | 1983-02-25 | 1984-02-24 | Process for producing quinoloncarboxylic acids and antibacterial pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4559341A (hu) |
| EP (1) | EP0117473B1 (hu) |
| JP (1) | JPS59163369A (hu) |
| KR (1) | KR870000892B1 (hu) |
| AT (1) | ATE25245T1 (hu) |
| AU (1) | AU563748B2 (hu) |
| CA (1) | CA1246574A (hu) |
| DE (2) | DE3306771A1 (hu) |
| DK (1) | DK103384A (hu) |
| ES (1) | ES530046A0 (hu) |
| FI (1) | FI79702C (hu) |
| GR (1) | GR79989B (hu) |
| HU (1) | HU192399B (hu) |
| IL (1) | IL71037A (hu) |
| NO (1) | NO840558L (hu) |
| NZ (1) | NZ207239A (hu) |
| PH (2) | PH23256A (hu) |
| PT (1) | PT78113B (hu) |
| ZA (1) | ZA841373B (hu) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3306772A1 (de) * | 1983-02-25 | 1984-08-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chinolonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3306771A1 (de) * | 1983-02-25 | 1984-08-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3308909A1 (de) * | 1983-03-12 | 1984-09-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Bakterizide mittel auf chinoloncarbonsaeure-basis |
| DE3318145A1 (de) * | 1983-05-18 | 1984-11-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| IT1196051B (it) * | 1984-03-16 | 1988-11-10 | Schiena Ricerche | Composti ad attivita' antibatterica |
| DE3420770A1 (de) * | 1984-06-04 | 1985-12-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-oxo-1-piperazinyl)-3-chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3508816A1 (de) * | 1985-01-10 | 1986-07-10 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 6,7-disubstituierte 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridin-3-carbonsaeuren |
| DE3509546A1 (de) * | 1985-03-16 | 1986-09-25 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-(subst.cyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| US4686221A (en) * | 1985-10-01 | 1987-08-11 | Kanebo, Ltd. | Quinolinecarboxylic acid compounds and antimicrobial agent containing the same |
| DE3537761A1 (de) * | 1985-10-24 | 1987-04-30 | Bayer Ag | Infusionsloesungen der 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsaeure |
| AU594983B2 (en) * | 1985-10-29 | 1990-03-22 | Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. | Novel quinoline derivatives and processes for preparation thereof |
| EP0224121A3 (en) * | 1985-11-19 | 1987-11-11 | ROTTAPHARM S.p.A. | 7-[4-amino-piperazinyl]- or 7-[4-chloro-piperazinyl]quinolinone derivatives, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3542002A1 (de) * | 1985-11-28 | 1987-06-04 | Bayer Ag | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3601566A1 (de) * | 1986-01-21 | 1987-07-23 | Bayer Ag | Pharmazeutische zubereitungen von ciprofloxacin |
| DE3705621C2 (de) * | 1986-02-25 | 1997-01-09 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate |
| HU196987B (en) * | 1986-10-15 | 1989-02-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives |
| US4851418A (en) * | 1987-08-21 | 1989-07-25 | Warner-Lambert Company | Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent |
| SI8712447A8 (en) * | 1987-12-31 | 1995-12-31 | Krka Tovarna Zdravil | Process for preparing 1-substituted 6-fluoro-4-oxo-7-(1-piperazinyl) -1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid and new intermediate used in this process |
| DE3902079A1 (de) * | 1988-04-15 | 1989-10-26 | Bayer Ag | I.m. injektionsformen von gyrase-inhibitoren |
| US5262417A (en) * | 1988-12-06 | 1993-11-16 | The Upjohn Company | Antibacterial quinolone compounds |
| FR2676445B1 (fr) * | 1991-05-16 | 1995-02-03 | Esteve Labor Dr | Derives de pyridone amino acide azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments. |
| FR2694751B1 (fr) * | 1992-08-14 | 1994-11-25 | Bouchara Sa | Nouveaux dérivés sulfonamides, leurs procédés de préparation et les compositions en renfermant. |
| CA2114981A1 (en) | 1993-02-09 | 1994-08-10 | Kazumi Ogata | Quinolonecarboxylic acid derivatives |
| US5395936A (en) * | 1993-06-04 | 1995-03-07 | Manzo; Ruben H. | 7-(4-[4-aminophenyl)sulphonyl]-1-piperazinyl fluorquinolonic derivatives and synthesis |
