JPS59163369A - キノロンカルボン酸類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はキノロンカルボン酸類、その製造方法及びこれ
らの化合物を含む抗菌剤に関する。

式中。

Ｒ１は墓Ｃｏ−Ｒ６，ＣＮ、Ｓｏ、−４７または５−Ｒ
ａを表わし。

ここに Ｒ６は水素、炭糸原子１〜６　（ｒ口ｉを有する、随時
置換されていてもよい１員鎖状または分枝鎖状のアルキ
ル、炭素原子６もしくは１０個を有する随時置換されて
いてもよいアリール。

アリール部分に炭素原子６個及びアルキル部分に炭素原
子１〜３個を有する随時置換されていてもよ於アラルキ
ル、炭素原子１〜６個を有する随時置換されていてもよ
いアルコキシもしくはアルキルチオ−炭素原子６個を有
する随時置換されていてもよいアリールオキシ、随時１
置換されていてもよいペンゾルオキシ、アミン、アルキ
ル基に炭素原子１〜６個を有する随時塘：換さ牡ていて
もよいアルキルアミノもしくはメチルキルアミノまたは
随時直換されていてもよいフェニルアミノを表わし、 Ｒ７は炭素原子１〜５個を有する随時ｍｌ換されていて
もよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、フェニルま
たはメチルフェニルヲ表わし。

Ｒ８Ｈメトキシカルボニル、トリクロロメチル、トリフ
ルオロメチルまたはジクロロフルオロメチルを表わし。

Ｒ２、Ｒｓ、　Ｂ　４及びＲ５は同一もしくは相異なり
且つ水素、メチル、エチル−ｎ−またばｉ−プロピルを
表わし、そして Ｘは水系、ハロゲン好ましくはフッ素もしくは塩素、甘
た１はニトロを表わす。

の新規なキノロンカルボン酸類並びに製薬学的に有用な
゛その酸付加塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金篇塩
及び水和物がグラム陽性細菌及びグラム隘性細酌の両方
に対して良好な抗菌作用を有することが見い出された。

好適な化合物は記号が次の意味を有する式（−１）のも
のである： Ｒ１＝に’　　Ｑ−Ｒ６，ＣＮ、　　　Ｓ　　Ｏ，−Ｒ
？、ｓ−Ｒａ；Ｂ６＝水累、炭素原子１〜５個を有し且
つ一時ア、ミノ、塩累、アルキル部分に炭素原子１〜４
個ヲ有スるアルコキシカルボニル、カルボキシル。

炭素原子１〜４１１ｒ＋１を有するアルコキシ、ヒドロ
キシル及ヒトリフ／ルオロメチルチオよりなる群からの
１ｉ侠基１〜３個によシ置換されていてもよい直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキル、随時フッ素、塩素、ヒドロ
キシル、メトキシ、アミノ及びカルぎキシルよりなる群
からの置換基１〜５個で置換されていてもよいフェニル
、随時アミンで１は換されていてもよいベンジル、炭素
原子１〜５個を有し且つ随時フッ素、ピラゾル−１−イ
ル、１，２゜３−トリアゾル−１−イルまたはＮ−オキ
シド−２、−３−もしくは−４−ピリジル−メチルで置
換されていてもよいアルコキシまたはアルキルチオ、ベ
ンジルオキシ−アミノ、炭３ＦＪＭ子１〜５個を有し且
つ随時アルキル部分に炭素原子１〜３個を有スるアルコ
キシカルボニル、ベンジルオキシカルがニルもしくはカ
ルボキシルで置換されていてもよいアルキルアミノ、或
いはフェニルアミノ； Ｒ７−炭素原子１〜４他（會有し且つ随時フッ素及びア
ミノよりなる群からの直換基１〜３個で置換されていて
もよい画鋲状もしくは分枝鎖状のアルキル、或いはフェ
ニルまたはメチルフェニルＪＲ８＝メトキシカルボニル
−トリクロロメチルマタハジクロロフルオロメチル； ＲｌＲ；Ｒ４及びＢａ＝水素、メチルまたはエチル；並
びに Ｘ＝水素、フッ累、塩素またはニトロ。

殊に好適な化合物は記号が次の意味を有する式％式％： Ｒ６−水素、炭素原子１〜３個を有し且つ随時アミン、
アルキル部分に炭素原子１〜３個を有すルアルコキシ力
ルボニル、カルボキシル、炭素ｉ子１〜３個を有するア
ルコキシ及びトリフルオロメチルチオよりなる群からの
置換基もしくは２個に・より置換され、ていてもよい直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、随時塩素、ヒドロキ
シル、アミノ及びカルボキシルよシなる群からのｔｉｆ
ｔ換基１〜５個で置換されていてもよいフェニル、随時
アミノで直換されていてもよいペンゾル、炭素原子１〜
４個を有し且つ随時ピラゾル−１−イル、１゜２．３−
トリアゾル−１−イル、Ｎ−オキシド−２−１−３−も
しくは−４−レリゾルメチルで置換されていてもよいア
ルコキシ−炭素原子１〜２（１６＋　’！ｒ　有するア
ルキルチオ、ベンジルオキシ、アミノ、或いは炭素原子
１〜５個を有し且つ随時アルキル部分に炭素原子１〜３
イβ１を有するアルコキシカルがニル凍たはカルボキシ
ルで置換されていてもよいアルキルアミノ。

Ｒ７−炭素原子１〜３個を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキル、フェニルまたはメチルフェニル、 Ｒ８，＝メトキシカル？ニル、トリクロロメチルまたは
ジクロロフルオロメチル、 Ｒ２＝水累、メチルまたはエチル、 Ｈｓ−水系。

Ｒ４−水素またはメチル。

Ｒ５−水素及び Ｘ−水素、フッ紫、塩素またはニトロ。１更ｆ本発明に
よる式（Ｉ）の化合物は、式（Ｕ）ね 式中、　Ｘ、　Ｒ”、　Ｒｓ、Ｒ”ｌｉ□：１１”　ハ
上記ノ意味を有する。

の化合物を式ＣＩＩり Ｒ，−Ｙ（Ｉ［Ｉ） 式中。

Ｒ１は上記の意味を有し−そして Ｙは脱離性基１例えばノ・ログン好ましくは環系、フッ
素もしくは臭素、メトキシ、エトキシ、フェノキシ−４
−ニトロフェノキシ％　２゜３．５−）リクロｂフェノ
キシ捷たはアルコキシカルボニルオキシを表ワス、 の化合物と反応させる場合に得られることが見い出され
た（方法Ａ）。

本発明による式（１）の化合物は、式（１１）式中、）
、Ｒもｇｓ、　Ｒ４及びＲ５は上官己の意味を有する。

の化合物を式（■） Ｒ’−ＮＣＯ（Ｖ） 式中、Ｒ′は随時「換されていてもよいアルキルまたは
フェニルを表わす。

のイソシアネートと反応させて本発明による下盲己式（
ｌα’）＝（１；ＲＩ　＝ＣＯ−ＮＨ−Ｒ’　”）の化
合物を生成させる場合に得られる（方法Ｂ）。

また本発明による式（１）の化合物は、式（Ｉ＋）式中
、ｚ、Ｂｔ、Ｂｓ、Ｒ４及びＲ５は上記の意味を有する
、 の化合物音式（Ｖ） 式中、Ａは炭素原子２もしくは３個を有する随時置換さ
れていてもよいアルキレン鎖またはアリーレン基を表わ
す。

の無水物と反応させて本発明による下記式（１ｂ）＝（
Ｉ；Ｒ’　＝Ｃ０−Ａ−ＣＯＯＨ）の化合物を生成させ
る場合に得られる（方法Ｃ）。

鴬＜へきことに１本発明によるキノロンカルがン酸類ハ
公知の１−エチル−６−フルオロ−１゜４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（ビペラヅンー１−イル）−キノリン
−３−カルボン酸（ノルフロキサシン）より実質的に大
きい抗菌作用を有している。かくして本発明による物質
は製薬界に繁栄をもたらすものである。

