FI79702B - Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella kinolonkarboxylsyror. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella kinolonkarboxylsyror. Download PDF

Info

Publication number
FI79702B
FI79702B FI840748A FI840748A FI79702B FI 79702 B FI79702 B FI 79702B FI 840748 A FI840748 A FI 840748A FI 840748 A FI840748 A FI 840748A FI 79702 B FI79702 B FI 79702B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
carbon atoms
alkyl
acid
optionally substituted
Prior art date
Application number
FI840748A
Other languages
English (en)
Other versions
FI840748A0 (fi
FI79702C (fi
FI840748A (fi
Inventor
Karl Georg Metzger
Hans-Joachim Zeiler
Uwe Petersen
Klaus Grohe
Engelbert Kuehle
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of FI840748A0 publication Critical patent/FI840748A0/fi
Publication of FI840748A publication Critical patent/FI840748A/fi
Publication of FI79702B publication Critical patent/FI79702B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI79702C publication Critical patent/FI79702C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

1 79702
Menetelmä antibakteeristen kinolonikarboksyylihappojen valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien kinolonikarbok-5 syylihappojen valmistamiseksi, joiden on havaittu olevan käyttökelpoisia antibakteerisina aineina.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavat yhdisteet ovat kinolonikarboksyylihappoja, joilla on kaava (I) 10 x o
R2 R3 COOH
1 ( jl J U>
15 R1-N N
.H, Ä
R R
1 6 7 8 6
jossa R on ryhmä CO-R , CN, SC^-R tai S-R , jolloin R
on vety, haarautumaton tai haarautunut 1-4 hiiliatomia 20 sisältävä alkyyli, joka voi substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla joukosta amino, alkoksikarbonyyli, jonka alkyyliosassa on 1 - 3 hiiliatomia, karboksi, 1-3 hiiliatomia sisältävä alkoksi ja trifluorimetyylitio; fe-nyyli, joka voi olla substituoitu 1-5 substituentilla 25 joukosta kloori, hydroksi, amino ja karboksi; mahdollisesti ti aminolla substituoitu bentsyyli; mahdollisesti pyratsol- 1-yylillä, 1,2,3-triatsol-l-yylillä, N-oksido-2-, -3- tai -4-pyridyylimetyylillä substituoitu 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi; 1 tai 2 hiiliatomia sisältävä alkyylitio; 3° bentsyylioksi; amino tai 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyy-liamino, joka voi olla substituoitu alkoksikarbonyylillä, : : jonka alkyyliosassa on 1 - 3 hiiliatomia, tai karboksilla; 7 R on haarautumaton tai haarautunut 1-3 hiiliatomia si- sisältävä alkyyli, dikloorifluorimetyyli, fenyyli tai 0 35 metyylifenyyli ja R on metoksikarbonyyli, trikloorimetyy-li/ trifluorimetyyli tai dikloorifluorimetyyli; R2, R3, R4 ja R5 merkitsevät vetyä tai yksi niistä merkitsee metyyliä ja muut vetyä; ja X on vety, fluori, kloori tai nitro, 2 79702 tai niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia happoadditio-, alkali- ja maa-alkalimetallisuoloja tai hydraatteja. Näillä yhdisteillä on hyvä antibakteerinen vaikutus gram-posi-tiivisten ja gram-negatiivisten bakteerien suhteen.
5 Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan kek sinnön mukaisesti siten, että a) yhdiste, jolla on kaava (II) o
io x. C00H
rv_/ TTT
/-( (II) HN N 1 >—< Δ 4 ' 5
15 R R
2 3 4 5 jossa X, R , R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (III) R1-Y (III) O Λ 1 υ jossa R merkitsee samaa kuin edellä ja Y on poistuva ryhmä, kuten halogeeni, edullisesti kloori, fluori tai bromi, tai metoksi, etoksi, fenoksi, 4-nitrofenoksi, 2,3,5-tri-koorifenoksi tai alkoksikarbonyylioksi, tai b) yhdiste, jolla on kaava (II) 25
• O
i2 /TTT <"> 30 _N Δ 4 \ 5
Rq XR° saatetaan reagoimaan isosyanaatin kanssa, jolla on kaava (IV) 35 R’-NCO (IV) jossa R’ on 1 - 5 hiiliatomia sisältävä alkyyli, joka voi olla substituoitu alkoksikarbonyylillä, jonka alkyyliosas-sa on 1 - 3 hiiliatomia, tai karboksilla, tai 3 79702 c) yhdiste, jolla on kaava (II)
O
COOH
r2\ /r3 TTT
5 '«»
"W A
R4 R5 saatetaan reagoimaan anhydridin kanssa, jolla on kaava (V) 10 ^co\ A O (V) iV) 15 jossa A on mahdollisesti substituoitu alkyleeniketju, jossa on 2 tai 3 hiiliatomia, tai mahdollisesti substituoitu fenyleeniryhmä.
Menetelmävaihtoehdolla b) saadaan seuraavan kaavan (Ia) mukaisia yhdisteitä 20 O
X V JL COOH
rwrtTiT
nAAJ nai
R'-NH-CO-N N I
25 ^ 5 A
R R
jossa R' on 1 - 5 hiiliatomia sisältävä alkyyli, joka voi olla substituoitu alkoksikarbonyyIillä, jonka alkyyliosassa 30 on 1 - 3 hiiliatomia, tai karboksilla.
Menetelmävaihtoehdolla c) saadaan seuraavan kaa van (Ib) mukaisia yhdisteitä 4 79702
O
c X . JL . COOH
5 2 3 Nr^ rr
R R M M
)—
HOOC-A-CO-N N
ΛΛ A
10 R r5 jossa on 2 tai 3 hiiliatomia tai mahdollisesti substituoi-tu fenyleeniryhmä.
Yllättävästi on havaittu, että keksinnön mukaisesti valmistetuilla kinolonikarboksyylihapoilla on huomattavasti 15 parempi antibakteerinen vaikutus kuin tunnetulla 1-etyyli- 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-3-kinolii-nikarboksyylihapolla (Norfloxacin), ja ne rikastuttavat täten farmasiaa.
Jos menetelmässä a) käytetään kaavojen (II) ja (III) 20 mukaisina lähtöaineina esimerkiksi l-syklopropyyli-6-fluori- 1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarbok-syylihappoa ja propionihappoanhydridiä, niin tällöin reaktion kulku voidaan ilmaista seuraavalla reaktiokaaviolla:
O
25 CH-j-CHo-C0v „
3 3 \ F v JL COOH
CH.-CH^-CO^ f-\ HN y ^
O
30 F C00H
jlv r~\ j
-► CH3-CH2-CO-N^_ N /L
5 79702
Jos menetelmässä b) käytetään kaavojen (II) ja (III) mukaisina lähtöaineina esimerkiksi l-syklopropyyli-6-fluori- 1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarbok-syylihappoa ja metyyli-isosyanaattia, niin tällöin reaktion 5 kulku voidaan ilmaista seuraavalla reaktiokaaviolla:
O
COOH
CH3-NCO + HN Vs j
10 ^ A
o
C00H
15 /—\ CH3-NH-CO-N n 20 Jos menetelmässä c) käytetään kaavojen (II) ja (III) mukaisina lähtöaineina esimerkiksi l-sykloptopyyli-6-fluori-; 1,4-dihydro-4-okso-7-(1-pipratsinyyli)-3-kinoliinikarboksyy- lihappoa ja glutaarihappoanhydridiä, niin reaktion kulku voidaan ilmaista seuraavalla reaktiokaaviolla: 25 0 0. n F ^ JL ΓΟΟΗ
^ A
30
O
F C00H
_w \
^ HOOC-CH2CH3CH2-CO-N N I
35 W A
6 79702 Lähtöaineina käytettyjä kaavan (II) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa antamalla yhdisteiden, joilla on kaava (VI)
5 O
X il COOH
yf ij (vi)
10 A
reagoida piperatsiinin tai piperatsiinijohdannaisten kanssa, joilla on kaava (VII) 15 R2 R3 HN NH (VII) 4 5
R R
Tällöin käytetään mukana laimennusainetta, kuten di-25 metyylisulfoksidia, heksametyylifosforihappotriamidia, sul- folaania, vettä, alkoholia tai pyridiiniä, lämpötilan ollessa 20 - 200°C, edullisesti 80 - 180°C. Menetelmässä käytetään kaavan (VI) mukaisen karboksyylihapon yhtä moolia kohti 1 - 15 moolia kaavan (VII) mukaista yhdistettä, edulli-30 sesti 1-6 moolia kaavan (VII) mukaista yhdistettä. Käytettäessä ekvivalenttisia määriä karboksyylihappoa (VI) ja piperatsiini johdannaista (VII) suoritetaan reaktio happoa sitovan aineen läsnäollessa, esimerkiksi trietyyliamiinin, 1,4-diatsabisyklo^2,2,2^oktaanin tai 1,8-diatsabisyklo-35 (s,4,0^undek-7-eenin läsnäollessa.
7 79702
Esimerkkeinä tällä tavalla valmistettavista kaavan (II) mukaisista lähtöaineista mainittakoon: l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperat-sinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihappo, 5 l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(3-metyyli-1-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihappo, 1-syklopropyyli-l,4-dihydro-6-nitro-4-okso-7-(1-piperat-sinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihappo ja 6-kloori-l-syklopropyyli-l,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperat-10 sinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihappo.
Välituotteena käytettyä kaavan (Via) (VI; X = F) mukaista 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa voidaan valmistaa seuraa-van reaktiokaavion mukaisesti: 8 79702 COOC2H5 F γΓγC0C1 + C«f Mg0Et t.
ci^uA C1 ^cooc2h5 (i) <2> I cooc2h5 Ϊ
F. ^v^C-CH FNr^N^ C-CH COOC H
XX-—-XI,
Cl ^ Cl Ci cl (3) (4) 0
II
F . ^\ C-C-COOC0HK
—* XX L —>
Cl OC2H5 (5) 0
: II
c *____ ^^C-COOC„Hc [\ ^ II 2 5 _* ci^^Kci yPH *
HN
A
« . COOC2H5 ?,
Ff x^>n^Xscooh
ciA^X^ * ciAJAJ
A A
(7) (Via) 9 79702
Kaavion mukaan malonihappodietyyliesteri (2) asy-loidaan magnesiumalkoholaatin läsnäollessa 2,4-dikloori-5-fluori-bentsoyylikloridilla (1) ^DE-patenttihakemus 3 142 856.8^ asyylimaloniesteriksi (3) ^Organikum, 3. Auf-5 lage (1964), s. 438^.
Saippuoimalla osittain ja dekarboksyloimalla yhdiste (3) vesipitoisessa väliaineessa katalyyttisillä määrillä p-tolueenisulfonihappoa saadaan hyvänä saantona aroyylietik-kahappoetyyliesteri (4), joka muuttuu o-muurahaishappotri-10 etyyliesteri/asetanhydridillä 2-(2,4-dikloori-5-fluori- bentsoyyli)-3-etoksiakryylihappoetyyliesteriksi (5). Yhdisteen (5) reaktio syklopropyyliamiinin kanssa liuottimessa, kuten esim. metyleenikloridissa, alkoholissa, kloroformissa, sykloheksaanissa tai tolueenissa, johtaa lievästi eksoter-15 misessä reaktiossa haluttuun välituotteeseen (6).
Syklisointireaktio (6) —> (7) suoritetaan noin 60 - 280°C:n välisellä lämpötila-alueella, edullisesti 80 -180°C:ssa.
Laimennusaineena voidaan käyttää dioksaania, dime-20 tyylisulfoksidia, N-metyyli-pyrrolidonia, sulfolaania, hek-sametyylifosforihappotriamidia ja edullisesti N,N-dimetyyli-formamidia.
Happoa sitovina aineina tulevat kysymykseen tässä reaktiovaiheessa kalium-tert.-butanoaatti, butyyli-litium, ' 25 litium-fenyyli, fenyyli-magnesiumbromidi, natriummetylaat- ti, natriumhydridi ja erityisen edullisesti kalium- tai natriumkarbonaatti. Voi olla edullista käyttää 10 mooli-%:n ylimäärää emästä.
Viimeisessä vaiheessa tapahtuva yhdisteen (7) este-30 rihydrolyysi emäksisissä tai happamissa olosuhteissa johtaa 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-ki-noliinikarboksyylihappoon (Via).
Tässä synteesimenetelmässä lähtöaineena käytettyä 2,4-dikloori-5-fluori-bentsoyylikloridia (1) ja vastaavaa 35 karboksyylihappoa sekä yhdisteen (1) valmistuksessa tarvittua 3-fluori-4,6-diklooritolueenia (10) valmistetaan seuraa-van reaktiokaavion mukaisesti lähtien 2,4-dikloori-5-metyy-lianiliinista (8): 10 79702 CH3
Cl Jv. 1. NaNO~, H,0 ® Ύι -* II hn(ch ) I NH2
Cl (8) CH.,
CH3 I
Cl - hf i [I J —* LA -*
^Y^^N=N-N(CH3) 2 I F
Cl cl (9) (10)
r«P1 COOH
^13 j C1 C1'V^1 1 ^ —► y 1
F F
Cl C1 (11) <12) COC1 C1v4,
—► ir^L
Cl
(D
11 79702
Kaavion mukaan 2,4-dikloori-5-metyyli-aniliini (8) diatsotoidaan NaNC^in avulla ja tällöin muodostuva diatso-niumsuola muutetaan dimetyyliamiinilla triatseeniksi (9). Triatseeni (9) liuotetaan ylimäärään vedetöntä HF:ää. Täl-5 löin triatseeni hajoaa 2,4-dikloori-5-metyyli-diatsonium- fluoridiksi ja dimetyyliamiiniksi. Ilman välillä tapahtuvaa eristämistä tämä liuos lohkaistaan termiseksi 130 - 140°C:ssä ^:n lohjetessa 3-fluori-4,6-diklooritolueeniksi (10). Saanto 77,7 % teoreettisesta määrästä.
10 3-fluori-4,6-diklooritolueeni (10) kloorataan läm pötila-alueella 110 - 160°C UV-säteilytyksellä 2,4-dikloori- 5-fluori-l-trikloorimetyylibentseeniksi (11). Yhdisteen (11) saippuointi 95-%:isella rikkihapolla johtaa 2,4-dikloori-5-fluori-bentsoehappoon (12), joka muutetaan tionyylikloridil-15 la karboksyylihappokloridiksi (1) /kiehumispiste 121°/20 mbar; n^ 1,5722^.
Vastaavalla tavalla valmistetaan seuraavia välituotteina käytettyjä kinolonikarboksyylihappoja: 7-kloori-l-syklopropyyli-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliini-20 karboksyylihappo (VIb) /sulamispiste 308°C^ 2,4-dikloori-
✓ " X
bentsoyylikloridista /J. Chem. Soc. 83, (1903), s. 1213/.
rfyC00H
25
A
6,7-dikloori-l-syklopropyyli-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolii-nikarboksyylihappo (Vie) /.sulamispiste 265°c) 2,4,5-tri-30 klooribentsoyylikloridista /Liebigs Ann. Chem. 152 (1896), s. 238>. 0 ·χύ~
A
i2 79702 7-kloori-l-syklopropyyli-l,4-dihydro-6-nitro-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihappo (VId) ^sulamispiste 265 - 275°C, (hajoten)^1 2,4-dikloori-5-nitro-bentsoyylikloridista /Liebings Ann. Chem. 677 (1964), s. 8?.
5 0
C00H
. ll |J (VId)
Cl v f
A
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävät kaavan (III) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja. Esimerkkeinä 15 mainittakoon muurahaishappoetikkahappoanhydridi, etikkahap-poanhydridi, propionihappoanhydridi, asetyylikloridi, voi-happokloridi, isovoihappokloridi, 3-metyylibutaanihappoklo-ridi, pentaanihappokloridi, bentsoyylikloridi, 3-klooribent-soyylikloridi, 4-fluoribentsoyylikloridi, meripihkahappo-20 monometyyliesteri-monokloridi, trifluorimetyylitioetikka- happof luoridi , N-(tert.-butoksikarbonyyli)-glysiini-4-nitro-fenyyliesteri, N-(tert.-butoksikarbonyyli)-L-alaniini-4-nitrofenyyliesteri, N-(tert.-butoksikarbonyyli)-D-alaniini- 2,4,5-trikloorifenyyliesteri, N-(tert.-butoksikarbonyyli)-25 L-leusiini-4-nitrofenyyliesteri, N-(tert.-butoksikarbonyy- li)-L-valiini-4-nitrofenyyliesteri, 3-metoksipropionihappo-kloridi, kloorihiilihappometyyliesteri, kloorihiilihappo-etyyliesteri, kloorihiilihappo-n-butyyliesteri, dietyylikar-bonaatti, kloorisyani, difenyylikarbonaatti, bromisyani, 30 dimetyylidikarbonaatti, dietyylidikarbonaatti, di-tert.- butyyli-dikarbonaatti, 4-nitrofenyyli-^2-(1-pyratsolyyli)-etyyli^karbonaatti, 4-nitrofenyyli£2-(1-triatsolyyli)-etyy-li^karbonaatti, /(N-oksido-2-pyridyyli)-metyyli7-4-nitro-fenyylikarbonaatti, ^(N-oksido-3-pyridyyli)-metyyli^-4-nit-35 rofenyylikarbonaatti, ^TN-oksido-4-pyridyyli) -metyyli^‘-4-nitrofenyylikarbonaatti, dimetyylikarbamidihappokloridi, 13 79702 trikloorimetaanisulfenyylikloridi, dikloorifluorimetaani-sulfenyylikloridi, trifluorimetaanisulfenyylikloridi, metoksikarbonyylisulfenyylikloridi, metaanisulfonihappo-kloridi, etaanisulfonihappokloridi, propaani-l-sulfoni-5 happokloridi, bentseenisulfonihappokloridi, 4-tolueenisul- fonihappokloridi ja dikloorifluorimetaanisulfonihappoklo-ridi.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävät isosyanaatit (IV) ovat tunnettuja. Esimerkkeinä mainittakoon 10 metyyli-isosyanaatti, etyyli-isosyanaatti, isopropyyli- isosyanaatti, 3-isosyanatopropionihappo-n-propyyliesteri, 4-isosyanatovoihappometyyliesteri, 6-isosyanatoheksaanihap-po-metyyliesteri, fenyyli-isosyaanatti, 4-metoksifenyyli-isosyanaatti ja 3-kloorifenyyli-isosyanaatti.
15 Keksinnön mukaisesti käytettävät anhydridit (V) ovat tunnettuja. Esimerkkeinä mainittakoon meripihkahappo-anhydridi, metyylimeripihkahappoanhydridi, glutaarihappo-anhydridi, ftaalihappoanhydridi ja tetraklooriftaalihappo-anhydridi.
20 Menetelmän a) mukaisesti tapahtuva kaavojen (II) ja : (III) mukaisten yhdisteiden välinen reaktio suoritetaan edullisesti laimennusaineessa, kuten dimetyylisulfoksidis-sa, Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, tetrahydrofuraanissa, sulfo-laanissa, dioksaanissa, pyridiinissä, vedessä tai näiden 25 laimennusaineiden seoksissa, lämpötilan ollessa 0 - 140°C, edullisesti 10 - 110°C.
Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa, mutta myös kohotetussa paineessa. Yleensä työskennellään paineen ollessa noin l:n ja noin 100 barin välillä, edullisesti 30 1-10 barin välillä.
Happoa sitovina aineina voidaan kaikkia tavanomaisia epäorgaanisia ja orgaanisia happoa sitovia aineita. Näihin kuuluvat edullisesti alkalihydroksidit, alkalikarbo-naatit, pyridiini ja tert.-amiinit, kuten trietyyliamiini 35 ja 1,4-diatsabisyklo£2,2,2^oktaani.
14 79702
Keksinnön mukaista menetelmää suoritettaessa käytetään kaavan I mukaisen yhdisteen yhtä moolia kohti 1-4 moolia, edullisesti 1 - 1,5 moolia kaavan (III) mukaista yhdistettä.
5 Menetelmän b) mukaan tapahtuva kaavojen (II) ja (IV) mukaisten yhdisteiden välinen reaktio suoritetaan edullisesti laimennusaineessa, kuten dioksaanissa, dimetyyli-sulfoksidissa, Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, laimennetussa natronlipeässä tai näiden laimennusaineiden seoksissa.
10 Reaktiolämpötilat voivat vaihdella suuresti. Yleen sä työskennellään noin 0 - 100°C:n välisessä lämpötilassa, edullisesti 5 - 50°C:ssa.
Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa, mutta myös kohotetussa paineessa. Yleensä työskennellään paineen 15 ollessa noin 1 barin ja noin 100 barin välillä, edullisesti 1 - 19 barissa.
Keksinnön mukaista menetelmää suoritettaessa käytetään kaavan (II) mukaisen yhdisteen yhtä moolia kohti 1 -5 moolia, edullisesti 1-2 moolia kaavan (IV) mukaista 20 yhdistettä.
Menetelmän c) mukaan tapahtuva kaavojen (II) ja (V) mukaisten yhdisteiden välinen reaktio suoritetaan laimennusaineessa, kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, pyridiinissä, vedessä tai myös 25 näiden laimennusaineiden seoksissa. Reaktiolämpötilat voivat vaihdella suuresti. Yleensä työskennellään noin 0°C:n ja noin 140°C:n välisessä lämpötilassa, edullisesti 10 -100°C:ssa.
Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa, mutta 30 myös kohotetussa paineessa. Yleensä työskennellään paineen ollessa noin 1 barin ja noin 100 barin välillä, edullisesti 1 - 10 barissa.
Happoa sitovina aineina voidaan käyttää kaikkia tavanomaisia epäorgaanisia ja orgaanisia happoa sitovia ai-35 neita. Näihin kuuluvat edullisesti alkalihydroksidit, alka- likarbonaatti., pyridiini ja tert.-amiinit, kuten trietyyli-amiini ja 1,4-diatsabisyklo/^2,2,2/oktaani.
is 79702
Keksinnön mukaista menetelmää suoritettaessa käytetään kaavan (II) mukaisen yhdisteen yhtä moolia kohti 1 -3 moolia, edullisesti 1-1,3 moolia kaavan (V) mukaista yhdistettä.
5 Kaavan (I) mukaiset, keksinnön mukaisesti valmiste tut yhdisteet voidaan muuttaa orgaanisella tai epäorgaanisella hapolla suolaksi; suolanmuodostukseen soveltuvia happoja ovat esimerkiksi halogeenivetyhapot, kuten suolahappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo, rikkihappo, etikkähappo, 10 sitruunahappo, askorbiinihappo, metaanisulfonihappo ja bentseenisulfonihappo. Alkali- ja maa-alkalimetallisuoloik-si soveltuvat edullisesti natrium-, kalium-, kalsium- ja magnesiumsuolat.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat te-15 hokkaita gram-positiivisia ja gram-negativiisia bakteerei ta vastaan.
Seuraavassa taulukossa on esitetty minimiestokon-sentraatiot keksinnön mukaisesti valmistetuille yhdisteille joidenkin bakteerien suhteen. Ne saatiin esimerkin 20 20 tapauksessa agar-laimennustestiä käyttäen Multipoint-in- : okulaattorin (Denley) avulla iso-sensitesti-agarilla; esi merkkien 17, 21 ja 15 tapauksessa agar-inkorporaatiotestiä käyttäen DST-väliaineella.
25 „ Esimerkki
Kanta __17_21_20_15 E. coli Neumann 0,03 0,06 0,03
Klebs. 8085 0,125 0,125
Proteus 1017 0,03 0,06 0,03 30 Pseudom. w. 0,5 0,5
Staph. 133__2_0,25_ ie 79702
Esimerkeissä 1, 8 ja 20 valmistettujen yhdisteiden minimiestokosentraatiot (mg/1) määritettiin agar-laimennus-menetelmällä (Denley Multipoint-inokulaattori; Iso-sensi-test-agar, Oxoid) lisäksi seuraavasta taulukosta ilmeneviä 5 bakteereja vastaan.
Minimiestokosentraatio (mg/1) Laji Kanta Esim. 1 Esim. 8 Esim. 20 10 Escherichia coli Neumann 0,125 0,031 0,015 455/7 32 8 2 _A261__0,125 0,062 10,015
Klebsiella sp. 63 0,25 0,125 0,031 _ 8085_0,25_0f 125_°/ 031_ 15 Proteus mirabilis 8223 32 16 2 _8175_ 1_ 8_ 0 t 062
Proteus vulgaris 1017_0,125 0,062-10£0_15—
Morganella morganii 932 0,25 0,031 <0,015 __11006__0,25_0,25_1°./ 013 20 Providencia sp. 12012 0,25 0,062 0,031 _12052_ 64_ 16__8_
Serratia marcescens 16040_32__.. §--—--
Staphylococcus FK 422 0,25 0,062 0,25 aureus 1756 0,25 0,125 0,125 25 _133_0,25_0,062_0^125_
Streptococcus 27101 1 0,25 0,5 faecalis 9790 2 0,5 0,5 (Enterococcus) ______
Pseudomonas Walter 4 1 0,25 30 _aeruginosa Ellsworth_2__0 > 5__0j_25— i7 79702
Esimerkeissä 1, 15 ja 18 valmistettujen yhdisteiden minimiestokosentraatiot (mg/1) määritettyinä agar-lai- mennusmenetelmällä (Denley Multipoint-inokulaattori; Iso- 2+ sensitest-agar pH 7,2 sekä 10 mmol Mg ), sekä antibaktee-5 risena aineena tunnetun rakenteeltaan läheisen ciprofloxa- cinin minimiestokosentraatiot on esitetty seuraavassa taulukossa .
Minimiestokonsentraatio (mg/1) 10 Kanta Esim. Esim. Esim. Cipro- 1 15 18 floxacin
Escherichia coli 4418 0,06 <0,015 <0,015 0,03 _Neumann 0,03 $.0,015 10,015_0,03
Klebsiella ps. 63 0,06 0,03 0,03 0,06 15 8085 0,06 0,03 0,03 0,06 57USA 0,125 0,06 0,03 0,06 _6318 0,125 0,25 0,03 0,06
Proteus mir. 8175 0,125 0,06 0,03 0,06 vulg. 1017 0,06 0,03 <0,015 0,06 20 morg. 932 0,06 0,03 <.0,015 0,06 _morg._11006_0,03 0,015 0,015_0,06
Providencia sp._12012_0,06 0,03_0,03_0,06
Koetulokset osoittavat, että keksinnön mukaisesti 25 valmistetut yhdisteet ovat useita bakteerikantoja vastaan yllättävästi aktiivisempia kuin ciprofloxacin.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä yksityiskohdittain.
Lähtöaineiden valmistusesimerkit:
30 Esimerkki A
O
f C00H H-N N
35 ^ Δ
Seosta, jossa oli 19,7 g 7-kloori-l-syklopropyyli- 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, is 79702 30,1 g vedetöntä piperatsiinia ja 100 ml dimetyylisulfoksidia, kuumennetaan 2 tunnin ajan 135 - 140°C:ssa. Liuotin tislataan lievässä vakuumissa, jäännös suspendoidaan veteen, imusuodatetaan ja pestään vedellä. Jatkopuhdistusta 5 varten kostea raakatuote kiehautetaan 100 ml:n kanssa vettä, imusuodatetaan huoneen lämpötilassa, pestään vedellä ja kuivataan vakuumikuivauskaapissa CaC^illa 100°C:ssa, kunnes saavutetaan vakiopaino. Saadaan 19,6 g 1-syklopropyy-li-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-3-kino-10 liinikarboksyylihappoa, jonka hajoamispiste on 255 - 257°C.
Lähtöaineena käytettyä 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa (Via) valmistetaan seuraavasti: 24,3 g magnesiumlastuja suspendoidaan 50 ml:aan ve-15 detöntä etanolia. Lisätään 5 ml hiilitetrakloridia ja sen jälkeen kun reaktio on päässyt käyntiin, lisätään tipoit-tain seos, jossa on 160 g malonihappodietyyliesteriä, 100 ml vedetöntä etanolia ja 400 ml vedetöntä eetteriä, jolloin on havaittavissa kiivas refluksoituminen. Reaktion 20 päätyttyä seosta kuumennetaan vielä 2 tuntia kiehumispisteessä, jäähdytetään kuivajää/asetonilla -5 - -10°C:seen ja tässä lämpötilassa lisätään hitaasti tipoittain liuos, jossa on 227,5 g 2,4-dikloori-5-fluori-bentsoyylikloridia (1) 100 ml:ssa vedetöntä eetteriä. Sekoitetaan 1 tunnin 25 ajan 0 - -5°C:ssa, annetaan yön aikana lämmetä huoneen lämpötilaan ja seokseen lisätään jäillä jäähdyttäen seos, jossa on 400 ml jäävettä ja 25 ml väkevää rikkihappoa. Faasit erotetaan ja uutetaan kahdesti eetterillä. Yhdistetyt eetteriliuokset pestään kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kui-30 vataan Na2SO^:llä ja liuotin poistetaan vakuumissa. Saadaan 349,5 g 2,4-dikloori-5-fluoribentsoyyli-malonihappodietyy-liesteriä (3) raakatuotteena.
Emulsioon, jossa on 34,9 g raakaa 2,4-dikloori-5-fluoribentsolyyli-malonihappodietyyliesteriä (3) 50 ml:ssa 35 vettä, lisätään 0,15 g p-tolueenisulfonihappoa. Kuumenne-; taan hyvin sekoittaen 3 tunnin a jän kiehumispisteessä, jääh- i9 79702 tynyt emulsio uutetaan useita kertoja metyleenikloridilla, yhdistetyt liuokset pestään kerran kyllästetyllä
NaCl-liuoksella, kuivataan Na2SO^:llä ja liuotin tislataan vakuumissa. Fraktioimalla jäännös vakuumissa saa-5 daan 21,8 g 2,4-dikloori-5-fluori-bentsoyyli-etikkahappo-etyyliesteriä (4), jonka kp. on 127-142°C C/0,09 mbar.
Seosta, jossa on 21,1 g 2,4-dikloori-5-fluori-bentsoyyli-etikkahappoetyyliesteriä (4), 16,65 g o-muura-haishappoetyyliesteriä ja 18,55 g asetanhydridiä kuumen-1Q netaan 2 tunnin ajan 150°C:ssa. Sitten tislataan vesisuih-kuvakuumissa ja viimeiseksi lievässä vakuumissa 120°C:een haudelämpötilassa haihtuvat aineosat. Jäljelle jää 25,2 g raakaa 2-(2,4-dikloori-5-bentsoyyli)-3-etoksi-akryyli-happoetyyliesteriä (5). Se on riittävän puhdasta seu-15 raavia reaktioita varten.
Liuokseen, jossa on 24,9 g 2-(2,4-dikloori-5-fluo-ri-bentsoyyli)-3-etoksi-akryylihappoetyyliesteriä (5) 80 ml:ssa etanolia, lisätään tipoittain ja jäillä jäähdyttäen sekä sekoittaen 4,3 g syklopropyyliamiinia. Kun 20 eksoterminen reaktio on päättynyt, sekoitetaan vielä 1 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, liuotin poistetaan vakuumissa ja jäännös kiteytetään uudelleen sykloheksaa-ni/petrolieetteristä. Saadaan 22,9 g 2-(2,4-dikloori- 5-fluori-bentsoyyli)-3-syklopropyyliamino-akryylihappo-··’ 25 etyyliesteriä (6), jonka sp. on 89-90°C.
Liuokseen, jossa on 31,9 g 2-(2,4-dikloori-5-fluori-bentsoyyli ) -3-syklopropyyliamino-akryylihappo-etyyli-esteriä (6) 100 mlrssa vedetöntä dioksaania lisätään jäillä jäähdyttäen ja sekoittaen sekä annoksittain 3,44 g 3Q 80-%:ista natriumhydridiä. Sitten sekoitetaan 30 min ajan huoneen lämpötilassa ja 2 tunnin ajan palautusjäähdyttäen ja dioksaani poistetaan vakuumissa. Jäännös (40,3 g) sus-pendoidaan 150 ml:aan vettä, lisätään 6,65 g alkalimetal-lihydroksidia ja keitetään 1,5 tunnin ajan palautusjääh-35 dyttäen. Lämmin liuos suodatetaan ja pestään edelleen ve- 20 79702 dellä. Seos tehdään happameksi puoliväkevällä suolahapolla jäillä jäähdyttäen pH-arvoon 1-2, sakka imusuodate-taan, pestään vedellä ja kuivataan vakuumissa 100°C:ssa. Tällä tavoin saadaan 27,7 g 7-kloori-l-syklopropyyli-6-5 fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa (Via), jonka sp. on 234 - 237°C.
Esimerkki B
0
F COOH
10 X
HN N | 1 x 1/2 H20 CH3 15 Seosta, jossa on 2,8 g (0,01 moolia) 7-kloori- 1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliini-karboksyylihappoa ja 5,1 g (0,051 moolia) 2-metyylipiper-atsiinia 6 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, kuumennetaan 2 tunnin ajan 140°C:ssa. Lopuksi liuotin tislataan suurva-20 kuumissa, jäännökseen lisätään 6 ml kuumaa vettä ja pidetään tunnin ajan 95°C:ssa. Jäähdytetään jäillä, muodostunut sakka imusuodatetaan, pestään pienellä määrällä vettä ja liuotetaan seokseen, jossa on 0,8 ml etikkahappoa ja 10 ml vettä 90 - 100°C:ssa. Suodoksen pH saatetaan kalili-25 peällä (0,75 g KOH:ta 0,7 mlrssa vettä) arvoon 8 ja muodostunut sakka kiteytetään uudelleen metanolista. Saadaan 1,8 g (52 % teoreettisesta määrästä) l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(3-metyyli-l-piperatsinyyli)- 3-kinoliinikarboksyylihappo-semihydraattia, jonka hajoamis-30 piste on 230 - 232°C.
Esimerkki C
O
°2N \ ypv-A,. COOH
35 / \
HN N I
^ Δ 21 79702
Seosta, jossa on 9,3 g (0,03 moolia) 7-kloori-l-syklopropyyli-1,4-dihydro-6-nitro-4-okso-3-kinoliinikarb-oksyylihappoa ja 12,9 g (0,15 moolia) piperatsiinia lämmitetään 60 mlrssa dimetyylisulfoksidia 15 min. ajan 5 120°C:ssa. Kuumasta liuoksesta saostuu lyhyen ajan ku luttua sakka. Haihdutetaan suurvakuumissa, sekoitetaan 30 ml:n kanssa vettä ja kuumennetaan vielä 30 min. ajan 95°C:ssa. Seoksen pH saatetaan 2N-suolahapolla arvoon 8, sakka imusuodatetaan ja pestään vedellä ja metanolilla.
10 Eristetään 5,8 g (54 % teoreettisesta määrästä) 1-syklo- propyyli-1,4-dihydro-6-nitro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)- 3-kinoliinikarboksyylihappoa, jonka hajoamispiste on 296-298°C.
Esimerkki D 0
Cl ^ ^ COOH
“ Yli r~\
HN 1ST
w A
20 Vastaavasti kuin esimerkissä C annetaan 6,7-dikloo- ri-l-syklopropyyli-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolonikarboksyyli-hapon reagoida l-syklopropyyli-6-kloori-l,4-dihydro-4-ok-so-7-(1-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihapoksi, jonka hajoamispiste on 295-298°C.
25 Esimerkki E g
COOH
30 ΖΛ
Vastaavasti kuin esimerkissä C annetaan 7-kloori-l-syklopropyyli-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon reagoida piperatsiinin kanssa 1-syklopropyy1i-1,4-dihydro- 35 4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihapoksi, jonka hajoamispiste on 298-300°C.
22 7 9 7 0 2
Kaavan (I) mukaisten lopputuotteiden valmistus-esimerkit.
Esimerkki 1
- O
1 COOH
5 . li li ch3-co-n n j L-Js 1C 3,3 g (0,01 moolia) 1-syklopropyyli-6-fluori-1,4- dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarbok-syylihappoa liuotetaan seokseen, jossa on 20 ml dioksaa-nia ja 0,4 g natriumhydroksidia liuotettuna 5 ml:aan vettä. Tähän tiputetaan jäillä jäähdyttäen samanaikaises-15 ti liuos, jossa on 0,9 g (0,011 moolia) asetyylikloridia 5 ml:ssa dioksaania, ja liuos, jossa on 0,4 g (0,01 moolia) natriumhydroksidia 5 mlrssa vettä, jolloin pH-arvo pidetään >8:ssa. Sekoitetaan edelleen 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, suspensioon lisätään 30 ml vettä, saatetaan 20 happameksi 2N suolahapolla, sakka imusuodatetaan ja kiteytetään uudelleen glykolimonometyylieetteristä. Saadaan 2 g (54 % teoreettisesta määrästä) 7-(4-asetyyli-l-pipe-ratsinyyli)-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso- 3-kinoliinikarboksyylihappoa, jonka hajoamispiste on 267 - 25 270°C.
Vastaavasti kuin esimerkissä 1 saadaan seuraavat yhdisteet:
O
π- ^ COOH
30 F
XjLj I^-N N ^ j
^ A
Esimerkki R1 Sulamispiste °C
23 79702 2 CH3CH2-CO 267 hajoaa 3 CH3CH2CH2-CO 282 CH3\ 4 ^CH-CH2-C0 286 ch3 5 CF3-S-CH2-CO 252 • O CO 324" 7 CH30-C0-CH2CH2-C0 205 » 8 CN 276 9 CH30-C0 270 " 10 C2H5OCO 315 » 11 n-C4H9OCO 245 » 12 ^~~^-CH20-C0 230 12a C2H5-S-CO 322 " 13 CH3-S02 305 " 14 n-C3H7-S02 268 " 15 CFC12-S02 278 " 16 CC13-S 172 » 17 CFC12-S 188 » 18 CH30-C0-S 204 " 19 CH3CH2CH2-0-CH2~C0 220 24 79702
Esimerkki 20
O
F C00H 5 NJj H-CO-N N [ ^ Δ
Työskennellään kuten esimerkissä 1 käyttäen muura-10 haishappo-etikkahappoanhydridiä ja saadaan 1-syklopropyy-li-6-fluori-7-(4-formyyli-l-piperatsinyyli)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, jonka hajoamispiste on 278-281°C.
Esimerkki 21
15 O
F ν.^χ,Λγ COOH
/-\ N ^ H00C-CHoCH„-C0-N N i 2 2 v_/ Λ 20 ‘-* 3,3 g (0,01 moolia) l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyyli-happoa liuotetaan liuokseen, jossa on 0,4 g natriumhydr-oksidia 20 ml:ssa vettä ja huoneen lämpötilassa lisätään 25 samanaikaisesti liuos, jossa on 1 g meripihkahappoanhyd-ridiä 10 ml:ssa dioksaania ja 0,4 g natriumhydroksidia 10 ml:ssa vettä. Sekoitetaan 2 tunnin ajan huoneen lämpö-lassa, saatetaan happameksi 2N suolahapolla, muodostunut sakka imusuodatetaan ja pestään vedellä ja metanolilla.
30 Saadaan 3,4 g (7,9 % teoreettisesta määrästä) 7-,/4- (3-karboksipropionyyli) - l-piperatsinyyli/^-l-syklopropyyli- 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, jonka hajoamispiste on 284-286°C.
Vastaavasti kuin esimerkissä 21 saadaan seuraa-35 vat yhdisteet:· 25 79702
O
F COOH
1 // ^ ^ R-N N j
s ^ A
Esimerkki Sulamispiste °C
10 22 HOOC-CH2CH2CH2-CO- 273
Ci
Ci. / co- 23 f li 253 (hajoaa)
, _ ci'V'^ COOH
15 !
Cl
Esimerkki 24
O
Fy\A/C00H
^ k y
H2N-CH2-C°-N N X 1/2 H,O
A
25 3,3 g:aan (0,01 moolia) l-syklopropyyli-6-fluori-1,4- dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyy-lihappoa lisätään 50 ml:ssa pyridiiniä 3 g N-(tert.-but-oksikarbonyyli)-glysiini-4-nitro-fenyyliesteriä ja sekoitetaan 4 tunnin a jän huoneen lämpötilassa. Liuos haihdu-30 tetaan, lisätään 30 ml vettä ja pH saatetaan 2N suolahapolla arvoon 5. Muodostunut sakka imusuodatetaan, pestään vedellä ja metanolilla ja kuivataan. Saadaan 2,7 g (55 % teoreettisesta määrästä) 7-/4-(tert.-butoksikarbonyyli-amino-asetyyli)-l-piperatsinyyli7-l-syklcpropyyli-fi-fluori-35 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, jonka ha- 26 79702 joamispiste on 236-238°C. Suspensioon, jossa on 2,2 q (0,0045 moolia) tätä välituotetta 100 ml:ssa metanolin lisätään 10 ml väkevää suolahappoa ja annetaan seistä 3 tunnin a jän huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen 5 metanoli ja ylimäärä kloorivetyä poistetaan vakuumissa, vesipitoisen liuoksen pH saatetaan laimennetulla natron-lipeällä arvoon 8, sakka imusuodatetaan ja pestään meta-nolilla. Saadaan 1,4 g (78 % teoreettisesta määrästä) 7-(aminoasetyyli)-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-10 ökso-3-kinoliiinikarboksyylihappo-semihydraattia, jonka hajoamispiste on 245 - 248°C.
Vastaavasti kuin esimerkissä 24 valmistetaan seu-raavat yhdisteet:
O
15 COOH
1 ^ /kA n-
R-N H I
V A
Esimerkki__R___Sulamispiste °C
20 25 Q-kC° 297
'-' MH
2 x HC1 x H20 25 26 CHt-CH-CO- 240 3 I nh2
CH3X L
30 27 CH-CH-CO 280 / l CH3 NH2 x HC1 28 H2N-CH2-CH2-CO- 274 : 35 3 x HCl 27 79702
Esimerkki 29
O
C00H
(CH 3) 3C-0-C0-N ^
Liuokseen, jossa on 8,25 g (0,025 moolia) 1-syk-lopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsi-.10 nyyli)-3-kinoliinikarboksyylihappoa 75 ml:ssa dioksaani/-vettä (2:1) ja 25 ml:ssa lN natronlipeää, lisätään jäillä jäähdyttäen 6 g pyrohiilihappo-di-tert.-butyylieste-riä ja seosta sekoitetaan sitten 30 min ajan huoneen lämpötilassa. Haihdutetaan kolmasosaan tilavuusmäärästä, 15 käsitellään 50 ml:11a etikkahappoetyyliesteriä ja saatetaan happameksi laimennetulla kaliumvetysulfaattiliuok-sella pH-arvoon 3. Muodostunut sakka imusuodatetaan, pestään vedellä ja metanolilla ja kuivataan suurvakuumis-sa. Saadaan 10 g (92 % teoreettisesta määrästä) 7—(4— 20 tert.-butoksikarbonyyli-l-piperatsinyyli)-1-syklopropyy-: · li-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihap- poa, jonka hajoamispiste on 249 - 252°C.
Esimerkki 30 25 'YTV00"
\-CH2CH2-0-C0-N^_N
30 Seosta, jossa on 3,3 g (0,01 moolia) 1-sykloprop- yyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihappoa ja 2,8 g (0,01 moolia) 4-nitro-fenyyli-^2-(1-pyratsolyyli)-etyyli7~karbonaattia 40 ml: ssa pyridiiniä^ sekoitetaan 1 vuorokausi huoneen lämpö-35 tilassa. Tämän jälkeen laimennetaan 30 ml:11a vettä, saa- 28 79702 tetaan happameksi 2N suolahapolla, sakka imusuodatetaan ja kiteytetään uudelleen glykolimonometyylieetteristä. Saadaan 2,8 g (60 % teoreettisesta määrästä) 1-syklo-propyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-£-4-/2-(1-pyrat-5 solyyli)-etyylioksikarbonyyli7~l-piperatsinyyliJ-3-kinolii-nikarboksyylihappoa, jonka hajoamispiste on 205-208°C.
Lähtöaineena käytettyä 4-nitrof enyyli-,/2-(1-py-ratsolyyli)-etyyli/-karbonaattia saadaan seuraavalla tavalla: 4,6 g 1-(2-hydroksietyyli)-pyratsolia sekoite-10 taan 8Q mltssa asetonitriiliä 4 g:n kanssa kloorihiili-happo-4-nitrofenyyliesteriähuoneen lämpötilassa 12 tunnin ajan, liuos haihdutetaan, saatu öljy liuotetaan mety-leenikloridiin ja pestään vedellä. Kuivataan natrium-sulfaatilla, haihdutetaan ja saadaan raaka karbonaatti 15 sitkeänä öljynä.
Vastaavasti kuin esimerkissä 30 saadaan seuraavat. yhdisteet: ?
COOH
20 R-O-OC-N 'n ^
Esimerkki K _Sulamispiste °C
25 " .N-CH2CH2 226
31 \=J
236 (hajoaa) 32 N=\ (\ /Γ CH2
30 V V
O CH2 203 (hajoaa) 35
Esimerkki 34 29 79702
O
E^ C00H
CHo0-C0-(CH,),-NH-CO-N N
3 3 3 ^ A
6,6 g (0,02 moolia) l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyyli-10 happoa liuotetaan liuokseen, jossa on 0,4 g natriumhydr-oksidia 40 ml:ssa vettä ja jäillä jäähdyttäen lisätään liuos, jossa on 3,2 g (0,022 moolia) 4-isosyanato-voihappo-metyyliesteriä 12 ml:ssa dioksaania. Tämän jälkeen sekoitetaan edelleen 2 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, pH saa-15 tetaan 2N suolahapolla arvoon 5, sakka imusuodatetaan ja kiteytetään uudelleen metanolista. Saadaan 6 g (63 % teoreettisesta määrästä) l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-^4-/13-metoksi-karbonyylipropyyli)-karbamoyyli/-l-piperatsinyyliJ -3-kinoliinikarboksyylihap-20 poa, jonka sp. on 198 - 200°C.
Vastaavasti kuin esimerkissä 34 saadaan seuraa-vat yhdisteet: O
Λν COOH
xi y 25 / \
R -N N
^ A
R1^
Esimerkki__Sulamispiste °C
30 35 CH30-C0(CH2)5-NH-C0 178 36 C3H70-C0-(CH2)2-NH-C0 180 (hajoaa) 37 CH3-NH-CO 280 35
Esimerkki 38 O
30 79702
F COOH
/-\ N ' 5 Hooc-(ch3) 3-nh-co-n n 2,37 g esimerkin 34 yhdistettä kuumennetaan seoksessa, joka koostuu 10 mlrsta jääetikkaa, 6,5 ml:sta vettä ja 1 mlrsta väkevää rikkihappoa, 1,5 tunnin ajan 150 -10 160°C:ssa. Sen jälkeen kun seos on jäähdytetty huoneen lämpötilaan, se kaadetaan 50 mlraan jäävettä, sakka imu-suodatetaan ja kiteytetään uudelleen glykolimonometyylieet-teristä. Eristetään 1,2 g (52 % teoreettisesta määrästä) 7-^4-^(3-karboksi-propyyli) -karbamoyyliy^-l-piperatsinyylij’-l-15 syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarb- oksyylihappoa, jonka hajoamispiste on 245 - 248°C.
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 38 saadaan seu-raavat yhdisteet hydrolysoimalla esimerkkien 35 ja 36 tuotteet:
20 H
f cooh
:* HOOC- (CH2) n-NH-CO-N N A
: 25 ^-/
Esimerkki n_Sulamispiste °C
39 5 224 (hajoaa) 40 2 209
Esimerkki 41 31 79702
O
OCOOH
c3h7-co-n n
Vastaavasti kuin esimerkissä 1 annetaan 1-syklopro- 10 pyyli-1,4-dihydro-6-nitro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihapon ja voihappokloridin reagoida 7-(4-butyryyli-l-piperatsinyyli)-1-syklopropyyli-l,4-dihydro- 6-nitro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapoksi, jonka hajoamispiste on 223 - 226°C.
15 Esimerkki 42
O
C00H
20 n-C-,H_-CO-N N j
37 w A
Vastaavasti kuin esimerkissä 1 annetaan 6-kloori-l-syklopropyyli-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-3-I 25 kinoliinikarboksyylihapon ja voihappokloridin reagoida 7- (4-butyryyli-l-piperatsinyyli)-6-kloori-l-syklopropyyli-l,4-dihdydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapoksi, jonka hajoamispiste on 280 - 283°C.
Esimerkki 43
30 O
C00H
n-C3H7-CO-N N I
35 N-1 A
Vastaavasti kuin esimerkissä 1 annetaan 1-syklopropyyli-l, 4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-3-kinoliini- 32 79702 karboksyylihapon ja voihappokloridin reagoida 7-(4-butyryy-li-l-piperatsinyyli)-1-syklopropyyli-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapoksi, jonka hajoamispiste on 252 -255°C.
5 Esimerkki 44 0
F COOH
10 jj
n-C3H7-CO-N N
CH3 15
Vastaavasti kuin esimerkissä 1 annetaan 1-syklopro-pyyli-6-fluori-l,3-dihydro-4-okso-7-(3-metyyli-l-piperatsi-nyyli)-3-kinoliinikarboksyylihapon ja voihappokloridin reagoida 7-(4-butyryyli-3-metyyli-l-piperatsinyyli)-1-syklo-20 propyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyyli-hapoksi, jonka hajoamispiste on 226 - 228°C.

Claims (12)

  1. 33 79702 Patenttivaatimus Menetelmä antibakteeristen kinolonikarboksyylihappo-jen valmistamiseksi, joilla on kaava (I) 5 X 0 R2 R3 /\A/ C00H i ^ JvX J (I»
  2. 10 R-N N
  3. 5 A R R 16. o c jossa R on ryhmä CO-R , CN, S02~R tai S-R , jolloin R on vety, haarautumaton tai haarautunut 1-4 hiiliatomia 15 sisältävä alkyyli, joka voi substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla joukosta amino, alkoksikarbonyyli, jonka alkyyliosassa on 1 - 3 hiiliatomia, karboksi, 1-3 hiiliatomia sisältävä alkoksi ja trifluorimetyylitio; fe-nyyli, joka voi olla substituoitu 1-5 substituentilla 20 joukosta kloori, hydroksi, amino ja karboksi; mahdollisesti aminolla substituoitu bentsyyli; mahdollisesti pyratsol-1-yylillä, 1,2,3-triatsol-l-yylillä, N-oksido-2-, -3- tai -4-pyridyylimetyylillä substituoitu 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi; 1 tai 2 hiiliatomia sisältävä alkyylitio; 25 bentsyylioksi; amino tai 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyy-liamino, joka voi olla substituoitu alkoksikarbonyylillä, jonka alkyyliosassa on 1 - 3 hiiliatomia, tai karboksilla; R7 on haarautumaton tai haarautunut 1-3 hiiliatomia si-sisältävä alkyyli, dikloorifluorimetyyli, fenyyli tai g 3Q metyylifenyyli ja R on metoksikarbonyyli, trikloorimetyy- li, trifluorimetyyli tai dikloorifluorimetyyli; R2, R3, R4 5 ja R merkitsevät vetyä tai yksi niistä merkitsee metyyliä ja muut vetyä; ja X on vety, fluori, kloori tai nitro, ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten happoadditio-, 25 alkali- ja maa-alkalimetallisuolojen ja hydraattien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 34 79702 a) yhdiste, jolla on kaava (II) O X. Tk/ COOH
  4. 5 R\ f Xj jf / \ (II) HN N 1 M Δ R4 R5 2 3 4. 5 10 jossa X, R , R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (III) R1-Y (III) jossa R merkitsee samaa kuin edellä ja Y on poistuva ryh-15 mä, kuten halogeeni, edullisesti kloori, fluori tai bromi, tai metoksi, etoksi, fenoksi, 4-nitrofenoksi, 2,3,5-tri-koorifenoksi tai alkoksikarbonyylioksi, tai b) yhdiste, jolla on kaava (II) 20 f k2 »3 TTT (id M f H, H Λ
  5. 25 R4 V saatetaan reagoimaan isosyanaatin kanssa, jolla on kaava (IV) R'-NCO (IV) 30 jossa R' on 1 - 5 hiiliatomia sisältävä alkyyli, joka voi olla substituoitu alkoksikarbonyylillä, jonka alkyyliosas-sa on 1 - 3 hiiliatomia, tai karboksilla, tai c) yhdiste, jolla on kaava (II) 35 79702 o x\/s\//'v/ C00H rI/r3 [' T T «N N ^
  6. 5 R4 R5 saatetaan reagoimaan anhydridin kanssa, jolla on kaava (V) rco\
  7. 10 AO (V) ^ CO^ jossa A on mahdollisesti substituoitu alkyleeniketju, jossa on 2 tai 3 hiiliatomia, tai mahdollisesti substituoitu fenyleeniryhmä. 5 36 79702 Förfarande för framställning av antibakteriella kinolonkarboxylsyror med formeln (I) x O R2 R3 COOH ,mJCX/ R -N N
  8. 10. A 1 6 7 8 väri Ra är en grupp CO-R , CN, SO^-R7 eller S-R°, varvid £ * R är väte, en oförgrenad eller förgrenad alkyl med 1-4 15 kolatomer, vilken kan vara substituerad med en eller tvä substituenter ur gruppen amino, alkoxikarbonyl med 1-3 kolatomer i alkyldelen, karboxi, alkoxi med 1-3 kolatomer och trifluormetyltio; fenyl som kan vara substituerad med 1-5 substituenter ur gruppen klor, hydroxi, amino 20 cch karboxi; en eventuellt med amino substituerad bensyl; eventuellt med pyrazol-l-yl, 1,2,3-triazol-l-yl, N-oxido-2-, -3- eller -4-pyridylmetyl substituerad alkoxi med 1-4 kolatomer; alkyltio med 1 eller 2 kolatomer; bensyloxi; amino eller alkylamino med 1-5 kolatomer, vilken kan vara 25 substituerad med alkoxikarbonyl innehällande 1-3 kolatom- 7 er i alkyldelen, eller med karboxi; R är en oförgrenad eller förgrenad alkyl med 1-3 kolatomer, diklorfluormetyl, g fenyl eller metylfenyl och R är metoxikarbonyl, triklor- 2 3 4 metyl, trifluormetyl eller diklorfluormetyl; R , R , R och 5 30. betecknar väte eller en av dem betecknar metyl och de öv-riga väte; och X är väte, fluor, klor eller nitro, och far-maceutiskt användbara syraadditions-, alkali- och jordalka-limetallsalter och hydrat därav, kännetecknat därav, att 35 a) en förening med formeln (II) 37 79702 O X COOH R? R3 TT T
  9. 5 HN N 1 M Δ p4V 2 3 4 5 väri X, R , R , R och R betecknar samma som ovan, om-10 sätts med en förening med formeln (III) R1-Y (III) väri R"*· betecknar samma som ovan och Y är en avgctende 15 grupp säsom halogen, företrädesvis klor, fluor eller brom, eller metoxi, etoxi, fenoxi, 4-nitrofenoxi, 2,3,5-triklor-fenoksi eller alkoxikarbonyloxi, eller b) en förening med formeln (II) O
  10. 20 H R2 R3 Γ T T (II) HN N Δ 25 4 \ 5 Rq R omsätts med ett isocyanat med formeln (IV) R’-NCO (IV) 30 väri R' är en alkyl med 1-5 kolatomer, vilken kan vara substituerad med alkoxikarbonyl innehällande 1-3 kolatomer i alkyldelen, eller med karboxi, eller c) en förening med formeln (II) 38 79702 O cooh r2\ /r3 1 TT / (ΪΙ) HN N λ V—< Δ
  11. 5 R4 V5 omsätts med en anhydrid med formeln (V) Xco\
  12. 10. O (V) CCT väri A är en eventuellt substituerad alkylenkedja med 2 eller 3 kolatomer eller en eventuellt substuerad fenylen-15 grupp.