| US7589199B2 (en) * | 2002-06-12 | 2009-09-15 | Chemocentryx, Inc. | Substituted piperazines |
| CN1867336B (zh) * | 2002-06-12 | 2010-05-12 | 凯莫森特里克斯股份有限公司 | 1-芳基-4-取代的哌嗪衍生物及其制药用途 |
| US20050256130A1 (en) * | 2002-06-12 | 2005-11-17 | Chemocentryx, Inc. | Substituted piperazines |
| US7842693B2 (en) * | 2002-06-12 | 2010-11-30 | Chemocentryx, Inc. | Substituted piperazines |
| US7435831B2 (en) * | 2004-03-03 | 2008-10-14 | Chemocentryx, Inc. | Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles |
| EP1720545B1 (en) * | 2004-03-03 | 2014-10-29 | ChemoCentryx, Inc. | Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles |
| US8143398B1 (en) * | 2010-02-19 | 2012-03-27 | University Of South Florida | Activity of new N-acylated ciprofloxacin derivatives against faculative intracellular bacteria |
| US9670179B1 (en) * | 2013-03-14 | 2017-06-06 | University Of South Florida | Antibiotic compositions and methods of use |
| EP2957561A1 (en) * | 2014-06-18 | 2015-12-23 | Université Paris 6 Pierre et Marie Curie UPMC | Novel fluoroquinolones and use thereof to treat bacterial infections |
| CN104230889A (zh) * | 2014-08-29 | 2014-12-24 | 南京大学 | 环丙沙星衍生物及其制备方法与用途 |
| WO2017189967A1 (en) * | 2016-04-29 | 2017-11-02 | University Of Houston System | Compositions, methods and kits for treating a contact lens |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3149104A (en) * | 1961-01-03 | 1964-09-15 | Sterling Drug Inc | 4-hydroxy-7-styryl-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids and esters |
| JPS5750783B2 (hu) * | 1974-02-07 | 1982-10-28 | ||
| JPS5466686A (en) * | 1977-09-20 | 1979-05-29 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | Quinoline-3-carboxylic acid derivative, its preparation, and pharmaceutical composition containig the same |
| SE444566B (sv) * | 1977-09-20 | 1986-04-21 | Bellon Labor Sa Roger | 7-dialkylamin-6-halogen-4-oxo-1,4-dihydrokinolin-3-karboxylsyra, forfarande for framstellning derav och farmaceutiskt preparat derav |
| DE2808070A1 (de) * | 1978-02-24 | 1979-08-30 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten |
| JPS5845426B2 (ja) * | 1978-09-29 | 1983-10-08 | 杏林製薬株式会社 | 置換キノリンカルボン酸誘導体 |
| DE2939783C2 (de) * | 1979-10-01 | 1982-04-29 | UOP Inc., 60016 Des Plaines, Ill. | Verfahren zum Abscheiden von Schwefel- und Stickstoffoxiden aus einem Gasgemisch |
| DE3033157A1 (de) * | 1980-09-03 | 1982-04-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3142854A1 (de) * | 1981-10-29 | 1983-05-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| JPS5762259A (en) * | 1980-09-05 | 1982-04-15 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Preparation of substituted quinolinecarboxylic acid derivative |
| EP0090424B1 (en) * | 1982-03-31 | 1986-05-28 | Sterling Drug Inc. | New quinolone compounds and preparation thereof |
| DE3306771A1 (de) * | 1983-02-25 | 1984-08-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3306772A1 (de) * | 1983-02-25 | 1984-08-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chinolonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
-
1983
- 1983-02-25 DE DE19833306771 patent/DE3306771A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-02-03 US US06/576,595 patent/US4559341A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-02-08 AU AU24284/84A patent/AU563748B2/en not_active Ceased
- 1984-02-13 DE DE8484101442T patent/DE3462255D1/de not_active Expired
- 1984-02-13 AT AT84101442T patent/ATE25245T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-13 EP EP84101442A patent/EP0117473B1/de not_active Expired
- 1984-02-15 PT PT78113A patent/PT78113B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-02-15 NO NO840558A patent/NO840558L/no unknown
- 1984-02-22 JP JP59030468A patent/JPS59163369A/ja active Pending
- 1984-02-22 NZ NZ207239A patent/NZ207239A/en unknown
- 1984-02-22 IL IL71037A patent/IL71037A/xx unknown
- 1984-02-23 FI FI840748A patent/FI79702C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-02-23 CA CA000448124A patent/CA1246574A/en not_active Expired
- 1984-02-23 GR GR73904A patent/GR79989B/el unknown
- 1984-02-24 DK DK103384A patent/DK103384A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-02-24 ZA ZA841373A patent/ZA841373B/xx unknown
- 1984-02-24 HU HU84750A patent/HU192399B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-02-24 ES ES530046A patent/ES530046A0/es active Granted
- 1984-02-25 KR KR1019840000933A patent/KR870000892B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-06-17 PH PH32413A patent/PH23256A/en unknown
- 1985-06-17 PH PH32415A patent/PH23248A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8500932A1 (es) | 1984-11-01 |
| IL71037A0 (en) | 1984-05-31 |
| AU2428484A (en) | 1984-08-30 |
| EP0117473A1 (de) | 1984-09-05 |
| IL71037A (en) | 1988-02-29 |
| US4559341A (en) | 1985-12-17 |
| DK103384D0 (da) | 1984-02-24 |
| DK103384A (da) | 1984-08-26 |
| PT78113A (en) | 1984-03-01 |
| EP0117473B1 (de) | 1987-01-28 |
| KR870000892B1 (ko) | 1987-05-02 |
| AU563748B2 (en) | 1987-07-23 |
| ATE25245T1 (de) | 1987-02-15 |
| CA1246574A (en) | 1988-12-13 |
| NZ207239A (en) | 1986-05-09 |
| FI840748A0 (fi) | 1984-02-23 |
| JPS59163369A (ja) | 1984-09-14 |
| DE3462255D1 (en) | 1987-03-05 |
| ES530046A0 (es) | 1984-11-01 |
| GR79989B (hu) | 1984-10-31 |
| NO840558L (no) | 1984-08-27 |
| FI79702B (fi) | 1989-10-31 |
| FI840748A (fi) | 1984-08-26 |
| DE3306771A1 (de) | 1984-08-30 |
| PT78113B (en) | 1986-04-30 |
| FI79702C (fi) | 1990-02-12 |
| KR840007877A (ko) | 1984-12-11 |
| PH23248A (en) | 1989-06-16 |
| PH23256A (en) | 1989-06-16 |
| ZA841373B (en) | 1984-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU192399B (en) | Process for producing quinoloncarboxylic acids and antibacterial pharmaceutical compositions containing them | |
| KR950011396B1 (ko) | 4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 유도체 제조용 중간체 화합물 | |
| HU187580B (en) | Process for producing 1-cyclopropy-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-quinoline-3-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing them as active agents | |
| JP2504895B2 (ja) | １−アミノ−２，２−ジフルオロシクロプロパン | |
| HU191392B (en) | Process for producing 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-/alkyl-1-piperazinyl/-3-quinoline-carboxylic acids and antiba cterial compositions and food additives containing them | |
| FR2614620A1 (fr) | Derives de la 1,4-dihydro-4-oxonaphtyridine et leurs sels, procede pour leur production et agents anti-bacteriens les contenant | |
| HU194866B (en) | Process for producing 7-/3-aryl-1-piperazinyl/- and 7-/3-cyclohexyl-1-piperazinyl/-3-quinoline-carboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| US4559342A (en) | Quinolone acids and antibacterial agents containing these compounds | |
| JPH05239051A (ja) | ７−イソインドリニル−キノロン−および−ナフチリドンカルボン酸誘導体 | |
| JPH0566945B2 (hu) | ||
| US4840954A (en) | 6,7-disubstituted 1-cycloproply-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids | |
| HU195954B (en) | Process for producing 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline-carboxylic acid ester derivatives and pharmaceutics comprising the same | |
| JPS61205258A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法 | |
| JPS61263959A (ja) | １−アリ−ル−４−キノロン−３−カルボン酸 | |
| NO161492B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-(oksoalkyl)-1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre. | |
| EP0109285A1 (en) | 6,7-Dihydro-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives | |
| US5498615A (en) | Quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same | |
| JP2939280B2 (ja) | フッ素置換メトキシキノロンカルボン酸誘導体 | |
| KR870000894B1 (ko) | 퀴놀론 카복실산의 제조방법 | |
| HU195643B (en) | Process for producing quinolon-carboxylic acid derivatives | |
| KR870000893B1 (ko) | 퀴놀론 카복실산의 제조방법 | |
| US5631266A (en) | Quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same | |
| KR0139261B1 (ko) | 피리돈 카르복실산 항균체 및 이의 제조방법 | |
| KR870001004B1 (ko) | 퀴놀론 카복실산의 제조방법 | |
| JPS61282362A (ja) | キノロンカルボン酸エステル |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |