FI95130B - Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 4-oksokinoliini-3-karboksyylihapon johdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 4-oksokinoliini-3-karboksyylihapon johdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI95130B
FI95130B FI893467A FI893467A FI95130B FI 95130 B FI95130 B FI 95130B FI 893467 A FI893467 A FI 893467A FI 893467 A FI893467 A FI 893467A FI 95130 B FI95130 B FI 95130B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
difluoromethoxy
mixture
formula
amino
Prior art date
Application number
FI893467A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI95130C (fi
FI893467A0 (fi
FI893467A (fi
Inventor
Masayuki Iwata
Tomio Kimura
Teruhiko Inoue
Yoshimi Fujihara
Tetsushi Katsube
Original Assignee
Sankyo Co
Ube Industries
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co, Ube Industries filed Critical Sankyo Co
Publication of FI893467A0 publication Critical patent/FI893467A0/fi
Publication of FI893467A publication Critical patent/FI893467A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI95130B publication Critical patent/FI95130B/fi
Publication of FI95130C publication Critical patent/FI95130C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

95130
Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 4-oksokinoliini-3-karboksyylihapon johdannaisten valmistamiseksi Förfarande för framställning av 5 som läkemedel användbara derivat av 4-oxokinolin-3-karboxylsyra 10
Keksinnön kohteena on menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen kaavan (I) mukaisen 4-oksokinoliini-3-karboksyylihapon johdannaisen valmistamiseksi:
15 R3 O
I n
F C C COOH
\ u \ / \ / c c c | Il n C C CH CI) on / \ / \ /
20 K* C N
l. I
Rl CH
/ \
HjC.. .C&2 25 jossa R1 on metoksiryhmä, jossa on ainakin yksi fluorisubstituentti; 30 R2 on yksi seuraavista ryhmistä: (i) kaavan (II) mukaiset ryhmät:
35 \ | (ID
R4-N N-
\ X
A (RS)a 2 95130 jossa: R* on vetyatomi; hydroksiryhmä; Cx - C* alkyyliryhmä; substituoitu Cj - CA alkyyliryhmä, jossa on ainakin yksi substituenteista (a), jotka 5 määritellään seuraavassa; aralkyyliryhmä; tai Cx - C4 alifaattinen asyy-1iryhmä; R5 on vetyatomi, - C6 alkyyliryhmä tai substituoitu Ci - C6 alkyyliryhmä, jossa on ainakin yksi substituenteista (b), jotka määritellään 10 seuraavassa; A on etyleeniryhmä tai trimetyleeniryhmä, ja m on 1 tai 2; 15 (ii) kaavan (III) mukaiset ryhmät: •-* CU)
20 II
E*-N n-
\ X
A (Hs)b j ossa: 25 R6 on vetyatomi; substituoitu Cx - C* alkyyliryhmä, jossa on ainakin yksi substituenteista (b), jotka määritellään seuraavassa; Ci - C4 alkoksiryhmä; tai Cj - C6 alkoksiryhmä, jossa on ainakin yksi fluori-substituentti; 30 . ..· R7 on kaavan R8R9N-(CH2)q- mukainen ryhmä, jossa R8 ja R9 ovat samanlai sia tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa vetyatomia, Cx - C6 alkyyli-ryhmää, ja £ on 0 tai 1; 35 B on metyleeniryhmä tai etyleeniryhmä; ja 3 95130 n on 1 tai 2; R3 on vetyatomi tai aminoryhmä; 5 substituentit (a>: hydroksiryhmät ja Cj - C6 alifaattiset asyyliryhmät; substituentit (bl: 10 hydroksiryhmät, Cj - C*, alkoksiryhmät, ja halogeeniatomit; tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan, esterin tai amidin valmistamiseksi.
15
Esillä oleva keksintö liittyy ryhmään uusia 8-(fluorinoitu metoksi)-4-oksokinoliini-karboksyylihapon johdannaisia, joilla on havaittu arvokas ja voimakas bakteerinvastainen vaikutus. Keksinnön avulla saadaan myös koostumukset, jotka sisältävät näitä yhdisteitä, menetelmiä näiden 20 käyttämiseksi ja menetelmiä näiden valmistamiseksi.
Esillä olevan keksinnön yhdisteet ovat l-syklopropyyli-4-oksi-6-fluori-7-(valinnaisesti substituoitu heterosykli)-8-(fluorinoitu metoksi)-kinoliini-3-karboksyylihapon johdannaisia ja l-syklopropyyli-4-oksi-5-: 25 amino-6-fluori-7-(valinnaisesti substituoitu heterosykli)-8-(fluorinoi tu metoksi)-kinoliini-3-karboksyylihapon johdannaisia.
Ikävä tosiasia nykypäivän lääketieteessä on, että monet tulehduksia aiheuttavat bakteerit vähitellen kehittyvät vastutuskykyisiksi niitä 30 tavallisesti käytettyjä antibiootteja vastaan, joita käytetään näiden • ·' aiheuttamien tulehdusten hoitamiseksi, sillä tuloksella, että tunnettu jen bakteerinvastaisten aineiden teho pienenee. Siksi on olemassa jatkuva tarve kehittää uusia bakteerin vastaisia aineita, jotka ovat, joskin ainoastaan vähäksi aikaa, tehokkaita tulehduksia aiheuttavia 35 bakteereja vastaan. Suurin osa tavallisista tämän päivän käytössä ole- 4 95130 vista bakteerinvastaisista aineista kehitettiin alunperin fermentaa-tiotuotteista, vaikka jotkut ovat kokonaan synteettisiä.
Useita 4-oksokinoliini-3-karboksyylihapon johdannaisia on ehdotettu 5 käytettäväksi bakteerin vastaisina aineina. Esimerkiksi Euroopan patenttijulkaisu no: 78 362 esittää pienen ryhmän l-syklopropyyli-6-fluo-ri-1,4-dihydro-4-okso-7-(l-piperatsinyyli)kinoliini-3-karboksyylihapon johdannaisia, jossa piperatsinyyliryhmä on substituoimaton tai siinä on metyyli-, etyyli- tai 0-hydroksietyylisubstituentti 4-asemassa. Nämä 10 yhdisteet muistuttavat useita tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä, paitsi, että niiltä puuttuu 8-fluorinoitu metoksiryhmä, jonka on havaittu olevan kriittinen tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden erinomaisen vaikutksen saavuttamiseksi.
15 Euroopan patenttijulkaisut no:t 106 489, 153 163, 230 295, 235 762 ja 241 206 esittävät kino1iinijohdannaisten ryhmiä mukaan lukien eräät l-substituoitu-4-okso-l,4-dihydro-6-halo-7-(valinnaisesti substituoitu heterosyklinen)-8-substituoitu-kinoliini-3-karboksyylihapon johdannaiset, joista muutamissa on 8-substituenttina alkoksiryhmä, mutta eivät 20 esitä minkäänlaisia yhdisteitä, joissa 8-substituentti on fluorinoitu metoksiryhmä.
Euroopan patenttijulkaisussa no: 78 362, esitetyistä yhdisteistä yksi, nimittäin Norfloxacin, jonka systemaattinen nimi on l-etyyli-6-fluori-: 25 1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-kinoliini-3-karboksyylihappo, on esitetty julkaisussa The Merck Index Tenth Edition, julkaistu 1983, monograph numero 6541. Kuten muut Euroopan patenttijulkaisussa no: 78 362 esitetyt yhdisteet, tältä puuttuu tämän keksinnön mukainen kriittinen 8-fluorinoitu metoksisubstituentti.
30 : : Olemme yllättäen havainneet, että pieni ryhmä 8-fluorinoituja metoksi- substituentteja yhdessä useiden rajoitettujen ja hyvin spesifisten 7-asemassa olevien heterosyklisten substituenttien kanssa ja valinnaisesti 5-asemassa olevan aminoryhmän kanssa johtaa yhdisteisiin, joilla on 35 odottamattoman hyvä bakteerin vastainen teho Gram positiivisia ja Gram negatiivisia bakteereita vastaan, monessa tapauksessa pitkälle ylittä-
II
• 95130 5 essä keksinnön tason yhdisteet. Erityisesti tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on yllättävän hyvä vaikutus useita Gram positiivisia bakteereja vastaan, joita vastaan tunnetut yhdisteet ovat tehottomia tai tehoavat ainoastaan korkeissa konsentraatioissa, esimerkiksi Stanhvlo-5 coccus aureus ja Entero-coccus faecalis.
Uskotaan, että lähin tekniikan taso on edellä mainitut Euroopan patenttijulkaisut no:t 78 362, 230 295 ja 241 206. Olemme yllättäen havainneet, että tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on poikkeava baktee-10 rin vastainen teho penisilliini-ja kefalosporiinille vastustuskykyisiä Gram positiivisia bakteereita ja Pseudomonas aeruginosaa vastaan, joihin tehoaa ainoastaan vaikeuksien kautta -laktaami antibiootit, ja jotka siksi ovat suuri ongelma lääketieteessä.
15 Siksi tämän keksinnön kohteena on aikaansaada joukko 1,4-dihydro-okso-kinoliini-3-karboksyliihapon johdannaisia, joilla on poikkeuksellinen bakteerinvastainen vaikutus.
Keksinnön avulla voidaan saada farmaseuttisia koostumuksia, jotka si-20 sältävät tällaisen kinoliinijohdannaisen bakteerin vastaisena aineena.
Tämän keksinnön avulla voidaan aikaansaada menetelmiä eläimissä (ihmiset mukaanlukien) olevien bakteeristen infektioiden käsittelemiseksi tai ennaltaehkäisemiseksi annostelemalla niille tällainen kinoliinijoh-25 dannainen.
Keksinnön avulla voidaan myös saada farmaseuttinen koostumus bakteeri-infektioiden käsittelemiseksi, joka käsittää tehokkaan määrän bakteerin vastaista ainetta yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan tai 30 laimentimen kanssa, jossa bakteerinvastainen aine on valittu ryhmästä, johon kuuluu kaavan (I) mukaiset yhidsteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, esterit ja amidit.
6 95130
Keksinnön avulla voidaan vielä saada menetelmä bakteeri-infektioiden käsittelemiseksi tai ennaltaehkäisemiseksi käsittäen bakteerinvastaisen aineen määrän annostelemisen eläimelle (joka voi olla nisäkäs, esim. ihminen), joka riittää aikaansaamaan bakteerinvastaisen vaikutuksen, 5 jossa mainittu bakteerinvastainen aine on valittu ryhmästä, johon kuuluu kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, esterit ja amidit.
Esillä olevan keksinnön mukaisissa yhdisteissä R1 on metoksiryhmä, jossa 10 on ainakin yksi fluorisubstituentti, joka voi olla monofluorimetoksi-ryhmä, difluorimetoksiryhmä tai trifluorimetoksiryhmä, joista difluori-metoksi-ja trifluorimetoksiryhmät ovat edullisia.
Kun R2 on kaavan (II) mukainen ryhmä ja R* on alkyyliryhmä, tämä voi 15 olla suora tai haarautunut alkyyliketju, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, ja esimerkkejä näistä ryhmistä ovat metyyli-, etyyli-, propyyli-, iso-propyyli-, butyyli-, isobutyyliryhmät. Näistä metyyli-, etyyli-, propyyli, isopropyyli-, butyyli- ja isobutyyliryhmät ovat edullisia. Nämä alkyyliryhmät voivat olla substituoimattomia tai voi olla ainakin yksi 20 substituentti, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit (a), jotka määritellään edellä, eli: hydroks iryhmät; ; 25 alifaattiset asyylioksiryhmät, jotka sisältävät 2-6, edullisesti 2-4 hiiliatomia kuten asetoksi-, propionyylioksi-, butyryylioksi-, isobuty-ryylioksi-, valeryylioksi-, isovaleryylioksi-, pivaloyylioksi- ja hek-saonyylioksiryhmät, joista asetoksi-, propionyylioksi-, butyryylioksi-ja isobutyryylioksiryhmät ovat edullisia; 30 . ' alifaattiset asyyliryhmät, jotka sisältävät 1-6, edullisesti 1-4 hiili- atomia kuten formyyli-, asetyyli-, propionyyli-, butyryyli-, isobuty-ryyli-, valeryyli-, isovaleryyli-, pivaloyyli- ja heksanoyyliryhmät, li 7 95130 joista formyyli-, asetyyli-, propionyyli-, butyryyli- ja isobutyryyli-ryhmät ovat edullisia;
Kun R4 on aralkyyliryhmät, tässä voi olla 1-4 alkyyliryhmää alkyyli-5 osassa ja 6-10 hiiliatomia aryyliosassa. Esimerkkejä näistä ryhmistä ovat bentsyyli-, fenetyyli-, 1-fenyylietyyli-, 1-fenyylipropyyli-, 2-fenyylipropyyli-, 3-fenyylipropyyli-, 4-fenyylibutyyli-, 1-naftyyli-metyyli- ja 2-naftyylimetyyliryhmät. Nämä ryhmät voivat olla substitu-oimattomia tai niissä voi olla ainakin yksi substituentti aryyliosassa, 10 joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit (c), jotka on määritelty edellä. Esimerkkejä ryhmistä, jotka voivat sisältyä substi-tuentteihin (c) ovat sellaisia, joista on annettu esimerkkejä samojen ryhmien yhteydessä, jotka kuuluvat substituentteihin (a), kuten myös Cx - C6 alkyyliryhmät, kuten ne, joista on annettu esimerkkejä alkyyli-15 ryhmien yhteydessä, jotka voivat olla R4:n edustamia, nitroryhmät ja syanoryhmät, varsinkin alkoksiryhmät, aminoryhmät ja mono- ja di-alkyy-1iaminoryhmät. Esimerkkejä näistä ryhmistä ovat bentsyyli-, p-metoksi-bentsyyli-, p-aminobentsyyli-, p-metyyliaminobentsyyli- ja p-dimetyy-liamonibentsyyliryhmät.
20
Kun R4 on alifaattinen asyyliryhmä, tämä voi sisältää 1-6, edullisesti 1-4 hiiliatomia ja esimerkkejä ovat formyyli-, asetyyli-, propionyyli-, butyryyli-, isobutyryyli-, valeryyli-, isovaleryyli-, pivaloyyli- ja heksanoyyliryhmät, joista formyyli-, asetyyli-, propionyyli-, butyryy-; 25 li- ja isobutyryyliryhmät ovat edullisia. Nämä ryhmät voivat olla subs- tituoimattomia tai niissä voi olla ainakin yksi substituentti, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit (a), jotka on määritelty ja joista on annettu esimerkkejä edellä.
30 Kun R2 on mainitun kaavan (II) mukainen ryhmä, R5 ja R10 voi kumpikin · olla vetyatomi tai alkyyliryhmä, joka sisältää 1-6, edullisesti 1-3 hiiliatomia. Esimerkkejä näistä ryhmistä ovat metyyli-, etyyli-, pro-pyyli-, isopropyyli-, butyyli-, isobutyyli-, pentyyli-, isopentyyli-, t-pentyyli-, heksyyli- ja 1,3-dimetyylibutyyliryhmät. Näistä metyyli-, 35 etyyli-, propyyli- ja isopropyyliryhmät ovat edullisia. R5 voi myös olla sellainen alkyyliryhmä, jossa on ainakin yksi substituentti, joka on 8 95130 valittu ryhmnästä, johon kuuluu substituentit (b), jotka on määritelty edellä, s.o.: hydroks i ryhmä t; 5 suorat ja haarautuneet alkoksiketjut, jotka sisältävät 1-4 hiiliatomia, kuten metoksi-, etoksi-, propoksi-, isopropoksi-, butoksi- ja isobutok-siryhmät. Näistä metoksi-, etoksi-, propoksi- ja isopropoksiryhmät ovat edullisia; ja 10 halogeeniatomit, kuten fluori-, kloori-, bromi- ja jodiatomit, joista fluori- ja klooriatomit ovat edullisia.
Kun R2 on mainittu kaavan (III) mukainen ryhmä, R6 voi olla: vetyatomi; 15 alkyyliryhmä, joka sisältää 1-4, hiiliatomia, kuten metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, isobutyyli-, joista metyyli-, etyyli-, propyyli- ja isopropyyliryhmät ovat edullisia; substituoitu alkyy-ryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, joka voi olla mikä vain substituoi-duista edellä mainituista ryhmistä, ja jossa substituentti on valittu 20 ryhmästä, johon kuuluu substituentit (b), jotka on määritelty ja joista on annettu esimerkki edellä; alkoksiryhmä, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, kuten metoksi-, etoksi-, propoksi-, isopropoksi-, butoksi- ja isobutoksiryhmät, joista metoksi-, etoksi-, propoksi- ja isopropoksiryhmät ovat edullisia; tai alkoksiryhmä, joka sisältää 1-6, edullisesti : 25 1-3 hiiliatomia, ja jossa on ainakin yksi fluorisubstituentti, kuten fluorimetoksi-, difluorimetoksi-, trifluorimetoksi-, 1-fluorietoksi-, 2-fluorietoksi-, 2,2-difluorietoksi-, 2,2,2-trifluorietoksi-, 3-fluori-propoksi-, 4-fluoributoksi-, 5-fluoripentyylioksi-, 6-fluoriheksyyIloksi- , 3,3- difluoripropoksi-, 3,3,3-trifluoripropoksi-, 4,4-difluori-30 butoksi- ja 4,4,4- trifluoributoksiryhmät, joista fluorimetoksi-, · difluorimetoksi-, trifluorimetoksi-, 1-fluorietoksi-, 2-fluorietoksi-, 2,2-difluorietoksi- ja 2,2,2- trifluorietoksiryhmät ovat edullisia.
Kun R2 on mainittu kaavan (III) mukainen ryhmä ja R7 on mainittu kaavan 35 R8R9N-(CH2)q -mukainen ryhmä, R8 ja R9 voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja kummankin merkitys on: vetyatomi; alkyyliryhmä, joka sisältää li 9 95130 1-6, edullisesti 1-3 hiiliatomia, kuten metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli- isobutyyli-, pentyyli- isopentyyli-, t-pentyy-li-, heksyyli- ja 1,3-dimetyylibutyyliryhmät, joista metyyli-, etyyli-, propyyli- ja isopropyyliryhmät ovat edullisia.
5
Kaavan (I) mukaisesta yhdisteestä edulliset yhdisteet ovat ne, joissa R2 on; kaavan (II) mukainen ryhmä: 10 1°¾ ja (XII) R7-· N- 15 N * .
B R6 20 (jossa R*. R5, A ja m on määritelty kuten edellä); kaavan (lila) mukainen ryhmä: 25 * [CH2)n (Ula) HO-· N-\ X B'R6‘ 30 (jossa: R6’ on vetyatomi tai alkyyliryhmä, jossa on 1-3 hiiliatomia; B' 35 on metyleeniryhmä tai etyleeniryhmä; ja rj on määritelty kuten edellä); 10 95130 kaavan (Illb) mukainen ryhmä: H8 (CH2)a (Illb) 5 '11 5 N-(CH2)q-· N-
/ \ X
E9 B'B6 10 (jossa R6, R8, R9, B', n ja a on määritelty kuten edellä); kaavan (IIIc) mukainen ryhmä: 15 E11 \ *-* (IIIc) 20 · *- / \ / ®12 · ; 25 (jossa: R11 ja R12 ovat riippumattomasti toisistaan valittu ryhmästä, johon kuuluu hydroksiryhmät ja alkoksiryhmät, joissa on 1-3 hiiliatomia) ;
Myös ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat edullisia, joissa R1 on 30 difluorimetoksiryhmä tai trifluorimetoksiryhmä ja varsinkin ne, joissa : R1 on difluorimetoksiryhmä tai difluorimetoksiryhmä ja R2 on kaavan (II), (lila), (Illb) tai (IIIc) mukainen ryhmä, jotka on määritelty edellä sekä ne, joissa R3 on vetyatomi ja ne, joissa se on aminoryhmä.
n 11 95130
Keksinnön mukaiset yhdisteet sisältävät yhden karboksiryhmän kinoliini-renkaan 3-asemassa. Tämä karboksiryhmä voi muodostaa estereita, amideja ja suoloja.
5 Kun karboksiryhmä on esteröity, tuloksena saadun esterin laatu ei ole kriittinen esillä olevalle keksinnölle. Periaatteessa keksinnön mukaiset yhdisteet niiden ollessa karboksyylihappoja, muodostavat estereita minkä vain esteriä muodostavan alkoholin kanssa ja kaikki nämä esterit muodostavat osan esillä olevaa keksintöä. Kuitenkin kun estereita käy-10 tetään terapeuttisiin tarkoituksiin, on tietenkin välttämätöntä, että tuloksena saadut esterit ovat farmaseuttisesti hyväksyttäviä, mikä kuten alalla hyvin tiedetään, merkitsee sitä, että esterin vaikutus ei saa olla pienempi (ei hyväksyttyä pienempi) ja se ei saa olla myrkylli-sempi (ei hyväksyttävää myrkyllisempi) verrattuna vapaaseen happoon.
15 Kun esteriä kuitenkin käytetään muihin tarkoituksiin, esimerkiksi välituotteina muiden yhdisteiden valmistamiseksi, tämäkään ehto ei päde.
Esimerkkejä näistä estereistä ovat: Cx - C6., edullisesti Cx - C4 alkyy-liesterit, esimerkiksi metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, 20 butyyli-, isobutyyli-, sek-butyyli-, t-butyyli-, pentyyli- ja heksyy-liesterit; aralalkyyli (sisältäen diaralkyyli)esterit, kuten bentsyyli-, g-nitrobentsyyli- ja bentshydryyliesterit; alemmmat alifaattiset asyylioksialkyyliryhmät, kuten asetoksimetyyli- tai pivaloyylioksime-tyyliryhmät; alkoksikarbonyylialkyyliesterit, joissa alkoksi- ja alkyy-. 25 liosat ovat molemmat Cx - C4, erityisesti alkoksikarbonyylimetyyli- ja l-(alkoksikarbonyyli)-etyyliesterit, kuten etoksikarbonyylimetyyli- ja t-butoksikarbonyylimetyyliesterit; alkoksikarbonyylioksialkyyliesterit joista alkoksi- ja alkyyliosat ovat molemmat Cx - C4, varsinkin 1- ja 2-(alkoksikarbonyylioksi)etyyliesterit, kuten 1-(etoksikarbonyylioksi)-30 etyyli, 1-(isopropoksikarbonyylioksi)etyyli, 2-metoksikarbonyyliok-sietyyli, 2-etoksikarbonyylioksietyyli ja 2-t-butoksikarbonyyliok-sietyyliesterit; N.N-di-substituoidut aminokarbonyylialkyyliesterit, jossa alkyyliryhmä on - C6, edullisesti Ca - C4, ja aminoryhmän subs-tituentit ovat edullisesti C: - C4 alkyyliryhmiä kuten N.N-dimetvvli-35 aminokarbonyylimetyyliesterit; ja muut erityiset esterit, kuten ftalid-yyli-, substituoitu ftalidyyli-, fenasyyli-, substituoitu fenasyyli- 12 95130 (esim. p-nitrofenasyyli)-, (5-fenyyli-2-okso-1,3-dioksoleeni-4-yyli)me-tyyli- ja (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksoleeni-4-yyli)metyyliesterit.
Samalla tavalla, kun karboksiryhmä on muodostanut amidin, amidin tarkka 5 laatu ei ole kriittinen sillä edellytyksellä, että kun amidia käytetään terapeuttisiin tarkoituksiin, tuloksena saadun amidin on oltava farmaseuttisesti hyväksyttävä. Sen mukaisesti karboksiryhmän tilalla voi olla karbamoyyliryhmä tai substituoitu karbamoyyliryhmä, edullisesti alkyylikarbamoyyli- tai dialkyylikarbamoyyliryhmä, jossa alkyyliryhmä 10 tai jokainen sellainen on C3 - C3 alkyyliryhmä (esim. kuten on määritelty edellä R*:n yhteydessä), esimerkiksi metyylikarbamoyyli-, etyyli-karbamoyyli-, dimetyylikarbamoyyli- tai dietyylikarbamoyyliryhmä.
Karboksiryhmä voi myös muodostaa suoloja sopivien emästen kanssa. Näi-15 den suolojen laatu ei myöskään ole kriittinen sillä edellytyksellä, että kun niitä käytetään terapeuttiseen tarkoitukseen, suolat ovat farmaseuttisesti hyväksyttäviä. Esimerkkejä suoloista emästen kanssa ovat: suolat metallien kanssa, varsinkin alkaalimetallit ja maa-alkaa-limetallit, kuten litium, natrium, kalium, kalsium ja magnesium ja muut 20 metallit kuten mangaani, raute ja alumiini; ammoniumsuola; suolat orgaanisten amiinien kanssa, kuten sykloheksyyliamiini, di-isopropyyli-amiini tai trietyyliamiini; ja suolat emäksisten aminohappojen kanssa, kuten lysiini tai argeniini.
·. 25 Keksinnön mukaiset yhdisteet sisältävät emäksisen typpiatomin ja voi siten muodostaa happoaadditiosuoloja. Näiden suolojen laatu ei myöskään ole kriittinen esillä olevassa keksinnössä paitsi, että kun suoloja käytetään terapeuttisiin tarkoituksiin, niiden pitää olla farmaseuttisesti hyväksyttäviä. Hyvin laajaa valikoimaa happoa voidaan käyttää 30 muodostamaan näitä suoloja ja edustavia esimerkkejä näistä hapoista ·’ ovat: mineraalihapot, kuten kloorivetyhappo, bromivetyhappo, jodivety- happo, fosforihappo, metafosforihappo, typpihappo tai rikkihappo; orgaaniset karboksyyliset hapot, kuten etikkahappo, oksaalihappo, tartaa-rihappo, sitriinihappo, bentsoehappo, glykoolihappo, glykoonihappo, 35 glukuroonihappo, suksiniinihappo, maleiinihappo tai fumaarihappo; ja orgaaniset sulfonihapot, kuten metaanisulfonihappo, etaanisulfonihappo, i 13 95130 bentseenisulfonihappo tai p-tolueenisulfonihappo. Nämä happoaditiosuo-lat voidaan valmistaa tavanomaisin keinoin.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat myös olla hydraattien muodossa ja 5 muodostaa myös osan tätä keksintöä.
Seuraavat keksinnön mukaiset yhdisteet ovat kaikista edullisimmat: 1. l-Syklopropyyli-8-difluorimetoksi-6-fluori-7-(1-piperatsinyyli)-1,4-10 dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo; 2. l-Syklopropyyli-8-difluorimetoksi-6-fluori-7-(3-metyyli-l-piperatsi-nyyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini- 3 -karboksyylihappo; 15 3. l-Syklopropyyli-8-difluorimetoksi-6-fluori-7-(3,5-dimetyyli-1-pipe ratsinyyli) -1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo; 34. 1-Syklopropyyli- 8 -difluorimetoksi- 6 - fluor i-7 -(3-amino-1-pyrroli-dinyyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo; 20 74. 5-Amino-1-syklopropyyli- 8-difluorimetoksi-6-fluori- 7-(1-piperatsi-nyyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoli ini- 3-karboksyylihappo; 75. 5-Amino-l-syklopropyyli-8-difluorimetoksi-6-fluori-7-(3-metyyli-l- •. 25 piperats inyy1i)-1,4-dihydro-4-oksokinoli ini- 3 -karboksyylihappo; 76. 5-Amino-l-syklopropyyli-8-difluorimetoksi-6-fluori-7-(3,5-dimetyy-li-1-piperatsinyyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo; 30 78. 5-Amino-l-syklopropyyli-8-difluorimetoksi-6-fluori-7-(4-metyyli-1- ·* piperatsinyyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo; 93. 5-Amino-l-syklopropyyli-8-difluorimetoksi-6-fluori-7-(1-homopipe-ratsinyyli)-1,4-dihydro-4 -oksokinoliini-3-karboksyylihappo; 35 14 95130 107. 5-Amino-l-syklopropyyli-8-difluorinietoksi-6-fluori-7-(3-amino-1-pyrrolidinyyli) -1,4-dihydro-4-oksokinoliini - 3 -karboksyylihappo; 139. 5-Amino-1-syklopropyyli-8-difluorimetoksi-6-fluori-7-(3-fluori-5 metyyli-1-piperatsinyy1i) -1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihap-po; 144. 5 -Amino-1-syklopropyy1i-8 -di fluorime toks i-6-fluori-7- (3-me tyyli-1-homopiperats inyy1i) -1,4-dihydro-4-oksokinoli ini-3-karboksyylihappo.
10
Edullisia ovat myös edellä olevien edullisten ja edullisempien yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, esterit ja amidit, edullisemmin suolat ja esterit ja edullisimmin vetykloridit ja metaanisul-fonaatit.
15
Yleisesti ottaen tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa antamalla kaavan (VI) mukaisen yhdisteen:
S3 O
20 , „ F C C COOR13 \ // \ / \ / /TTT, c c c
I II II
c C CH
/ * / \ /
25 X C N
Rl CH / \ .
H2C-ch2 30 • (jossa R1 ja R3 on määritelty kuten edellä; X on halogeeniatomi; ja R13 on vetyatomi tai karboksia suojaava ryhmä) tai sen ekvivalentin tai aktiivisen johdannaisen reagoida kaavan (VII) mukaisen yhdisteen 35 kanssa,
Rz-H (VII) 15 95130 (jossa R2 on määritelty kuten edellä) tai sen ekvivalentin tai aktiivisen johdannaisen kanssa, ja tarpeen vaatiessa, altistamalla tuote jo-5 houkin yhdestä tai useammista seuraavista reaktioista: suojanpoisto, suolan muodostus, esteröinti ja amidointi.
R13 voi olla mikä vain orgaanisessa kemiassa tunnettu karboksia suojaava ryhmä, jota käytetään tämän tyyppisen yhdisteen kanssa ja se voidaan 10 sisällyttää (haluttaessa) ja poistaa yhdisteestä alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä, jotka eivät kaipaa selostusta tässä. R13 on kuitenkin edullisesti vetyatomi tai Cj - C6, edullisesti Cx - C* alkyyliryhmä, esimerkiksi metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, t-butyyli- tai heksyyliryhmä, edullisin on vetyatomi, metyyliryhmä tai 15 etyyliryhmä.
Vaihtoehtoisesti R13 voi olla booridifluoridi (BF2)ryhmä. Tässä tapauksessa booridifluoridiryhmä normaalisti muodostaa koordinaatiosidoksen kinoliinirenkaan 4-asemassa olevan happiatomin kanssa.
20
Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseen edullinen menetelmä kuvataan yksityiskohtaisemmin Reaktiokaaviolla A: 16 95130
Reaktiokaavio A: p3 Q ^ H „
F JL JL -CQ0R13 /COOR
rTT rs2'a7 Til J ; <»» „2>v^ir r1 A r1 Δ (VI) (VIII1 + HBF. Vaihe A2 4 tai BF^
V
JZk Γ 3 ^ 1 R3 0 ] viaLA3> f f' ® fa2-H7 \ H T 0 ,<m> T T T i x^V^r r^^V^r^ .hx II A L ’ a (IX) (X)
Vaihe A4 ^^ | Vaihe A5 — C emäksinen L vesipitoinen φ vesipitoinen ^ alkoholi _7
alkoholi J
f 0 R3 0 f ijUci» ,Λ^,Ι ,,ΧΧΧ ·«!«
’A f** I· A
III (XI) 11 17 95130
Edellä olevissa kaavoissa R1, R2, R3, X ja R13 on määritelty kuten edellä.
Edellä olevan kaavion reaktioissa tämän keksinnön kaavan (I) mukaiset 5 yhdisteet voidaan valmistaa antamalla kaavan (VI) mukaisen yhdisteen tai sen kaavan (IX) mukaisen booridifluoridikelaatin reagoida kaavan (VII) mukaisen amiiniyhdisteen kanssa vaiheissa Ai ja A3. Reaktio voidaan suorittaa happoa sitovan aineen läsnäollessa tai poissaollessa ja liuottimen läsnäollessa tai poissaollessa.
10
Kaavan (VI) tai (IX) mukaisen yhdisteen ja kaavan (VII) mukaisen amiinin moolisuhde ei ole kriittinen vaikka yleensä on edullista käyttää näiden kahden reagenssin ekvimolaarisia määriä tai amiinin molaarista ylimäärää.
15
Kun käytetään liuotinta sen laatu ei ole erityisen kriittinen sillä edellytyksellä, että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: aproottiset, polaariset liuottimet, varsinkin sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi tai amidit 20 kuten dimetyyliformamidi, heksametyylifosforidiamidi tai dimetyy- liasetamidi; muita liuottimia voidaan kuitenkin käyttää, mukaan lukien ketonit, kuten asetoni tai metyylietyyliketoni; eetterit, kuten dietyy-lieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani; esterit, kuten etyyliasetaatti; alkoholit, kuten metanoli, etanoli, propanoli, isopro-: 25 panoli tai butanoli; ja nitriilit, kuten asetnitriili. Näistä aprootti set polaariset liuottimet ovat edullisia.
Kun käytetään happoa sitovaa ainetta sen laatu ei ole myöskään erityisen kriittinen sillä edellytyksellä, että sillä ei ole haitallista 30 vaikutusta reaktioon ja että se kykenee sitomaan, ja siten tehokkaasti ‘ poistamaan reaktiosta, sen hapon, joka tuotetaan ko. reaktioilla. Esi merkkejä sopivista happoa sitovista aineista ovat: tertiääriset amidit, kuten 1,8-diatsabisyklo-[5.4.0]-7-undekeeni, 1,5-diatsabisyklo[4.3.0]-5-noneeni, trietyyliamiini, tributyyliamiini, pyridiini, pikoliini, 35 lutidiini tai kollidiini; ja epäorgaaniset emäkset, edullisesti alkaa-limetallikarbonaatit, kuten natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti 18 95130 tai alkaalimetallialkoksidit kuten natriummetoksidi, natriumetoksidi tai kalium-t-butoksidi. Käytetyn happoa sitovan aineen määrä on edullisesti ekvimoläärinen tai moläärinen ylimäärä kaavojen (VI) tai (XI) mukaisiin yhdisteihin nähden, edullisesti kaavojen (VI) tai (XI) mukai-5 sen yhdisteeen ja mainitun happoa sitovan aineen moolisuhde on 1:1 -1:5. Kun kuitenkin käytetään jotakin edellä mainittua amiinia happoa sitovana aineena on edullisesta käyttää suurta ylimäärää, jossa tapauksessa se toimii sekä happoa sitovana aineena että liuottimena. Reaktio voi myös edetä tasaisesti jopa silloin, kun happoa sitovaa ainetta ei 10 käytetä, koska kaavan (VII) mukaisen amiinin ylimäärä voi toimia happoa sitovana aineena.
Reaktio voidaan suorittaa laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen keksinnössä. Yleensä pidämme kuiten-15 kin sopivana suorittaa reaktio lämpötila-alueella 0°C - 200°C.
Kaavan (VIII) mukaisessa yhdisteessä, jossa R13 on karboksia suojaava ryhmä, tämä poistetaan sitten vastaavan yhdisteen valmistamiseksi, jossa R13 on vetyatomi. Tämä poisto voidaan suorittaa hyvin tunnetuilla 20 menetelmillä, jotka sopivat R13:n edustaman karboksia suojaavaan laatuun.
Kun reaktio on täydellinen, haluttu keksinnön mukainen yhdiste voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta käsittelemällä sitä tavanomaisin kei-; 25 noin, ja toivottaessa se voidaan edelleen puhdistaa sellaisilla ta vanomaisilla tekniikoilla, kuten jälleenkiteytyksellä tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, joista mainittakoon kolonnikromatografia.
Vaiheiden A2-A3 edustamissa reaktioissa saadaan ensin halutun yhdisteen 30 kaavan (X) mukainen kelaatti ja tämä muutetaan sitten kaavan (I) mukai-’ sen yhdisteen BF2X additiotuotteeksi (XI) tai itse kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi käsittelemällä vesipitoisella alkoholilla tai emäksisellä vesipitoisella alkoholilla. Kaavan (I) mukaisen yhdisteen BF2X addi-tiotuote (XI) muutetaan helposti itse yhdisteeksi (I) käsittelemällä 35 emäksellä.
19 95130
Esimerkkejä emäksistä, joita voidaan käyttää ovat: alkalimetallihydrok-sit, kuten natriumshydroksidi tai kaliumhydroksidi; alkalimetallikar-bonaatit, kuten natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti; alkalimetal-lialkoksidit, kuten natriummetoksidi, natriumetoksidi tai kalium-t-5 butoksidi; ja tertiääriset aminit, kuten l,8-diatsabisyklo[5.4.0]-7-undekeeni, 1,5-diatsabisyklo[4.3.0]-5-noneeni, trietyyliamiini tai 4-dimetyyliaminopyridiini.
Kaavan (I) mukainen yhdiste tai sen BF2X additiotuote (XI) voidaan 10 toivottaessa muuntaa halutuksi suolaksi tavanomaisin keinoin.
Kaavan (VI) mukaisen yhdisteen muutos kaavan (IX) mukaiseksi booridi-fluoridikelaatiksi voidaan suorittaa esimerkiksi fluoriboorivetyhapon tai booritrifluoridin reaktiolla, menetelmällä, joka on kuvattu ja-15 panilaisessa patenttihakemuksessa Kokai (s.o. on ollut saatavilla yleiseen tarkistukseen) no: 67290/84.
Näin valmistettu kaavan (I) mukainen yhdiste voi olla optisten isomeerien seoksen muodossa asymeetrisen hiiliatomin läsnäolon takia yhdis-20 teen siinä osassa jota kuvataan ryhmällä R2 tai geometrisina (cis tai trans) isomeereinä riippuen esimerkiksi heterosyklisessä ryhmässä olevista kahden tai useamman R2: edustavan substituentin läsnäolosta. Sellaisessa tapauksessa yhdisteen yksittäisiä isomeerejä voidaan valmistaa haluttaessa käyttämällä lähtöaineena kaavan (VII) mukaista yh-25 distettä R2-H, joka on optisesti jaettu tai eritelty vastaavan kaavan (I) mukaisen halutun optisen tai geometrisen isomeerin saamiseksi. Vaihtoehtoisesti voidaan valmistaa kaavan (I) mukaisen yhdisteen optisia tai geometrisia isomeerejä seoksena ja nämä voidaan jälleenlluottaa tai erottaa yksittäisiin isomeereihin tavanomaisilla tekniikoilla.
30 . : Edellä mainituissa reaktioissa lähtöaineina käytetyt kaavan (VI) mukai set yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavalla reaktiokaaviol-la B.
35 95130
Reaktiokaavio B: 23 R3' R3' f\JvCOI1H , XX -es1- * R1 Jl ixii) __________ j
Vaihe
Vaihe B6 ,---—ΧίΓOMgCH (COOfl17^] fa 4 ' . . >KCH=CHC00R17 R3 || L»15 (XVII) F^l^CCHfCOOR^^ r3 jj t ,JU,' VY'-r0"” « ι^Λι1 v^iw (XIV) |. K,« 10¾ B,“" r3· 0 Valhe 37
FvJ^^CCl^COOR17 [D>”*h2]
] T ,,31 o T
χ/γ'χι fv/L/t -c-cooR37 x« χς!.
Vaihe B4 ’ A A
[Ac2fl/HC|0Et)3] g1 RH—<J
(XIX] ! ! /
__C - C — COOR’7 / »«U“M
χΎ ch /p-1'*] X Rixl r v I r T 1
Reaktiokaavio B (jatk.) 21 ' 95130 R3’ 0 r3J o F^J^^J-C-COOR17 . F^^XJL/CDOR’7 Τι χ n **»««. r π n
• ΛΑ. V
x 'Ta (XIX) · (XX)
Valh«
£ pelkistys J
, jr s e».» vaihe 89
I || |T Qiydroiyysi J
"1 A
( XXIII
p iVXigil ‘"Tl (XXI) 22 95130
Edellä olevissa kaavoissa: R1, R3 ja X on määritelty kuten edellä; 5 R3' on vetyatomi tai nitro (N02)ryhmä; R17 on karboksia suojaava ryhmä, kuten on kuvattu niiden ryhmien yhteydessä, joita edustaa R3; 10 X' on halogeeniatomi, kuten fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomi; R14 ja R15 ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin voi olla Cx - C6 alkyyliryhmä esimerkiksi sellainen, josta on annettu esimerkkejä niiden alkyyliryhmien yhteydessä, joita voi edustaa R4 tai R14 ja R15 tai voi 15 yhdessä typpiatomin kanssa, joihin ne liittyvät, muodostaa heterosykli-sen ryhmän, jossa on 5-6 rengasatomia, joista 0 tai 1 on lisäheteroato-mi, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu typpi-, happi- ja rikkihete-roatomit ja joka on substituoimaton tai siinä on 1 tai 2 oksosubsti-tuenttia rikkihetroatomissa, sulfinyyli- tai sulfonyyliryhmän muodosta-20 miseksi;
Ac on asetyyliryhmä;
Et on etyyliryhmä; ja 25
Ts on g-tosyyli (p-tolueenisulfonwli)ryhmä.
Reaktio-olosuhteet ja käsittely jokaisessa vaiheessa olevan reaktion vaiheen mentyä loppuun, on kuvattu yksityiskohtaisemmin seuraavissa 30 valmistusesimerkeissä. Tietenkin reaktio-olosuhteiden yksityiskohdat f - * jne. jotka on annettu näissä valmistusesimerkeissä ovat pikemminkin vain esimerkkejä ja painotetaan, että nämä hyvin tunnetut reaktiot voidaan suorittaa lukuisilla eri tavoilla.
35 Vaiheessa B8, esimerkkejä sopivista emäksistä ovat: alkalimetallihydri-dit, kuten natriumhydridi tai kaliumhydridi; aikaiimetallikarbonaatit 23 95130 kuten natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti; ja alkalimetallialkok-sidit, kuten natriummetoksidi tai kalium-t-butoksidi.
Kaavan (XX) mukaisessa yhdisteessä, jossa R3’ on vetyatomi, yhdiste voi 5 olla kaavan (VI) mukainen haluttu yhdiste tai se voidaan hydrolisoida vaiheessa B9 kaavan (XXI) vapaan hapon saamiseksi. Kuitenkin, kun R3’ on nitroryhmä, on välttämätöntä, että tämä pelkistetään aminoryhmäksi kaavan (XXII) mukaisen yhdisteen saamiseksi; tämä voi olla haluttu yhdiste tai se voidaan myös hydrolisoida kaavan (XXI) mukaiseksi yhdis-10 teeksi.
Kun R3’, kaavan (XII) mukaisessa yhdisteessä, jotka on käytetty lähtöaineena tässä reaktiokaaviossa, on nitroryhmä, tämä yhdiste voidaan valmistaa vastaavan yhdisteen nitraatiolla, jossa R3’ on vetyatomi, 15 esim. kuten on esitetty seuraavassa: E N02
I I
20 F C COOH F C COOH
\ / \\ / \ / \ / CC cc
Il | - Il I
cc cc / \ // \ / \ // \ X C X’ X C X' 9S I I, 25 Rl El
Vaihtoehtona vaiheille B8, BIO ja Bll, jossa R3’ on nitroryhmä; kaavan 30 (XIX) mukainen yhdiste /joka on esitetty seuraavassa kaaviossa kaavana • (XlXa)/ voidaan pelkistää aminoyhdisteen saamiseksi; myös kaavan (XVIII) mukainen yhdiste, jossa R3' on nitroryhmä (joka on esitetty seuraavassa kaaviossa kaavana (XVIIIa)/ voidaan pelkistää vastaavaksi aminoyhdisteeksi; jonka jälkeen tuotteet voidaan käsitellä kuten myös 35 on esitetty reaktiokaaviossa B':
Reaktiokaavio B1 _ 2k .
S5130
ho2 J «% J
f JL .C-C-COOR17 T»lh« B7 Fn/W^c_!;"i:0DR
Ä Kjr* Λ*, V
R1 %15 Rl V
(XVIIIal lXV'IIb> RH2 £ I L I! 17
Vaihe B*2 ψ Fv . C-C-COOR1' M XX, k li ' N«»—< IXIXb) S \ Vaihe B'3 / \ ^emäs^ y'Vaihe B'4 Λ / [pelkistys ] KOj J rr2 9 F X J-C-C00R17 rnXXY''C00r17
ΥΥ » YY T
„JLA, ci xAyXY
* T * Y t. I
R1 RH—<] R A
(XlXa) (XXIII
25 95130
Edellä olevissa kaavoissa R1, R14, R15, R17, X ja X' on määritelty kuten edellä.
Ne kaavan (XII) mukaiset yhdisteet, joissa R3’ on vetyatomi tai R1 on 5 difluorimetoksiryhmä, voidaan valmistaa kuten on esitetty reaktio-kaaviossa C, samoin kuin ne, joissa R3’ on vetyatomi ja R1 on tri-fluorimetoksiryhmä, voidaan valmistaa kuten on esitetty reaktiokaavios-sa D: 10 £ 6 95130 t
Rfeaktiokaavio C; · F^^v'COR15 |J jP Vaihe Cl J| | .JJ I esterSinti tai .>1. .
^ X amidointi X X
OH OH
(XXIII) (XXIYI
• ,_ 1' Vaihe C3
Vaihe C2 emäs fs x*-chf2 ., X'a—chf2 ! .
‘ r ^ COOH F. ^ ^CflR16 VV Valhe C4 ' ' /^y^I hydroiy^s"±: ' 0CHF2 . OCHFj (XXY) {xxvii
Reaktiokaavio D: 95130
Fs/Vti011 COR15
Tl T Vaihe Dl ^ Tl JU JL , esteröinti tai , χamidoiniii
OH OH
ixxiin lxxiv]
Vaihe D5 ' Vaihe D2 F Ε/Χί F2C<X‘ F2C\j] 2 Xö 1 f emäs y emäs · F^^^COOH ^^^COR16
Jpc ,3pc, o . o
F2CXa (XXX) FjCX* (XXVIII
Vaihe D6 Vaihe D3 · HF,AgBF4 . HF, AgBFt,
HgFj jne. lHgF2 jne.
|| | ^e^JTaihe<J)^__i_e II I
χΧ''\χ^\χΙ hydrolyysi OCFg (XXIX) 0CF3 (XXVIII) 28 95130 *
Edellä olevissa kaavoissa X ja X' on määritelty kuten edellä, R16 on Ci - C6 alkoksiryhmä tai aminoryhmä; ja X“ ja Xb ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin voi olla halogeeniatomi, esimerkiksi kloori-, bromi- tai jodiatomi, mutta ei fluoriatomi.
5
Reaktiokaaviossa C, korvaamalla kaavan X“-CHF2 mukainen yhdiste kaavan Xa-CH2F mukaisella yhdisteellä, voidaan valmistaa vastaavia yhdisteitä, joissa on monofluorimetoksiryhmä 3-asemassa.
10 2,4,5-trifluori-3-hydroksibentsoehappo ja vastaavat yhdisteet, joissa on muita halogeeniatomeja 2- ja 4-asemissa, joita voidaan käyttää lähtöaineina näissä reaktiokaavioissa, voidaan valmistaa dekarboksyloin-nilla kuumentamalla tunnettu yhdiste 3,5,6-trifluori-4-hydroksiftaali-happo tai vastaavat yhdisteet, joissa on muita halogeeniatomeja 3- ja 15 5-asemissa, vesipitoisessa väliaineessa esim. vedessä tai vesipitoisessa liuottimessa, kuten on esitetty seuraavassa:
COOH H
20 F C COOH F C COOH
W \\ / \ / \ l
C C CC
»I -* Il I
CC cc t \ * \ / \ ff \ X c X· X C X1 25 I |
OH OH
(XXIII) 30
Keksinnön mukaiset yhdisteet mahdollistavat voimakkaan bakteerin vastaisen vaikutuksen. Agaarilevyliuotus-menetelmällä arvioimalla on osoitettu erinomainen kasvua inhiboiva vaikutus suurta patogeenistä baktee-rijoukkoa vastaan, mukaan lukien Gram-positiiviset bakteerit kuten 35 Stanhvloccus aureus tai Enterococcus lajit ja Gram-negatiiviset bakteerit kuten Escherichia coli. dysentery bacillus, Shigella. Klebsiella 29 95130 β pneumoniae. Mvxomvcetes. Serratia. Enterobacter. Salmonella tai Pseudomonas aeruginosa, mukaan lukien niiden normaalisti vastustuskykyiset lajit.
5 Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan annostella tavanomaisilla farmaseuttisilla formuloinnilla, riippuen annostelun tarkoitetusta reitistä. Esimerkiksi suun kautta tapahtuvaa annostelua varten ne voidaan formuloida pulvereiksi, rakeiksi, tableteiksi, kapseleiksi, siirapeiksi tai sen tapaisiksi suun kautta annettaviksi formuloinneiksi, jotka 10 voidaan tuottaa sekoittamalla aktiivinen yhdiste kantaja-aineisiin, täyteaineisiin tai laimentimiin, kuten glukoosiin, sakkaroosiin, laktoosiin, sorbitoliin, tärkkelykseen, polyvinyylipyrrolidoniin, mannito-liin, kalsiumkarbonaattiin, kalsiumfosfaattiin, natriumkloridiin tai boorihappoon. Ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen annosteluun ne voidaan 15 formuloida tavanomaisiksi ruiskeiksi, jotka sopivat esimerkiksi suonen sisäisesti tai lihaksen sisäisesti ruiskutettavaksi. Annos voi vaihdella riippuen taudin luonteesta, annostelureitistä ja oireista, iästä ja potilaan ruumiinpainosta; aikuiselle ihmispotilaalle sopiva annos suun kautta tapahtuvaa annostelua varten olisi kuitenkin 100-1000 mg/päivä, 20 joka voidaan antaa yhtenä annoksena tai useimpiin annoksiin jaettuna.
Keksintöä kuvataan vielä seuraavien esimerkkien avulla, jotka kuvaavat keksinnön mukaisten eri yhdisteiden valmistusta. Useiden näissä esimerkeissä käytettyjen lähtöaineiden valmistusta on kuvattu valmistusesi-. 25 merkeissä. Useiden keksinnön mukaisten yhdisteiden aktiivisuus on ku vattu sen jälkeen biologisten aktivisuustietojen avulla.
30
Valmistusesimerkki 1 95130 3-Difluorimetoksi-2.4.5-trifluoribentsoehappo f(XXV). X - X* - F1 (esterireitti) 5 1(a) Etwli-2.4.5-trifluori-3-hvdroksibentsoaatti Γ (XXIV) . X - X* - X' - F R16 - CoHcO 1 5 ml väkevää rikkihappoa lisättiin liuokseen, joka sisälsi 20.0 g 10 (0,104 moolia) 2,4,5-trifluori-3-hydroksibentsoehappoa [(XXIII), X - X' - F] (joka on valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 13) 500 ml:ssa etanolia ja seos kuumennettiin palautuksessa 4 tuntia. Etanoli poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin 15 vesiliuoksella ja vedellä, siinä järjestyksessä, jonka jälkeen se kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla ja väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 16,9 g etyyli-2,4,5-tri-fluori-3-hydroksibensoaattia värittömänä pulverina.
20 Massaspektri (CI): m/e 221 (M+ + 1), 175 (H* - OC2H5) .
("CI" tarkoitaa "kemiallinen ionisointi").
1(b) Etwli-3-difluorimetoksi-2,4.5-trifluoribentsoaatti 25 KXXVI). X - X' - F. R16 -C-,H<01 1,76 g (0,044 moolia) 60 %:sta p/p natriumhydridin suspensiota mineraaliöljyssä lisättiin pieninä annoksina samalla sekoittaen ja jäähdyttäen jäällä liuokseen, joka sisälsi 8,83 g (0,04 moolia) etyyli-2,4,5-tri-30 luori-3-hydroksibentsoaattia [(XXIV), X - X' - F, R16 = C2H50] (joka on valmistettu kuten on kuvattu edellä olevassa vaiheessa (a)) 40 ml:ssa dimetyyliformamidia ja, kun lisäys oli täydellinen, seosta sekoitettiin samalla jäähdyttäen jäällä vielä 30 minuuttia. Tämän jälkeen reat-kioseos siirrettiin 200 ml:n ruostumattomasta teräksestä olevaan auto-35 klaaviin ja sitten 100 ml:aa dimetyyliformamidia, joka sisälsi 28,0 g (0,32 moolia) klooridifluorimetaania, lisättiin siihen ja seosta sekoi- n 31 95130 tettiin paineessa lämpötilassa 95 - 100°C 5 tunnin ajan. Tämän jälkeen dimetyyliformamidi poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja vesi lisättiin jäännökseen, joka uutettiin tolueenilla. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla ja sitten 5 liuotin poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös aje-tiin silikageelikolonnikromatografiällä käyttämällä tolueenia eluent-tia, jolloin saatiin 4,85 g etyyli-3,-difluorimetoksi-2,4,5-trifluori-bentsoaattia värittömänä nesteenä.
10 Massaspektri (CI): m/e 271 (M* + 1), 225 (M* - 0C2H5).
1(c) 3-difluorimetoksi-2.4,5-trifluoribentsoehappo f(XXV) . X -X' - F1 20 ml 60 %:sta p/v natriumhydroksidin vesiliuosta lisättiin liuokseen, 15 joka sisälsi 5,79 g (0,021 moolia) etyyli-3-difluorimetoksi-2,4,5-tri-fluoribentsoaattia [(XXVI), X - X' - F, R16 - C2H50] (joka on valmistettu kuten on kuvattu edellä olevassa vaiheessa (b)) 40 ml:ssa etanolia ja seos jätettiin huoneen lämpötilaan yön yli. Reaktioseos tehtiin sitten happamaksi lisäämällä 3,5 ml väkevää vesipitoista kloorivetyhap-20 poa ja väkevöimisen jälkeen haihduttamalla alennetussa paineessa se uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla ja sitten liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, jollon saatiin 5,22 g 3-difluorimetoksi-2,4,5-trifluoribentsoehappoa värittömänä pulverina, jonka sulamispiste oli 25 68-70°C.
Massaspektri (CI): m/e 243 (M* + 1), 225 (M* - OH), 223 (M* - F), 192 (M+ - CF2), 175 (M+ - CF2 - OH).
30 Ydinamgneettinen resonanssispektri (CDC13, 6 ppm) : 6,67 (1H, tripletti, J - 72 Hz); 7,83 (1H, multipletti); 10,74 (1H, leveä).
32
Valmistusesimerkki 2 95130 3-Difluorimetoksi-2.4,5-trifluoribentsoehappo f(XXV). X - X' » Fl (amidireitti) 5
Ka.') 2.4.5-Trifluori-3-hvdroksibentsowliamidi f (XX.IV) . X - X* - F. R16 - NH,1 300 ml tionyylikloridia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 100,0 g (0,52 10 moolia) 2,4,5-trifluori-3-hydroksibentsoehappoa [(XXIII), X - X' - F) (joka on valmistettu kuten on selitetty valmistusesimerkissä 13) 400 mlrssa bentseeniä ja seos kuumennettiin palautuksessa 3 tuntia.
Tämän jälkeen liuotin ja ylimäärä tionyylikloridia poistetiin tislaamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 2,4,5-trifluori-3-hydrok-15 sibentsoyylikloridia. Kaikki tämä kloridi lisättiin pisara kerrallaan 500 ml:aan 28 % p/v vesipitoista ammoniakkia, samalla sekoittaen ja jäähdyttäen jäällä ja seosta sekoitettiin vielä 2 tunnin ajan. Tämän jälkeen seoksen annettiin seistä yön yli huoneen lämmössä, jonka jälkeen se tehtiin happamaksi lisäämällä laimeaa vesipitoista kloorivety-20 happoa. Reaktioseos uutettiin sitten etyyliasetaatilla ja uute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin sitten tislaamalla vähennetyssä paineessa, jolloin saatiin 82,2 g 2,4,5-trifluori-3-hydroksibentsoyyliamidia värittömänä pulverina, jonka sulamispiste oli 153-155°C.
25
Massaspektri (CI): ra/e 192 (M+ + 1) , 175 (if - NH2) .
2(b) 3-Difluorimetoksi-2.4.5-trifluoribentsovvliamidi r(XXVI). X = X'- F. R16 - NH-,1 30 .* 5.00 g (0,026 moolia) 2,4,5-trifluori-3-hydroksibentsoyyliamidia [(XXIV), X = X' — F, R16 - NH2] (joka on valmistettu kuten on selitetty vaiheessa (a) edellä) liuotettiin 130 ml:n dimetyyliformamidia. 4,70 g (0,034 moolia) kaliumkarbonaattia ja 6,8 g (0,079 moolia) klooridi-35 fluorimetaania lisättiin sitten tuloksena saatuun liuokseen ja seosta sekoitettiin autoklaavissa lämpötilassa 100°C kolmen tunnin ajan. Tämän 33 95130 jälkeen 500 ml vettä lisättiin reaktioseokseen, joka sitten uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös ajettiin silikageelikolonnikromatografiällä käyttämällä tolueenin ja etyyliasetaatin seosta tilavuussuhteissa 1:1 5 eluenttina, jolloin saatiin 5,08 g 3-difluoriraetoksi-2,4,5-trifluori-bentsoyyliamidia värittöminä neuloina, joiden sulamispiste oli 102-104°C.
Massaspektri (CI): m/e 242 (M+ + 1), 225 (M* - NH2) .
10 2(cl 3-Difluorimetoksi-2.4.5-trifluoribentsoehappo i(XXV1, X - X’ - F1 30 ml vesipitoista liuosta, joka sisälsi 6,60 g (0,096 moolia) natrium-15 nitriittiä lisättiin hitaasti pisara kerrallaan samalla sekoittaen ja jäähdyttäen jäällä suspensioon, joka sisälsi 15,53 g (0,064 moolia) 3-difluorimetoksi-2,4,5-trifluoribentsoyyliamidia [(XXVI), X - X' - F, R16 - NH2] (joka on valmistettu kuten on kuvailtu vaiheessa (b) edellä) 20 ml:ssa väkevää vesipitoista rikkihappoa ja seosta kuumennetiin pa-20 lautuksessa 30 minuuttia. Tämän jälkeen se jäähdytettiin huoneen lämpöön ja 50 ml vettä lisättiin. Reaktioseos uutettiin kloroformilla.
Uute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla ja sitten liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 15,59 g 3-difluorimetoksi-2,4,5-trifluoribentsoehappoa . 25 värittömänä pulverina.
Tällä yhdisteellä oli sama sulamispiste, massaspektri ja ydinmagneetti-nen resonanssispektri kuin sillä, joka saatiin esterireitillä valmis-tusesimerkissä 1.
30
Valmistusesimerkki 3 34 95Ί30 3-Difluorimetoksi-2.4.5-trifluoribentsoehappo f(XXV). X - X* - FI (suora menetelmä) 5 20 ml dimetyyliformamidia, jota seurasi 4,97 g (0,026 moolia) 2,4,5-trifluori-3-hydroksibentsoehappoa [(ΧΧΙΪΙ), X - X' —F], lisättiin annoksina samalla jäähdyttäen jäällä liuokseen, joka sisälsi 2,18 g (0,052 moolia) natriumhydroksidia 5 mltssa vettä. Sen jälkeen liuosta 10 sekoitettiin 30 minuutin ajan samalla sekoittaen ja jäähdyttäen jäällä. Reaktioseos siirrettiin sitten 200 ml:n ruostumattomasta teräksestä olevaan autoklaaviin ja 100 ml dimetyyliformamidia, joka sisälsi 24,0 g (0,277 moolia) klooridifluorimetaania, lisättiin siihen. Seosta sekoitettiin sitten lämpötilassa 100- 110°C viiden tunnin ajan paineessa.
15 Tämän jälkeen reaktioseos kaadettiin veteen ja uutettiin kloroformilla. Kloroformiuutteet pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän natriumsul-faatin avulla; liuotin poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös poistettiin kolonnikromatografiällä silikageelin läpi käyttämällä etyyliasetaatin ja etanolin seosta tilavuussuhteessa 9:1 20 eluenttina, jolloin saatiin 2,00 g 3-difluorimteoksi-2,4,5-trifluori-bentsoehappoa värittömänä pulverina.
Tällä yhdisteellä oli sama sulamispiste, massaspektri ja ydinmagneetti-nen resonanssispektri, kuin sillä, joka saatiin esterireitillä valmis-, 25 tusesimerkissä 1.
Valmistusesimerkki 4 2.4,5-Trifluori-3-trifluorimetoksibentsoehappo f(XXIX). X - X* — F1 30 4(a) Etvvli-3-bromidifluorimetoksi-2.4.5-trifluoribentsoaatti frXXVII), X - X' - F. Xa - Br. R16 - C-,H< 1 1,0 g (0,025 moolia) natriumhydridin 60 %:sta p/p suspensiota mineraa-35 liöljyssä lisättiin pieninä annoksina samalla sekoittaen ja jäädyttäen jäällä liuokseen, joka sisälsi 5,0 g (0,023 moolia) etyyli-2,4,5-tri- 35 95130 fluori-3-hydroksibensoaattia [(XXIV), X - X' - F, R16 - C2H50] [joka on valmistettu kuten on kuvattu edellä olevassa vaiheessa (a)] 20 ml:ssa dimetyyliformamidia ja, kun lisäys oli täydellinen, seosta sekoitettiin samalla jäähdyttäen jäällä vielä 30 minuuttia. Tämän jälkeen 130 ml 5 dimetyyliformamidia, joka sisälsi 28,0 g (0,13 moolia) dibromidifluori-metaania lisättiin, ja seosta sekoitettiin huoneen lämmössä 23 tunnin ajan. Tämän ajan päätyttyä reaktioseos kaadettin 300 ml:aan vettä ja uutettiin tolueenissa. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla ja liuotin poistettiin haihduttamalla alenne-10 tussa paineessa. Jäännös ajettiin silikageelikromatografiällä käyttämällä tolueenia eluenttina, jolloin saatiin 5,60 g etyyli-3-bromidi-fluorimetoksi- 2,4,5 - trifluori- 3 - trifluoribensoaattia värittömänä nes-teenä.
15 Massaspektri (CI): m/e 351 (M* + 3), 349 (M* + 1) .
4(b) Etwli-2.4.5-trifluori-3-trifluorimetoksibentsoaatti r (xxviiiv x - X· - f. r16 - c.h.oi 20 1,50 g (0,0043 moolia) etyyli-3-bromidifluori-metoksi-2,4,5-trifluori- bentsoaattia [(XXVII), X - X' - X' - F, X" - Br, R16 - C2H50] (joka on valmistettu kuten on kuvattu edellä olevassa vaiheessa (a)) liuotettiin 10 ml:n tolueenia ja 2,50 g (0,013 moolia) hopeatetrafluoriboraattia lisättiin siihen. Seosta kuumennettiin sitten palautuksessa 8 tunnin 25 ajan pimeässä samalla sekoittaen. Tämän jälkeen reaktioseos suodatettiin ja suodos pestiin vedellä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla ja väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös ajettiin silikageelikolonnikromatografialla käyttäen tolueenia eluenttina, jolloin saatiin 1,12 g etyyli-2,4,5-trifluori-3-trifluorimetoksi-30 bentsoaattia värittömänä nesteenä.
•
Massaspektri (CI): m/e 289 (M+ + 1), 269 (M+ - F).
36 95130
b(c) 2 Λ.5-Trifluori-3-trifluorimetoksibensoehappo fCXXIX1. X - X’ - FI
19,3 ml (0,0193 moolia) IN natriumhydroksidin vesiliuosta lisättiin 5 vesiliuokseen, joka sisälsi 5,05 g (0,0175 moolia) etyyli-2,4,5-tri-fluori-3 -trifluorimetoksibensoaattia [(XXVIII), X - X' - F, R16 -C2H50] (joka on valmistettu kuten edellä on kuvattu vaiheessa (b)) 100 ml:ssa etanolia, ja seoksen annettiin seistä huoneen lämmössä 2 tuntia. Tämän jälkeen 19,3 ml IN vesipitoista kloorivetyhappoa lisät-10 tiin ja sitten reaktioseos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös uutettiin sitten etyleeniasetaatilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla ja haihdutettiin kuivaksi alennetussa paineessa, jolloin saatiin 3,98 g 2,4,5-trifluori- 3-trifluorimetoksibentsoehappoa värittömänä pulverina.
15
Massaspektri (CI): m/e 261 (M+ + 1), 243 (M* - OH).
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, S ppm): 7,88 (1H, multipletti).
20
Valmistusesimerkki 5 3-Difluorimetoksi-2.4.5-trifluori-6-nitrobentsoehappo ffxm. R1 - -OCHF,.- R3' - NO-. X - X' - Fl 25 20 ml väkevää vesipitoista typpihappoa (d - 1,42) lisättiin pisara kerrallaan samalla sekoittaen ja jäähdyttäen vedellä, liuokseen, joka sisälsi 15.0 g (0,062 moolia) 3-difluorimetoksi-2,4,5-trifluoribent-soehappoa [(XXV), X - X' - F] (valmistettiin kuten on kuvattu valmis-30 tusesimerkeissä 1,2 tai 3) 40 ml:ssa väkevää vesipitoista rikkihappoa ja seosta sekoitettiin lämpötilassa 60°C 7 tunnin ajan. Tämän jälkeen sen annettiin seistä sen jäähydttämiseksi huoneenlämpötilaan ja sitten reaktioseos kaadettiin jääveteen ja uutettiin dietyylieetterillä. Uute pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin 35 vedettömän natriumsulfaatin avulla; liuos poistettiin sitten haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 16,6 g 3-difluorimetoksi- li 37 95130 2,4,5-trifluori-6-nitrobentsoehappoa keltaisena pulverina, jonka sul-mispiste oli 77-80°C.
Massaspektri: m/e 287 (M+) , 243 (M* - C02).
5
Valmistusesimerkki 6
Etwli-l-svklopropwli-8-difluorimetoksi-6.7-difluori-l.4-dihvdro-4-oksokinoliini -3-karboksvlaatti f (XXI. R1 - -OCHF-..R3 - H. R17 - C-,H«.
10 X - F1 6(al Dietvvli-3-difluorimetoksi-2.4,5-trifluoribentsovvlimalonaatti ffXIVI. R1 - -OCHF,.R3' - H. R17 - Ο-,Η.. X - X' - F1 15 15 ml tionyylikloridia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 5,22 g (0,0216 moolia) 3-difluorimetoksi-2,4,5-trifluoribentsoehappoa [(XII), R1 - -0CHF2, R3’ - H, X - X' - F ] (joka on valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 1,2 tai 3) 300 ml:ssa bentseeniä ja seosta kuumennettiin palautuksessa kolme tuntia. Tämän jälkeen bentseeni ja ylimäärä 20 tionyylikloridia poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 3-difluorimetoksi-2,4,5-trifluoribentsoyylikloridi [(XIII), R1 - -0CHF2, R3' - H, X - X' - F].
Sillä aikaa dietyylietoksimagnesiummalonaatin suspensio dietyylieette- 25 rissä valmistettiin seoksesta, joka sisälsi 2,80 g (0,0238 moolia) mag-nesiumetoksidia ja 3,81 g (0,0238 moolia) dietyylimalonaattia 60 ml:ssa vedetöntä dietyylieetteriä kuumentamalla palautuksessa 1 tunnin ajan samalla sekoittaen. 3-difluorimetoksi-2,4,5-trifluoribentsoyylikloridin liuos valmistettiin kuten on kuvattu edellä 50 ml:aan vedetöntä dietyy-30 lieetteriä lisättiin sitten pisara kerrallaan suspensioon samalla se-. ; koittaen huoneenlämmössä, ja seosta sekoitettiin sitten huoneenlämmössä vielä kahden tunnin ajan. 35 ml IN kloorivetyhappoa lisättiin reak-tioseokseen ja seosta sekoitettiin voimakkaasti. Orgaaninen kerros erotettiin, sitten pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän natriumsul-35 faatin avulla. Liuotin poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 7,07 g dietyyli-3- trifluorimetoksi-2,4,5-tri- 38 95130 t fluoribentsoyylimalonaattia [(XIV), R1 - -OCHF2, R3’ - H, R17 -C2H5, X - X' - F] ruskeana nesteenä.
Massaspektri (CI): m/e 385 (M4 + 1) , 339 (M+ - OC2H5).
5
6(b) Etwli-3-difluorimetoksi -2 .4. 5-trifluoribentsowli-asetaatti f(XV). R1 - -OCHF-.R3' - H. R17 - C.H.. X - X' - FI
Koko dietyyli-3-difluorimetoksi-2,4,5-trifluoribentsoyylimalonaatti 10 [(XIV), R1 = -OCHF2, R3’ - H, R17 - C2H5, X - X' - F] (joka on valmis tettu kuten on kuvattu edellä olevassa vaiheessa (a) liuotettiin 200 ml:aan dioksaania ja sitten 4,52 g (0,0238 moolia) i>-tolueenisulfoni-happomonohydraattia lisättiin tuloksena saatuun liuokseen. Seosta kuumennettiin sitten palautuksessa 6 tunnin ajan. Tämän jälkeen reaktio-15 seos väkevöitiin haihduttamalla alennettussa paineessa. 100 ml vettä ja 2,52 g (0,03 moolia) natriumbikarbonaattia lisättiin jäännökseen ja seosta uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 5,66 g etyyli-3-difluorimetoksi-20 2,4,5-trifluoribentsoyyliasetaattia punertavan ruskeana nesteenä.
Massaspektri (CI): m/e 313 (M+ + 1), 225 (M4 - CH2C00C2H5).
6(c) Etwli-3-svklopropwliamino-2 - (3-difluorimetoksi-2.4.5-trifluori-25 bentsowli)akrvlaatti f (XIX). R1 - -0CHF?. R3’ - H.
R17 - C-,Η.· X - X' - F1 20 ml etikkaanhydridia ja 6 ml etyyliortoformaattia lisättiin koko etyyli-3-difluorimetoksi-2,4,5-trifluoribentsoyyliasetaattiin 30 [(XV), R1 - -OCHF2, R3' - H, R17 - C2H5, X - X' - F] joka valmistettiin kuten on kuvattu edellä olevassa vaiheessa (b), ja kun seosta oli kuu-menettu palautuksessa 2 tuntia, ylimäärä etikka-anhydridiä ja etyyliortoformaattia poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin 200 ml:aan metyleenikloridia ja 1,25 g (0,022 moolia) syk-35 lopropyyliamiinia lisättiin pisara kerrallaan samalla sekoittaen ja jäähdyttäen jäällä; seosta jatkettiin samalla jäähdyttäen jäällä vielä
II
39 95130 yhden tunnin ajan. Tämän jälkeen reaktioseos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja jäännös ajettiin silikageelikolonnikromatogra-fialla käyttämällä tolueenin ja etyyliasetaatin seosta tilavuussuhteessa 9:1 eluenttina, jolloin saatiin 3,29 g etyyli-3-syklopropyyliamino-5 2-(3-difluorimetoksi-2,4,5-trifluoribentsoyyli)akrylaattia meripihkan- värisenä nesteenä.
Massaspektri (CI): m/e 380 (M+ + 1), 225 [M* - cPr-NH-CH-C(COOEt) ] 10 6(d) Etvvli-l-svklot>ropvvli-8-difluorimetoksi-6.7-difluori-l.4-dihvdro- 4-oksokinoliini-3-karboksvlaatti f(XX), R1 - -OCHFo. R3'- H. R17 - X “ F]
Koko etyyli-3-syklopropyyliamino-2-(3-difluorimetoksi-2,4,5-trifluori-15 bentsoyyli)akrylaatti [(XIX), R1 - -0CHF2, R3’ - H, R17 - C2H5, X - X' - F] (joka valmistettiin kuten on kuvattu edellä olevassa vaiheessa (c)) liuotettiin 150 ml:aan vedetöntä dietyyli-eetteriä ja sitten 0,39 g (0,0098 moolia) 60 % p/p natriumhydridin suspensiota mineraaliöljyssä lisättiin annoksittain samalla sekoittaen huoneenlämmössä 20 tuloksena saatuun liuokseen. Lisäyksen jälkeen seoksen sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa vielä yhden tunnin ajan ja sitten seos tehtiin happamaksi lisäämällä IN vesipitoista kloorivetyhappoa voimakkaasti sekoittaen. Reaktioseos suodatettiin ja pestiin vedellä ja die-tyylieetterillä siinä järjestyksessä, jolloin saatiin 1,44 g etyyli-1-25 syklopropyyli-8-difluorimetoksi-6,7-difluori-l,4-dihydro-4-oksokinolii-ni-3-karboksylaattia värittöminä neuloina, joiden sulamispiste oli 224 - 226°C.
Massaspektri (CI): m/e 360 (M+ + 1).
30 40 95130
Valmistusesimerkki 7 l-Svklopropwli-8-difluorimetoksi-6.7-difluori-l.4-dihvdro-4-okso-kinoliini-3-karbokswlihappo fCXXI). R1 - -OCHF-,. R3 H. X F 1 5 9 ml ecikkahappoa, 1,2 ml väkevää rikkihappoa ja 7 ml vettä lisättiin 1,40 g:aan (0,0039 moolia) etyyli-l-syklopropyyli-8-difluorimetoksi- 6,7-difluori-l,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksylaattia [(XX), R1 - -0CHF2, R3’ - H, R17 - C2H5, X - F] (joka valmistettiin kuten on 10 kuvattu valmistusesimerkissä 6), ja seosta kuumenneettiin palautuksessa yhden tunnin ajan. Tämän jälkeen se jäähdytettiin huoneenlämpöön ja kaadettiin jääveteen. Saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja pestiin vedellä ja dietyylieetterillä tässä järjestyksessä, jolloin saatiin 1,09 g 1-syklopropyyli-8-difluorimetoksi-5,7-difluori-l,4-15 dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyyli-happoa värittöminä neuloina, joiden sulamispiste oli 202-207°C.
Massaspektri (CI): m/e 332 (M* + 1).
20 Alkuaineanalyysi:
Laskettu C^HgF^NOj,: C, 50,77 %; H, 2,74 %; N, 4,23 %.
Löydetty: C, 50,53 %, H, 2,79 %; N, 4,06 %.
25
Valmistusesimerkki 8 l-Svklopropvvli-8-difluorimetoksi-6.7-difluori-l.4-dihvdro-4-oksokinoliini-3-karboksvvlihappo booridifluoridikelaatti 30 f (IX). R1 - -0CHF·,. R3 - H. X - F1 5,63 g booritrifluoridi-dietyylieteraattia lisätiin liuokseen, joka sisälsi 9,50 g (0,0265 moolia) etyyli-l-syklopropyyli-8-difluorimetok-s i-6,7 -difluori-1,4-dihydro-4 -oksokinoliini- 3 -karboksylaattia 35 [(VI), R1 - -0CHF2, R3 - H, R13 - C2H5, X - F] (joka valmistettiin kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 6) 150 ml:ssa metyyli-isobutyyliketonia n 41 95130 ja seosta kuumennettiin palautuksessa 6 tuntia. Tämän jälkeen reaktio-seos jäähdytettiin jäällä ja saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja pestiin dietyylieetterillä ja kloroformilla tässä järjestyksessä, jolloin saatiin 6,15 g l-syklopropyyli-8-difluorimetoksi-6,7-difluori-5 1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappobooridifluorikelaattia värittömänä pulverina, jonka sulamispiste oli 225-233°C.
Massaspektri (CI): m/e 380 (Μ* + 1).
10 Alkuaineanalyysi:
Laskettu kaavasta C14H8BF6NOi, · 1/2 H20: C, 43,33 %; H, 2,34 %; N, 3,61 %.
Löydetty: C, 43,06 %; H, 2,09 %; N, 3,78 %.
15
Valmistusesimerkki 9
Etwl i -1 - svklopropvvli - 6.7- dif luori - 8 - tr if luor ime toks i -1.4-dihvdro -4-oksokinoliini-3-karboksvlaatti Γ(νΐ). R1 - -OCF». R3 - H. R13 - C-.H».
20 X - F1
Seuraamalla menettelyä, joka on samanlainen kuin se, joka kuvattiin valmistusesimerkissä 6, mutta käyttämällä 0,62 g 2,4,5-trifluori-3-trifluorimetoksibentsoehappoa (joka on valmistettu kuten on kuvattu 25 valmistusesimerkissä 4) [(XXIX), X - X' -F], saatiin 2,41 g etyyli-1-syklopropyyli-6,7-difluori-8-trifluorimetoksi-1,4-dihydro-4-okso-kinoliini-3-karboksylaattia värittöminä neuloina, joiden sulamispiste oli 160-161°C.
30 Massaspektri (CI): m/e 378 (M+ + 1).
42 95130
Valmistusesimerikki 10 1-Svklopropwli-6.7-difluori-8-trifluorimetoksi-1.4-dihvdro-4-okso-kinoliini-3-karbokswlihappo booridifluorikelaatti f (IX) . R* - -0CF^._
5 R3 - H. X - FI
Seuraamalla menettelyä, joka on samanlainen kuin se, joka kuvatiin val-mistusesimerkissä 8, mutta käyttämällä 2,10 g etyyli-l-syklopropyyli- 6,7-difluori-8-trifluorimetoksi-l,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksy-10 laattia [(VI), R1 - -0CF3, R3 - H, R13 - C2H5. X - F] (joka valmistettiin kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 9), valmistettiin 1,82 g 1-syklo-propyyli-6,7-difluori-8-trifluorimetoksi-l,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo booridifluorikelaattia värittömänä pulverina, jonka sulamispiste on 266-271°C.
15
Massaspektri (CI): m/e 398 (M+ + 1).
Alkuaineanalyysi: 20 Laskettu kaavasta C1AH7BF7NOA 6.,31 ♦ 1/2 H20: C, 41,42 %; H, 1,99 %; N, 3,45 %.
Löydetty: C, 41,26 %; H, 1,69 %; N, 3,57 %.
Valmistusesimerkki 11 25 5-Amino-l-svklopropvvli-8-difluorimetoksi-6.7-difluori-l.4-dihvdro-4-oksokinoliini-3-karbokswlihappo f(XXII). R1 - -0CHF?. R17 - H. X - F1 11(a) DietwliO-difluorimetoksi^ .4.5-trif luori-6-nitrobentsowli) -30 malonaatti f (XIV) . R1 - -0CHF·,. R3 - NO-,. R17 - CoH«. X - X* - F1 40 ml tionyylikloridia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 15,97 g (0,056 moolia) 3-difluorimetoksi-2,4,5-trifluori-6-nitrobentsoehappoa [(XII), R1 - -0CHF2, R3' - N02, X - X' - F] 50 ml:ssa bentseeniä ja seosta kuu-35 mennettiin palautuksessa 2 tuntia. Tämän jälkeen bentseeni ja ylimäärä tionyylikloridia poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, jolloin 11 43 95130 saatiin 16,50 g 3-difluorimetoksi-2,4,5-trifluori-6-nitrobentsoyyliklo-ridia [(XIII), R1 - -OCHF2, R3' - N02, X - X' - F].
Samaan aikaan dietyylietoksimagnesiummalonaatin suspensio dietyylieet-5 terissä valmistettiin seoksesta, joka sisälsi 6,82 g (0,058 moolia) magnesiumetoksidia ja 9,35 g (0,058 moolia) dietyylimalonaattia 150 ml:ssa vedetöntä dietyylieetteriä kuumentamalla palautuksessa 2 tuntia, samalla sekoittaen.
10 Kaikki 3-difluorimetoksi-2,4,5-trifluori-6-nitrobentsoyylikloridi [(XIII), R1 - -0CHF2, R3’ - N02, X - X' - F] , joka on valmistettu kuten on kuvattu edellä, liuotettiin 150 ml:aan vedetöntä dietyylieetteriä ja tämä liuos lisättiin pisara kerrallaan samalla sekoittaen huoneenlämmössä dietyyli-etoksi-magnesiummalonaatin suspensioon. Tuloksena saatua 15 seosta sekoitettiin sitten huoneenlämmössä vielä 2 tunnin ajan. Tämän jälkeen 100 ml IN vesipitoista kloorivetyhappoa lisätiin reaktioseok-seen, ja sen jälkeen kun seosta oli voimakkaasti sekoitettu, orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän natriumsul-faatin avulla. Liuotin poistettiin sitten haihduttamalla alennetussa 20 paineessa, jolloin saatiin 31,2 g dietyyli (3-difluorimetoksi-2,4,5-trifluori-6-nitrobensoyyli)malonaattia [(XIV), R1 - -OCHF2, R3’ - N02, R17 - C2H5, X - X' - F] punaisena nesteenä.
Massaspektri (CI): m/e 430 (M+ + 1), 384 25 (M* - OEt), 270 [M+ - CH(C00Et)2] .
11(b) Etvvli 3-difluorimetoksi-2.4.5-trifluori-6-nitrobentsovvli-asetaatti f (XV) . R1 - -OCHF·,. R3’- NO-. R17 - C-,H«. X - X* - F/] 30 Kaikki dietyyli (3-difluorimetoksi-2,4,5-trifluori-6-nitrobentsoyyli)-malonaatti [(XIV), R1 = -OCHF2, R3' - N02, R17 - C2H5, X - X' - F], joka saatiin kuten on kuvattu edellä olevassa vaiheessa (a), liuotettiin 300 ml:aan dioksaania ja 10,6 g (0,056 moolia) p-tolueenisulfonihappomono-hydraattia lisättiin tuloksena saatuun liuokseen. Seosta kuumennettiin 35 palautuksessa 4 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos väkevöitin haihduttamalla alennetussa paineessa. 150 ml vettä ja 4,7 g (0,056 moolia) nat- 95130 44 riumbikarbonaattia lisättiin jäännökseen, joka sitten uutettiin tolu-eenilla. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla; liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 19,4 g etyyli3-difluorimetoksi-2,4,5-trifluori-6-nitrobenso-5 yyliasetaattia punaisena nesteenä.
Massaspektri (CI): m/e 358 (M* + 1), 312 (M+ - OEt), 270 (tT - CH2C02Et).
10 life) Etwli 2- /3-difluorimetoksi-2.4.5-trifluori-6-nitrobentsowli) - 3-etoksiakrvlaatti f(XVI). R1 - -OCHF-,. R3‘ - NO.. R17 - C,H«. X - X* - F1 38 ml etikka-anhydridia ja 11 ml etyyliortoformaattia lisättiin kaikkeen etyyli-3-difluorimetoksi-2,4,5-trifluori-6-nitrobentsoyyliasetaat-15 tiin [(XV), R1 - -0CHF2, R3’ - N02, R17 - C2H5, X - X* - F], joka val- mistettettiin kuten on kuvattu edellä olevassa vaiheessa (b), ja sitten seosta kuumennettiin palautuksessa 3 tuntia; ylimäärä etikka-anhydridiä ja etyyliortoformaattia poistettiin sitten haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 20,6 g etyyli 2-(3-difluorimetoksi-2,4,5-20 trifluori-6-nitrobentsoyyli)-3-etoksiakrylaattia punaisena nesteenä.
Massaspektri (CI): m/e 414 (M* + 1), 367 (M+ - N02).
11(d) Etvvli 3-svkloDropvvlianiino-2-(3-difluorimetoksi-2.4.5-trifluori-25 6-nitrobentsovvli)-akrvlaatti f(XIX), R1 - -OCHFo. R3' - NOo.
R17 - C-H«. X 0 X’ - F1
Kaikki etyyli 2-(difluorimetoksi-2,4,5-trifluori-6-nitrobentsoyyli)-3-etoksiakrylaatti [(XVI), R1 - -0CHF2, R3 - N02, R17 - C2H5, X - X' - F], 30 joka saatiin kuten on kuvattu edellä olevassa vaiheessa (c), liuotet-’· tiin 500 ml metyleenikloridia ja 3,5 g (0,06 moolia) syklopropyyliami- nia lisättiin pisara kerrallaan tuloksena saatuun liuokseen samalla sekoittaen ja jäähdyttäen jäällä. Seosta sekoitettiin sitten 1 tunnin ajan samalla jäähdyttäen jäällä ja sitten vielä 1 tunnin ajan huoneen-35 lämmössä, jonka jälkeen liuotin poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös ajettiin silikageelikolonnikromato- li 45 95130 grafiällä käyttämällä tolueenin ja etyyliasetaatin seosta tilavuussuhteessa 9:1, jolloin saatiin 19,8 g etyyli 3-syklopropyyliamino-2-(3-difluorimetoksi- 2,4,5-trifluori-6-nitrobentsoyyli)-akrylaattia kel-täisenä pulverina, jonka sulamispiste on 105-106°C.
5
Massaspektri (CI): m/e 425 (M* + 1), 379 (M* - OEt).
11(e) Etvvli 1-svklopropvvli-8-difluorimetoksi-6.7-difluori-5-nitro-1.4-dihvdro-4-oksokinoliini-3-karboksvlaatti ί(XX). R1 - - OCHF?.
10 R3' - NO,. R17 - CoHc. X - F1 1,0 g (0,0034 moolia) etyyli 3-syklopropyyliamino-2-(3-difluorimetoksi-2,4,5-trifluori-6-nitrobentsoyyli)-akrylaattia [(XIX), R1 - -0CHF2, R3’- N02, R17 - C2H5, X - X' - F] (joka valmistettiin kuten on kuvattu 15 vaiheessa (d) edellä), liuotettiin 10 ml:aan tetrahydrofuraania ja 0,094 g:aan (0,0024 moolia) 60 % p/p natriumhydridin suspensiota mineraaliöljyssä lisättiin tuloksena saatuun seokseen. Seosta sekoitettiin sitten huoneenlämmössä 1 tunnin ajan, jonka jälkeen IN vesipistoista kloorivetyhappoa lisättiin ja seosta sekoitettiin voimakkaasti tehden 20 koko seoksen happamaksi. Kiteet, jotka saostuivat, kerättiin suodattamalla ja pestiin vedellä ja dietyylieetterillä, mainitussa järjestyksessä, jolloin saatiin 0,6 g etyyli l-syklopropyyli-8-difluori-metoksi- 6,7-difluori-5-nitro-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksylaattia vaalean keltaisena pulverina, jonka sulamispiste on 262-268°C.
. 25
Massaspektri (CI): m/e 405 (M+ + 1), 358 (M+ - N02) .
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteretoitu dimetyyli-sulfoksidi, 6 ppm): 30 1,05 (4H, multipletti); 1,22 (3H, tripletti); 3,91 (1H, multipletti); 4,18 (2H, kvartetti); 35 7,24 (1H, tripletti, J - 72 Hz); 8,56 (1H, singletti).
11(f) Etyyli 5-amino-1-svklopropvvli-8-difluorimetoksi-6.7-difluori- 1.4-dihvdro-4-oksokinoliini-3-karboksvlaatti f(XXII), R1 - -OCHFo.
R17 - C,H^X - F1 46 95130 5 3,0 g (0,0074 moolia) etyyli 1-syklopropyyli-8-difluorimetoksi-6,7- difluori-5-nitro-l,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksylaattia [(XX), R1 - - 0CHF2, R3 - N02, R17 - C2H5, X - F] (joka valmistettiin kuten on kuvattu vaiheessa (e) edellä), liuotettiin 800 ml etikkahappoa kuumentaen. 0,75 g 5 % p/p palladiumia hiilellä lisättiin sitten liuokseen ja 10 seosta sekoitettiin lämpötilassa 70-80°C 3 tunnin ajan vetyvirrassa.
Tämän jälkeen reaktioseos suodatettiin ja suodos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös pestiin dietyylieetterillä ja saatiin 1,78 g etyyli 5-amino-1-syklopropyyli-8-difluorimetoksi-6,7-difluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksylaattia värittömänä pul-15 verina, jonka sulamispiste on 295-296°C.
Massaspektri (CI): m/e 375 (M* + 1), 329 (M* - OEt) .
11(f') Etvvli 5-amino-l-svkl·oproDVvl·i-8-difl·uorimetoksi-6.7-difl^ori-20 1.4-dihvdro-4-oksokinoliini-3-karboksvlaatti f(XXII). R1 — -OCHF?.
R17 - C-»Ht. X - F1
Valmistusesimerkin 11(f) mukainen yhdiste syntetisoitiin myös seuraa-valla menetelmällä.
25 33,63 g (0,079 moolia) etyyli 3-syklopropyyliamino-2-(3-difluorimetok-si-2,4,5-trifluori-6-nitrobentsoyyli)-akrylaattia [(XlXa): X - X' - F, R1 - 0CHF2, R17 - C2H5] liuotettiin 1300 ml:aan etanolia kuumentaen. Vetyvirta kuplitettiin sitten liuoksen läpi 8,4 g:n 5 % p/p palladium-30 hiilen läsnäollessa huoneenlämmössä 40 minuutin ajan samalla sekoitta-\ en. Tämän jälkeen reaktioseos suodatettiin ja suodos väkevötiin alenne tussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin silikageeliko-lonnikromatografiällä käyttämällä tolueenin ja etyyliasetaatin seosta tilavuussuhteessa 9:1 eluenttina, jolloin saatiin 25,1 g etyyli 3-syk-35 lopropyyliamino-2-(6-amino- 3 -difluorimetoksi- 2,4,5-trifluoribentso- li 47 95130 yyli)akrylaattia [(XlXb): X - X' - F, R1 - OCHF2, R17 - C2H5] vaalean keltaisena pulverina, jonka sulamispiste on 103-104°C.
Massaspektri (CI): m/e 395 (M* + 1).
5
Kaikki etyyli 3-syklopropyyliamino-2-(6-amino-3-difluorimetoksi-2,4,5-trifluoribentsoyyli)akrylaatti, joka on valmistettu, kuten on kuvattu edellä, liuotettiin 340 ml:aan tetrahydrofuraania ja 3,82 g (0,096 moolia) 60 % p/p natriumhydridin dispersiota mineraaliöljyssä lisättiin 10 hitaasti tuloksena saatuun liuokseen samalla jäähdyttäen jäällä. Seosta sekoitettiin sitten samassa lämpötilassa 30 minuutin ajan ja sitten huoneenlämmössä vielä 1 tunnin ajan. Tämän jälkeen reaktioseos tehtiin happamaksi lisäämällä 96 ml IN vesipitoista kloorivetyhappoa samalla sekoittaen voimakkaasti. Tuloksena saatu jäännös kerättiin suodattamal-15 la ja pestiin vedellä ja etanolilla mainitussa järjestyksessä ja saatiin 18,76 g etyyli-5-amino-l-syklopropyyli-8-difluorimetoksi-6,7-difluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksylaattia [(XXII),
Rl _ -0CHF2, R17 - C2H5, X - F] värittömänä pulverina, jonka sulamispiste 295-296°C.
20
Massaspektri (CI): m/e 375 (M* + 1).
11(g) 5-Amino-l-svklopropvvli-8-difluorimetoksi-6.7-difluori-1.4-dihvdro-4-oksokinoliini-3-karbokswlihappoa fCXX!’). R1 - -OCHF?.
25 R3 - ΝΗλ. X - F1
Suspensio, joka sisälsi 3,58 g (0,0096 moolia) etyyli-5-amino-l-syklo-propyyli-8-difluorimetoksi-6,7-difluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksylaattia [(XXII), R1 — -0CHF2, R17 — C2H5, X — F] (joka valmistet-30 tiin kuten on kuvattu vaiheessa (f) tai (f') edellä), 21 ml etikkahap-, II poa, 2,8 ml väkevää rikkihappoa ja 15 ml vettä kuumenettiin palautuk sessa samalla sekoittaen 1 tunnin ajan, jonka jälkeen se jäähdytettiin antamalla sen seistä. Vettä lisättiin reaktioseokseen ja liukenemattomat aineet poistettiin suodattamalla ja pestiin vedellä ja dietyyli-35 eetterillä mainitussa järjestyksessä, jolloin saatiin 3,0 g 5-amino-l-syklopropyyli-8-difluorimetoksi-6,7-difluori-1,4-dihydro- 4-okso- 48 95130 kinoliini-3-karboksyylihappoa vaaleankellertävänä vihreänä pulverina, jonka sulamispiste on 284-286°C.
Massaspektri (CI): m/e 347 (M* + 1), 329 (M+ - OH), 302 (M+ - C02).
5
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeutaretoitu dimetyyli-sulfoksidi, S ppm): 0,8 - 1,2 (4H, multipletti); 10 3,92 (1H, multipletti); 7,05 (1H, tripletti, J - 73 Hz); 7,92 (2H, leveä singletti); 8,62 (1H, singletti); 14,25 (1H, singletti).
15
Alkuaineanalyysi:
Laskettu kaavalle Ci*H10F4N2Oa : C, 48,57 %; H, 2,91 %; N, 8,09 %.
20 Löydetty: C, 48,45 %; H, 2,53%; N, 8,03 %.
Valmistusesimerkki 12 5-amino-l-svkloDropvvli-8-difluorimetoksi-6.7-difluori-1.4-25 dihvdro-4-oksokinoliini-3-karboksvvlihappobooridifluoridikelaatti ΚΙΧ). R1 - -0CHF?. - NH,. X - F1 0,96 g booritrifluoridietyylieteraattia lisättiin seokseen, joka sisälsi 1,17 g (0,0034 moolia) 5-amino-l-syklopropyyli-8-difluorimetoksi-30 6,7-difluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karbosyylihappoa [(XXI), :: R1 - -0CHF2, R3 “ NH2, X - F, tai (VI), R1 - -0CHF2, R3 - NH2, R13 - H, X - F] (joka on valmistettu kuten on kvuattu valmistusesimer-kissä 11) ja 30 ml metyyliisobutyyliketonia ja seosta kuumennettiin palautuksessa 6 tuntia. Tämän jälkeen seosta jäähdytettiin jäällä ja 35 kiteet, jotka saostuivat reaktioseoksesta, kerättiin suodattamalla ja pestiin dietyylieetterillä, jolloin saatiin 1,29 g 5-amino-1-syklopro-
II
49 95130 pyyli-8-difluorimetoksi-6,7-difluori-l,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappobooridifluoridikelaattia keltaisina kiteinä, joiden sulamispiste oli yhtä kuin tai korkeampi kuin 300°C.
5 Hassaspektri (CI): m/e 395 (M* + 1).
Alkuaineanalyysit:
Laskettu kaavasta Ci«HgBF6N204: 10 C, 42,68 %; H, 2,30 %; N, 7,11 %.
Löydetty: C, 42,29 %; H, 2,20 %; N, 7,08 %.
Valmistusesimerkki 13 15 2.4,5-Trifluori-3-hvdroksibensoehappo fCXXIIII. X - X* - F1 2700 g 3,5,6-trifluori-4-hydroksiftaalihappoa ja 6 litraa vettä sijoitettiin autoklaaviin ja seosta kuumenettiin lämpötilassa 140°C 3 tunnin ajan typpiatomosfäärissä. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytettiin huo-20 neenlämpöön ja väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa kiteiden saostamiseksi, jotka kerättiin suodattamalla, pestiin kloroformilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 1623 g 2,4,5-trifluori-3-hydroksibent-soehappoa [(XXIII), X - X' - F] värittömänä pulverina, jonka sulamispiste oli 144-146°C.
25
Massaspektri: m/e 192 (M+) .
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CD30D, S ppm): 30 4,94 (1H, leveä singletti); !! 7,25 (1H, multipletti).
50 95130
Valmistusesimerkki 14 (2S)-metvvlipjperatsiini 5 14(a) Etvvli N-svanometwli-L-alanaatti 10 ml vettä, jota seurasi 3,2 g (0,065 moolia) natriumsyanidia, lisättiin 10 g:aan (0,065 moolia) etyyli-L-alanaattivetykloridia. 5,3 g (0,065 moolia) formaldehydin 37 paino-%:sta liuosta vedessä lisättiin 10 sitten pisara kerrallaan seokseen. Tämän lisäyksen aikana reaktion lämpötila nostettiin arvoon lähes 40°C. Tuloksena saatua seosta sekoitettiin sitten huoneenlämmössä 6 tunnin ajan, jonka jälkeen sen annettiin seistä yön yli samassa lämpötilassa. Reaktioseosta uutettiin mety-leenikloridilla ja orgaanista uutetta pestiin kyllästetyllä natriumbi-15 karbonaatin vesiliuoksella ja vedellä, siinä järjestyksessä. Sitä kuivattiin sitten vedettömän natriumsulfaatin avulla ja väkevöitiin haihduttamalla alennettussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kolonnikroma-tografiällä siligeelin läpi käyttämällä tolueenin ja etyleeniasetaatin seosta tilavuussuhteissa 9;1 eluenttina, jolloin saatiin 5,6 g etyyli-20 N-syanometyyli-L-alanaattia värittömänä öljynä.
Massaspektri (CI): m/e 157 (M+ + 1), 130 (M*· - CN).
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 25 « 1,28 (3H, tripletti, J - 6 Hz); 1,33 (3H, dupletti, J - 6 Hz); 2,15 (1H, singletti); 3,45 (1H, kvartetti, J - 6 Hz); 30 3,60 (2H, singletti); tl 4,20 (2H, kvartetti, J - 6 Hz).
14(b) (3S)-Metvvli-2-oksopiperatsiini 35 Seos, joka sisäisiä 5,0 g (0,321 moolia) etyyli-N-syanometyyli-L- alanaattia (joka valmistettiin, kuten on kuvattu edellä olevassa vai- 51 95130 heessa (a)), 56 g etanolia, joka sisälsi 4 % p/p ammoniakkia ja 1,38 g Raney nikkeliä, siirrettiin autoklaaviin, jossa sitä sekoitettiin 50 kg/cm2 vetypaineessa lämpötilassa 90°C 2 tunnin ajan. Tämän jälkeen katalysaattori poistettiin suodattamalla ja liuotin kuorittiin suodok-5 sesta haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin ko-lonnikromatografiällä silikageelin läpi käyttämällä metanolin ja kloroformin välistä seosta tilavuussuhteissa 1:2 eluenttina, jolloin saatiin 2,8 g (3S.)-metyyli-2oksopiperatsiiniä värittöminä kiteinä.
10 Massaspektri (CI): m/e 115 (M* + 1).
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13) S ppm: 1,40 (3H, dupletti, J - 6Hz); 15 1,78 (1H, singletti); 2,9-3,6 (5H, multipletti); 7,00 (1H, leveä).
14(c) (2S)-Metvvlipjperatsiini 20
Liuos, joka sisälsi 2,29 g (0,020 moolia) (3S)-metyyli-2-oksopiperat-siinia, (joka on valmistettu kuten on kuvattu edellä olevassa vaiheessa (b)), 35 ml:ssa tetrahydrofuraania lisättiin pisara kerrallaan suspensioon, joka sisälsi 1,53 g (0,040 moolia) litiumalumiinihydridiä 35 25 ml:ssa tetrahydrofuraania ja seosta kuumennettiin palautuksessa 5 tuntia. Sen annettiin sitten jäähtyä, jonka jälkeen pieni määrä vettä lisättiin reaktioseokseen samalla jäähdyttäen jäällä mahdollisen pel-kistysaineen ylimäärän hajoittamiseksi. Reaktioseos suodatettiin sitten ja suodos sekoitettiin 10 ml väkevän vesipitoisen kloorivetyhapon kans-30 sa ja haihdutettiin kuivaksi alennetussa paineessa. Jäännös jauhettiin dietyylieetterin ja etanolin seoksella, jolloin saatiin 2,73 g (2S)-metyylipiperatsiinidihydrokloridia värittömänä pulverina, joka liuotettiin 10 ml:aan vettä. Vesiliuoksen pH säädettiin arvoon korkeampi kuin 10 lisäämällä 10 %:sta p/t natriumhydroksidin vesiliuosta ja sitten 35 seos uutettiin kloroformilla. Kloroformiuute kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla ja liuos poistettiin haihduttamalla alennetussa 52 95130 paineessa. 1,30 g (2S)-metyylipiperatsiinia saatiin värittöminä neuloina vakuumitislaamalla jäännös. Se määritettiin korkeapainenestekromato-grafia-analyysillä [käyttämällä GITC (2,3,4,6-tetra-0-asetyyli-/J-D-glukopyranosyyli-isotiosyanaatti) johdannaisia], ja tuote oli S-isomee-5 ri, jonka optinen puhtaus oli 98,5 %.
Massaspektri (CI): m/e 101 (M^ + 1).
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 10 1,00 (3H, dupletti, J - 6Hz); 1,85 (2H, singletti); 2,30 - 2,45 (1H, multipletti); 2,6 - 3,0 (6H, multipletti).
15
Valmistusesimerkit 15 - 18
Seuraavalla samantapaista menettelyä kuin se, joka on kuvattu valmis-tusesimerkissä 14 mutta käyttämällä taulukossa 2 lueteltuja lähtöainei-20 ta seuraavat piperatsiinijohdannaiset syntetisoitiin.
il TAULUKKO 2 53 95130
Valmistus- Lähtö Tuote s.p. (oC) 5 esimerkki aine (piperatsiinit) nro 15 L-a-aminobutyyri- (2S-etyyli-piperat- 231-234
10 happo siini 2HC
16 L-valiini (2S-isopropyyli- 261-264
piperatsiini 2HC
15 17 2-aminoisobutyyri- 2,2-dimetyyli- 229-240
happo piperatsiini 2HC
18 DL-O-metyyli- DL-2-metoksi- 199-204 seriini metyylipiperatsiini
20 2HC
Valmistusesimerkki 19 * 25 (3S)-Aminopyrrolidiini-dihvdrokloridi 19(81 Etvvli N-t-butoksikarbonvvli-L-aspartaatti 7,33 g (0,072 moolia) trietyyliamiinia lisättiin samalla jäähdyttäen 30 jäällä liuokseen, joka sisälsi 14,88 g (0,066 moolia) etyyli-L-aspar-taatti hydrokloridia, liuotettiin 200 ml:aan metyleenikloridia. Seosta sekoitettiin 20 minuutin ajan, jonka jälkeen 14,4 g (0,066 moolia) dit-butyylidikarbonaattia lisättiin siihen annoksina. Kun lisäys oli täydellinen, seosta sekoitettiin 2 tunnin ajan ja väkevöitiin sitten haih-35 duttamalla alennetussa paineessa. Tolueenia lisättiin jäännökseen ja trietyyliamiinihydrokloridi, joka saostui, poistettiin suodattamalla.
54 95130
Suodos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja suodos puhdistettiin kolonnikroraatografiällä silikageelin läpi käyttämällä tolu-eenin ja etyyliasetaatin välistä liuosta tilavuussuhteissa 4:1 eluent-tina, jolloin saatiin 18,61 g etyyli-N-t-butoksikarbonyyli-L-aspartaat-5 tia värittömänä öljynä.
Massaspektri (CI): m/e 234 (M* + 1 - CH2 - C(CH3)2), 190 (M* + 1 - C02 - CH2 - C(CH3)2).
10 19(b) (2S) - t-Butoksikarbonwliamino-l .4-dihvdroksibutaani 40 ml tetrahydrofuraania, joka sisälsi 10,0 g (0,035 moolia) etyyli-N-t-butoksikarbonyyli-L-aspartaattia [joka valmistettiin, kuten on kuvattu edellä olevassa vaiheessa (a)] lisätiin pisara kerrallaan liuokseen, 15 joka sisälsi 3,01 g (0,138 moolia) litiumboorihydridiä, joka oli liuotettu 100 ml:aan tetrahydrofuraania. Pisaroiden lisäysnopeus säädettiin niin, että reaktion lämpötila pysyi arvossa 40°C. Lisäyksen jälkeen seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 4 tuntia. Tämän jälkeen mahdollista pelkistysaineen ylimäärää hajotettiin lisäämällä pieni määrä vettä.
20 Reaktioseos suodatettiin ja suodos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa tetrahydrofuraanin poistamiseksi. Natriumkloridia lisättiin sitten ja seosta uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla ja väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 6,15 g (2S-t-butoksikar- e 25 bonyyliamino-1,4-dihydroksibutaania värittömänä öljynä.
Massaspektri (CI): m/e 206 (M+ + 1) , 150 (M* + 1 - CH2 - C(CH3)2) , 106 (M+ + 1 - C02 - CH2 - C(CH3)2).
30 19(c) (2S) -t-Butoksikarbonwliamino-l .4-di(metvvlisulfonwlioksi) - butaani 15,12 g (0,132 moolia) metaanisulfonyylikloridia lisättiin pisara kerrallaan samalla jäähdyttäen jäällä liuokseen, joka sisälsi 13,0 g 35 (0,060 moolia) (2S)-t-butoksikarbonyyliamino-1,4-dihydroksibutaania [joka valmistettiin kuten on kuvattu edellä olevassa vaiheessa (b)] ja il 55 95130 14,54 g (0,144 moolia) trietyyliamiinia 250 ml:ssa metyleenikloridia. Seosta sekoitettiin 3 tunnin ajan samalla jäähdyttäen jäällä, jonka jälkeen sen annettiin seistä yön yli huoneenlämmössä. Tämän jälkeen se sekoitettiin veteen ja metyleenikloridiin. Orgaaninen kerros erotettiin 5 ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla ja sitten kuivattu orgaaninen kerros väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 20,22 g (2£-t-butoksikarbonyyliamino-1,4-di(metyyli-sulfonyylioksi)butaania värittöminä kiteinä.
10 Massaspektri (CI): m/e 210 (M+ - 0S02CH3 - CH2 - C(CH3)2).
19(d) (3S)-Aminopvrrolidiinidihvdrokloridi 6,0 g (0,059 moolia) trietyyliamiinia lisättiin suspensioon, joka si-15 sälsi 20,22 g (0,056 moolia) (2S-t-butoksikarbonyyliamino-l,4-di(metyy-lisulfonyylioksi)butaania [joka valmistettiin kuten on kuvattu edellä olevassa vaiheessa (c)] 130 ml:ssa metanolia. Ammoniakkikaasua johdettiin seokseen, kunnes se saavutti kyllästymispisteen ja seosta sekoitettiin sitten huoneenlämmössä 2 päivää. Tämän jälkeen se väkevöitiin 20 haihduttamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös liuotettiin 150 ml metyleenikloridia ja sitten 12,22 g (0,056 moolia) di-t-butyylidikarbonaattia lisättiin tuloksena saatuun liuokseen.
23 ml dietyyliamiinia lisättiin pisara kerrallaan ja seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 2 päivää. Reaktioseos pestiin sitten vedellä ja 25 kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla, jonka jälkeen se väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kolonnikromatografiällä silikageelin läpi käyttämällä tolueenin ja etyyliasetaatin seosta tilavuussuhteessa 9:1 eluenttina, jolloin saatiin (3S-1- butoks ikarbonyyliamino-1-1-butoksikarbonyylipyrrolidiniä 30 värittömänä öljynä, öljy sekoitettiin 10 ml:aan väkevää vesipitoista ·. kloorivetyhappoa ja seos haihdutettiin kuivaksi alennetussa paineessa ja titrattiin etanolilla, jolloin saatiin 2,87 g (3S-aminopyrroli-dinidihydrokloridia värittömänä pulverina.
35 Massaspektri (CI) : m/e 87 (M* + 1) , 70 (M+ - NH2) .
56 95130 #
Valmistusesimerkki 20 3- Amino-4-(2.2.2-trifluorietoksi)pvrrolidinidihvdrokloridi 5 20(a) l-t-Butoksikarbonvvli-3-(2.2.2-trifluorietoksi)-4-metwlisul- fonwlioksipvrrolidini 1,08 g (0,027 moolia) 60 % p/p natriumhydridin dispersiota mineraali-öljyssä lisättiin samalla jäähdyttäenvedellä 15 ml:aan 2,2,2-trifluori-10 etanolia ja seosta sekoitettiin 20 minuuttia. Tämän jälkeen 5,0 g (0,027 moolia) l-t-butoksikarbonyyli-3,4-epoksipyrrolidiniä lisättiin seokseen, joka sitten kuumennettiin palautuksessa 3 tuntia. Reaktioseos sekoitettiin kyllästetyn natriumkloridin vesiliuoksen kanssa ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute kuivattiin vedettömän natrium-15 sulfaatin avulla ja väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Konsentraatti liuotettiin 50 ml:aan pyridiiniä ja 3,23 g (0,028 moolia) metaanisulfonyylikloridia lisättiin samalla jäähdyttäen jäällä tuloksena saatuun liuokseen. Seosta sekoitettiin sitten huoneenlämmössä 5 tuntia ja annettiin sitten seistä yön yli huoneenlämmössä. Sen jälkeen, 20 kun seos oli laimennettu 300 ml:Ha vettä, reaktioseos uutettiin tolu-eenilla. Orgaaninen uute kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla ja väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kolonnikromatografiällä silikageelin läpi käyttämällä etanolin ja etyyliasetaatin seosta tilavuussuhteissa 1:1 eluenttina, jolloin saa-25 tiin 1,6 g 3-amino-l-6-butoksikarbonyyli-4-(2,2,2-trifluorietoksi)-pyrrolidiniä värittömänä öljynä.
Massaspektri (CI): m/e 285 (M* + 1), 229 (M* + 1 - CH2 - C(CH3)2).
30 20(c) 3-Amino-4-(2.2.2 -trifluorietoksi)pvrrolidini-dihvdrokloridi • · • ·
Seos, joka sisälsi 1,61 g (0,006 moolia) 3-amino-l-t-butoksikarbonyyli- 4- (2,2,2-trifluorietoksi)pyrrolidiniä [joka valmistettiin kuten on kuvattu edellä olevassa vaiheessa (b)) , 30 ml etanolia, 2 ml väkevää 35 kloorivetyhappoa ja 4 ml vettä annettiin seistä yön yli huoneenlämmössä, jonka jälkeen se haihdutettiin kuivaksi alennetussa paineessa, n 4 57 95130 jolloin saatiin 1,60 g 3-amino-4-(2,2,2-trifluorietoksi)pyrrolidini-dihydrokloridia värittöminä kiteinä.
Massaspektri (CI): m/e 185 (M-*" + 1).
5
Valmistusesimerkki 21 3- Amino-4-metoksimetvvliDvrrolidini dihvdrokloridi 10 21(a) 1-Bentsvvli- 3- e toks ikarbonvvli-4-hvdroks i-imino-pvrrolidini
Liuos, joka sisälsi 24,7 g (0,1 moolia) l-bentsyyli-3-etoksikarbonyyli- 4- pyrrolidonia 135 ml:ssa etanolia lisättiin pisara kerrallaan huoneenlämmössä liuokseen, joka sisälsi 34,7 g (0,5 moolia) hydroksyyliamini- 15 kloorivetyä, joka oli liuotettu 135 ml:aan vettä ja sitten 28,1 g (0,265 moolia) natriumkarbonaattia lisättiin seokseen. Seosta sekoitettiin sitten huoneenlämmössä 6,5 tuntia, jonka jälkeen sitä uutettiin 300 ml :11a kloroformia. Kloroformiuute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla. Se väkevöitiin sitten haihduttamal-20 la alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kolonnikromatografiällä silikageelin läpi käyttämällä tolueenin ja etyyliasetaatin seosta tilavuussuhteessa 2:1 eluenttina, jolloin saatiin 15,8 g l-bentsyyli-3-etoksikarbonyyli-4-hydroksi-iminopyrrolidiniä ruskeana öljynä.
. 25 Massaspektri (CI): m/e 263 (M+ + 1).
Infrapuna-absorptiospektri (kapillaarinen) i/maxcm'1-. 3300, 1740.
21(b) 3-Amino-l-bentsvvli-4-hvdroksimetwlipvrrolidini 30 .· Liuos, joka sisälsi 5,24 g (0,02 moolia) l-bentsyyli-3-etoksikarbonyy- li-4-hydroksi-iminopyrrolidiniä [joka valmistettiin, kuten on kuvattu edellä olevassa vaiheessa (a)] 10 ml:ssa tolueenia lisättiin pisara kerrallaan 28 ml:aan 3,4 M natriumbis(2-metoksetoksi)alumiinihydridin 35 liuosta tolueenissa 1 tunnin ajan. Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 1,5 tuntia ja kuumennettiin sitten palautuksessa 2 tuntia. Tämän jäi- 58 95130 keen reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpöön, jonka jälkeen jäätä ja vettä lisättiin saoksen muodostamiseksi, joka poistettiin suodattamalla. Suodos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin kolonnikromatografiällä silikageelin läpi 5 käyttämällä metanolia eluenttina, jolloin saatiin 2,16 g 3-amino-l-bentsyyli-4-hydroksi-metyylipyrrolidiniä ruskeana öljynä.
Massaspektri (CI): m/e 207 (M* + 1).
10 Infrapuna-absorptiospektri (kapillaarinen) ι/,^οπ'1: 3150 - 3400.
21(c) l-Bentsvvli-3 - (N-t-butoksikarbonvvli)amino-4-hvdroksi-metyyli -pyrrolidini 15 6,21 g (0,0285 moolia) di-t-butyylidikarbonaattia lisättiin annoksit tain huoneenlämmössä liuokseen, joka sisälsi 5,87 g (0,0285 moolia) 3-amino-l-bentsyyli-4-hydroksi-metyylipyrrolidiniä [joka valmistettiin kuten on kuvattu edellä olevassa vaiheessa (b)] 100 ml:ssa metyyleenik-loridia. Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 1 päivän ajan ja liuotin 20 poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös poistettiin kolonnikromatografiällä silikageelin läpi käyttämällä etyyliasetaattia eluenttina, jolloin saatiin 6,32 g l-bentsyyli-3-(N-t-butoksikarbonyy-li)amino-4-hydroksimetyylipyrrolidiniä vaalean ruskeana öljynä.
25 Inf rapuna-absorptiospektri (kapillaarinen) i/^cnf1: 3350, 1680 - 1720.
21(d) 3-(N-t-butoksikarbonwli)amino-4-hvdroksimetvvlipvrrolidini 30 Seos, joka sisälsi 6,32 g (0,0207 moolia) 1-bentsyyli-3-(N-butoksikar-·. bonyyli)amino-4-hydroksimetyylipyrrolidinin liuosta, [joka valmistet tiin kuten on kuvattu edellä olevassa vaiheessa (c)] liuotettuna 100 ml:aan etanolia ja 2,0 g 20 % p/p palladiumia hiilellä siirrettiin ruostumattomasta teräksestä olevaan autoklaaviin ja sekoitettiin huo-35 neenlämmössä 100 kg/cm2 vetypaineessa 27 tunnin ajan. Tämän jälkeen katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin haihdut- 59 95130 tamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 3,99 g 3-(N-butoksikar-bonyyli)- amino-4-hydroksimetyylipyrrolidiniä värittömänä kiteisenä öljynä.
5 Massaspektri (CI): m/e 217 (M+ + 1).
21(61) l-t-Butoksikarbonwli-3 - (N-t-butoksikarbonwli)amino-4-hvdroksi-metvvlipvrrolidini 10 3,12 g di -t-butyylidikarbonaattia lisättiin annoksittain huoneenlämmös sä liuokseen, joka sisälsi 3,08 g (0,0143 moolia) 3-(N-t-butoksikar-bonyyli)-amino-4-hydroksimetyylipyrrolidiniä, [joka valmistettiin, kuten on kuvattu edellä olevassa vaiheessa (d)] 50 ml:ssa metyleeniklo-ridia ja seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 1 päivän ajan. Tämän jäl-15 keen liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kolonnikromatografiällä silikageelin läpi käyttämällä tolueenin ja etyyliasetaatin seosta tilavuussuhteissa 1:1 eluenttina, jolloin saatiin 3,99 g l-t-butoksikarbonyyli-3-(N-t-butoksikarbonyyli)amino-4-hydroksimetyylipyrrolidiniä värittöminä kiteinä.
20
Massaspektri (CI): m/e 317 (M+ + 1).
21(f) l-t-Butoksikarbonvvli-3- (N-t-butoksikarbonwli')amino-4-metoksi-metvvlipvrrolidini 25 0,3 ml booritrifluoridi-dietyylieteraattia lisättiin pisaroittain liuokseen, joka sisälsi 3,86 g (0,0122 moolia) l-t-butoksikarbonyyli-3-(N-1-butoks ikarbonyyli)amino-4-hydoksimetyy1ipyrrolidiniä [j oka valmis-tettiin kuten on kuvattu edellä olevassa vaiheessa (e)] 190 ml:ssa 30 dietyylieetteriä, joka jäähdytettiin jäällä ja sitten etereaaliliuos, joka sisälsi 0,126 moolia diatsometaania lisättiin seokseen 1,5 tunnin ajan. Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 0,5 tuntia, joka jälkeen sen annettiin seistä yön yli huoneenlämmössä. Se sekoitettiin sitten kyllästettyyn natriumkloridin vesiliuokseen ja eteerinen kerros erotet-35 tiin. Eteerinen kerros kuivattiin ja sitten liuotin tislattiin pois alennettussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kolonnikromatografiällä 60 95130 silikageelin läpi käyttämällä tolueenin ja etyyliasetaatin seosta tilavuussuhteissa 2:1 eluenttina, jolloin saatiin 0,47 g 1-t-butoksikar-bonyy1i- 3 -(N-1-butoks ikarbonyyli)amino-4-metoks imetyylipyrrolidiniä värittömänä öljynä.
5
Massaspektri (CI): M/e 331 (M* + 1).
Infrapuna-absorptiospektri (kapillaarinen) i/mnTcm'1: 3330, 1670 - 1730.
10 21(g) 3-Amino-4-metoksimetvvlipvrrolidini-dihvdrokloridi 7 ml 6N vesipitoista kloorivetyhappoa lisättiin liuokseen, joka sisälsi 0,58 g (0,0021 moolia) 1-t-butoksikarbonyyli-3-(N-t-butoksikarbonyyli)-15 amino-4-metoksimetyylipyrrolidiniä [joka valmistettiin kuten on kuvattu edellä olevassa vaiheessa (f)] 30 ml:ssa etanolia. Seosta kuumennettiin sitten palautuksessa 2 tuntia, jonka jälkeen se haihdutettiin kuivaksi alennetussa paineessa, jolloin saatiin 0,43 g 3-amino-4-metoksi-metyy-lipyrrolidini dihydrokloridia ruskeana öljynä.
20
Massaspektri (CI): m/e 131 (M+ + 1).
Valmistusesimerkki 22 • m 25 2-Fluorimetvvlipiperatsiinidihvdrokloridi 22(a) N-Bentsvvli-N-(3-fluori-2-hvdroksipropvvli)etanoliamiini
Liuos, joka sisälsi 22,20 g (0,3 moolia) epifluorihydriiniä ja 67,95 g 30 (0,45 moolia) N-bentsyylietanoliamiinia liuotettuna 200 ml:aan etanolia ··, kuumennettiin palautuksessa 5 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos väke- vöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja sitten jäännös puhdistettiin kolonnikromatografiällä silikageelin läpi käyttämällä etyyliasetaattia eluenttina, jolloin saatiin 64,93 g N-bentsyyli-N-(3-fluori-35 2-hydroksipropyyli)etanoliaminia värittömänä öljynä.
il 61 95130
Massaspektri (CI): m/e 228 (M+ + 1).
22(b) N- (3-fluori - 2-metwlisulfonwlioksipropwli) -N - (2-metwli-sulfonwlioksietwlDbentswliamini 5 7,27 g (0,072 mooli) trietyyliaminia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 6,75 g (0,03 moolia) N-bentsyyli-N-(3-fluori-2-hydroksipropyyli)-etanoliaminia [joka valmistettiin, kuten on kuvattu edellä olevassa vaiheessa (a)] 200 ml:ssa etyyliasetaattia. Samalla sekoittaen ja jääh-10 dyttäen seosta jäällä, 8,24 g (0,072 moolia) metaanisulfonyylikloridia lisättiin siihen. Sen jälkeen, kun tuloksena saatua seosta oli sekoitettu 3 tunnin ajan samassa lämpötilassa, natriumbikarbonaatin vesiliuos lisättiin siihen. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin 15 sitten tislaamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 12,49 g N-(3-fluori-2-metyylisulfonyylioksipropyyli)-N-(2-metyylisulfonyyli-oksietyyli)bentsyyliaminia vaalean keltaisena öljynä.
Massaspektri (CI): m/e 384 (M* + 1).
20 22(c) l^-Dibentsyvli^-fluorimetvvlipiperatsiini 4,82 g (0,045 moolia) bentsyyliaminia ja 9,09 g (0,09 moolia) trietyyliaminia lisättiin N-(3-fluori-2-metyylisulfonyylioksipropyyli)-fi-(2-·. 25 metyylisulfonyylioksietyyli)bentsyyliaminin liuokseen [joka valmistet tiin kuten on kuvattu edellä olevassa vaiheessa (b)] liuotettuna 200 ml etanolia. Seosta kuumennettiin palautuksessa 2 tunnin ajan ja väkevöi-tiin sitten haihduttamalla alennetussa paineessa. 100 ml etanolia ja 40 ml 2N natriumhydroksidin vesiliuosta lisättiin jäännökseen ja seos 30 väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös sekoitettiin • · - " etyyliasetaattiin ja liukenemattomat aineet poistettiin suodattamalla.
Suodos vapautettiin liuottimesta haihduttamalla alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin kolonnikromatografiällä silikageelin läpi käyttämällä tolueenin ja etyyliasetaatin seosta tilavuussuhteessa 9:1 35 eluenttina, jolloin saatiin 3,60 g 1,4-dibentsyyli-2-fluorimetyylipipe-ratsiinia keltaisena öljynä.
62 95130
Massaspektri (CI): 299 (M+ + 1) .
22(d) 2-Fluorimetwlipiperatsiini dihvdrokloridi 5 Seos, joka sisälsi 23,85 g (0,08 moolia) l,4-dibentsyyli-2-fluorimetyy-lipiperatsiinin liuosta, [joka valmistettiin kuten on kuvattu edellä olevassa vaiheessa (c)] 500 mltssa metanolia ja 33 ml väkevää vesipitoista kloorivetyhappoa sekoitettiin voimakkaasti huoneenlämmössä 1 tunnin ajan vetyatmosfäärissä 1,0 g 20 % p/p palladium hiilen läsnäol-10 lessa. Tämän jälkeen katalysaattori poistettiin suodattamalla ja pestiin vedellä. Suodos ja pesuvedet väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin 200 ml:aan vettä. Tuloksena saatu vesiliuos pestiin voimakkaasti etyyliasetaatilla ja erotettiin. Vesipitoinen kerros väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja jään-15 nös pestiin etanolilla, jolloin saatiin 13,76 g 2-fluorimetyylipipe-ratsiinidihydrokloridia värittömänä pulverina, jonka sulamispiste on 205-218°C.
Massaspektri (CI): m/e 119 (M+ + 1).
20
Alkuaineanalyys i:
Laskettu kaavasta C5H13C12FN2·.
C, 31,43 %; H, 6,86 %; N, 14,66 %.
25 Löydetty: C, 31,42 %; H, 6,81 %; N, 14,71 %.
(2S)-Metvvlihomopiperatsiinidihvdrokloridi 23(a) Etwli N-svanoetwli-L-alanaatti 30 • ·
Liuos, joka sisälsi 15,3 g (0,131 moolia) etyyli-L-alanaattia, 7,0 g (0,132 moolia) akrylanitriiliä ja 1,0 g (0,018 moolia) natriummetoksi-dia, liuotettuna 150 ml.aan etanolia, kuumennettiin palautuksessa 7 tunnin ajan. Sen jälkeen, kun sen oli annettu jäähtyä, reaktioseos 35 väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin kolonnikromatografiällä silikageelin läpi käyttämällä tolueenin ja 63 95130 etyyliasetaatin seosta tilavuussuhteessa 4:1 eluenttina, jolloin saatiin 12,5 g etyyli-N-syanoetyyli-L-alanaattia värittömänä öljynä.
Massaspektri (CI): m/e 171 (M* + 1).
5 23(b1 (3S)-metvvli-2-oksohomopiperatsiini
Seos, joka sisälsi 9,8 g (0,057 moolia) etyyli N-syanoetyyli-L-alanaa-tin liuosta, [joka on valmistettu kuten on kuvattu edellä olevassa 10 vaiheessa (a)] 70 g etanolia, joka sisälsi 4 % p/p ammoniakkia ja 1,79 g Raney nikkeliä, siirrettiin autoklaaviin ja sekoitettiin sitten 60 kg/cm2 vetypaineessa 90°C 3 tunnin ajan. Sen jälkeen, kun seoksen oli annettu jäähtyä, katalysaatori poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös pestiin 15 200 ml:lla ksyleeniä ja 1,4 g dibutyylitinaoksidia ja seos kuumennet tiin palautuksessa 10 tuntia. Fraktio, joka sisälsi etanolia, joka oli muodostunut reaktion aikana, poistettiin reaktiosysteemistä. Sen jälkeen reaktioseos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttä-20 mällä kloroformin ja metanolin seosta tilavuussuhteissa 9:1, eluenttina, jolloin saatiin 5,3 g (3S)-metyyli-2-oksohomopiperatsiinia vaalean ruskeina kiteinä.
Massaspektri (CI): m/e 129 (M+ +1).
. 25 23(c1 (2S)-Metyvlihomopiperatsiini dihvdrokloridi
Seos, joka sisälsi 4,92 g (0,038 moolia) (3S)-metyyli-2-oksohomopipe-ratsiinin liuosta, [joka valmistettiin, kuten on kuvattu edellä olevas-30 sa vaiheessa (b)] 60 ml:ssa tetrahydrofuraania lisättiin pisaroittain, • · . ·’ samalla jäähdyttäen jäällä, suspensioon, joka sisälsi 2,91 g (0,077 moolia) litiumalumiinihydridiä 60 ml:ssa tetrahydrofuraania, ja seos kuumennettiin palautuksessa 5 tunnin ajan. Sen jälkeen, kun reak-tioseoksen oli annettu jäähtyä, pieni määrä vettä lisättiin siihen 35 samalla jäähdyttäen jäällä mahdollisen pelkistysaineen ylimäärän hajottamiseksi. Reaktioseos suodatettiin sitten ja 20 ml väkevää vesipitois- 64 95130 ta kloorivetyhappoa lisättiin suodokseen, jonka annettiin haihtua kuivaksi alennetussa paineessa. Jäännös titrattiin etanolilla, jolloin saatiin 5,93 g (2S)-metyylihomopiperatsiini dihydrokloridia värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste on 211-220°C.
5
Massaspektri (CI): m/e 115 (M* +1).
Valmistusesimerkki 24 10 2.6-Bis(fluorimetvvlilpiperatsiini dihvdrokloridi 24(a) N.N-Bis( 3 - f luori - 2-hvdroksipropwli)bentswliamini
Liuos, joka sisälsi 27,28 g (0,359 moolia) epifluorihydriiniä ja 15 19,20 g (0,1795 moolia) bentsyyliamiinia liuotettuna 200 ml:aan etano lia, kuumennettiin palautuksessa 4 tunnin ajan. Reaktioseos väkevöitiin sitten haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 46,6 g N,N-bis(3-fluori-2-hydroksipropyyli)bentsyyliaminia värittömänä öljynä.
20 Massaspektri (CI): m/e 260 (M* + 1).
24(b) 1.4-Dibentswli-2.6-Μ5(£1υοΓΐπ^ννϋ)ρΐΡ6Γ3ί5ϋηι 28,89 g (0,286 moolia) trietyyliaminia lisättiin liuokseen, joka sisäl-*4 25 si 33,67 g (0,13 moolia) N,N-bis(3-fluori-2-hydroksipropyyli)bentsyy- liaminia [joka on valmistettu kuten on kuvattu edellä olevassa vaiheessa (a)] 300 ml:ssa tetrahydrofuraania. 32,76 g (0,286 moolia) metaani-sulfonyyli kloridia lisättiin sitten pisara kerrallaan seokseen samalla jäähdyttäen jäällä. Sen jälkeen, kun seosta oli sekoitettu huoneenläm-30 mössä 6 tuntia, 39,40 g (0,39 moolia) trietyyliamnia, 20,87 g (0,195 • « moolia) bentsyyliaminia ja 300 ml etanolia lisättiin siihen ja se kuumennettiin palautuksessa 3 tunnin ajan. Tämän jälkeen reaktioseos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa, ja 300 ml vettä, joka sisälsi 30 g natriumhydroksidia, lisättiin jäännökseen. Näin saatu 35 vesipitoinen seos uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaniset uutteet pestiin vedellä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla ja väke- 65 95130 voitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kolonnikromatografiällä silikageelin läpi käyttämällä tolueenin ja etyyliasetaatin seosta tilavuussuhteessa 20:1 eluenttina, jolloin saatiin 1,4-dibentsyyli-2,6-bis(fluorimetyyli)-piperatsiinia, joka sisälsi 5 6,29 g isomeerejä A ja 6,60 g isomeerejä B värittöminä kiteinä.
Isomeerin A Rf-arvo: 0,7
Isomeerin B Rf-arvo: 0,5 10 (Ohutkerroslevy: silikageeli F25*, Merck; Kehitysliuotin: a tolueenin ja etyyliasetaatin 9:1 tilavuussuhteilla)
Molempien isomeerien A ja B massaspektri (CI): m/e 331 (M+ + 1).
15 24(c) 2.6-Bis(fluorimetvvli)piperatsiini dihvdrokloridi
Seos, joka sisälsi 5,03 g (0,015 moolia) l,4-dibentsyyli-2,6-bis-(fluorimetyyli)piperatsiini isomeeri B:n suspensiota [joka valmistet-20 tiin kuten on kuvattu edellä olevassa vaiheessa (b)] 130 ml:ssa me-tanolia ja 6 ml väkevää vesipitoista kloorivetyhappoa sekoitettiin voimakkaasti vetyvirrassa 1 tunnin ajan 0,6 g:n 20 % p/p palladium-hiilen läsnäollessa. Tämän jälkeen katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Jään-25 nös sekoitettiin 50 ml:aan vettä ja tuloksena saadut liukenemattomat aineet poistettiin suodattamalla. Suodos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja jäännös pestiin etanolilla, jolloin saatiin 3,10 g 2,6-bis(fluorimetyyli)piperatsiini (isomeeri B) dihydrokloridia värittömänä pulverina, jonka sulamispiste on 207-225°C.
30
Massaspektri (CI): m/e 151 (M*· + 1).
66 95130
Alkuaineanalyysit:
Laskettu kaavasta C6H1AC12F2N2: C, 32,30 %; H, 6,32 %; N, 12,56 %.
5 Löydetty: C, 32,38 %; H, 6,26 %; N, 12,60 %.
Edellä oleva menettely toistettiin, mutta käytettiin 1,4-dibentsyyli-2,6-bis(fluorimetyyli)piperatsiiniä (isomeeri A), jolloin saatiin 2,6-bis(fluorimetyyli)piperatsiini (isomeeri A) dihydrokloridia värittömänä 10 pulverina.
Massaspektri (CI): m/e 151 (M+ + 1).
Alkuaineanalyysit: 15
Laskettu kaavasta C6H14C12F2N2 · *sH20: C, 31,04 %; H, 6,51 %; N, 12,07 %.
Löydetty: C, 30,66 %; H, 6,22 %; N, 11,78 %.
20 Esimerkki 1 l-Svklopropwli-8-difluorimetoksi-6-fluori-7- (3-metwlipjperatsinwli) -14-dihvdro-4-oksokinoliini-3-karboksvvlihappo 25 1,63 g (0,016 moolia) 2-metyylipiperatsinia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 2,58 g (0,0068 moolia) l-syklopropyyli-8-difluorimetoksi-6,7-difluori-1,4-dihydro-4-oksokinoli ini- 3 -karboksyylihappobooridifluoridi-kelaattia (joka valmistettin kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 8) 20 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, ja seoksen annettiin seistä huoneen-30 lämmössä yön yli. Reaktioseos kaadettiin sitten 100 ml:aan vettä ja
• I
kiteet, jotka saostettiin, kerättiin suodattamalla ja pestiin vedellä. Kiteet liuotettiin sitten 500 ml:aan 80 % t/t vesipitoista metanolia, joka sisälsi 15 ml trietyyliaminia ja liuos kuumennettiin palautuksessa 3 tunnin ajan. Tämän jälkeen liuotin poistettiin haihduttamalla alenne-35 tussa paineessa ja jäännös pestiin etanolilla, jolloin saatiin 2,30 g vaaleankeltaista pulveria. Kaikki tämä pulveri liuotettiin 50 ml:aan il 95130 67 vettä, liukenemattomat aineet poistettiin suodattamalla ja suodos säädettiin pH-arvoksi 7,5 lisäämällä IN natriumhydroksidin vesiliuosta. Kiteet, jotka saostuivat, kerättiin suodattamalla ja pestiin vedellä ja etanolilla mainitussa järjestyksessä, jolloin saatiin 1,74 g otsikko-5 yhdistettä hienona vaalean keltaisina neuloina, joiden sulamispiste on 223-225°C.
Massaspektri (CI): m/e 412 (Μ1 + 1).
10 Alkuaineanalyysit:
Laskettu kaavasta Ci9H2oF3N30, · H20: C, 53,14 %; H, 5,17 %; N, 9,79 %.
Löydetty: C, 53,44 %; H, 4,93 %; N, 9,77 %.
15
Esimerkki 2 l-SvkloproDwli-8-difluorimetoksi-6-fluori - 7 - (3-metwlipiperatsinwli1 -1.4-dihvdro-4-oksokinoliini-3-karbokswlihappohvdrokloridi 20 240 ml (0,0024 moolia) IN vesipitoista kloorivetyhappoa lisättiin suspensioon, joka sisälsi 1,00 g (0,0024 moolia) l-syklopropyyli-8-dif-luorimetoksi-6-fluori-7-(3-metyylipiperatsinyyli)-1,4-dihydro-4-okso-kinoliini-3-karboksyylihappoa, (joka valmistettiin kuten on kuvattu 25 valmistusesimerkissa 1), 50 ml:ssa etanolia, jolloin saatiin läpinäkyvä liuos. Tämä väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja jäännös pestiin etanolilla, jolloin saatiin 0,97 g otsikkoyhdistettä (kloorivetyä) värittömänä pulverina, jonka sulamispiste on 227-287°C (hajoava).
30 Alkuaineanalyysit:
Laskettu kaavasta C19H2iC F3N30,: C, 50,95 %; H, 4,73 %; N, 9,38 %.
Löydetty: C, 50,84 %; H, 4,44 %; N, 9,29 %.
35
Esimerkki 3 ,, 95130.
l-Svklopropwli-8-difluorimetoksi-6-fluori-7- (3-metvvlipiperatsinwli^ -1.4-dihvdro-4-oksokinoliini-3-karboksvvlihapon metaanisulfonihapon 5 suola 0,093 g (0,00097 moolia) metaanisulfonihappoa lisättiin suspensioon, joka sisälsi 0,40 g l-syklopropyyli-8-difluorimetoksi-6-fluori-7-(3-metyylipiperatsinyyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappoa 10 (joka valmistettiin kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 1) 50 ml:ssa metanolia, jolloin saatiin läpinäkyvä liuos. Tämä väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja jäännös pestiin etanolilla, jolloin saatiin 0,47 g otsikkoyhdistettä (kloorivetyä) värittömänä pulverina, jonka sulamispiste on 289-292°C (hajoava).
15
Alkuaineanalyysit:
Laskettu kaavasta C2oH2<,F3N307S · hH20: C, 46,51 %; H, 4,88 %; N, 8,14 %.
20 Löydetty: C, 46,44 %; H, 4,65 %; N, 7,97 %.
Esimerkit 4-29
Seuraamalla samanlaista menettelyä kuin on kuvattu esimerkeissä 1,2 tai . 25 3, seuraavat yhdisteet tuotettiin. 1 · TAULUKKO 3 69 95130
Esim. Yhd. hydraatti, suola jne. s.p. (°C) 5 nro nro 4 34 hydraatti 220 - 221 5 34 vetykloridi, seskvihydraatti 218 - 224 6 34 metaanisulfonaatti 282 - 284 10 (haj.) 7 5 vetykloridi, seskvihydraatti 247 - 251 8 43 hydraatti 187 - 188 cis 9 39 vetykloridi 249 - 253 15 10 3 hydraatti 240 - 241 cis 11 3 vetykloridi, hydraatti >300 cis (asteittainen haj. 295:stä) 12 3 metaanisulfonaatti >300 20 cis 13 32 vetykloridi, dihydraatti 213 - 217 14 45 seskvihydraatti 167 - 170 15 1 hydraatti 265 - 268 (haj .) 25 16 179 hydraatti 251 - 253 (haj .) 17 148 hydraatti 232 - 237 18 152 - 226 - 229 19 188 seskvihydraatti 241 - 245 30 cis (haj.) 20 149 - 237 - 241 cis 21 147 hydraatti 249 - 251 22 72 vetykloridi, seskvihydraatti 230 - 235 35 23 59 vetykloridi, hemihydraatti 252 - 255 TAULUKKO 3 Πatk,) 70 95130
Esim. Yhd. hydraatti, suola jne. s.p. (oC) 5 nro nro 24 73 vetykloridi 228 - 235 (haj.) 25 46 hydraatti 269 - 271 10 (haj.) 26 48 hydraatti 160 - 163 27 2 vetykloridi 283 - 289 (Piperatsinyylin 3-hiiliatomi (haj.) on R konfiguraatiossa 15 28 2 vetykloridi 283 - 286 (Piperatsinyylin 3-hiiliatomi (haj.) on S konfiguraatiossa 29 56 vetykloridi, seskvihydraatti 270 - 275 (haj.) 20 ............-.....................................................
Esimerkki 30 5 - Amino -1 - svklopropvvli - 8 - dif luor imetoksi - 6 - fluori - 7 - ( 3 -metwlipjperat -25 sinwlil -1 4-dihvdro-4-oksokinoliini-3-karbokswlihappo 1,30 g (0,013 moolia) 2-metyylipiperatsiinia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 0,90 g (0,0026 moolia) 5-amino-l-syklopropyyli-8-difluorimetok-s i-6,7 -di fluor i-1,4-dihydro-4-oksokino1i ini - 3 -karboksyy1ihappoa [joka 30 valmistettiin kuten on kuvattu edellä olevassa valmistusesimerkissä 1] .. 8 ml:ssa pyridiiniä ja seosta sekoitettiin lämpötilassa 105 - 110c 2 tunnin ajan. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Vettä lisättiin jäännökseen ja tuloksena saatu seos neutralisoitiin (pH-arvo noin 7) lisäämällä etikkahappoa; seos uutettiin 35 sitten kloroformilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin vedettömän nat-riumsulfaatin avulla ja väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös pestiin etanolilla, jolloin saatiin 0,72 g 5 - amino -1-syklopropyyli- 8 -difluorimetoks i- 6 - fluori - 7 -(3-metyylipiperat-
II
71 95130 sinyyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappoa keltaisena pulverina, jonka sulamispiste on 283 - 286°C.
Alkuaineanalyysit: 5
Laskettu kaavasta Ci9H2:F3N40,: C, 53,52 %; H, 4,96 %; N, 13,14 %.
Löydetty: C, 53,35 %; H, 4,93 %; N, 13,00 %.
10 Esimerkit 31 - 60
Seuraamalla samantapaista menettelyä kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 30, seuraavat yhdisteet saatiin.
15 TAULUKKO 4
Esim. Yhd. hydraatti, suola jne. s.p. (oC) 20 nro nro 31 107 hemihydraatti 242 - 245 32 74 hemihydraatti 282 - 283 25 33 78 hemihydraatti >300 34 76 dihydraatti 297 - 300 cis 35 116 - 244 - 245 cis 30 36 76 vetykloridi >300 - ’ cis TAULUKKO 4 Πatk.) 95130 72 5 Esim. Yhd. hydraatti, suola jne. s.p. (°C) nro nro 37 75 vetykloridi, hemihydraatti 296 - 298 10 (haj .) 38 75 hemihydraatti 278 - 281 (Piperatsinyylin 3-hiiliatomi on R konfiguraatiossa) 39 75 seskvihydraatti 278 - 281 15 (Piperatsinyylin 3-hiiliatomi on S konfiguraatiossa) 40 129 - 275 - 280 (haj.) 41 93 hydraatti 264 - 266 20 (haj.) 42 94 - 274 - 275 (haj .) 43 139 - 270 - 273 (haj.) 25 44 129 dihydraatti 270 - 275 (Piperatsinyylin 3-hiiliatomi on (haj.) S konfiguraatiossa) 45 109 vetykloridi, hemihydraatti 257 - 259 46 82 - 273 - 274 30 (haj.) 47 130 - 285 - 291 (haj.) 48 134 vetykloridi 255 - 259 (haj.) tl 35 TAULUKKKO 4 (i atk.) 73 95130 5 Esim. Yhd. hydraatti, suola jne. s.p. (°C) nro nro 49 144 hemihydraatti 252 - 256 (Diatsepinyylin 3-hiiliatomi on 10 S konfiguraatiossa) 50 131 - 264 - 267 (Piperatsinyylin 3-hiiliatomi on S konfiguraatiossa) 51 90 - 254 - 257 15 (haj.) 52 143 - 217 - 221 (haj .) 53 107 - 234 - 238 (Piperatsinyylin 3-hiiliatomi on 20 S konfiguraatiossa) 54 79 - 291 - 294 (haj.) 55 141 - 239 - 242 (haj.) 25 56 133 - 242 - 246 (haj.) 57 137 - 271 - 273 (haj . ) 58 136 - 253 - 257 30 (haj .) 59 142 - 263 - 265 (haj.) 60 284 - 252 - 253 (haj.) 35 ..................................................................
74 95130
Esimerkki 61
Magnesium f 5-amino-l-svklopropwli-8-difluorimetoksi-6-fluori-7-(3-metwlipiperatsinwli') -1.4-dihvdro-4-oksokinoliini-3-karboksvlaatti1 5 23,0 ml (0,0023 moolia) 0,1N vesipitoista natriumhydroksin vesiliuosta lisättiin 1,00 g:aan (0,00234 moolia) 5-amino-l-syklopropyyli-8-difluorimetoksi-6-fluori-7-(3-raetyylipiperatsinyyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappoa (joka valmistettiin kuten on kuvattu 10 esimerkissä 30), ja tuloksena saatu liukenematon aine poistettiin suodattamalla. 0,11 g (0,00115 moolia) vedetöntä magnesiumkloridia lisättiin suodokseen ja seos sekoitettiin huoneenlämmössä 90 minuutin ajan. Tämän jälkeen tuloksena saatu saos kerättiin suodattamalla ja pestiin vedellä jolloin saatiin 0,91 g magnesium [5-amino-l-syklopropyyli-8-15 difluorimetoksi-6-fluori-7-(3-metyylipiperatsinyyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksylaatti] keltaisena pulverina, jonka sulamispiste on 291 - 293°C (hajoavana).
Alkuaineanalyysit: 20
Laskettu kaavasta: C38H40F6N8O8Mg· 2HZ0: C, 50,09 %; H, 4,86 %; N, 12,29 %.
Löydetty: C, 50,13 %; H, 4,75 %; N, 12,19 %.
» 25 Biologinen vaikutus
Joukon keksinnön mukaisten yhdisteiden bakteerin vastainen vaikutus tutkittiin laajaa bakteerijoukkoa vastaan, sekä Gram-positiviisia että Gram-negatiivisia vastaan ja tulokset on esitetty seuraavissa taulu-30 koissa 5 ja 6 inhiboimiseen vaadittuina vähimmäiskonsentraatioina (pg/ml).
Vertailun vuoksi on annettu myös tunnetun yhdisteen, Norfloxacinin, tuloksen, joka täsmällisyyden takia tunnistetaan taulukossa "yhdisteenä 35 A".
Jokainen keksinnön mukainen yhdiste tunnistetaan yhden tai useamman edellisen sen esimerkin numerolla, joka kuvaa sen valmistuksen.
li TAULUKKO 5 75 95130
Mikro-organismi Yhdistettä kuvaavan esimerkin nro
5 1 5 30 31 39 A
Staphylococcus aureus 209P 0,05 <0,01 <0,01 <0,01 <0,01 0,2 56 0,05 <0,01 <0,01 <0,01 <0,01 0,4 10 535 0,2 <0,01 0,02 0,02 <0,01 6,2
Enterococcus faecalis 681 0,2 0,05 0,05 0,05 0,05 3,1 15 Escherichia coli NIHJ <0,01 <0,01 0,02 <0,01 <0,01 0,2 609 0,4 0,4 0,2 0,2 0,05 3,1
Salmonella 20 enteritidis <0,01 <0,01 <0,01 <0,01 <0,01 0,1
Klebsiella pneumoniae 806 0,05 <0,01 0,05 0,02 0,02 0,4 25 846 0,02 <0,01 0,02 <0,01 <0,01 0,4
Enterobacter cloacae 963 0,1 0,02 0,1 0,05 0,05 0,04 30 ..................................................................
.1 Serratia marcescens 1184 0,4 0,1 0,4 0,2 0,2 0,2 35 TAULUKKO 5 Πatk.) 76 95130
Mikro-organismi Yhdistettä kuvaavan esimerkin nro
5 1 5 30 31 39 A
Proteus vulgaris 1420 <0,01 <0,01 <0,01 <0,01 <0,01 0,02 10 ..................................................................
Morganella morganii 1510 0,1 0,02 0,2 0,1 0,2 0,05 15 Pseudomonas aeruginosa 1001 0,4 0,4 0,4 0,4 0,2 0,8 20 * , *

Claims (5)

77 95130
1 I R4-N N- \ X A (H5)» 30 jossa: R4 on vetyatomi; hydroksiryhmä; Cj - C* alkyyliryhmä; substituoitu Cj - C<, alkyyliryhmä, jossa on ainakin yksi substituenteista (a), jotka 35 määritellään seuraavassa; aralkyyliryhmä; tai Cj - C<, alifaattinen asyy-liryhmä; 95130 78 R5 on vetyatomi, C2 - C6 alkyyliryhmä tai substituoitu Cj - C6 alkyyli-ryhmä, jossa on ainakin yksi substituenteista (b), jotka määritellään seuraavassa; 5. on etyleeniryhroä tai trimetyleeniryhmä, ja m on 1 tai 2; (ii) kaavan (III) mukaiset ryhmät: 10 cca2) n. (in) r7_. N- \ X B R6 15 jossa: R6 on vetyatomi; substituoitu - C* alkyyliryhmä, jossa on ainakin 20 yksi substituenteista (b), jotka määritellään seuraavassa; Ci - CA alkoksiryhmä; tai Cx - C6 alkoksiryhmä, jossa on ainakin yksi fluori -substituentti; R7 on kaavan R®R9N-(CH2)q- mukainen ryhmä, jossa R8 ja R9 ovat samanlai-•# 25 siä tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa vetyatomia, Cx - C6 alkyyli- ryhmää, ja a on 0 tai 1; B on metyleeniryhmä tai etyleeniryhmä; ja 30. on 1 tai 2; R3 on vetyatomi tai aminoryhmä; 11 79 95130 substituentit (a): hydroksiryhmät ja Cx - C6 alifaattiset asyyliryhraät; 5 substituentit (b): hydroksiryhmät, - C* alkoksiryhmät, ja halogeeniatomit; tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan, esterin tai amidin 10 valmistamiseksi, tunnettu siitä, että menetelmä käsittää seuraavat vaiheet: annetaan kaavan (VI) mukaisen yhdisteen: 15 R3 0 F C C COOR13 \ ff \ t ' t „ c C c OTO i n n
20. C CH / \ f \ / X C N L I Rl CH / \ h2c—ch2 25 (jossa R1 ja R3 on määritelty kuten edellä; X on halogeeniatomi; ja R13 on vetyatomi tai karboksia suojaava ryhmä) tai sen aktiivisen johdannaisen tai ekvivalentin reagoida kaavan (VII) mukaisen yhdisteen kans-30 sa: Rz-H (VII) (jossa R2 on määritelty kuten edellä) tai sen aktiivisen johdannaisen 35 tai ekvivalentin kanssa ja tarpeen vaatiessa alistetaan tuote yhdelle 80 95130 tai useammalle seuraavalle reaktiolle: suojanpoisto, suolan muodostus, esteröinti ja amidointi.
1. Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen kaavan (1) mukaisen 4-okso-kinoliini-3-karboksyylihapon johdannaisen valmistamiseksi: 5 R3 0 I Π F C C COOH \ a \ / \ t c c c
10. II II C C CH (I) l \ l \ l R2 C N l, I Rl CH / \
15 H2C-CH2· j ossa R1 on metoksiryhmä, jossa on ainakin yksi fluorisubstituentti; 20 R2 on yksi seuraavista ryhmistä: (i) kaavan (II) mukaiset ryhmät: 25 •-· (II)
2. Patenttvaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, 5 että reagentit ja reaktio-olosuhteet valitaan l-syklopropyyli-8- difluorimetoksi-6-fluori-7 -(3-metyyli -1-piperatsinyyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan, esterin tai amidin valmistamiseksi.
3. Patenttvaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reagentit ja reaktio-olosuhteet valitaan l-syklopropyyli-8-difluorimetoksi-6-fluori-7 -(3-amino-1-pyrrolidinyyli)- 1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan, esterin tai amidin valmistamiseksi. 15
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reagentit ja reaktio-olosuhteet valitaan 5-amino-1-sykiopropyyli-8-di fluorimetoks i- 6 - fluori - 7 -(3-me tyy1i-1-p iperats inyyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttä- 20 vän suolan, esterin tai amidin valmistamiseksi.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reagentit ja reaktio-olosuhteet valitaan 5-amino-l-syklopropyyli-8 -difluor ime toks i- 6- fluori -7-(3-amino-1-pyrrolidinyyli)-1,4-dihydro-4- ·. 25 oksokinoliini-3-karboksyylihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan, esterin tai amidin valmistamiseksi. t 81 95130
FI893467A 1988-07-20 1989-07-18 Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 4-oksokinoliini-3-karboksyylihapon johdannaisten valmistamiseksi FI95130C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP18055788 1988-07-20
JP18055788 1988-07-20
JP22422088 1988-09-07
JP22422088 1988-09-07

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI893467A0 FI893467A0 (fi) 1989-07-18
FI893467A FI893467A (fi) 1990-01-21
FI95130B true FI95130B (fi) 1995-09-15
FI95130C FI95130C (fi) 1995-12-27

Family

ID=26500036

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI893467A FI95130C (fi) 1988-07-20 1989-07-18 Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 4-oksokinoliini-3-karboksyylihapon johdannaisten valmistamiseksi

Country Status (14)

Country Link
US (4) US5348961A (fi)
EP (2) EP0352123B1 (fi)
KR (2) KR950010325B1 (fi)
CN (1) CN1028226C (fi)
AT (2) ATE117295T1 (fi)
AU (1) AU618823B2 (fi)
CA (1) CA1335670C (fi)
DE (2) DE68929330T2 (fi)
DK (1) DK175617B1 (fi)
ES (1) ES2070175T3 (fi)
FI (1) FI95130C (fi)
GR (1) GR3015818T3 (fi)
IE (1) IE68941B1 (fi)
NO (1) NO175256C (fi)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL90062A (en) * 1988-04-27 1994-10-07 Daiichi Seiyaku Co History of pyridonecarboxylic acid, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
DE3906365A1 (de) * 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
DE4015299A1 (de) * 1990-05-12 1991-11-14 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 3-amino-2-(het)-aroyl-acrylsaeurederivaten
JP2613139B2 (ja) * 1990-07-19 1997-05-21 エスエス製薬 株式会社 キノロンカルボン酸誘導体
JP3165742B2 (ja) * 1991-07-16 2001-05-14 中外製薬株式会社 キノロンカルボン酸誘導体の製造方法
EP0545866A1 (de) * 1991-12-06 1993-06-09 Ciba-Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Trifluorbenzolderivaten
FR2692577B1 (fr) * 1992-05-26 1996-02-02 Bouchara Sa Nouvelles quinolones fluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
EP0601197A4 (en) * 1992-05-26 1994-10-26 Ss Pharmaceutical Co DERIVATIVES OF 5-AMINOCHINOLONE CARBOXYLIC ACID AND ANTIBACTERIAL AGENTS CONTAINING IT AS AN ACTIVE INGREDIENT.
DE4232505A1 (de) * 1992-09-29 1994-03-31 Degussa Verfahren zur Reduktion von Carbonsäuren oder Carbonsäurederivaten sowie neue Verbindungen
CA2152828A1 (en) * 1993-03-16 1994-07-07 Shin-Ichi Uesato 8-methoxy-quinolonecarboxylic acid derivatives
FR2706459B1 (fr) * 1993-06-17 1995-08-04 Bouchara Sa Nouveaux dérivés quinoloniques, leur procédé d'obtention et les compositions pharmaceutiques qui en contiennent.
US6964611B2 (en) * 1996-12-30 2005-11-15 Walker Digital, Llc System and method for automated play of lottery games
HUP0100051A3 (en) 1997-09-15 2002-08-28 Procter & Gamble Antimicrobial quinolones, their compositions and uses
US6387928B1 (en) 1997-09-15 2002-05-14 The Procter & Gamble Co. Antimicrobial quinolones, their compositions and uses
ES2203254T3 (es) 1998-11-18 2004-04-01 Asahi Glass Company Ltd. Derivados de acido aminoacrilico y procedimiento de produccion correspondiente.
US20010018446A1 (en) 1999-09-23 2001-08-30 G.D. Searle & Co. Substituted N-Aliphatic-N-Aromatictertiary-Heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
MXPA02007667A (es) 2000-02-09 2003-04-14 Daiichi Seiyaku Co Agentes antibacterianos antiacidos-resistentes que contienen acidos piridoncarboxilicos como el ingrediente activo.
US6964966B2 (en) * 2001-04-25 2005-11-15 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US6878713B2 (en) 2001-04-25 2005-04-12 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US7164023B2 (en) 2003-09-04 2007-01-16 Wockhardt Limited Benzoquinolizine-2-carboxylic acid arginine salt tetrahydrate
WO2005026145A2 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Warner-Lambert Company Llc Quinolone antibacterial agents
ES2232309B1 (es) * 2003-11-13 2006-08-01 Quimica Sintetica, S.A. Procedimiento simplificado para la obtencion de gatifloxacino.
DE102004035203A1 (de) 2004-07-21 2006-02-16 Bayer Healthcare Ag Substituierte Chinolone
DE102006005861A1 (de) 2006-02-09 2007-08-23 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Chinolone III
ES2284380B1 (es) * 2006-03-10 2008-11-01 Quimica Sintetica S.A. Procedimiento para la preparacion de moxifloxacino y moxifloxacino clorhidrato.
CA2647457C (en) * 2006-03-28 2011-05-24 The Procter & Gamble Company A hydride reduction process for preparing quinolone intermediates
KR101084521B1 (ko) * 2006-03-28 2011-11-18 워너 칠콧 컴퍼니 엘엘씨 퀴놀론 중간체를 제조하기 위한 커플링 방법
MX2008012328A (es) * 2006-03-28 2008-10-09 Procter & Gamble Sales de malato, y polimorfos de acido (3s,5s)-7-[3-amino-5-metil- piperidinil]-1-ciclopropil-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolinc arboxilico.
CN100415212C (zh) * 2006-07-21 2008-09-03 哈药集团制药总厂 一种含乳酸卡德沙星的口服制剂
US8500537B2 (en) 2007-05-17 2013-08-06 Walker Digital, Llc Group play of a lottery game
CN101775005B (zh) * 2009-01-13 2013-12-04 江苏恒瑞医药股份有限公司 盐酸卡屈沙星i型结晶及其制备方法
CN108129404B (zh) * 2018-01-30 2020-05-01 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 手性哌嗪酮衍生物的合成方法
CN108299317A (zh) * 2018-03-20 2018-07-20 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的合成方法
CN108840814B (zh) * 2018-07-24 2021-09-24 南京药石科技股份有限公司 一种8-氧代-2,6,9-三氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3142854A1 (de) * 1981-10-29 1983-05-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4822801A (en) * 1984-07-20 1989-04-18 Warner-Lambert Company 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivative as antibacterial agents
US4977154A (en) * 1985-12-12 1990-12-11 Warner-Lambert Company 5-amino and 5-hydroxy-6-fluoroquinolones as antibacterial agents
JPH089597B2 (ja) * 1986-01-21 1996-01-31 杏林製薬株式会社 選択毒性に優れた８‐アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法
DE3705621C2 (de) * 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
JPS62205060A (ja) * 1986-03-04 1987-09-09 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ８位置換キノロンカルボン酸誘導体
JPS62215572A (ja) * 1986-03-17 1987-09-22 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
CN1019114B (zh) * 1986-03-31 1992-11-18 三共株式会社 喹啉-3-羟酸衍生物的制备方法
US4803205A (en) * 1987-08-07 1989-02-07 Warner-Lambert Company Quinolones as antibacterial agents
US4780468A (en) * 1987-08-07 1988-10-25 Warner-Lambert Company 8-trifluoromethyl quinolones as antibacterial agents
US4851418A (en) * 1987-08-21 1989-07-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent

Also Published As

Publication number Publication date
US5496951A (en) 1996-03-05
DK175617B1 (da) 2004-12-27
CN1028226C (zh) 1995-04-19
NO175256C (no) 1994-09-21
DE68929330T2 (de) 2002-07-04
AU618823B2 (en) 1992-01-09
IE68941B1 (en) 1996-07-24
US5073556A (en) 1991-12-17
KR950011396B1 (ko) 1995-10-02
ATE117295T1 (de) 1995-02-15
NO892952L (no) 1990-01-22
NO892952D0 (no) 1989-07-19
EP0610958B1 (en) 2001-10-04
EP0352123B1 (en) 1995-01-18
FI95130C (fi) 1995-12-27
US5436367A (en) 1995-07-25
KR950010325B1 (ko) 1995-09-14
DE68920654T2 (de) 1995-08-31
DE68929330D1 (de) 2001-11-08
US5348961A (en) 1994-09-20
CA1335670C (en) 1995-05-23
IE892340L (en) 1990-01-20
ATE206401T1 (de) 2001-10-15
EP0610958A3 (en) 1995-03-22
EP0352123A3 (en) 1990-09-05
FI893467A0 (fi) 1989-07-18
NO175256B (no) 1994-06-13
AU3821889A (en) 1990-01-25
GR3015818T3 (en) 1995-07-31
DK359289D0 (da) 1989-07-19
DK359289A (da) 1990-01-21
DE68920654D1 (de) 1995-03-02
KR900001686A (ko) 1990-02-27
ES2070175T3 (es) 1995-06-01
CN1040977A (zh) 1990-04-04
EP0610958A2 (en) 1994-08-17
EP0352123A2 (en) 1990-01-24
FI893467A (fi) 1990-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI95130B (fi) Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 4-oksokinoliini-3-karboksyylihapon johdannaisten valmistamiseksi
FI79702B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella kinolonkarboxylsyror.
US4780468A (en) 8-trifluoromethyl quinolones as antibacterial agents
Bouzard et al. Fluoronaphthyridines as antibacterial agents. 4. Synthesis and structure-activity relationships of 5-substituted 6-fluoro-7-(cycloalkylamino)-1, 4-dihydro-4-oxo-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids
US4753953A (en) Pyridonecarboxylic acid derivatives and antibacterial pharmaceutical compositions thereof
FR2614620A1 (fr) Derives de la 1,4-dihydro-4-oxonaphtyridine et leurs sels, procede pour leur production et agents anti-bacteriens les contenant
SK5394A3 (en) Quinolonecarboxilic acid naphtyridonecarboxilic acid derivatives
US4803205A (en) Quinolones as antibacterial agents
EP0388298B1 (fr) Dérivés d&#39;acides pyridone carboxyliques azétidinyl substitues, leur préparation et leur application en tant que médicaments
AU617181B2 (en) Quinolonecarboxylic acids
US4933335A (en) Quinolones as antibacterial agents
EP0550016A1 (en) Novel quinolone carboxylic acid derivatives and processes for preparing same
US4791118A (en) Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation
CA1341294C (en) Intermediates for preparing 4-oxyquinoline-3-carboxylic acid derivatives
KR900009024B1 (ko) 퀴놀론카르복실산 화합물 및 이의 약학적 용도
US5817820A (en) Quinolone derivatives and processes for the preparation thereof
KR970001159B1 (ko) 신규 1,8-나프티리딘 유도체 및 그의 제조방법
EP3347343A1 (en) Azetidinimines as carbapenemases inhibitors
KR100261939B1 (ko) 퀴놀론 카르복실산 유도체와 그 제조방법
SU1316561A3 (ru) Способ получени 6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1-винилхинолин-3-карбоновой кислоты или его гидрохлорида
KR890000863B1 (ko) 퀴날딘 유도체
CA2094082A1 (fr) Derives de pyridone azetidinyl substitues avec activite antimicrobienne
JP2003104988A (ja) 抗菌剤として有用なキノロン誘導体
NZ228515A (en) 1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions
HU211837A9 (hu) 4-Oxo-kinolin-3-karbonsav-származékok és alkalmazásuk Az átmeneti oltalom az 1-12. igénypontokra vonatkozik.

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
FG Patent granted

Owner name: UBE INDUSTRIES LIMITED

Owner name: SANKYO COMPANY LIMITED

MA Patent expired