方法Ａによる（Ｉ）の（１１１）との反応における出発
物質として例えば１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（ピペラジン−１
−イル）−キノリン−３−カルボン酸及び無水プロピオ
ン酸を用いる場合、反応工程は次式で表わすことができ
る： 方法Ｂによる（ｎ）の（１１＋）との反応における出発
物質として例えばｌ−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（ビペラソンー１
−イル）−キノリン−３−カルボン酸及びメチルイソシ
アネートを用いる場合。

反応工程は次式で表わすことができる。

方法Ｃによる（Ｉ［）の（ＩＩＩ）との反応における出
発物質として例えば１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ヅヒドｏ−４−オキソ−７−（ビペラヅンー
１−イル）−キノリン−３−カルボンは及び無水グルタ
ル酸を用いる賜金、反応工出発物質として用いる式（Ｉ
［）の化合物は式（ＶＩ）の化合物を式（、■） のビペラソンまたはビペラヅンａｉｉ体と反応させるこ
とにより製造することができる。反応Ｉ′ｉ希釈斉ｔに
例えばジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリ
アミド、スルホラン、水、アルコールまたはピリジン中
にて２０〜２００℃、好ましくは８・θ〜１８０℃の湿
灰で行う。この方法を行う除に、カルボン酸■ｌモ＃姥
、！７１〜１５モル、好ましくは１〜６モルの化合物■
を用いる。洛肚のカルボン酸■及びビペラヅン銹導体■
を用いる場合１反応ｔ／′ｉ酸結合剤、例えばトリエチ
ルアミン、１．４−ヅアザビシクロー［Ｚ２．２　］−
オクタンまたは１，８−ジアザビシクロ−［５，４，０
］ウンデカ−７−エンの存在下で行う。

この方法で製造し得る式（Ｉ）の出発物質の例としては
次のものを挙げ得る：１−シクログロビル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキンー７−（ビペラヅン
ーエーイル）−キノリン−３−カルボン酸、１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−（２＊５−ジメチルビペラヅンーｌ−イル）−
キノリン−３−カルボン畝、ｌ−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３，
５−ジメテルピペラソンー１−イル）−キノリン−３−
力／Ｉ／ボン酸、ｌ−シクロプロピル−６−フルオＩニ
アー１．４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−メチル
ビペラジン−１−イル）−キノリン−３−カル日−ン酸
、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−（３−エチルビペフジンー１−イ
ル）−キノリン−３−カルボンば、１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（３，５−ノエチルビペラヅンー１−イル）−キノリン
−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−フキソー７−（２，”３．５
−）リメチルービペラジン、−１−イル）−キノリン−
３−カルボン敵、１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（２＋　３　＋　
５　＋　６−テトラメチル−ピペラジン−１−イル）−
キノリン−３−カルボン醒−１−シクロプロピル−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イ
ル）−キノリン−３−カルボン醸、１−シクロプロピル
−１，４−ジヒドロ−６−ニトロ−６−オキソ−７−（
ビペラソンー１−イル）−キノ１）ノー３−カル？ン酸
及び６−クロロ−１−シクロプロぎルー１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−（ビペラヅンー１−イル）−キノ
リン−３−カルボン酸。

中間本生Ｂ５．’ｑｈとして使用される式■α（ｗ；Ｘ
＝Ｆ）の７−クロロ−１−シクロゾロビル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カ
ルボン酸は下記反応式に従って製造することができる： （１）　　　　　　　　　（２） （３）（４） ＋５）　　”” １ これによれば、マロン戯ジエチル（２）ヲマグネシウム
アルコレートの存在下で塩化２，４−フクロロー５−フ
ルオロ−ベンゾイルでアシル化シ（ドイツ特許出願第３
，１４４８５６．８号）、マロン酸アシルを生じさせる
（Ｏｒｇａｎｉｋｕｍ、第３版、１９６４．４３８頁）
。

水性媒質中で触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を用いて
（３）を部分的に加水分解し、そ−して脱カルがキシル
化してアロイル酢酸エチルを高収率で生成させ、このも
のをＯ−ギ酸トリエチル／無水酢酸で２−（２，４−ジ
クロロ−５−フルオロ−ベンゾイル）−３−エトキシ−
アクリル酸エチル（５）に転化する。溶媒１例えば塩化
メチレン、アルコール、クロロホルム、シクロヘキサン
またバドルエン中の（５）とシクロゾロビルアミンとの
反応はやや発熱反応によシ行われ、所望の中間体生成物
（６）が生成する。

（６）→（７）の環化は約６０〜２８０°Ｇ、好ましく
は８０〜１８０℃の温度範囲でｂわれる。

右釈剤として、ソオキサン、ソメチルスルホキシト、Ｎ
−メチル−ピロリドン、スルホラン、ヘキサメチルリン
酸トリアミド及び、好ましくはＮ。

Ｎ−ツメチルホルムアミドを１更用し得る。

この反応ｉ階に適するば結合剤はカリウムｔ　ａｒｔ−
ブタル−ト、ブチル−リチウム、リチウム−７工＝ｖ、
　臭素７　ｘニルマグネシウム、ナトリウムメチラート
−水素化ナトリウム及び殊に好壕しくに炭酸カリウムま
たは炭酸ナトリウムである。

１０モル％過剰の塙羞を用いることが有利であり得る。

取終段階に生ずる塩基または敵性条件下での（７）ノエ
ステル加水分解によシー　７−クロロ−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
キノリン−３−カルボン＆Ｍ（Ｚが生成する。

この合成経路に対する出発物質として使用される塩化２
．４−ジクロロ−５−フルオロ−ベンゾイル及び対応す
るカルボン酸、並びに（１）の製造に必要とされる３−
フルオロ−４，６−ノ、クロロトルエンα０）ｔよ、２
，４−ジクロロ−５−メチル−アニリノ（８）から出発
して下記反応式に従って製造される： ｔ （８） （９）　　　　　　　　　　　　　　　　　ａＯ）（Ｌ
υ　　　　　　（ｌり　　　　　　　（１）これによれ
ば−２，４−ジクロロ−５−メチル−アニリン（８）を
Ｎ’ａＮＯ２を用いてヅアゾ化し、そして生成するヅア
ゾニウム塙をツメチルアミンでトリアジン（９）に転化
させる。

このトリアジン（９）を過剰の無水ＨＦ’に溶解させる
。かくしてこのトリアジンをフッ化２，４−ジクロロ−
５−メチルーツアゾニウム及びヅメチルアミンに開裂さ
せる。中間体を単離ぜずに、この溶液を１３０〜１４０
℃で熱的に１要させ、その１余にＮ２が脱離し、そして
３−フルオロ−４，，６−ジクロロトルエン（１０）が
得られる。収率：理論値の７７．７１０ ＵＶ照射下で３−フルオロ−４，６−ジクロロトルエン
αＱを１１０〜１６０℃の温度範囲で塩素化し、２，４
−ジクロロ−５−フルオロ−１−トリクロロ−メチルベ
ンゼン住υヲ得る。

９５％硫瞭で（１１）を加水分解して２，４−ジクロロ
−５−フルオロ安息誉Ｖ（Ｌ２を生成させ、このものヲ
塩化チオニルを用いてカルボン敵塩化＊　（１１〔沸点
１２０℃／２０ミリバール；　ｎ　−１，５７２２）に
転化させる。

中間体午底物として使用てれる下記のキノロンカルボン
酸も同様の方法で製造しうる。

塩化２．４−ソクロロペンゾイルから７−クロロ−１−
シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノ
リン−３−カルボン酸（ＶＩｂ）（融点３０８°Ｃ）　
［Ｊ、Ｃｈｇｒｎ、　　Ｓｏｃ、　　８３　ｙｌ、２１
３（１９０３）］； ｎ　゛ 人 塩化２’　ｔ　４　ｔ　５　”’　ｈ′リクロロペイゾ
イルから６゜７−ジクロロ−１−シクロプロピル−１，
４−ヅヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルがン酸
（■Ｃ）（融点２６５℃）　［Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ
、Ｃｈｇｍ、　１５２゜２３８（１８９６’）］； 塩化２　、４−ジクロロ−５−二トローベンゾイルから
７−クロロ−１−シフ負プロピルー１，４−ジヒドロ−
６−二トロー４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（
Ｖ［ｄ）（融点２６５〜２７５℃分解）　ＣＬＩＥＢＩ
ＧＳ　Ａｎｎ、　　Ｃｈｅｒｒｔ、　６７７　＋　８（
１９６４））。

本発明によシ使用し得る式（■）の化合物は既知のもの
である。例として次のものを挙げ得る：ギ酸酢酸無水物
、無水酢酸、無水プロピオン酸。

ｊＡ化テアセチル塩化クロロアセチル、塩化ジクロロア
セチル、臭化グロモアセチル、塩化ブチリル、塩化４−
クロロブチリル、塩化イソブチリル、塩化３−メチルブ
チリル、塩化ペンタノイル、塩化ベンゾイル、塩化３−
クロロベンゾイル、ｍ化４−フルオロベンゾイル、ｍ化
４−ニトロペンソイル、塩化２−クロロ−４−ニトロベ
ンゾイル、塩化４−Ｊチルベンゾイル、クロロホルミル
コハク敵モノメチル、フッ化トリフルオロメチルチオ酢
酸、４−ニトロフェニルＮ−（ｔ、ｅｒｔ−ブトキシカ
ルがニル）−グリシン、４−ニトロフエニＡ７Ｎ−（ｔ
、γｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−７ラニン、２，４
．５−トリクロロフｘ　＝　ルＮ　−（ｔａｒｔ−ブト
キシ力ルボニ）Ｌ／）−Ｄ−アラニン、４−ニトロフェ
ニル＃−Ｃｔｇｒｔ−ブトキシカルボニル）−り一ロイ
シン、４−ニトロフェニルＮ−（ｔａｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−Ｌ−バリン、　塩化３−メトキシプロピオ
ニル、メチルクロロカーボネート、エチルクロロカーゴ
ネート、ｎ−ブチルクロロカーボネート、ジエチルカー
カポネート、塩化シアン−ジフェニルカーゴネート−臭
化シアンーヅメチルヅカーポネート、ジエチルジカーボ
ネート、ジ−ｔ−ブチルツカ−ボネート、４−ニトロフ
ェニル２−（ピラゾル−１−イル）−エテルカフボネー
ト、４−二ト９０フェニル２−（）リアゾル−１−イル
）−エチルカーゴネート−ＣＮ−オキシド−ピリド−２
−イル）−メチル４−ニトロフェニルカーボネート＋　
　ｃＮ−オキシド−ピリド−３−イル）−メチル４−ニ
トロフェニルカーボネート、（Ｎ−オキシド−ピリド−
４−イル）−メチル４−ニトロフェニルカーボネート、
塩化ジメチルカルバモイル、塩化トリクロロメタンスル
フェニル、塩化ジクロロフルオロメタンスルフェニル、
塩化トリフルオロメタンスルフェニル、塩化メトキシカ
ルがニルスルフェニル、塩化メタンスルホ＝ル、ｉ化エ
タンスルホニル％ｉ化７’０”ノー１−スルホニル、塩
化ベンゼンスルホニル、塩化４−トルエンスルホニル１
１　ｉ化ブタン−１−スルホニル、フッ化ツク−フルオ
ロブタン−１−スルホニル、塩化４−クロロブタン−１
−スルホニル及び塩化ジクロロフルオロメタンスルホニ
ル。

本発明に使用し得るイソシアネー）（Ｍ）は公知のもの
である。例として次のものを挙げ得る：メチルイソシア
ネート、エチルイソシアネート。

イソプロピルイソシアネート−ｎ−プロピル３−イソシ
アナトプロピオネート、メチル４−イソシアナトブチレ
ート、メチル６−イソシアナトヘキサノエート、フェニ
ルイソシアネート、４−メトキシフェニルイソシアネー
ト及び３−クロロフェニルイソシアネート。

本発明に使用し得る無水物（Ｖ）は公知のものである。

例として次のものを挙げ得る：無水コハク酸、無水メチ
ルコハク酸、無水グルタル酸、無水フタル酸及び焉水テ
トラクロロフタル酸。

（ｎ）の（ＩＩＩ）との反応・（方法Ａ）Ｈ好ましくは
希釈剤、例えばツメチルスルホキシド、７Ｖ、Ｎ−ヅメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン。

スルホラン、ジオキサン、ピリジンもしくは水。

またはこれら希釈剤の混合物中にて０〜１４０℃、好ま
しくは１０〜１１０℃の温贋で行なう。

反応は大気圧下並びに昇圧下で行うことができる。一般
に、反応は約１乃至約１００パール間−好ましくは１乃
至１０バール間で行なう。

酸結合剤としてすべての通常の無機性及び有様性の酸結
合剤を用いることができる。これらのものには好ましく
はアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、ピリジ
ン並びにＬ−アミン例えばトリエチルアミン及び１，４
−ジアザビシクロ［２，２，２３オクタンが含まれる。

本発明による方法を行う際に、化合物（ＩＩ　）　１モ
ル当シ１〜４モル、好捷しくは１〜１．５モルの化合物
（ＩＩＩ）を用いる。

、　Ｉｔ　’）の（ＩＶ）との反応（方法Ｂ）は好まし
くハ希釈剤、例えばジオキサン、ジメチルスルホキシド
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくは希釈水融化ナ
トリウム溶液またはこれら希釈剤の混合物中で行う。

反応温度は実質的な範囲内で変えることができる。一般
に１反応は約０乃至ｉｏｏ’ｃ間、好ましくは５乃至５
０℃間で行う。

反応は大気圧下並びに昇圧下で行うことができる。一般
に１反応は約１乃至約１００バール間。

好ましくは１乃至１０バール間で行う。

本発明による方法を行う際に、化合物（■）１モル当９
１〜５モル、好ましくは１〜２モルの化合物（■）を用
いる。

（ＩＩ）の（Ｖ）との反応（方法Ｃ）は希釈剤。

例えばＮ、Ｎ−、ジメチルホルムアミド、ヅオキサン、
テトラヒドロフラン、ピリジンもしくは水−またはこれ
ら希釈剤の混合物中で行う。反応温度は実質的な範囲内
で俊えることができる。一般に、反応は約０乃至約１４
０℃間、好ましくは約、１゜乃至約１００℃間で行う。

反応は大気圧下並びに昇圧下で行うことができる。一般
に１反応は約１乃至約１００パール間。

好ましく？′ｉ１乃至１０バール間で行う。

酸結合剤としてすべての通常の無機性及び有機性の酸結
合剤を用いることができる。これらのものには好捷しく
けアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、ピリジ
ン並びにｔ−アミン例えばトリエチルアミン及び１．４
−ジアザビ。シクロ［２，２，２１オクタンが含まれる
。

本発明による方法を行う際に、化合物（ＩＩ）１モル当
り１〜３モル、好ましくは１〜１．３モルの化合物（Ｖ
）を用いる。

新規な抗菌化合物として次のものを個々に挙げ得るニア
−（４−ホルミル−ピペラジン−１−イル）−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１゜４−ジヒドロ−４−オ
キソ−キノリン−３−カルボンｉｔ−７−（ａ−アセチ
ルービペラヅンー１−イル）−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１゜４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン
−３−カルボン酸、７−（４−クロロアセチル−ピペラ
ジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カル
ボン酸−７−［４−（）リフルオロメチルチオーアセチ
ル）−ピペラジン−１−イル〕−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリ
ン−３−カルがン酸。

７−（４−プロピオニル−ピペラジン−１−イル）−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−フオキソーキノリンー３−カルボン酸、７−（４−
ブチリル−ピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キ
ノリンカルボン酸、７−（４−（４−クロロブチリル）
−ピペラジン−１−イル〕−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−
３−カルボン酸−Ｔ−Ｃ４−Ｃｓ−メチル−ブチリル）
−ピペラジン−１−イルクー１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−
３−カルがン酸、７−［４−（３−メトキシプロピオニ
ル）−ピペラジン−１−イルクー１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリ
ン−３−カルボン１１７−（４−ベンゾイル−ピペラジ
ン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボ
ン酸−Ｔ−Ｃ４−ｃ　４−二トロベンゾイル）−ピペラ
ジン−１−イルクー１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４＝オキソ−キノリン−３−カル
ボン酸、７−［４−（４−アミノベンゾイル）−ピペラ
ジン−１−イル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１゜４−ソヒドロ〜４−オキソーキノリン−３−カル
ｙン酸、？−（４−（３−カルがキシプロピオニル）−
ビペラヅンー１−イル）−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３
−カルボン酸−７−［４−（４−カルホキシブチリル）
−ビペラヅンーｌ−イル〕−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１゜４−ジヒドロ−４−オキンーキノリン−
３−カルボンｉｆ、？−［４−（２−カルボキシベンゾ
イル）−ピペラジン−１−イルクー１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノ
リン−３７１−カルボン酸、７−［４−（２−カルボキ
シ−３，４，５，６−チトラクロロペンゾイル）−ピペ
ラジン−１−イルクー１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カ
ルボン［、’　？　−、［Ｉ　４−（３−メトキシカル
ブニル−プロビオニル）−ピペラジン−１−イルクー１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸−７−’［４＝
（ヒドロキシアセチル）−ピペラジン−１−イル］−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、７−［：４−
（アミノアセチル）−ビペラゾンー１−イル〕−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１゜４−ジヒドロ−４−
オキソ−キノリン−３−カルボン酸、Ｔ−Ｃ４−＜２−
アミノプロピオニル）−ヒヘラソンー１−イル〕−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−キノリン−３−カルがン酸、７−［：４−（
２−アミノ−３−メチル−ブチリル）−ビペラヅンー１
−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルがン酸、
７−［４−（２−アミノ−４−メチル−ペンタノイル）
−ヒペラ、ジンー１−イル〕−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，゛４−ヅヒドロー４−オキソーキノリ
ン−３−カルボン酸−７−［４−（２−ヒドロキシ−４
−アミノ−ブチリル）−ピペラジン−１−イルクー１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ヅヒド四−４
−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、７−（４−メト
キシ力ルポニルービペラノン−１−イル）−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１゜４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−キノリン−３−カルボンｕｔ、ｑ−＜４−エトキシ
カルポニルーピペラソン−１−イル、）−１−シクロゾ
ロビル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−キノリン−３−カルボン酸、Ｔ−Ｃ４−ｎ−ブト１キ
シカルボニル−ピペラジン−１−イル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−−／″ヒドロー４−オ
キソーキノリン３−カルボン酸、７−（４−’ｔ−ブト
キシカルボニルーピペラジン−１−イル）−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１゜４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−キノリン−３−カルボン酸−７−（４−［２−（１
−ピラゾリル）−エトキシカルボニル〕−ピペラノン−
１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−一ソヒドロー４−オキソーキノリン−３−カルボン
酸、７−（４−［２−（’１，２．３−１リアゾルー１
−イル］−エトキシカルボニルクーピペラジン−１−イ
ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸＋　７
−［４−（２−クロロエチルオキシカルボニル）−ビペ
ラヅンー１−イル〕−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ソヒドロー４−オキソ−キノリン−３−カ
ルボン酸、７−（４−（（Ｎ−オキシド−３−ピリジル
）−メチル〕−ピペラジンー１−イル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−キノリン−３−カルボン酸、７−（４−カルバモイル
−ピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−
３−カルボン酸、７−（４−メチルカルバモイル−ピペ
ラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カ
ルボン酸、７−（４−ヘキシル力ルパモイルーピペラヅ
ン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボ
ン＠、７−Ｃ，４−フェニルカルバモイル）−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−キノリン−３−カルボン酸、７−（４−［（３−
メトキシカルボニルプロピル）−力ルバモイル〕−ピペ
ラジンー１−イル）−１−シクロノロビル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カ
ルボン酸、　７−（４−４（５−メトキシカルボニルペ
ンチル）−力ルバモイル〕−ピペラジンー１−イル）−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、７−（４−
［（３−カルボキンプロピル）−力ルパモイル〕−ビペ
ラヅン−１’−イルヨー１−シクロプロピ、ルー６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３
−カルボン酸、？−（４−［（５−カルボキシペンチル
）−力ルバモイル〕−ピペラジンー１−イル）−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１゜４−ジヒドロ−４−
オキソ−キノリン−３−カルボン酸、７−　（４−［（
，２−プロポキシカルボニル）−力ルバモイル］−ピペ
ラジンー１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カ
ルボンぼ＋　　７−（４−［（２−カルボキシエチル）
−カルバモイル〕−ピペラヅンー１−イル）−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−キノリン−３−カルボンＨ，７−〔４−ノメチル
カルパモイルーピペラノン−１−イル〕−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１゜４−ジヒドロ−４−オキソ
−キノリン−３−カルボン酸、？−（４−（（４−クロ
ロブチル）−力ルバモイル〕−ピペラジンー１−イル）
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸＋７−（４
−シアノ−□ビペラヅンー１−イル）−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−キノリン
−３−カルボン酸、７−（４−トリクロロメタンスルフ
ェニルーピペラノン−１−イル）−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１゜４−ジヒドロ−４−オキソ−キノ
リン−３−カルボン５２−７−（４−メトキシカルがニ
ルスルフェニル−ピペラジン−１−イル）−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−キノリン−３−カルボン酸、’ｌ−Ｃ４−メタンス
ルホニル−ピペラジン−１−イル）’−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
キノリン−３−カルボン酸、７−（４−ジクロロメタン
スルホニル−ピペラジン−１−イル）−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ− ３−カルボン酸、７−Ｃ４−ｎ−プロｉＲンスルホニル
ーピペラヅン＝１−イル）−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−
３−カルボン酸、？−［４−（４−１０ロブタン−１−
スルホニル）　−　ｔ−’ヘラジンー１ーイル］−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−キノリン−３−カルボンｅ−　７　−　（’
　４−”−フルオロブタン−１−スルホニル−ピペラジ
ン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−キノリン−３−カルボン酸．７
−（４−アセチル−３−メチル−ピペラジン−１ーイル
）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１。

４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸
，７−（３−メチル−４−プロビオニルービペラソンー
１ーイル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボンｅ
Ｊｒー＝ーメチルー４ーメチル力ルバモイルーピペラヅ
ン−１−イル）−１−シクロゾロビル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボ
ン酸，７−（２，５−ジメチル−４−ホルミルービヘラ
シンー１ーイル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カル
ボン酸、７−（２，５−ツメチル−４−ブチリル−ピペ
ラジン−゛１ーイル）−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−
カルがン酸。

？　’−　（　３　、　５−ジメチル−４−アセチルー
ビペ５ジンー１ーイル）−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３
−カルボン酸、？−（３８５−ツメチル−４−カルパモ
イルービベラソンー１ーイル）−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリ
ン−３−カルボン酸。

７−（４−プチリルーピペラヅンー１ーイル）−１−シ
クロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−二トロー４−オ
キソ−キノリン−３−カルがン酸、７−（４−ブチリル
−ピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−シクロプ
ロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３
−カルボン酸。

７−（４−プチリルーピペラノンー１ーイル）−１−シ
クロプロピ／ｌｚ−１．４−ジヒドロ−４−オキソ−キ
ノリン−３−カルボン酸、７−［４−（２−アミノプロ
ピオニル）−３−メチルー−ペラノン−１ーイル〕−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１．４−ｐｙジヒド
ロ４−オキンーキノリン−３−カルボン酸及び７−（４
−ブチリル−３，５−ヅメチル−ピペラジン−１−イル
）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸。

所望に応じて１本発明による式（１）の化合物を有機ま
たは汽根酸で塩に転化させることができる。塩形成に適
する酸の例には、ハロゲン化水素酸例えば塩酸、臭化水
素酸−ヨウ化水素酸、硫酸。

酢酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルポン酸及
びベンゼンスルホン酸がある。好適なアルカリ金属塩ま
たはアルカリ土類金属塩にはナトリウム塩、カリウム−
カルシウム塩及びマグネシウム塩がある。

出発化合物に対する製造実施例ニ ツークロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸
１９．７１１、無水ピペラジン３０．１ｇ及びツメチル
スルホキシド１００醪の混合物を１３５〜１４０℃で２
時間加熱した。溶媒を高（ｊ’ｉｎｇ）真空中で留去し
、残渣をＨ，Ｏ中に懸濁させ、戸別し、そして水で洗浄
した。更に精製するために、湿った粗製の生成物をＨ２
Ｏ１００ＴＬｌを用いて沸騰させ、室温で戸別し、Ｈ２
Ｏで洗浄し、そして重量が一定になる贅で乾燥器中にて
ＣａＣ１゜上で１００℃で乾燥した。２５５〜２５７℃
で分解する１−シクロプロピル−６−フルオロ−１゜４
−ソビドロー４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル
）−キノリン−３−カルボン酸１９．６ｇが得られた。

出発物質として用いる７−クロロ−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノ
リン−３−カルボン酸■αを次のように調製した：マグ
ネシウムぐず２４．３　、ｆｉ’を無水エタノール５０
幅に懸濁させた。四塩化炭素５ゴを加え、そして反応が
開始した際にマロン酸ジエチル１６０ｇ、無水エタノー
ルｌＱＱｍ及び無水エーテル４０ｐｍｌの混合物を滴下
しながら加え。

その際に怠しい還流が起こった。反応が静まった後１．
この温合物を節点て更に２時間加熱し、ドライアイス／
アセトンをＪ＋ｊいて−５〜−１０℃に冷却し、そして
この温度で無水エーテル１００ａ中の塩化２．４−ジク
ロロ−５−フルオロ−ベンゾイルＴｌ）　２２７．５　
ｇの浴液を徐々にγ画工しながら加えた。この混合物を
０〜−５℃で１時＋＝ｉ攪拌し。

−夜室温で放置し、ぞして氷水４００　ｍｌ及び巌硫敵
２５ｍ１の混合物を氷で冷却しなから０１９人させた。

この相を分離し−そして更にエーテルで２回抽出した。

−緒にしたエーテル溶液を飽和ＮαＣ１溶液で洗浄し、
Ｎａ、ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を真空中で除去した
。粗製の生成物とじて２，４−ジクロロ−５−フルオロ
−ベンゾイル−マロンはジエチル（３１３４９，５ｇが
得られた。

ｐ−）ルエンスルホン酸０．１５　ｇを水５０―中の粗
製の２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ベンゾイル−マ
ロン酸ジエチル（３１３４，９、！９の乳濁液に加えた
。十分に攪拌した混合物を沸点で３時間加熱し、冷却し
た乳濁液を塩化メチレンで数回抽出し、−緒にしたＣＤ
２Ｃ１２溶液を飽和したＮａＣ１溶液で１回洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で、乾燥し、そして溶媒を真空中で留去した
。真空中で残渣を分別して沸点１２７〜１４２９Ｃ１０
，、’０９ミリバールの２，４−ジクロロ−５−フルオ
ロ−ベンゾイル酢酸エチル（４）　２１．８　ｇを得た
。

２．４−ジクロロ−５−フルオロ−ベンゾイル酢酸エチ
ル（４）２１．１　ｇ−ｏ−ギ酸エチル１６．６５　　
。

ｇ及び無水酢酸ｉｓ、ｓｓｙの混合物を１５０°Ｃに２
時間加熱した。その後、揮発成分を１２０°Ｃの浴温で
水流ポンプからの真空中で、そして最後に高真空中で留
去した。徂製の２−（２，４−ジクロロ−５−ベンゾイ
ル）−３−エトキシアクリル酸エチル（５）　２５．、
、２　、ｌｉ’が残った。このものは更に反応させるた
めに十分な純度であった。

シクロプロピルアミン４．３　ｇｉｉエタノール８０罰
中の２−（２，４−フクロロー５−フルオロ−ベンゾイ
ル）−３−エトキシアクリル酸上チル（５）２４、９．
９の１グ拌し、氷冷した溶液に滴下しながら加えた。発
熱反応が静子トつだ際に、室温で攪拌を更に１時間続は
一溶媒を真壁中で除去し、そして残液をシクロヘキサン
／石油エーテルから再結晶した。融点８９〜９０℃の２
−（２，４−ヅクロＣＩＬ＝５−フルオローベンゾイル
）−３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチル（６）
　２２．９．９が得うれた。

８０％水素化ナトリウム３．４４．９を無水ジオキサン
１００ａ東の２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−
ベンゾイル）−３−シクロプロぎルアミノアクリル酸エ
チル（６１３１，９，９の攪拌し、氷冷した溶液に一部
ずつ加えた。その後、この混合物を室温で３０分間、還
流下で２時間攪拌し、そしてジオキサンを真空中で除去
した。残渣（４０３ｇ）を水１５０ゴ中に懸濁させ、苛
性アルカリ６．６５ｇを加え、そしてこの混合物を１．
５時間還流させた。温溶液を瀘過し−そして残渣をＢ２
０ですすいだ。次に氷冷した涙液を半濃縮した塩酸でｐ
ｌｉ＝Ｌ〜２に調整し、沈澱を吸引下で戸別し一部で洗
浄し、そして真空中にて１００℃で乾燥した。このよう
にして融点２３４〜２３７℃の７−クロロ−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１゜４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−キノリン−３−カルボン酸■α２７．７　ｇを得た
。

実施例Ｂ ヅメチルスルホキシド６−中の７−クロロ−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−キノリン−３−カルボン酸２．８．？（０，０１モ
ル）及び２−メチルピペラジン５、１　Ｆ　（０，０５
１モル）の混合物を１４０℃に２時間加熱した。その後
、溶媒を尚真空中で留去し。

熱水６プを残渣に加え、そして混合物を９５°Ｃで１時
間保った。この混合物を氷で冷却し１分別した沈澱を吸
引下で沢別し、少量の水で洗浄し、そして９０〜１００
℃で酢酸０．８−及び水１０１Ｌｌの混合物に溶解させ
た。涙液を水酸化カリウム溶液（水０．７　ｄ中のＫＯ
ＨＯ，１９ｇ）でｐｌｉｇに調整し、そして分別した沈
澱をメタノールから再結晶した。２３０〜２３２℃で分
解する１−クロロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−７−（３−メチルビペラノン−１
−イル）−キノリン−３−カルがン酸半水和物１．８　
ｇ（理論所の５２係）が得られた。

実施例Ｃ ジメチルスルホキシド６０尼中の７−クロロ−１−シク
ロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−ニトロ−４−オキ
ソ−キノリン−３−カルボン酸９．３Ｉｉ（０，０３−
ｒ＝ル）及びピペラジンｌＲ９ｇｃｏ、、ｒ５モル）の
混合物を１２０℃に１５分間加熱した。短時間後、沈澱
を熱溶液から分別した。

この混合物を高真空中でｋｋし、水３０ｍ１と共に攪拌
し、そして９５℃で更に３０分間加熱した。

この混合物を２Ｎ塩酸でｐｌｉ８に調整し、沈澱を吸引
下で炉別し、そして水及びメタノールで洗浄した。２９
６−＞２９８℃で分解する１−シクロプロピル−１，４
−ジヒドロ−６−ニトロ−４−オキソ−７−（ピペラジ
ン−１−イル）−壽ノリンー３−カルボン駿５．８　ｆ
Ｉ（理論量の５４％）を単離した。

実施例り 実施例Ｃと同様に−６，７−ジクロロ−１−シクロプロ
ピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−
カルボン酸を２９５〜２９８℃で分解する１−シクロプ
ロピル−６−クロロ−１゜４−ジヒドロ−４−オキソ−
７−（ピペラジン−１−イル）−キノリン−３−カルが
ン酸に転化させた。

実施例Ｅ 実施例Ｃと同様に、７−クロロ−１−シクロプロピル−
１，４−ジヒドロ−４−オキソーキノリ□ン−３−カル
ボン酸をピペラジンと反応させ。

２９８〜３００℃で分解する１−シクロプロピル−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イ
ル）−キノリン−３−カルがン酸ヲ得た。

本発明による最終生成物に対する製造実施例：実施例１ １−シクロＡロピルー６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキンー７−（ピペラジン−１−イル）−キノリ
ン−３−カルがン酸３．３．９　（０，０１モル）をソ
オキサン２０ｒｒｔｌ及び水５プ中の水酸化ナトリウム
０．４ｇの溶液の混合物に溶解させた。

ジオキサン５プ中の塩化アセチル０．９．９　（０，０
１１モル）の溶液及び水５ゴ中の水哉化す）　ＩＪウム
０．４．！ｉ’（０，０１モル）の浴鷹を氷で冷却しな
がらこの混合物に滴下しながら同時に力■え−その際に
ｐＨ値を〉８に保持した。攪拌を室温で２時間続け、水
３０ｄを懸濁液に加え、この混合物を２Ｎ塩酸で酸性に
し、沈澱を吸引下で炉別し、そしてグリコールモノメチ
ルエーテルから再結晶した。

２６７〜２７０℃で分解する７−（４−アセテルーピペ
ラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−虻ノリンー３−カ
ルボン酸２Ｐ（理論量の５４％）を単離した。

次の化合物を実施例１と同様に得た： ２　　　　ＣＨ３ＣＨ２−Ｃｏ　　　　　　　２６７　
（分解）ａ　　　　ＣＨ，０Ｍ２ＣＨ，−Ｃｏ　　　　
　２　ｓ　２　（分解）ｓ　　　　ＣＦ３−８ＣＦ３−
８−Ｃ２ｓ　２　（分解）７　　ＣＨ３０−Ｃｏ−ＣＢ
２ＣＢ、−Ｃｏ　　　２０５８　　　、ＣＮ’　　　　
　　　　　　　２７６（分解）９　　　ＣＨ３０−Ｃｏ
　　　　　　　　２７０　（分解）１０　　　　Ｃ２Ｈ
５０ＣＯ３１５（分解）１１　　　　ｎ−Ｃ４Ｈ，ＯＣ
Ｏ２４５１２＋ｚ　’　　０２Ｂ、−８−Ｃｏ　　　　
　　　３２２（分解）１３　　　　ＣＢ３−８ｏ、　　
　　　　　　　３０５　（分解）１４　　　　ｎ−Ｃ，
Ｈ，−８ｏ、　　　　　　　２６８　（分解〕１５　　
　０ＰＣＩ、−８ｏ、　　　　　　　２７８（分解）１
ｓ　　　　ＣＣ１ａ−８１７２（分解）１７　　　　Ｃ
ＦＣｌ、−８１８８（分解）１８　　　　ＣＨ３０−Ｇ
Ｏ−８２０４（分解）１９　　ＣＨ，ＣＢ、　ＣＤｆ−
０−ＣＨ，−Ｃｏ　　　２２０実施例２０ 実施例１で述べた方法に従い、ギ酸酢酸無水物を用い、
そして２７８〜２８１℃で分解する１−シクロプロピル
゛−６−フルオロ−７−（４−ホルミルービペラソンー
１−イル）−１１４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン
−３−カルボン酸を得た。

実施例２１ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−２７−（ビペラヅンー１−イル）−キノ
リンー３−カルボン酸３．３．！１ｌ（０，０１モル）
を水２〇−中の水酸化ナトリウム０．４ｙの溶液に溶解
させ、そしてジオキサン１０ｍ中の無水コハレ酸ＩＩの
浴液及び水１０ゴ中の水酸化ナトリウム０．４　ｇを室
温刃同時に加えた。室温で攪拌を２時間続け、混合物を
２Ｎ塩酸で酸性にし１分別した沈澱を吸引下で戸別し、
そして水及びメタノールで況浄した。２８４〜２８６℃
で分解する７−［４−（３−カルボキシプロピオニル）
−ビベラソンー１−イル〕−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−
３−カルボン酸３．４　、！ｉ’　（理論量の７９係）
を得た。

実施例２１と同様に次の化合物を得た：２２　　ＨＯＯ
Ｃ−ＣＨ２ＣＤ２ＣＨｒＣｏ　−２７９実施例２４ ４−ニトロ−フェニルＨ−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−グリシン３１１をピリジン５０ｄ中のｌ−シクロプロ
ビル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
（ピペラジン−１−イル）−キノリン−３−カルボン酸
３．３ｇ（０，０１モル）に加え、そしてこの混合物を
室温で４＃間攪拌した。この溶液を濃縮し、水３０ゴを
加え、そして２Ｎ塩酸でｐＨ，ｆ”ｓに調整した。分別
した沈澱を吸引で過別し、水及びメタノールで洗浄し、
そして乾燥した。２３６〜２３８℃で分解する７−［４
−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アセチル）−ピペ
ラジン−１−イル］−１−シクロプロぎルー６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カ
ルボン酸２．Ｔｌ１Ｃ理論址の５５係）を得た。メタノ
ール１００−中のこの中間体生成物２．２ｇ（０，０（
ＢＮ２５モル）の懸濁液に濃塩酸ＩＱＷＬｌを加え、そ
してこの混合物を室温で３時間放置した。その後、メタ
ノール及び過剰の塩酸を真空中で除去し、水浴液を希釈
水酸化ナトリウム溶液で′ｐＨ８に調整し、沈澱を吸引
下で炉別し、そ己てメタノールで洗浄した。２４５〜２
４８℃で分解する７−（アミノアセチル）−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−キノリン−３−カルボン酸半水和物１．４　Ｆ　Ｃ
理論量の７８％）を得た。

実施例２４と同様に次の化合物を調製した：２６　　　
　　Ｃ１ｊ、−ＣＭ−ＣＯ−２４０直 Ｈ２ 鳩　ＸＨＣｌ ２　ｓ　　　Ｈ，Ｎ７Ｃ鳥−ＣＭ２−Ｃｏ−２７４Ｈｃ
ｔ 実施例２９ ジ−ｔ−ブチルピロカーボネート６ｇをジオキサン／水
（２４１）７５−及びＩＮ水酸化ナトリウム溶液２ｓｍ
ｚ中の１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−７−（ビペラヅンー１−イル）−
キノリン−３−カルボン酸８．２５．９’　（０，０２
５モル）の溶液に氷で冷却しながら加え１次にこの混合
物を室温で３０分間攪拌した。この混合物の容積を３分
の１に濃縮し、このものを酢酸エチ）Ｌ１５０１ｒ４の
層で覆い、そして希釈重硫酸カリウム溶液でｐＨ３に調
整した。

分別した沈澱を吸引下で炉別し、水及びメタノールで洗
浄し、そして高真空中で乾燥した。２４９〜２５２℃で
分解する？−（４−ｔ−プトキシカルポニルーピペラノ
ン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボ
ン酸１０．！７（理論量の９２％）を得た。

実施例３０ ビリソン４０　ｍｌ中の１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（ピペラジ
ン−１−イル）−キノリン−３−カルがン酸３．’３１
Ｉ（０，０１モル−）及び４−ニトロフェニル２−（ピ
ラゾル−１−イル）−エチルカーボネー）　２．８．９
　（，０，０１モル）の混合物を室温で１日間攪拌した
。その後、このものを水３０ｄで希釈し一２Ｎ塩酸で酸
性にし、沈澱を吸引下で戸別し、そしてグリコールモノ
メチルエーテルかう再結晶した。Ｍａ１点２０５〜２０
８℃の１−シクロプロールー６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−７−（４−［（ピラゾル−１−イ
ル）−エトキシカルボニル］−ピペラソン−１−イル）
−キノリン−３−カルボン酸２８ｇ（理論量の６０％）
を得た。

次の径路で出発物質として使用する４−ニトロフェニル
２−（ピラゾル−１−イル）−エチルカーボネートを得
ｆｃニアセトニトリル８０ゴ中の１−（２−ヒドロキシ
エチル）−ピラゾール４．６ｇを４−ニトロフエヨルク
ロロカーポネート４ｇと共に室温で１２時間恍押し、こ
の溶液を濃縮し。

得られた油状物質を塩化メチレン中に取り出し、そして
この溶液を水で洗浄した。このものを硫酸ナトリウムで
乾燥し、濃縮し、そして粘稠な油状物質として粗製のカ
ーボネートを得た。

実施例３０と同様に次の化合物を得た：実施例３４ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−キノリ
□ンー３−カルボン酸６．６．９　（０，’０２モル）
を水４０ＴＬｌ中の水酸化ナトリウム０．４．９の溶液
に溶解させ、そしてジオキサン１２ｍ１中の４−インシ
アナト酪酸メチル３．２，９（０，０２２モル〕の溶液
を氷で冷却しながら加えた。その後、室温で攪拌を２時
間続け一２Ｎ塩酸でｐＨを５に調整し、沈澱を吸引下で
戸別し、そしてメタノールから再結晶し、た。融点１９
８〜２００℃の１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−［（３−メト
キシカルがニルプロピル）−力ルバモイル〕−ピペラソ
ンー１−イル）−キノリン−３−カルボン酸６．９（理
論量の６３％）を得た。

実施例３４と同様に次の化合物を得た：ａ　ｓ　　ＣＨ
，０−ＣＯＣＣＤ２）、−ＮＨ−Ｃｏ　　１７８３６　
　Ｃ５Ｈ７０Ｃｏ　　（に’Ｂｚ）ｄ■責刀　１８０（
分解）３７　　ＣＨ８−ＮＨ−Ｃｏ　　　　　　　　　
　２８０（分解）実施例３８ ０ 氷酢酸１０Ｍ、水０．５ｄ及び濃硫酸１ｍｌの混合物中
の実施例３４の化合物２．３’＃を１５０〜１６０℃に
１．５時間加熱した。呈温に冷却後、この混合物を氷水
５０ｄ上に注ぎ、沈澱を吸引下で炉別し、そしてダリコ
ールモノメチルエーテルから再結晶した。２４５〜２４
８℃で分解する７−（４−［（３−カルボキシ−プロピ
ル）−力ルバモイル〕−ピペラヅンー１−イル）−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−キノリ、ノー３−カルボン酸１．２Ｉｉ（理
論量の５２係）を単離した。

実施例３５及び３６からの生成物を加水分解することに
より一実施例３８と同様に次の化合物を得た： ３９　　　　　　　５　　　　　　２２４（分解）４０
　　　　　　　２　　　　　　　２０９（分解）実施例
４１ 実施例１と同様の方法を用いて、１−シクロプロピル−
１，４−ジヒドロ−６−ニトロ−４−オキソ−７−（ピ
ペラジン−１−イル）−キノリン−３−カルボンば及び
塩化ブチリルを２２３〜２２６℃で分解する７−（４−
ブチリル−ピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピ
ル−１，４−ジヒ）’０−６−ニトロー４−オキソーキ
ノリン−３−カルボン鴎に転化式せた。

実施例４１２ 実施例１に述べた方法と同様のものを用いて、６−タロ
ロー１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−（ピペラジン−１−イル）−キノリンー３−カ
ルがン酸及び塩化ブチリルを２８０〜２８３℃で分解す
る７−（４−グチリルービペラジンー１−イル）−６−
クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−キノリン−３−カルボン酸に転化させた。

実施例４３ 実施例１に述べた方法と同様のものを用いて、１−シク
ロプロピル−１，−４−ジヒドロ−４−オキ／−７−（
ピペラジン−１−イル）−キノリン−３−カルボン酸及
び塩化ブチリルを２５２〜２５５℃で分解する７−（４
−プチリルーピペラノンー１−イル）−１−シクロプロ
ピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−
カルボン酸に転化させた。

笑施例４４ 実施例１に述べた方法と同様のものを用いて。

１−シクロプロ、１ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−／ｒキソ−７−（３−メチルビペラジン−１
−イル）−キノリン−３−カルボン酸及ヒ塩化ブチリル
を２２６〜２２８℃で分解する７−（４−ブチリル−３
−メチル−ピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１゜４−ジヒドロ−４−オキソ−キ
ノリン−３−カルボン酸に転化させた。

本発明による化合９勿はダラム陰性細菌に対して良好な
作用を有している。下記表に本発明による化合物に対す
る最小阻止碩度を数種の細菌に関して示す。これらのも
のは実施例２ｏの場合にばＩｓｏｓｇｒＬｓｉｔｇｓｔ
寒天上にて多点接攬器（ＤｇｒＬｌｇｙ）を用いて、そ
して実施例１７．２１及び１５の場合はＤＳＴ媒質上の
寒天配合試論による裸火希釈試験において得られたもの
である。

（八’ｅｕｍαｎｎ’） Ｋｌｅｂｓ、　　０．１２５　　　　　　　　　　０．
１２５０８５ Ｐｒｏｔｔｎｂｓ　　Ｏ，０３０，０６０，０３０１７ Ｐｓｇｕｄｏｒｎ、０５　　　　　　　　　　　０．５
Ｗ。

特許出跪人　　バイエル・アクチェングゼルシャフト第
１頁の続き ■Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理帯す（Ｃ
０７Ｄ　４０１／１２ ２１３１００　　　　　　　　　　　７１３８−４　Ｃ
２１５１００） （Ｃ０７Ｄ　４０１／１２ １５１００ ２３１１００　）　　　　　　　　　　　７１３３−４
Ｃ（Ｃ０７Ｄ　４０１／１２ １５１００ ２４９１００）７１３２−４Ｃ ０発　明　者　クラウス・グローへ ドイツ連邦共和国デー５０６８オー プンタール・アムバツサートウ ルム１０ ０発　明　者　エンゲルベルト・キューレドイツ連邦共
和国デー５０６０ベル ギツシューグラートバツハ２フ オン−ホテルシュビングーシュ トラーセ４２ Ｍ　　明　者　ハンスーヨアヒム・ツアイラードイツ連
邦共和国デー５６２０フェ ルベルト１５エルスペーク・シュ トラーセ４６ ０発　明　者　カルシ・ゲオルク・メッガードイツ連邦
共和国デー５６００ブッ ペルタール１パールケシュトラ ーセ７５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（Ｉ） 式中、Ｒ１は基Ｃｏ−Ｒ６，ＣＮ、Ｓｏ２．Ｅ７または
   Ｓ−Ｒ”を表わし。 ここに Ｒ６は水素、炭素原子１〜６個を有する随時置換されて
   いてもよい直鎖状または分枝鎖状のアルキル、炭素原子
   ６もしくは１０個を有する随時置換されていてもよいア
   リ−）し、アリール部分に炭糸原子６個及びアルキル部
   分に炭素原子１〜３個を有する随時置換されていてもよ
   いアラルキル、炭素原子１〜６個を有する随時置換され
   ていてもよいアルコキシもしくはアルキルチオ、炭素原
   子６個を有する随時置換されていてもよいアリールオキ
   シ。 随時置換されていてもよいベンジルオキシ。 アミン、アルキル基に炭素原子１〜６個を有する随時置
   換されていてもよいアルキルアミノまたはヅアルキルア
   ミノまたは随箸置換さ扛ていてもよいフェニルアミノを
   表わし。 Ｒ７は炭素原子１〜５個を有する随時置換されていても
   よい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、フェニル捷た
   けメチルフェニルを表わし。 Ｒ８はメトキシカルボニル、トリクロロメチル、トリフ
   ルオロメチルまたはジクロロフルオロメチルを表わし。 Ｒ２，Ｒ８，Ｒ４及びＲ５は同一もしくは相異なシ、且
   つ水素、メチル、エチル、ｎ−またはｉ−プロピルを表
   わし、そして Ｘは水素、ハロダン好ましくはフッ素もしくは塩素、ま
   たはニトロを表わす。 のキノロンカルガン酸並びに製薬学的に有用なその酸付
   加塩、アルカリ金属基、アルカリ土類金属塩及び水和物
   。 ２、Ｒ１がＣｏ−Ｒｅ、ｃｙ、　ｓｏ、−Ｒ７，５−Ｒ
   ８を表わし、 Ｒ６が水素、炭素原子１〜５個を有し且つ随時アミノ、
   堰累、アルキル部分に炭糸原子１〜４個’ｌ：有ｆルア
   ルコキシ力ルポニル、カルボキシル。 炭素原子１〜４個を有するアルコキシ−ヒドロキシル及
   びトリフルオロメチルチオよシなる群からの置換基１〜
   ３個により直挨されていてもよい直鎖状または分枝鎖状
   のアルキル、随時フッ素、塙累、ヒドロキシル、メトキ
   シ、アミノ及びカルボキシルよシなる群゛からの置換基
   １〜５個で置換されていてもよいフェニル、随時アミノ
   で置換されていてもよいペンヅル、炭素原子１〜５個を
   有し且つ随時フッ素、塩素、ピラゾル−１−イル４１１
   ，２．３−）リアゾル−１−イル筐たはＮ−オキシド−
   ２−％−３−もり、＜Ｈ−４−、ピリツルーメチルで置
   換されていてもよいアルコキシまたはアルキルチオ、ペ
   ンゾルオキシ、アミノ、炭素原子１〜５個を有し且つ随
   時アルキル部分に炭素原子１〜３（ＩＡｉヲ有スるアル
   コキシカルボニル、ペンゾルオキシカルボニルもしくは
   カルボキシルで置換されていてもよいアルキルアミノ。 或いはフェニルアミノを表わし、 Ｂ）が炭素原子１〜４個を有し且つ随時フッ素及びアミ
   ンよりなる群からの置換基１〜３１β１でｔｔ換されて
   いてもよい直鎖状もしくは亦枝鎖状のアルキル−または
   フェニルもしくはメチルフェニルを表わし、 Ｒａがメトキシカルがニル、トリクロロメチル祉たはソ
   クロロフルオロメチルを秋わし、１＜　ｔ、　Ｒｓ、Ｒ
   ４ノ及びＲ１′が水素、メチルまたはエチルを表わし、
   そして Ｘが水素、フッ紫、塩素まｆｃはニトロを表わす、特許
   請求の範囲第１項記載の式（１）のキノロンカルボン酸
   。 ３、　　Ｒ１がＣｏ−Ｒ，６，ＣＮ−５Ｏ２Ｅ７　Ｓ　
   −４’を表わし。 １１６が水素、炭素原子１〜３個を有し且つ随時アミノ
   、アルキル部分に炭素原子１〜３個を有するアルコキシ
   カルボニル、カルボキシル、炭素原子１〜３個を有する
   アルコキシ及びトリフルオロメチルチオよりなる群から
   の直侠程゛１もしくは２個により置換されていてもよい
   直鎖状または分枝鎖状のアルキル、随時塩素、ヒドロキ
   シル、アミノ及びカルボキシルよりなる群からの置換基
   １〜５個で置換されていてもよいフェニル、随時アミン
   で置換されていてもよいベンジル、炭素原子１〜４個を
   有し且つ随時ピラゾル−１−イル、１゜２．３−トリア
   ゾル−１−イル、Ｎ−オキシド−２−、−３−もしくは
   −４−ビリヅルメチルで置換されていてもよいアルコキ
   シ、炭素原子１〜２個を有スるアルキルチオ、ペンゾル
   オキシ、アミノ、または炭素原子１〜５個を有し且つ随
   時アルキル部分に炭素原子１〜３個を有するアルコキシ
   カルビニルもしくはカルボキシルで置換されていてもよ
   いアルキルアミノを表わし。 Ｒ７が炭素原子１〜３個を有する直鎖状もしくは分枝鎖
   状のアルキル、フェニルまたはメチルフェニルを表わし
   − ＲＢがメトキシカルボニル、トリクロロメチル甘りはジ
   クロロフルオロメチルを表わし、Ｒ２が水素、メチルま
   たはエチルを表わし、Ｒ３が水素を表わし。 Ｒ４が水素またはメチルを表わし、 ＲＩｌが水素を７表わし、そして Ｘが水素、フッ素、塩素またはニトロを表わす、特許請
   求の範囲第１項記載の式（１）のキノロンカルボン版。 ４、　１−Ｃ４−Ｃジクロロフルオロメチルスルホニル
   ）−ビペラソンー１−イル〕−１−シクロプロピル−６
   −フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オＡ゛ソーキノリ
   ンー３−カルボン酸である特許請求の範囲第１項記載の
   キノロンカルボン酸。 ５．７−［４−（ヅクロロフルオ台メチルスルホニル）
   −ビペラヅンー１−イル〕−シクロプロピル−６−フル
   オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−
   カルボン酸である特許請求の範囲第１項記載のキノロン
   カルボン酸。 ６．１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ホ
   ルミル一一ペラソンー１−イル）−１゜４−ジヒドロ−
   ４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸である特許請求
   の範囲第１項記載のキノロンカルボン酸。 ７、　７−［４−（３−カルボキシプロピオニル）−ヒ
   ヘラソンー１−イル〕−１−シクロプロピル−６−フル
   オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキンーキノリン−３−
   カルボン酸である特許請求の範囲第１項記載のキノロン
   カルボン酸。 ８、　人間及び／または動物に２ける細菌性疾患を防除
   するための特許請求の範囲第１項記載の式（１）のキノ
   ロンカルボン酸。 ９、α）式（ｎ） 式中、Ｘ、グミＲミＲ４及びＲ５は上記の意味を有する
   。 の化合物を式（１） ％式％（） 式中、 Ｒ１１′ｉ上記の意味を有し、そして Ｙは脱離性基１例えばハロゲン好ましくは塩素、フッ素
   もしくは臭素、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、４−
   ニトロフェノキシもしくｕ２ｔ３ｔｓ−）ジクロロフェ
   ノキシまたはアルコキシ力・ル？ニルオキシを表わす。 の化合物と反応させるか、或いは ｂ、）式（ＩＩ） 式中、Ｘ、Ｒ２，ＲＢ、Ｃ４及びＲＩｌは上記の意味を
   有する、 Ｒ’−ＮＣＯ（ＩＶ） 式中、Ｒ′は随時置挨されていてもよいアルキルまｆｃ
   ｆｄフェニルを表ワス、 のイソシアネートと反応させるか、或いはＣ）式（Ｉｔ
   ） 式中、Ｘ、Ｃ２、Ｒ：Ｒ４及びＲＩｌは上記の意味を有
   する、 の化合物を式（Ｌ） 式中、Ａは炭紫原子２もしくは３個を有する随時置換さ
   たていてもよいアルキレン鎖ｉたはアリーレン基を表わ
   す、 の無水物と反応させることを特徴とする特許請求の範囲
   第１項記載の式（Ｉ）のキノロンカルボン酸の製造方法
   。 １０、特許請求の範囲第１項記載の式（りのキノロンカ
   ルボン酸の少なくとも１種を含有する薬剤。 １１、特許請求の範囲第１項記載の式（１）のキノロン
   カルボン酸を不活性で、熱浴で、製薬学的に適当な賦形
   剤と混合することを特徴とする抗菌性薬剤の製造方法。 １２、特許請求の範囲第１項記載の式（１）のキノロン
   カルがン酸を細圃性感染をうけた人間または動物に投与
   することを特徴とする細菌性疾患の防除方法。