FI840748A 1983-02-25 1984-02-23 Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella kinolonkarboxylsyror. FI79702C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3306771 1983-02-25
DE19833306771 DE3306771A1 (de) 1983-02-25 1983-02-25 Chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI840748A0 FI840748A0 (fi) 1984-02-23
FI840748A FI840748A (fi) 1984-08-26
FI79702B true FI79702B (fi) 1989-10-31
FI79702C FI79702C (fi) 1990-02-12

Family

ID=6191896

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI840748A FI79702C (fi) 1983-02-25 1984-02-23 Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella kinolonkarboxylsyror.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4559341A (fi)
EP (1) EP0117473B1 (fi)
JP (1) JPS59163369A (fi)
KR (1) KR870000892B1 (fi)
AT (1) ATE25245T1 (fi)
AU (1) AU563748B2 (fi)
CA (1) CA1246574A (fi)
DE (2) DE3306771A1 (fi)
DK (1) DK103384A (fi)
ES (1) ES8500932A1 (fi)
FI (1) FI79702C (fi)
GR (1) GR79989B (fi)
HU (1) HU192399B (fi)
IL (1) IL71037A (fi)
NO (1) NO840558L (fi)
NZ (1) NZ207239A (fi)
PH (2) PH23248A (fi)
PT (1) PT78113B (fi)
ZA (1) ZA841373B (fi)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3306771A1 (de) * 1983-02-25 1984-08-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3306772A1 (de) * 1983-02-25 1984-08-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chinolonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3308909A1 (de) * 1983-03-12 1984-09-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Bakterizide mittel auf chinoloncarbonsaeure-basis
DE3318145A1 (de) * 1983-05-18 1984-11-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
IT1196051B (it) * 1984-03-16 1988-11-10 Schiena Ricerche Composti ad attivita' antibatterica
DE3420770A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-oxo-1-piperazinyl)-3-chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3508816A1 (de) * 1985-01-10 1986-07-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 6,7-disubstituierte 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridin-3-carbonsaeuren
DE3509546A1 (de) * 1985-03-16 1986-09-25 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-(subst.cyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4686221A (en) * 1985-10-01 1987-08-11 Kanebo, Ltd. Quinolinecarboxylic acid compounds and antimicrobial agent containing the same
DE3537761A1 (de) * 1985-10-24 1987-04-30 Bayer Ag Infusionsloesungen der 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsaeure
AU594983B2 (en) * 1985-10-29 1990-03-22 Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. Novel quinoline derivatives and processes for preparation thereof
EP0224121A3 (en) * 1985-11-19 1987-11-11 ROTTAPHARM S.p.A. 7-[4-amino-piperazinyl]- or 7-[4-chloro-piperazinyl]quinolinone derivatives, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
DE3542002A1 (de) * 1985-11-28 1987-06-04 Bayer Ag 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3601566A1 (de) * 1986-01-21 1987-07-23 Bayer Ag Pharmazeutische zubereitungen von ciprofloxacin
DE3705621C2 (de) * 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
HU196987B (en) * 1986-10-15 1989-02-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives
US4851418A (en) * 1987-08-21 1989-07-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent
SI8712447A8 (en) * 1987-12-31 1995-12-31 Krka Tovarna Zdravil Process for preparing 1-substituted 6-fluoro-4-oxo-7-(1-piperazinyl) -1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid and new intermediate used in this process
DE3902079A1 (de) * 1988-04-15 1989-10-26 Bayer Ag I.m. injektionsformen von gyrase-inhibitoren
US5262417A (en) * 1988-12-06 1993-11-16 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
FR2676445B1 (fr) * 1991-05-16 1995-02-03 Esteve Labor Dr Derives de pyridone amino acide azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
FR2694751B1 (fr) * 1992-08-14 1994-11-25 Bouchara Sa Nouveaux dérivés sulfonamides, leurs procédés de préparation et les compositions en renfermant.
CA2114981A1 (en) 1993-02-09 1994-08-10 Kazumi Ogata Quinolonecarboxylic acid derivatives
US5395936A (en) * 1993-06-04 1995-03-07 Manzo; Ruben H. 7-(4-[4-aminophenyl)sulphonyl]-1-piperazinyl fluorquinolonic derivatives and synthesis
US7842693B2 (en) * 2002-06-12 2010-11-30 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US7589199B2 (en) * 2002-06-12 2009-09-15 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US20050256130A1 (en) * 2002-06-12 2005-11-17 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
DE60328690D1 (de) * 2002-06-12 2009-09-17 Chemocentryx Inc 1-aryl-4-substituierte piperazin-derivate zur verwendung als ccr1-antagonisten zur behandlung von entzündungen und immunerkrankungen
CN1950082B (zh) * 2004-03-03 2013-02-06 凯莫森特里克斯股份有限公司 双环和桥连的含氮杂环化物
US7435831B2 (en) * 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
US8143398B1 (en) * 2010-02-19 2012-03-27 University Of South Florida Activity of new N-acylated ciprofloxacin derivatives against faculative intracellular bacteria
US9670179B1 (en) * 2013-03-14 2017-06-06 University Of South Florida Antibiotic compositions and methods of use
EP2957561A1 (en) * 2014-06-18 2015-12-23 Université Paris 6 Pierre et Marie Curie UPMC Novel fluoroquinolones and use thereof to treat bacterial infections
CN104230889A (zh) * 2014-08-29 2014-12-24 南京大学 环丙沙星衍生物及其制备方法与用途
US11529309B2 (en) * 2016-04-29 2022-12-20 University Of Houston System Compositions, methods and kits for treating a contact lens

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3149104A (en) * 1961-01-03 1964-09-15 Sterling Drug Inc 4-hydroxy-7-styryl-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids and esters
JPS5750783B2 (fi) * 1974-02-07 1982-10-28
JPS5466686A (en) * 1977-09-20 1979-05-29 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Quinoline-3-carboxylic acid derivative, its preparation, and pharmaceutical composition containig the same
SE444566B (sv) * 1977-09-20 1986-04-21 Bellon Labor Sa Roger 7-dialkylamin-6-halogen-4-oxo-1,4-dihydrokinolin-3-karboxylsyra, forfarande for framstellning derav och farmaceutiskt preparat derav
DE2808070A1 (de) * 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten
JPS5845426B2 (ja) * 1978-09-29 1983-10-08 杏林製薬株式会社 置換キノリンカルボン酸誘導体
DE2939783C2 (de) * 1979-10-01 1982-04-29 UOP Inc., 60016 Des Plaines, Ill. Verfahren zum Abscheiden von Schwefel- und Stickstoffoxiden aus einem Gasgemisch
DE3142854A1 (de) * 1981-10-29 1983-05-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3033157A1 (de) * 1980-09-03 1982-04-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
JPS5762259A (en) * 1980-09-05 1982-04-15 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Preparation of substituted quinolinecarboxylic acid derivative
EP0090424B1 (en) * 1982-03-31 1986-05-28 Sterling Drug Inc. New quinolone compounds and preparation thereof
DE3306771A1 (de) * 1983-02-25 1984-08-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3306772A1 (de) * 1983-02-25 1984-08-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chinolonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel

Also Published As

Publication number Publication date
DE3462255D1 (en) 1987-03-05
NO840558L (no) 1984-08-27
IL71037A0 (en) 1984-05-31
ES530046A0 (es) 1984-11-01
AU2428484A (en) 1984-08-30
PT78113B (en) 1986-04-30
DK103384A (da) 1984-08-26
IL71037A (en) 1988-02-29
KR870000892B1 (ko) 1987-05-02
PH23248A (en) 1989-06-16
CA1246574A (en) 1988-12-13
DE3306771A1 (de) 1984-08-30
KR840007877A (ko) 1984-12-11
EP0117473B1 (de) 1987-01-28
ZA841373B (en) 1984-10-31
HU192399B (en) 1987-06-29
NZ207239A (en) 1986-05-09
FI840748A0 (fi) 1984-02-23
PT78113A (en) 1984-03-01
ES8500932A1 (es) 1984-11-01
EP0117473A1 (de) 1984-09-05
PH23256A (en) 1989-06-16
DK103384D0 (da) 1984-02-24
GR79989B (fi) 1984-10-31
JPS59163369A (ja) 1984-09-14
US4559341A (en) 1985-12-17
FI79702C (fi) 1990-02-12
FI840748A (fi) 1984-08-26
ATE25245T1 (de) 1987-02-15
AU563748B2 (en) 1987-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI79702B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella kinolonkarboxylsyror.
FI78689C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- piperazinkinolin-3-karboxylsyror och i foerfarandet anvaendbar mellanprodukt.
FI95130B (fi) Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 4-oksokinoliini-3-karboksyylihapon johdannaisten valmistamiseksi
Bouzard et al. Fluoronaphthyridines as antibacterial agents. 4. Synthesis and structure-activity relationships of 5-substituted 6-fluoro-7-(cycloalkylamino)-1, 4-dihydro-4-oxo-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids
US4544658A (en) 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(alkyl-1-piperazinyl)quinoline-3-carboxylic acids, processes for their preparation and antibacterial agents containing them
FI83955C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella kinolonkarboxylsyror.
FI82041B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-pxo-7- (1-piperazinyl)-3-kinolinkarboxylsyraderivat.
JPS61205258A (ja) キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法
HU193623B (en) Process for producing 6,7-disubstituted-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtiridine-3-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
NO161492B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-(oksoalkyl)-1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre.
US5545642A (en) Derivatives of 1-(2-fluorocyclopropyl)-quinolonecarboxylic acid and 1-(2-fluorocyclopropyl)-naphthridonecarboxylic acid
KR870000894B1 (ko) 퀴놀론 카복실산의 제조방법
KR970001159B1 (ko) 신규 1,8-나프티리딘 유도체 및 그의 제조방법
FI85370C (fi) 2- (2,4-diklor-5-fluorbensoyl) -3-etoxi-akrylsyra-etylester.
KR870000893B1 (ko) 퀴놀론 카복실산의 제조방법
HU211837A9 (hu) 4-Oxo-kinolin-3-karbonsav-származékok és alkalmazásuk Az átmeneti oltalom az 1-12. igénypontokra vonatkozik.

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT