DK175617B1 - 1-cyklopropyl-6-fluor-4-oxoquinolin-3-carboxylsyrer, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske midler indeholdende disse forbindelser - Google Patents
1-cyklopropyl-6-fluor-4-oxoquinolin-3-carboxylsyrer, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske midler indeholdende disse forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK175617B1 DK175617B1 DK198903592A DK359289A DK175617B1 DK 175617 B1 DK175617 B1 DK 175617B1 DK 198903592 A DK198903592 A DK 198903592A DK 359289 A DK359289 A DK 359289A DK 175617 B1 DK175617 B1 DK 175617B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- groups
- amino
- difluoromethoxy
- cyclopropyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
DK 175617 B1
Den foreliggende opfindelse angår en række hidtil ukendte 1-cyklopropyl-6-fluor-4-oxoquinolin-3-carboxylsyrer med den nedenfor viste formel I, som har vist sig at have værdifuld og kraftig antibakteriel virkning. Opfindelsen angår også farmaceutiske midler indeholdende disse forbindelser og en fremgangsmåde til fremstilling deraf.
5
Forbindelserne ifølge opfindelsen er nærmere bestemt l-cyklopropyl-4-oxo-6-fluor-7-(eventuelt substitueret heteroring)-8-(fluoreret methoxy)-quinolin-3-carboxylsyrederivater og l-cyklopropyl-4-oxo-5-amino-6-fluor-7-(eventuelt substitueret heteroring)-8-(fluoreret methoxy)-quinolin-3-carboxylsyrederivater.
10
Det er et kedeligt faktum ved moderne medicin, at mange infek-tiøse bakterier gradvis udvikler modstandsevne mod de antibiotika, der almindeligvis benyttes til behandling af infektioner forårsaget af dem, med det resultat at kendte ant ibakteriel1e midler i stigende grad bliver af begrænset effektivitet. Der foreligger derfor et fortsat behov for udvikl i ng af nye ant i -bakterielle midler, som, selvom det kun gælder for et begrænset tidsrum, kan være effektive mod infektiøse bakterier. De fleste af de sædvanlige antibakterielle midler, som i øjeblikket anvendes, blev oprindeligt udviklet fra fermenteringsprodukter, selvom nogle er helt af syntetisk oprindelse.
Der har foreligget forslag om anvendelse af visse 4-oxoquino-1 in-3-carboxylsyrederivater som antibakterielle midler. F.eks. omhandler europæisk offentliggørelsesskrift nr. 78.362 en begrænset klasse af l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(t- piperazi ny1)quinol in-3-carboxy1 syreder i vater, hvori piperazi-nylgruppen er usubsti tueret eller har en methyl-, ethyl- eller β-hydroxyethylsubstituent i 4-sti 11 i ngen. Disse forbindelser minder om visse af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse, med den undtagelse, at de mangler den 8-fluorerede methoxygruppe, som har vist sig at være afgørende for opnåelse af den fortrinlige virkning, der karakteriserer forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse.
I DK 175617 B1 I
I I
I De europæiske offentliggørelsesskrifter nr. 106.489, nr. 153.163, nr. 230.295, nr. I
I 265.230, nr. 235.762 og nr. 241.206 omhandler klasser af quinolinderivater, som blandt I
I mange andre indbefatter visse l-substitueret-4-oxo-l,4-dihydro-6-halogen-7-(eventuelt I
I substitueret heteroring)-8-substitueret-quinolin-3-carboxylsyrederivater, hvoraf 8- I
I 5 substituenten i nogle er en alkoxygruppe, men de omhandler ikke nogen forbindelser, I
I hvori 8-substituenten er en fluoreret methoxygruppe. I
I Af forbindelserne omhandlet i europæisk offentliggørelsesskrift nr. 78.362 er en, nem- I
I lig Norfloxacin, hvis systematiske navn er l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l- I
I 10 piperazinyl)-quinolin-3-carboxylsyre, omhandlet i The Merck Index, 10. udgave, pub- I
I liceret i 1983, monografi nr. 6541. I lighed med de andre forbindelser i europæisk of- I
I fentliggørelsesskrift nr. 78.362 mangler denne den afgørende 8-fluorerede methoxy- I
I substituent, som forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse har. I 1
15 I det hele taget er det en væsentlig forskel mellem forbindelserne ifølge opfindelsen og I
I de fra ovennævnte skrifter kendte forbindelser, at forbindelserne ifølge opfindelsen har I
I en fluoreret methoxygruppe i 8-stillingen. Tilstedeværelsen af denne gruppe medfører I
I for det første, at forbindelserne ifølge opfindelsen er hidtil ukendte, og for det andet har I
I det overraskende vist sig, at forbindelserne ifølge opfindelsen har en signifikant lavere I
I 20 toksicitet end de strukturelt nærmest beslægtede kendte forbindelser. Forbindelserne I
I ifølge opfindelsen finder anvendelse som antibiotiske lægemidler til mennesker, og det I
I er af afgørende betydning ved anvendelse af antibiotika af den omhandlede art, at de I
I aktive stoffer kan anvendes i effektive mængder over for de bakterier, der skal bekæm- I
I pes, uden at en toksisk virkning over for patienterne samtidig må tages med i købet. I
I 25 I
I Det har overraskende vist sig, at kombinationen af en begrænset klasse af 8-fluorerede I
I methoxysubstituenter med visse begrænsede og meget specifikke klasser af hetero- I
cykliske substituenter i 7-stillingen og eventuelt en aminogruppe i 5-stillingen fører til I
I fremkomst af forbindelser, som har uventet gode antibakterielle virkninger mod gram- I
I 30 positive og gramnegative bakterier, hvilke virkninger i mange tilfælde langt overgår I
I virkningerne af de hidtil kendte forbindelser. Især har forbindelserne ifølge den foreliggen- I
DK 175617 B1 3 de opfindelse overraskende god virkning mod flere grampositive bakterier, over for hvilke de kendte forbindelser er ineffektive eller kun er effektive i høje koncentrationer, f.eks. Staphylococcus aureus og Enterococcus faecalis.
5 Det antages, at den nærmest beslægtede kendte teknik findes i de ovenfoT nævnte europæiske offentliggørelsesskrifter nr. 78.362, nr. 230.295 og 241.206. Det har overraskende vist sig, at forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse udviser en exceptionel antibakteriel virkning mod penicillin- og cephalosporin-resistente grampositive bakterier og Pseudomonas aeroginosa, der kun med vanskelighed kan bekæmpes med 10 j3-lactam-antibiotika, og som derfor er et stort problem inden for medicin.
Et formål med den foreliggende opfindelse er derfor at tilvejebringe en række 1-cyklopropyl-6-fluor-4-oxoquinolin-3-carboxylsyrer, der har exceptionel antibakteriel virkning.
15
Et yderligere formål med opfindelsen er at tilvejebringe farmaceutiske midler indeholdende en sådan forbindelse som et antibakterielt middel.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er de for- 2Q bindeiser med formlen (I): R3 0
I
F C C C00H
\ a \ / \ / c c c I ii n c c ch (i) z:> / \ / \ /
R2 C N
I. i R1 CH / \ h2c_ch2 hvori
Ri betegner en methoxygruppe med mindst en f1uorsubstituent; R2 betegner en gruppe valgt blandt:
I DK 175617 B1 I
i 4 I
I (i) grupper med formlen (II): I
I
I i i I
I R4-N N- (II)
I 5 \ X
I a (R5)ro - I
I hvor i : -I
I R4 betegner et hydrogenatom, en hydroxygruppe, en aminogruppe, I
I en Cj-Cg-alkylgruppe, en substitueret Cj-Cg-alkylgruppe med I
I mindst en substituent valgt blandt de nedenfor definerede sub- I
I stituenter (a), en aralkylgruppe, en C^-Cg-alifatisk acylgrup- I
I pe eller en substitueret C2~C6-alifatisk acylgruppe med mindst H
I en substituent valgt blandt de nedenfor definerede substituen- I
I 15 ter (a) , I
I R5 betegner et hydrogenatom, en (^-Cg-alkylgruppe eller en I
I substitueret C^-Cg-alkyl gruppe med mindst en substituent valgt H
I blandt de nedenfor definerede substituenter (b), I
I 20
I A betegner en ethylengruppe, en trimethylengruppe eller en I
I gruppe med formlen -COCH2-» og I
I m betegner 1 eller 2, H
I 25 I
I (ii) grupper med formlen (III): I
I ICH21 π I
I ,n R7-· N- (III) I
I 40 \ x I B R6 I hvori:
I 35 R6 betegner et hydrogenatom, en Cj-Cg-alkylgruppe, en substi- I
I tueret - Cg- alkylgruppe med mindst en substituent valgt blandt de I
I nedenfor definerede substituenter (b), en hydroxygruppe, en I
DK 175617 B1 5 C^-Cg-alkoxygruppe eller en Cj-Cg-alkoxygruppe med mindst en fluorsubstituent, R7 betegner en gruppe med formlen R8R8N-(CH2)q“* hvori R8 og 5 R8 uafhængigt er valgt blandt hydrogenatomer, Cj-Cg-alkylgrup- per og ara 1ky1 grupper, og q betegner 0 eller l, eller R7 er en hydroxy-gruppe eller en Cj-Cg-alkoxygruppe, 8 betegner en methylengruppe, en ethy1engruppe, en trimethy-10 lengruppe eller en tetramethylengruppe, og n betegner 1 eller 2, (iii) grupper med formlen (IV): 15 N RlO K X ♦ · I 11 -N_· (IV) hvori : r!° betegner et hydrogenatom eller en Cj-Cg-alkylgruppe, og (iv) grupper med formlen (V): 25 \ ♦ - · / \ Z N- (V) \ / • — · 30 hvori: Z betegner et oxygenatom eller et svovlatom, 35 og r3 betegner et hydrogen eller en aminogruppe, idet substi tuenterne (a) er:
I DK 175617 B1 I
I I
I hydroxygrupper, Cj-Cg-alkoxygrupper, Cg-Cg-a1 i fat i ske acyloxy- I
grupper, Cj-Cg-aΊifat i ske acylgrupper, carboxygrupper, C2-Cg- I
I alkoxycarbonylgrupper, su1fogrupper, aminogrupper , C2-Cg-ali- I
fatiske acy1aminogrupper og mono- og di-(C^-Cg-alkyl)-substi- I
5 tuerede aminogrupper, I
I substi tuenterne (b) er; I
I hydroxygrupper, Cj-Cg-alkoxygrupper og halogenatomer, og I
I 10 I
I nævnte ara 1 kyl grupper har fra 1 til 4 carbonatomer i alkylde- I
I len og har en aryldel, som har fra 6 til 10 carbonatomer, og I
I som er usubsti tueret eller har mindst en substituent valgt I
I blandt de nedenfor definerede substi tuenter (cl: I
I 15 I
I hydroxygrupper, Cj-Cg-alkylgrupper, Cj-Cg-alkoxygrupper, . I
I C2-Cg-alif atiske acyloxygrupper, C^-Cg-alifat i ske acylgrupper, I
I carboxygrupper, C2~Cg-alkoxycarbonylgrupper, sulfogrupper, I
I nitrogrupper, cyanogrupper, aminogrupper, C2~Cg-a1 ifat i ske I
I 20 acylaminogrupper og mono- og di - (C^-Cg-alkyl)-substi tuerede I
I aminogrupper,
I og farmaceutisk acceptable salte, Ci-Ce-alkylestere, aralkylestere, lavere alifatiske acy- I
I 2 5 loxyalkylestere, alkoxycarbonylalkylestere, alkoxycarbonyloxyalkylestere, Λ/,Ν- I
I disubstituerede aminocarbonylalkylestere, phthalidylestere, substituerede phthtalidy- I
I lestere, phenacylestere, substituerede phenacylestere, (5-phenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4- I
I yl)methylestere, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylestere og amider deraf, idet I
I carboxylgruppen i tilfælde af et amid er erstattet med en alkylcarbamoyl- eller dialkyl-
I 3 0 I
I carbamoylgruppe. I
I Opfindelsen angår også et farmaceutisk middel til behandling af bakterielle infektioner,
I hvilket middel omfatter en effektiv mængde af et antibakterielt middel i kombination I
I 35 I
I med en farmaceutisk acceptabel bærer eller et farmaceutisk acceptabelt fortyndings- I middel, hvori det antibakterielle middel er valgt blandt forbindelser med formlen (I) og I farmaceutisk acceptable salte estere og amider deraf.
DK 175617 B1 7
Opfindelsen angår også fremgangsmåder til fremstilling af for-5 bindeiserne ifølge opfindelsen, der beskrives mere detaljeret i det følgende.
I forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse betegner Ri en methoxygruppe med mindst en f1uorsubstituent, der kan 10 være en monof 1uormethoxygruppe, en dif1uormethoxygruppe eller en trifluormethoxygruppe, hvoraf dif1uormethoxygruppen og tri-f1uormethoxygruppen foretrækkes.
Når r2 betegner en gruppe med formlen (II), og R* betegner en 15 alkylgruppe, kan denne være en ligekædet eller forgrenet al- kylgruppe indeholdende fra 1 til 6, fortrinsvis fra 1 til 4 carbonatomer, og eksempler på sådanne grupper indbefatter methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, pentyl-, isopentyl-, t-pentyl-, hexyl- og 1,3-dimethylbutylgrup-20 pen. Af disse foretrækkes methyl-, ethyl-, propyl-, isopro pyl-, butyl- og isobutylgruppen .
Sådanne alkylgrupper kan være usubsti tuerede eller have mindst en substituent valgt blandt de ovenfor definerede substituen-25 ter {a), dvs.: hydroxygrupper, ligekædede og forgrenede a 1koxygrupper indeholdende fra 1 til 30 6, fortrinsvis fra 1 til 3 carbonatomer, såsom methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isopropoxy-, butoxy-, isobutoxy-, pentyl-oxy-, isopentyloxy-, t-pentyloxy- og hexy1oxygruppen, hvoraf methoxy-, ethoxy-r, propoxy- og isopropoxygruppen foretrækkes; 35 alifatiske acy1oxygrupper indeholdende fra 2 til 6, fortrins vis fra 2 til 4 carbonatomer, såsom acetoxy-, propionyloxy-, butyryloxy-, isobutyry1oxy-, valeryloxy-, isovaleryloxy-, pi-
I DK 175617 B1 I
I 8 I
I valoyloxy- og hexanoyloxygruppen, hvoraf acetoxy-, propionyl-
I oxy-, butyryloxy- og isobutyryloxygruppen foretrækkes; I
I alifatiske acylgrupper indeholdende fra 1 til 6, fortrinsvis H
I 5 fra 1 til 4 carbonatomer, såsom formyl-, acetyl-, propionyl-, I
I butyryl-, isobutyryl-, valeryl-, isovaleryl-, pivaloyl- og I
I hexanoylgruppen, hvoraf formyl-, acetyl-, propionyl-, butyryl- H
I og isobutyrylgruppen foretrækkes;
I 10 carboxygrupper; I
I alkoxycarbonylgrupper indeholdende i alt fra 2 til 6, for- H
I trinsvis fra 2 til 4 carbonatomer (dvs. at alkoxydelen har fra H
I 1 til 5, fortrinsvis fra 1 til 3 carbonatomer), såsom methoxy- H
I 15 carbonyl-, ethoxycarbony1 -, propoxycarbonyl-, isopropoxycarbo- H
I nyl-, butoxy-, isobutoxycarbony1 -, t-butoxycarbonyl- og pen- H
I tyloxycarbonylgruppen, hvoraf methoxycarbony1 -, ethoxycarbo- H
I nyl-, propoxycarbonyl- og isopropoxycarbonylgruppen foretræk- H
I kes; I
I 20 I
I sulfogrupper;
I am inogrupper; I
I 25 alifatiske acy1aminogrupper indeholdende fra 2 til 6, for- H
I trinsvis fra 2 til 4 carbonatomer, såsom acetamido-, prop i on- H
I amido-, butyramido-, isobutyramido-, valeramido-, isovaler- H
I amido- og piva1oy1aminogruppen, hvoraf acetamido-, propion- H
I amido-, butyramido- og isobutyramidogruppen foretrækkes; og H
I 30 I
I mono- og dialkylsubstituerede am inogrupper, hvori alkylgruppen H
I eller hver alkylgruppe indeholder fra 1 til 6, fortrinsvis fra H
I 1 til 4 carbonatomer, såsom methyl ami no-, ethylamino-, propyl- H
I amino-, isopropylami no-, butylamino-, isobuty1 ami no-, dimeth- H
I 35 ylamino-, diethylamino-, dipropylamino-, diisopropylamino-, H
I pentylamino- og hexylaminogruppen, hvoraf methyl ami no-, di- H
I methylamino-, ethylamino-, propyl ami no-, isopropylamino-, bu- H
I tylamino- og isobuty1aminogruppen foretrækkes. H
DK 175617 B1 9 Når R4 betegner en aralkylgruppe, har denne fra 1 til 4 alkyl-grupper i alkyldelen og fra 6 til 10 carbonatomer i aryldelen. Eksempler på sådanne grupper indbefatter benzyl-, phenethyl-, 1-phenethy1 -, 1-pheny1propy1 -, 2-phenyl propyl-, 3-phenylpro- 5 pyl-, 4-phenylbuty1-, 1-naphthyl methyl- og 2-naphthylmethyl- gruppen. Oisse grupper kan være usubsti tuerede eller kan have mindst en substituent på aryldelen valgt blandt de ovenfor definerede substituenter (c). Eksempler på de grupper, der kan være indeholdt i substi tuenterne (c) er eksemplificeret i re-10 lation til de samme grupper, der er indeholdt i substi tuenterne (a), samt Cj-Cg-alkylgrupper, såsom de, der er eksemplificeret i relation til de alkylgrupper, som R4 kan betegne,,nitrogrupper og cyanogrupper, især alkoxygrupper, aminogrupper og mono- og di al kyl am inogrupper.
15
Eksempler på sådanne grupper indbefatter benzyl-, p-methoxy-benzyl-, p-aminobenzyl-, p-methy1 aminobenzy1 - og p-dimethyl-aminobenzy1 gruppen.
20 Når R4 betegner en alifatisk acylgruppe, kan denne indeholde fra 1 til 6, fortrinsvis fra 1 til 4 carbonatomer, og eksempler indbefatter formyl-, acetyl-, propionyl-, butyryl-, iso-butyryl-, valeryl-, isovaleryl-, pivaloyl- og hexanoylgruppen, hvoraf formyl-, acetyl-, propionyl-, butyryl- og isobutyryl-25 gruppen foretrækkes. Disse grupper kan være usubsti tuerede el ler kan have mindst en substituent valgt blandt de ovenfor definerede og eksemplificerede substituenter (a).
Når r2 betegner nævnte gruppe med formlen (II) eller nævnte 30 gruppe med formlen (IV), kan R5 og R*0 hver især betegne et hydrogenatom eller en alkylgruppe indeholdende fra 1 til 6, fortrinsvis fra 1 til 3 carbonatomer. Eksempler på sådanne grupper indbefatter methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, pentyl-, isopentyl-, t-pentyl-, hexyl- og 35 1,3-dimethylbutylgruppen. Af disse foretrækkes methyl-, ethyl-, propyl- og isopropy1 gruppen. R5 kan også betegne en sådan alkylgruppe, der har mindst en substituent valgt blandt de ovenfor definerede substituenter (b), dvs.:
I DK 175617 B1 I
I 10 1
I hydroxygrupper; I
I ligekædede og forgrenede alkoxygrupper indeholdende fra 1 til I
I 6, fortrinsvis fra 1 til 3 carbonatomer, såsom methoxy-, I
I 5 ethoxy-, propoxy-, isopropoxy-, butoxy-, isobutoxy-, pentyl- I
I oxy-, isopentyloxy-, t-pentyloxy- og hexyloxygruppen, hvoraf I
I methoxy-, ethoxy-, propoxy- og isopropoxygruppen foretrækkes; I
I og I 10 halogenatomer, såsom fluor-, chlor-, brom- og lodatomer,
I hvoraf fluor- og chloratomerne foretrækkes. H
I Når R2 betegner nævnte gruppe med formlen (III), kan R6 beteg- H
I ne: et hydrogenatom, en alkylgruppe indeholdende fra 1 til 6, H
I 15 fortrinsvis fra 1 til 3 carbonatomer, såsom methyl-, ethyl-, I
I propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, pentyl-, isopentyl-, fl
I t-pentyl-, hexyl- og 1,3-dimethyl buty1 gruppen, hvoraf methyl-, H
I ethyl-, propyl- og i sopropy1 gruppen foretrækkes; en substi- H
I tueret alkylgruppe med fra 1 til 6 carbonatomer, som kan være I
I 20 enhver af de ovenfor eksemplificerede usubsti tuerede grupper, H
I og hvori substituenten er valgt blandt de ovenfor definerede I
I og eksemplificerede substituenter (b); en hydroxygruppen; en I
I alkoxygruppe indeholdende fra 1 til 6, fortrinsvis fra 1 til 3 I
I carbonatomer, såsom methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isopropoxy-, H
I 25 butoxy-, isobutoxy-, pentyloxy-, isopenty1oxy-, t-pentyloxy- H
I og hexyloxygruppen, hvoraf methoxy-, ethoxy-, propoxy- og iso- H
I propoxygruppen foretrækkes; eller en alkoxygruppe indeholdende H
I fra 1 til 6, fortrinsvis fra 1 til 3 carbonatomer, og med
I mindst en f 1 uorsubstituent, såsom f1uormethoxy-, difluormeth- H
I 30 oxy-, trif 1 uormethoxy-, 1-f 1 uorethoxy-, 2-f1uorethoxy-, 2,2- H
I dif1uorethoxy-, 2,2,2-trifluorethoxy-, 3-f1uorpropoxy-, H
I 4-f1uorbutoxy-, 5-f1uorpentyloxy-, 6-f1uorhexyloxy-, 3,3-di- H
f1uorpropoxy-, 3,3,3-1rif1uorpropoxy-, 4,4-dif1uorbutoxy-, H
4,4,4-trif1uorbutoxygruppen, hvoraf f1uormethoxy-, difluor- H
35 methoxy-, trif1uormethoxy-, 1-f1uorethoxy-, 2-f1uorethoxy-, H
2,2-dif1uorethoxy- og 2,2,2-trif1 uorethoxygruppen foretrækkes. H
11 I
DK 175617 B1 I
Når R2 betegner nævnte gruppe med formlen (III), og R7 beteg- I
ner nævnte gruppe med formlen R8R9N-(CH2)q-, kan R8 og R9 være I
I ens eller forskellige og hver betegne: et hydrogenatom; en al- I
I kylgruppe indeholdende fra 1 til 6, fortrinsvis fra 1 til 3 I
I 5 carbonatomer, såsom methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, bu- I
I tyl-, isobutyl-, pentyl-, isopentyl-, t-pentyl-, hexyl- og I
I 1,3-di methyl butyl gruppen, hvoraf methyl-, ethyl-, propyl- og I
I isopropylgruppen foretrækkes; eller en aralkylgruppe, som kan I
I være som ovenfor defineret og eksemplificeret i relation til I
I 10 diaralkylgrupper, som R4 kan betegne, og de kan eventuelt være I
I substitueret med mindst en substituent valgt blandt de ovenfor I
I definerede og eksemplificerede substituenter (c), fortrinsvis I
I en C^-Cg-alkoxygruppe, en aminogruppe eller en mono- eller I
I di-(Ci-Cg)alkylaminogruppe, såsom benzyl-, p-methoxybenzy1 -, I
I 15 p-aminobenzyl-, p-methylaminobenzyl- og p-dimethylaminobenzyl- I
I gruppen. I
I Alternativt kan R7 betegne: en hydroxygruppe eller en alkoxy- I
I gruppe indeholdende fra 1 til 6, fortrinsvis fra 1 til 3 car- I
I 20 bonatomer, såsom methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isopropoxy-, I
I butoxy-, isobutoxy-, pentyloxy-, isopenty1oxy-, t-pentyloxy- I
I og hexyloxygruppen, hvoraf methoxy-, ethoxy-, propoxy- og I
I isopropoxygruppen foretrækkes. I
I 25 I gruppen med formlen (V), kan Z være et oxygenatom eller et I svovl atom. Når Z er et oxygenatom, er gruppen en morphoiinogrup- I pe f og når Z er et svolvatom, er gruppen en thiomorpholino- I gruppe (dvs. en perhydro-1,4-thiazin-4-y1)-gruppe.
I 30 Af forbindelserne med formlen (I) er de foretrukne forbindel- I ser de forbindelser, hvori R2 betegner: I en gruppe med formlen (II): I 35
I DK 175617 B1 I
I I
i
I R4-il N- (II) I
I
A (»s)m I
I ® (hvori R4, R®, A og m er som ovenfor defineret); I
I en gruppe med formlen (Ilia): I
I 10 Π" I
I H0-· N- (111 a) I
I \ x I
B'R6' I
I (hvori R®' betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med I
I fra 1 til 3 carbonatomer, B' betegner en methy1engruppe eller I
I en ethylengruppe, og n er som ovenfor defineret): I
I en gruppe med formlen (Illb): . I
I 20 R\ ΓΗ2|η I
N-(CH2)q-· N- (11Ib) I
/ \ X
R9 B’R® I
(hvori R®, R®, R9, B', n og q er som ovenfor defineret); I
25 I
en gruppe med formlen (IIIc): I
RU . I
30 I J · I
• N- (IIIc) / \ /
Rl2 . I
(hvori R11 og Ri2 uafhængigt er valgt blandt' hydroxygrupper og I
3g a 1koxygrupper med fra 1 til 3 carbonatomer); I
en gruppe med formlen (IVa): I
DK 175617 B1 13
N RlO
tt \ / • · I ii -N_> (IVa) ^ (hvori Ri® er som ovenfor defineret); eller en gruppe med formlen (V): • — · 10 / \ Z N- (V) \ / • — · (hvori Z er som ovenfor defineret).
15
Endvidere foretrækkes de forbindelser med formlen (I)» hvori Ri betegner en di f1uormethoxygruppe eller trifluor- methoxygruppe, og især de forbindelser, hvori Ri betegner en dif 1uormethoxygruppe eller en trif1uorphenoxygruppe, og R^ 20 betegner en gruppe med formlen (II), (Illa), (Hib), (IIIc), (IVa) eller (V) som ovenfor defineret, både når R3 betegner et hydrogenatom, og når R3 betegner en aminogruppe.
Forbindelserne ifølge opfindelsen indeholder en carboxygruppe i qui nol i nr i ngens 3-stilling. Denne carboxygruppe kan danne 2 5 estere, amider og salte.
Når carboxygruppen er esterificeret, er naturen af den resulterende ester ikke afgørende for den foreliggende opfindelse.
I princippet vil forbindelserne ifølge opfindelsen, der er w U
• carboxy1 syrer, danne estere med enhver esterdannende alkohol, og alle sådanne estere er genstand for den foreliggende opfindelse. Når imidlertid estrene skal anvendes til terapeutiske formål, er det selvsagt nødvendigt, at de resulterende estere skal være farmaceutisk acceptable, hvilket som bekendt bety- 3 5 der, at esterne ikke må have formindsket virkning (eller uacceptabelt formindsket virkning) og ikke må have forøget toksi-
I DK 175617 B1 I
I i
I c i tet (eller uacceptabelt forøget toksicitet) sammenlignet med I
I den frie syre. Når esteren skal anvendes til andre formål, I
f.eks. som et mellemprodukt til fremstilling af andre forbin- I
I delser, gælder imidlertid ikke engang dette kriterie. I
I 5 I
Eksempler på sådanne estere indbefatter: Cj-Cg-alkylestere, I
I mere foretrukket Ci-C4~alkylestere, f.eks. methyl-, ethyl-, I
propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek-butyl-, t-butyl-, I
pentyl- og hexylestere; aralkylestere (indbefattende dialky- I
I 10 1 ary lestere), såsom benzyl-, p-nitrobenzyl- og benzhydry1 este- I
I re; lavere alifatiske acyloxyalkylgrupper, såsom acetoxymeth- I
I yl- eller piva1oyloxymethylgrupper; alkoxycarbonylalkylestere, I
I hvori alkoxy- og alkyldelene begge har 1 til 4 carbonatomer, I
I især alkoxycarbonylmethyl- og 1-(alkoxycarbony1)ethylestere, I
I 15 såsom ethoxycarbony1 esteren og t-butoxycarbonylmethyl esteren; I
I alkoxycarbonyloxyalkylestere, hvori alkoxy- og alkyldelen I
I begge har 1 til 4 carbonatomer, især 1- og 2-(alkoxycarbonyl- I
I oxy)ethy1 estere, såsom 1-(ethoxycarbonyloxy)ethylesteren, I
I 1-(isopropoxycarbony1oxy)ethy1 esteren, 2-methoxycarbonyloxy- I
I 20 ethylesteren, 2-ethoxycarbonyloxyethylesteren og 2-t-butoxy- I
I carbonyloxyethylesteren,- N,N-disubsti tuerede aminocarbony 1 al - I
I kylestere, hvori alkylgruppen har 1 til 6 carbonatomer, for- I
I trinsvis 1 til 4 carbonatomer, og substi tuenterne på amino- I
I gruppen fortrinsvis er C1-C4~alkylgrupper, såsom Ν,Ν-dimethyl- I
I 25 aminocarbonylmethylesterne; og andre specifikke estere, såsom I
I phthalidyl-, substituerede phthalidyl-, phenacy1-, subst i tue- I
I rede phenacyl- (f.eks. p-nitrophenacyl-), (5-pheny1-2-oxo-l,3- I
I dioxolen-4-y1) methyl - og (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)- I
I methy 1 es te me. I
I 30 I
I Når carboxygruppen har dannet et amid, er den nøjagtige natur I
I af amidet ligeledes ikke afgørende, forudsat at det resulte- I
I rende amid er farmaceutisk acceptabelt, når amidet skal anven- I
I des til terapetiske formål. Følgelig kan carboxygruppen er- I
I 35 stattes med en carbamoylgruppe eller en substitueret carba- I
I moylgruppe, fortrinsvis en al kyl carbamoyl - eller dialkylcar- I
I bamoyIgruppe, hvori alkylgruppen eller hver alkylgruppe er en I
-C3-a 1 kyl gruppe (f.eks. som ovenfor defineret i relation til R*), f.eks. en methylcarbamoyl-, ethylcarbamoyl-, dimethylcar- bamoyl- eller diethylcarbamoylgruppe.
15 DK 175617 B1 5 Carboxygruppen kan også danne salte med passende baser. Natu ren af sådanne salte er ligeledes ikke afgørende, forudsat at I saltene er farmaceutisk acceptable, når de skal anvendes til I terapeutiske formål. Eksempler på salte med baser indbefatter I salte med metaller, især alkalimetaller og jordalkalimetaller, I 10 såsom lithium, natrium, kalium, calcium og magnesium, og andre I metaller, såsom mangan, jern og aluminium; ammoniumsaltet; I salte med organiske aminer, såsom cyklohexy1amin, diisopropy- I lamin eller triethylamin, og salte med basiske aminosyrer, I såsom lysin eller arginin.
I 15 I Forbindelserne ifølge opfindelsen indeholder et basisk nitro- I genatom og kan derfor også danne syreadditionssalte. Naturen I af sådanne salte er ligeledes ikke afgørende for den forelig- I gende opfindelse, med undtagelse af at de skal være farmaceu- I 20 tisk acceptable, når saltene skal anvendes til terapeutiske I formål. En lang række forskellige syrer kan anvendes til.dan- I nelse af sådanne salte, og repræsentative eksempler på sådanne I syrer indbefatter: uorganiske syrer, såsom saltsyre, hydrogen- I bromidsyre, hydrogenjodidsyre, phosphorsyre, metaphosphorsyre, I 25 salpetersyre eller svovlsyre; organiske carboxylsyrer, såsom I eddikesyre, oxalsyre, vinsyre, citronsyre, benzoesyre, glycol- I syre, gluconsyre, giucoronsyre, ravsyre, maleinsyre eller fu- I marsyre; og organiske sulfonsyrer, såsom methansulfonsyre, I ethansul fonsyre, benzensul fonsyre eller p-toluensul fonsyre.
I 30 Sådanne syreadditionssalte kan fremstilles ved hjælp af kon- I ventionelle metoder.
I Forbindelserne ifølge opf i ndel sen kan også eksistere i form af I hydrater, og disse er ligeledes genstand for den foreliggende I 35 opfindelse.
I Specifikke eksempler på forbindelser ifølge opfindelsen angi- I ves ved hjælp af den foregående formel (I), hvori substituen-
I DK 175617 B1 I
I I
I terne er som defineret i den følgende tabel 1. I tabellen an- I
vendes følgende forkortelser: I
I Ac acetyl I
I 5 Azp perhydroazepiny 1 I
I Azt azetidinyl I
I Bz benzyl I
Diz perhydro-1,4-diazepinyl I
I ( = homopiperaziny 1 ) I
I 10 Et ethyl I
I Etc ethoxycarbony1 I
I I m i d itnidazolyl I
Me methyl I
I Mor morpholino I
I 15 Pip piperidyl I
Piz piperazinyl I
I iPr isopropyl I
I Pyrd pyrrolidinyl I
I Sfo sulfo I
I 20 Thz perhydro-1,4-thiazin-4-yl I
I (= thiomorpholino) I
25 I
30 I
35 I
TABEL 1 17 DK 175617 B1
Forb. Ri R3 R2 5 nr ._____________ 1 OCHF2 H 1-Piz 2 OCHF2 H 3-Me-l-Piz 3 OCHF2 H 3,5-diMe-l-Piz 10 4 OCHF2 H 2.5-diMe-l-Piz 5 OCHF2 H 4-Me-l-Piz 6 OCHF2 H 3,4-diMe-l-Piz
7 OCHF2 H 3,4,5-CC iMe-l-PiZ
8 OCHF2 H 4-Et-l-Piz 15 9 OCHF2 H 4 -(2-HOEt)-1-Piz 10 OCHF2 H 4-(2-MeOE t)-l-Piz 11 OCHF2 H 4-(2-AcOEt)-1-Piz
12 OCHF2 H 4-(2-NH2Et)-l-PiZ
13 OCHF_ H 4-(2-NMe Et)-1-Piz 2 2 20 14 OCHF2 H 4-(4-NH2Bz)-l-Piz 15 OCHF H 4-HCO-l-Piz 2
16 OCHF2 H 4-Ac-l-PiZ
17 OCHF2 H 4-(AcMe)-l-Piz 18 OCHF2 H 4-(EtcMe)-1-Piz 25 19 OCHF2 H 4-(SfoMe)-l-Piz
20 OCHF2 H 1-DiZ
21 OCHF2 H 4-Me-l-Diz 22 OCHF2 Η 3-0Χ0-1-ΡΪΖ
23 OCHF H 4-Me-3-0X0-l-PiZ
30 24 OCHF2 H 3-HO-l-Pyrd 25 OCHF2 H 4-HO-l-Pip 26 OCHF2 H 3,4-diHO-l-Pyrd 35
I DK 175617 B1 I
I I
I TABEL 1 (fortsat) I
I Forb. Ri R3 R2 I
I 5 nr. ________ I
I 27 OCHF2 H 3-HO-4-MeO-l-Pyrd I
I 28 OCHF Η 3-NH -1-AZt I
H L· μ H
I 29 OCHF H 3-NHMe-l-Azt 2 I 10' 30 OCHF2 H 3-NMe2-l-Azt
I 31 OCHF2 H 3-(NH2Me)-l-Azt I
I 32 OCHF2 H 3-[(NHEt)Me]-1-Azt I
I 33 OCHF2 H 3-[(NMe2)Me]-l-Azt I
I 34 OCHF2 H 3-NH2-l-Pyrd I
I 15 35 OCHF2 H 3-NHEt-l-Pyrd I
I 36 OCHF2 H 3-NMe2-l-Pyrd I
I 37 OCHF2 H 3-(NH2Me)-l-Pycd I
I 38 OCHF H 3-[(NHMe)MeJ-l-Pyrd I
H
I 39 OCHF H 3-[(NHEt)Me]-1-Pyrd I 20 40 OCHF2 H 3-[(NMe2)Me]-l-Pyrd
I 41 OCHF2 H 3-NH2*4-Me-1-Pyrd I
I 42 OCHF2 H 3-NH2-4-HO-l-Pyrd I
I 43 OCHF H 3-NH -4-MeO-l-Pyrd I
I μ ** I 44 OCHF2 H 3-NH2-4-EtO-l-Pyrd 1
25 45 OCHF Η 4-NH -1-Pip I
I b m I 46 OCHF2 H 4-NHMe-l-Pip
I 47 OCHF2 H 4-NMe2~l-Pip I
I 48 OCHF H 3-NH -1-Pip I
I b M
I 49 OCHF2 H 3-NHMe-l-Pip
I 30 50 OCHF2 H 3-NH2-l-Azp I
I 51 OCHF H 3-NH -3-Me-l-Pyrd I
I 4 « H
I 52 OCHF2 H 1-Imid
53 OCHF H 4-Me-l-Iraid I
54 OCHF2 H Mor
DK 175617 B1 I
I TABEL 1 (fortsat) I
19 I
I Forb. R1 R3 R2 I
I 5 nr. _;_ ___ I
I 55 OCHF2 H Thz I
I 56 OCHF2 H 3-Et-l-Piz I
I 57 OCHF2 H 3,3-diMe-l-PiZ I
I io 58 OCHF2 H 3-iPr-l-Piz I
I 59 OCHF2 H 3-(MeOMe)-1-Piz I
I 60 OCHF2 H 4-{HCOMe)-3-Me-l-PiZ I
I 61 OCHF2 H 3,5 - d i (CH2 F)-1-Piz I
I 62 OCHF2 H 4-NH2-l-PiZ I
I 15 63 OCHF2 H 4-HO-l-Piz I
I 54 OCHF2 H 4-(2-HOEt)-3-Me-l-PiZ I
I 65 OCHF H 4-(2-MeOEt)-3-Me-l-PiZ I
2 I
I 66 OCHF. H 3-CH F-1-ΡΪΖ I
I 2 2 I
I 67 OCHF2 H 4-NH2-3-Me-l-Piz I
I 20 68 OCHF2 H 4-(HCOMe)-1-P1Z I
I 69 OCHF2 H 4-HO-3-Me-1-Piz I
I 70 OCHF2 H 4-(AcMe)-3-Me-l-PiZ I
I 71 OCHF2 H 3-Me-l-Diz I
I 72 OCHF2 H 3-NH2~4-(MeOMe)-1-Pycd I 25 73 OCHF2 H 3-NH2-4-(CF3CH20)-l-Pyrd I 74 OCHF2 NH2 1-Piz I 75 OCHF2 NH2 3-Me-l-Piz I 76 OCHF2 NH2 3,5-diMe-l-Piz I 77 OCHF2 NH2 2.5-diMe-l-Piz
I 3o 78 OCHF2 NH2 4-Me-l-PiZ
I 79 OCHF2 NH2 3.4-diMe-l-PiZ
I 80 OCHF. NH 3.4.5-tCiMe-l-PiZ
2 2
I 81 OCHF. NH 4-Et-l-PiZ
2 2
I 82 OCHF2 NH2 4-(2-HOE t)-l-PiZ
I 35 I DK 175617 B1
I 2 0 I
I TABEL 1 ffortsat) I
I Forb. Ri R3 r2 I
I 5 nr._i_ I
I 83 OCHF2 NH2 4-(2-MeOEt)-1-Pi 2 , I
I 84 OCHF2 NH2 4-(2-AcOEt)-1-PiZ I
I 85 OCHF2 NH2 4-(2-NH2Et)-l-Piz I
I 86 OCHF . NH_ 4-(2-NMe Et)-1-PiZ I
10 22 2 I
87 OCHF NH 4-(4-NH BZ)-l-PiZ I
H b b m
88 OCHF. NH_ 4-HCO-l-PiZ I
2 2 I
89 OCHF. NH- 4-AC-l-Piz I
2 2 I
90 OCHF2 NH2 4-(AcMe)-l-Piz I
I 91 OCHF- NH_ 4-(EtcMe)-l-Piz I
15 22. I
92 OCHF2 NH2 4-(SfoMe)-1-PiZ I
I 93 OCHF2 NH2 1-DiZ I
I 94 OCHF2 NH2 4-Me-l-Diz I
I 95 OCHF2 NH2 3-oxo-l-PiZ I
I 96 OCHF2 NH2 4-Me-3-oxo-l-Plz · I
I 20 97 ochf2 nh2 3-HO-l-Pyrd I
I 98 OCHF,, NH 4-HO-l-Pip I
2 2 I
I 99 OCHF2 NH2 3,4-d iHO-l-Pyrd I
I 100 OCHF2 NH2 3-HO-4-MeO-l-Pyrd I
I 101 OCHF- NH- 3-NH--l-Azt I
I 2 5 2 2 2 I 102 OCHF2 NH2 3-NHMe-l-Azt
I 103 OCHF2 NH2 3-NMe2~l-AZt I
I 104 OCHF2 NH2 3-{NH2Me)-l-Azc I
I 105 OCHF2 NH2 3-[(NHEt)Me]-l-Azt I
I 106 OCHF_ NH_ 3-[{NMe_)Me)-1-AZt I
I 30 ii i m I 107 OCHF2 NH2 3-NH2-l-Pyrd
I 108 OCHF2 NH2 3-NHEC-l-Pyrd I
I 109 OCHF2 NH2 3-NMe2-l-Pyrd I
I 110 OCHF NH 3-(NH Me)-1-Pyrd I
I Mb W
I 35 I
DK 175617 Bl 21 TABEL 1 (fortsat)
Forb. Ri R3 r2 5 nr. _ 111 OCHF2 NH2 3-[(NHMe)Me]-1-Pycd 112 OCHF2 NH2 3-[(NHEt)Me]-1-Pytd 113 ochf2 , NH2 3-[(NMe2)Me]-l-Pyrd 10 114 OCHF ' NH2 3-NH2-4-Me-l-Pyrd 115 OCHF. NH- 3-NH -4-HO-l-Pyrd .22 2 116 OCHF2 NH2 3-.NH2-4-MeO-l-Pyrd 117 OCHF2 NH2 3-NH2-4-EtO-l-Pyrd 118 OCHF2 NH2 4-NH2-l-Pip 15 119 OCHF2 NH2 4-NHMe-l-Pip 120 OCHF2 NH2 4-NMe2-l-Pip I 121 OCHF2 NH2 3-NH2-l-Pip I 122 OCHF2 NH2 3-NHMe-l-Pip I 123 OCHF2 NH2 3-NH2-l-A2p I 20 124 OCHF2 NH2 3-NH2~3-Me-l-Pyrd I 125 OCHF2 NH2 l-lmid I 126 OCHF NH 4-Me-l-Imid fa « I 127 OCHF2 NH2 Moc I 128 OCHF2 NH2 Thz
I 25 129 OCHF2 NH2 3-Et-l-PiZ
I 130 OCHF_ NH- 3.3-diMe-1-ΡΪΖ I 2 2 I 131 OCHF2 NH2 3-iPr-l-Piz I 132 OCHF2 NH2 3-(MeOMe)-l-Piz
I 133 OCHF2 NH2 4-(HCOMe)-3-Me-l-PlZ
I 30 134 OCHF2 NH2 3,5-di(CH2F)-1-ΡΪΖ I 135 OCHF2 NH2 4-NH2-l-Piz I 136 OCHF2 NH2 4-HO-l-Plz I 137 0CHF2 NH2 4-(2-HOEt)-3-Me-l-Piz
I 138 OCHF NH 4-(2-MeOEt)-3-Me-l-PiZ
I 2 2 I 35
I DK 175617 B1 I
I I
I TABEL 1 (fortsat) I
I Forb. Ri R3 R2 I
I 5 nr _ _ I
I 139 OCHF2 NH2 3-CH2F-l-Piz I
I 140 OCHF2 NH2 4-NH2-3-Me-l-Piz I
I 141 0CHF2 NH2 4-(HCOMe)-1-Piz I
I 10 142 OCHF2 NH2 4-HO-3-Me~l-Piz I
I 143 OCHF2 NH2 4-(AcMe)-3-Me-l-PiZ I
I 144 OCHF2 NH2 3-Me-l-DiZ I
I 145 OCHF2 NH2 3-NH2~4-(MeOMe)-l-Pyrd I
I 146 OCHF NH 3-NH -4-(CF CH 0)-l-Pyrd I
I 147 OCF3 H 1-PiZ I
I 148 OCF3 H 3-Me-l-PiZ I
I 149 OCF3 H 3,5-diMe-l-Piz I
I 150 0CF3 H 2. 5-diMe-1-Piz I
I 151 OCF3 H 3.3-diMe-l-Plz I
I 20 152 OCF3 H 4-Me-l-PiZ I
I 153 OCF3 H 3.4-diMe-l-Piz I
I 154 OCF3 H 4-Et-l-PiZ I
I 155 OCF3 H 4-(2-HOEt)-1-Piz I
I 156 OCF3 H 4-(2-MeOE t)-1-P i z I
I 25 157 OCF3 H 4- (2-AcOEt )Ί-Ρϊζ I
I 158 OCF3 H 4-(2-NH Et)-1-Piz I
I 159 OCF3 H 4-(4-NH2Bz)-l-Piz I
I 160 OCF3 H 4-HCO-l-PiZ I
I 161 OCF H 4-Ac-l-Pi.Z I
I 3Π 3 I
I υ 162 OCF3 H 4-(AcMe)-l-PiZ
I 163 OCF3 H 4 -(HOOCMe)-1-P i Z I
I 164 0CF3 H 4-(EtcMe)-1-Pi z I
I 165 OCF3 H 1-Diz I
I 166 OCF H 4-Me-l-DiZ I
I 35 3 I
TABEL 1 (fortsat) DK 175617 B1 23
Forb. R1 R3 R2 5 nr ._____
167 OCF3 H 3-oxo-l-PiZ
168 OCF3 H 4-Me-3-OXO-l-PiZ
169 OCF3 H 3-HO-1-A2C
10 170 OCF3 H 3-HO-l-Pyrd 171 OCF3 H 3-HO-4-MeO-l-Pycd 172 OCF3 H 3,4-diMeO-l-Pyrd 173 OCF3 H 3-NH2-l-Azt 174 0CF3 H 3-NHMe-l-Azt 15 175 OCF3 H 3-NHEt-l-Azt 176 0CF3 H 3-(NH2Me)-l-Azt 177 OCF3 H 3-[(NHMe)Me]-l-Azt 178 OCF3 H 3-[(NMe2)Me]-l-Azt 179 0CF3 H 3-NH2-l-Pyrd 20 180 OCF3 H 3-NHMe-l-Pyrd 181 0CF3 H 3-NMe2~l-Pycd 182 OCF3 H 3-(NH2Me)-1-Pycd 183 OCF3 H 3-[(NHMe)Me]-l-Pyrd 184 0CF3 H 3-[(NHEt)MeJ-l-Pyrd 25 185 OCF3 H 3-[(NMe2)Me]-l-Pycd 186 0CF3 H 3-NH2-4-Me-l-Pyrd 187 OCF3 H 3-NH2-4-HO-l-Pyrd 188 OCF3 H 3-NH2-4-MeO-l-Pyrd 189 OCF3 H 3-NH2-4-EtO-l-Pyrd 30 190 OCF3 H 4-NH2-l-Pip 191 OCF3 H 4-NHMe-l-Pip 192 OCF3 H 3-NH2-l-Pip 193 OCF3 H 3-NHMe-l-Pip 194 OCF3 H 3-NMe2-l-Pip 35
I DK 175617 B1 I
I 24 I
I TABEL 1 (fortsat) I
I Forb. Ri R3 r2 I
I 5 nr ._____________ I
I 195 OCF3 Η 3-NH2-l-Azp I
I 196 OCF3 H 3-NH2-3-Me-l-Pyrd I
I 197 OCF3 H l-lmid I
I 10 198 OCF3 H 4-Me-l-Imid I
I 199 OCF ' H Mor I
I 200 OCF3 H Thz I
I 201 OCH2F H 3.3-diMe-l-Piz I
I 202 OCH2F . H 4-Me-l-Diz I
I 15 203 OCH2F H 1-Piz I
I 204 - OCH2F H 1-Diz I
I 205 OCH2F H 3-NH2-l-Pyrd I
I 206 OCH2F H 3-Me-l-Piz I
I 207 OCH2F H 4-Me-l-Plz I
I 20 208 OCH F Η 3-NH -4-Me-1-Pycd I
I " M H
I 209 OCH2F H 3,5-diMe-l-Piz
I 210 OCH2F H 3,4-diMe-l-Piz I
I 211 OCH2F H 3-NHMe-l-Pycd I
I 212 OCH2F H 3-NMe2-l-Pyrd I
I 25 213 OCF3 NH2 1-Piz I
I 214 OCF3 NH2 3-Me-l-PiZ I
I 215 OCF3 NH2 3,5-diMe-l-Piz I
I 216 OCF3 NH2 2,5-diMe-l-Piz I
I 217 OCF3 NH2 3.3-diMe-l-Piz
I 30 218 OCF3 NH2 4-Me- 1-Piz I
I 219 OCF3 NH2 3,4-diMe-l-Piz I
I 220 OCF3 NH2 4-Et-l-Piz I
I 221 OCF3 NH2 4-(2-HOEt)-1-Piz I
I 222 OCF NH 4-(2-MeOEt)-1-Piz I
TABEL 1 (fortsat) DK 175617 B1 25
Forb. Ri R3 R2 5 nr .______ 223 OCF3 NH2 4-(2-AcOEt)-1-P ΪΖ
224 OCF3 NH2 4-(2-NH2Et)-l-PiZ
225 OCF3 NH2 4-(4-NH2BZ)-l-PiZ
10 226 OCF NH 4-HCO-l-Piz J 6 227 OCF3 NH2 4-AC-l-Piz 228 OCF3 NH2 4-(AcMe)-l-Piz 229 OCF3 NH2 4-(HOOCMe)-1-Piz 230 OCF3 NH2 4-(EtcMe)-1-ΡΪΖ 15 231 OCF3 NH2 1-Diz 232 OCF NH 4-Me-l-Diz j 4 233 OCF NH 3-ΟΧΟ-1-ΡΪΖ J mt 234 OCF NH 4-Me-3-OXO-l-Piz J C» 235 OCF3 NH2 3-HO-l-AZt 20 236 OCF NH 3-HO-l-Pyrd */ 6 237 OCF NH 3-HO-4-MeO-l-Pycd 238 OCF3 NH2 3,4-diMeO-l-Pyrd 239 OCF3 NH2 3-NH2-l-Azt 240 OCF3 NH2 3-NHMe-l-Azt 25 241 OCF3 NH2 3-NHEt-l-Azt 242 OCF3 NH2 3-[(NH2)Me]-l-Azt 243 OCF3 NH2 3-(NHMeMe)-1-Azt 244 OCF3 NH2 3-[(NMe2)Me]-l-Azt 245 OCF3 NH2 3-NH2-l-Pyrd 30 246 OCF3 NH2 3-NHMe-1-Pyrd 247 0CF3 NH2 3-NMe2-l-Pycd 248 OCF3 NH2 3-C(NH2)Me]-l-Pycd 249 0CF3 NH2 3-C{NHMe)Me]-l-Pyrd 250 OCF3 NH2 3-C(NHEt)Mel-l-Pycd 35
I DK 175617 B1 I
I 26 I
I TABEL 1 (fortsat) I
I Forb. Ri R3 r2 I
I 5 nr. __________ I
I 251 OCF3 NH2 3-[(NMe2)Me]-l-Pyrd . I
I 252 OCF3 NH2 3-NH2-4-Me-l-Pycd I
I 253 OCF NH 3-NH -4-HO-l-Pyrd I
H i & μ I
10 254 OCF3 NH2 3-NH2-4-MeO-l-Pyrd I
I 255 OCF3 NH2 3-NH2-4-EtO-l-Pyrd I
I 256 OCF NH 4-NH -1-Pip I
I i 6 « I
257 OCF3 NH2 4-NHMe-l-Pip
I 258 OCF3 NH2 3-NH2-l-Pip I
I 15 259 OCF3 NH2 3-NHMe-l-Pip I
I 260 OCF3 NH2 3-NMe2-l-Pip I
I 261 OCF3 NH2 3-NH2-l-Azp I
I 262 OCF3 NH2 3-NH2-3-Me-l-Pyrd I
I 263 OCF3 NH2 1-Imid I
I 20 264 OCF3 NH2 4-Me-l-Iraid I
I 265 OCF3 NH2 Moc I
I 266 OCF, NH, Thz I
32 I 267 OCH F NH 3,3-diMe-l-Piz 22
I 268 OCH2F NH2 4-Me-l-Diz I
I 25 269 OCH,F NH, 1-PiZ I
I 2 2
I 270 OCH2F NH2 1-DiZ
I 271 OCH2F NH2 3-NH2-l-Pyrd I
I 272 OCH2F NH2 3-Me-l-PiZ I
I 273 OCH2F NH2 4-Me-l-Piz I
30 274 OCH2F NH2 3-NH2~4-Me-1-Pyrd I
275 OCH2F NH2 3,5-diMe-l-Piz I
276 OCH2F NH2 3.4-dlMe-l-Plz I
277 OCH2F NH2 3-NHMe-l-Pycd I
278 OCH F NH 3-NMe -1-Pycd I
L· £ & H
35 TABEL i ffortsat) 27 DK 175617 B1
Forb. Ri R3 r2 5 nr .____ 279 OCHF2 H 3-(HOMe)-1-Piz 280 OCHF2 NH2 3-(HOMe)-1-Piz 281 0CHF2 H 4-(SfoMe)-3-Me-1-Piz 10 282 OCHF2 NH2 4-(SfoMe)-3-Me-1-Piz
283 OCHF2 H 4-(AcEt)-1-Pi Z
284 OCHF2 NH2 4-(AcEt)-l-Piz 285 OCHF2 H 4-(AcEt)-3-Me-1-Piz 286 OCHF2 . NH2 4-(AcEt)-3-Me-1-Piz 15
Af de ovenfor anførte forbindelser foretrækkes følgende, dvs.
20 forbindelserne nr. 1, 2, 3, 5, 24, 34, 39, 41, 43, 45, 46, 48, 56, 59, 72, 74, 75, 76, 78, 79, 82, 93, 94, 97, 107, 114, 116, 129. 131 , 133, 136, 137, 139, 141 , 142, 144, 179, 186, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 213, 214, 245, 252, 268, 269, 270, 271 , 272, 273, 274, 275, 279, 280, 281, 282, 283.
25 284, 285 og 286, og de følgende er de mere foretrukne, dvs.
forbindelserne nr. 1, 2, 3, 5, 34, 43, 45, 46, 48, 56, 59, 72, 74, 75, 76, 78, 79, 82, 93, 94, 107, 116, 129, 131, 133, 136, 137, 139, 141, 142, 144, 179 og 284.
30 De følgende er de mest foretrukne: 1. 1-cyklopropyl-8-dif1uormethoxy-6-f1uor-7-(l-piperazinyl )- 1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxy1 syre; 35 2. l-cyklopropyl-8-difluormethoxy-6-fluor-7-(3-methyl-i-pi_ perazinyl)-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre;
I DK 175617 B1 I
I 28 I
3. 1-cyk1opropy1-8-dif1 uormethoxy-6-f1uor-7-(3,5-dimethy1 -1- I
piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre; I
I 34. 1-cyk1opropy1-8-dif1uormethoxy-6-f1uor-7-(3-amino-1-pyr- I
5 rolidinyl)-l,4-dihydro-4-oxoqu i nolin-3-carboxylsyre; I
I 74. 5-amino-l-cyklopropyl-8-difluormethoxy-6-f1uor-7-{l-pipe- I
raziny 1)-i,4-dihydro-4-oxoquinol in-3-carboxy1 syre; I
10 75. 5-amino-l-cyklopropyl-8-difluormethoxy-$-f1uor-7-(3-meth- I
I yl-l-piperazinyl)-l,4-di hydro-4-oxoqui noli n-3-carboxy 1 syre; I
76. 5-amino-1-cyklopropy1-8-dif1uormethoxy-6-f1uor-7-(3,5-di- I
methyl-l-piperazinyl)-l,4-di hydro-4-oxoqui nolin-3-carboxylsyre; I
I 15 I
I 78. 5-amino-l-cyklopropyl-8-dif1uormethoxy-6-f1uor-7-{4-meth- I
y1-1-piperazi ny 1)-1,4-dihydro-4-oxoquinol in-3-carboxy1 syre; I
I 93. 5-amino-1-cyklopropy1-8-dif1uormethoxy-6-f1uor-7-(1-homo- I
20 piperazi ny 1)-1,4-dihydro-4-oxoqui nol in-3-carboxy1 syre; I
I 107. 5-amino-l-cyklopropyl-8-difluormethoxy-6-f1uor-7-(3-ami - I
I no-l-pyrrolidinyl)-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre; I
I 25 139. 5-amino-1-cyklopropy1-8-dif1uormethoxy-6-f1uor-7-(3- I
I f1uormethy1-1-piperazi ny1)-1,4-dihydro-4-oxoquinol in-3-car- I
I boxylsyre; I
I 144. 5-amino-l-cyklopropyl-8-dif1uormethoxy-6-f1uor-7-(3-meth- I
30 y1-1-homopiperazi ny1)-1,4-dihydro-4-oxoqui nol in-3-carboxy1 - I
I syre; I
I Foretrukne er også farmaceutisk acceptable salte, estere og I
I amider, mere foretrukket salte og estere og mest foretrukket I
35 hydrochlor ider og methansulfonater af de ovennævnte foretrukne I
I og roest foretrukne forbindelser. I
29 DK 175617 B1
Sagt generelt kan forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formlen (VI): 5 R3 0 I 8 F C C COORl3 \ a \ i \ / c c c I il li C C CH (VI) / \ / \ /
10 X C N
I, I
Ri CH / \ h2c_ch2 , _ (hvori Ri og R3 er som ovenfor defineret, X betegner et halo-genatom og fortrinsvis er et fluoratom, og Ri3 betegner et hydrogenatom eller en carboxybeskyttende gruppe) eller et aktivt derivat deraf eller en aktiv dermed ækvivalent forbindelse med en forbindelse med formlen (VII): 20 R2-H (VII) (hvori R2 er som ovenfor defineret) eller et aktivt derivat deraf eller en aktiv dermed ækvivalent forbindelse, hvorefter produktet om nødvendigt underkastes enhver eller flere af re- 2 5 aktionerne: afbeskyttelse, saltdannelse, esterifikation og amiddannelse.
r!3 kan betegne enhver carboxybeskyttende gruppe, der kendes 3Q inden for organisk kemi til anvendelse sammen med denne forbindelsestype, og kan inkorporeres i og (om ønsket) fjernes fra forbindelsen ved hjælp af velkendte metoder, som ikke kræver nogen uddybning her. R*3 er imidlertid fortrinsvis et hydrogenatom eller en Ci-Cø-alkylgruppe, fortrinsvis en C1-C4- _ _ alkylgruppe, f.eks. en methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, 3 5 butyl-, t-butyl- eller hexylgruppe, og mest foretrukket et hydrogenatom, en methylgruppe eller en ethylgruppe.
------- ------- , „J
I DK 175617 B1 I
I 30 I
I Alternativt kan R13 betegne en bordifluoridgruppe (BF2) . I I
I dette tilfælde vil bordif1uoridgruppen normalt danne en koor- I
I dinationsbinding med oxygenatomet i quinoli nr i ngens 4-stil- I
I ling. I
I I
I En foretrukken fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser- I
I ne ifølge opfindelsen er mere detaljeret illustreret i reak- . I
I tionsskema A: I
I 10 I
I 15 I
I 20 I
I 25 I 1
I 35 I
30 I
31 DK 175617 B1 REAKTIONSSKEMA A: »3 0 R3 0 F Jl Jl CQOR13 F JL II C00R13 ili ^ "Tfjfjf"
«'ΤΓ CR2-Hl R2^V^»I
i A mu i A
(VII (VIII) f+ HBM trin 42 _el -SF3_ bf2 Γ Æ Ί R3 0 0 R3 0 0 f (I 1 trin Al I j 1
F 1 I C AA c 1 U C
vYy -o [r2-h] vYy ^0 ,W I,,n AkV .»<
1' A I >' A J
(IX! . (XI
t \tri" A 5 trin. At r [ basisk [ vandig vandig alkohol] I alkohol 1 J il R3 0 R3 0
fJL IliOQH
'y' Il II trinA6 'τ’ Il II
,-YU ΊΡΓ „XV ·»»« R1 A fll Å (I) . iXI)
I DK 175617 B1 I
I 32 I
I I ovennævnte formler er R1, R2, R3, X og R1·3 som ovenfor defi- I
I neret. I
I I de i ovennævnte reaktionsskema viste reaktioner kan forbin- I
I 5 delserne med formlen (I) ifølge den foreliggende opfindelse I
I fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formlen (VI) I
I eller dens bord if1uoridche1at med formlen (IX) med en aminfor- . . I
I bindelse med formlen (VII) i trinnene henholdsvis Al og A3. I
I Reaktionen kan gennemføres i nærværelse eller fravær af et I
I 10 syrebindende eller i nærværelse eller fravær af et opløsnings- I
I middel. I
I Det molære forhold mellem forbindelsen med formlen (VI) eller
I (IX) og aminen med formlen (VII) er ikke afgørende, selvom det I
I 15 generelt foretrækkes at anvende ækvimolære mængder af de to I
I reagenser eller et molært overskud af aminen. I
Når et opløsningsmiddel anvendes, er dets natur ikke særlig I
I afgørende, forudsat at det ikke har nogen uheldig virkning på I
I 20 reaktionen. Eksempler på egnede opløsningsmidler indbefatter: I
I aprote polære opløsningsmidler, især sulfoxider, såsom dimeth- I
I ylsulfoxid, eller amider, såsom dimethylformamid, hexamethyl- I
I phosphortriamid eller dimethylacetamid, men andre opløsnings- I
I midler kan også anvendes og indbefatter, ketoner, såsom ace- I
I 25 tone eller methylethylketon; ethere, såsom diethylether, te- I
I trahydrofuran eller dioxan; estere, såsom ethylacetat, alko- I
I holer, såsom methanol, ethanol, propanol, isopropanol eller I
I butanol; og nitriler, såsom acetonitril. Af disse foretrækkes I
I de aprote polære opløsningsmidler. I
I 30 I
I Når et syrebindende middel anvendes, er dets natur ligeledes I
I ikke særlig afgørende, forudsat at det ikke har nogen uheldig I
I virkning på reaktionen, og at det er i stand til at binde til
I og derfor effektiv fjerne den under reaktionsforløbet dannede I
I 35 syre fra reaktionen. Eksempler på egnede syrebindende midler I
2
I indbefatter: tertiære aminer, såsom 1,8-diazabi cykl o[5,4,0]-7- I
3
I undecen, 1,5-diazabicykl o[4,3,0]-5-nonen, triethylamin, tribu- I
33 DK 175617 B1 tylamin, pyridin, picolin, lutidin eller collidin,· og uorganiske baser, fortrinsvis alkalimetalcarbonater, såsom natrium-carbonat eller kaliumcarbonat, eller alkalimetalalkoxider, såsom natriumethoxid, natriumethoxid eller kalium-t-butoxid.
5 Mængden af benyttet syrebindende middel er fortrinsvis ækvimo-lær eller et molært overskud i forhold til forbindelsen med formlen (VI) eller (IX), og mere foretrukket et molært forhold mellem nævnte forbindelse med formlen (VI) eller (IX) og nævnte syrebindende middel fra 1:1 til 1:5. Når imidlertid en af 10 de ovenfor nævnte aminer anvendes som syrebindende middel, anvendes det fortrinsvis i et stort overskud, i hvilket tilfælde det kan tjene både som syrebindende middel og som opløsningsmiddel. Reaktionen kan også forløbe glat, endog når et syrebindende middel ikke anvendes, fordi et overskud af aminen med 15 formlen (VII) kan fungere som det syrebindende middel.
Reaktionen kan udføres over et bredt temperatur interval, og den nøjagtige reaktionstemperatur er ikke afgørende for opfindelsen. Generelt findes det imidlertid hensigtsmæssigt at ud-20 føre reaktionen ved en temperatur i intervallet fra 0eC til 2 00 ° C.
Når R*3 i forbindelsen med formlen (VIII) betegner en carboxy-beskyttende gruppe, fjernes denne gruppe med henblik på frem-25 stilling af den tilsvarende forbindelse, hvori R*3 betegner et hydrogenatom. Denne fjernelse kan gennemføres ved hjælp af velkendte metoder, som passer til naturen af den med R*3 betegnede carboxybeskyttende gruppe.
30 Efter reaktionens afslutning kan den ønskede forbindelse ifølge opfindelsen udvindes fra reaktionsblandingen ved behandling på konventionel måde og om ønsket yderligere renses ved hjælp af sådanne konventionelle metoder som rekrystal1 i sat i on eller de forskellige kromatografiske metoder, især søj1ekromatogra-35 f i . 1 de med trin A2 til A6 betegnede reaktioner opnås først et chelat med formlen (X) af den ønskede forbindelse, og dette
I DK 175617 B1 I
I 34 I
I omdannes derpå til BF2X-additi onsproduktet (XI) af forbinde!- I
I sen med formlen (I) eller selve forbindelsen med formlen (I) I
ved behandling med en vandig alkohol eller en basisk, vandig I
I alkohol. BF2X-additi onsproduktet (XI) af forbindelsen med I
5 formlen (I) omdannes let til selve forbindelsen (I) ved be- I
I handling med en base. I
I Eksempler på baser, der kan anvendes, indbefatter: alkalime- I
I ta 1 hydroxider, såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid; I
I 10 alkalimetalcarbonater, såsom natriumcarbonat eller kaliumcar- I
I bonat; alkalimetalalkoxider, såsom natriummethoxid, natrium- I
ethoxid eller kalium-t-butoxid; og tertiære aminer, såsom I
I l,8-diazabicyklo[5,4,0]-7-undecen, l,5-diazobicyklo[4,3,0]-5- I
I nonen, triethylamin eller 4-dimethyl aminopyridiη. I
I 15 I
I Forbindelsen med formlen (I) eller dens BF2X-additionsprodukt I
I (XI) kan om ønsket omdannes til et ønsket salt ved hjælpaf I
I konventionelle midler. I
I 20 Omdannelse af forbindelsen med formlen (VI) til bordif1uorid- I
I chelatet med formlen (IX) kan f.eks. udføres ved omsætning med I
I hydrogenf 1uoridborsyre eller bortrifluorid ved hjælp af meto- I
I den beskrevet i japansk patentansøgning Kokai (dvs. offentlig I
I tilgængelig) nr. 67290/84. I
I 25 I
I Den således fremstillede forbindelse med formlen (I) kan ek- I
I sistere som en blanding af optiske isomerer som følge af til-
I stedeværelsen af et asymmetrisk carbonatom i den med R2 beteg- I
I nede molekyldel af forbindelsen eller foreligge som geometris- I
I 30 ke (cis eller trans) isomerer som følge af f.eks. tilstedevæ- I
I reisen af to eller flere substituenter på den med R2 betegne- I
I de heterocykliske gruppe. I et sådant tilfælde kan individuel- I
I le isomerer af forbindelsen fremstilles, om ønsket ved som ud- I
I gangsmaterialet med formlen R2-H (VII) at anvende en forbin- I
I 35 delse, der er blevet optisk spaltet eller separeret forinden I
I til opnåelse af den tilsvarende optiske eller geometriske iso- I
I mer af den ønskede forbindelse (I). Alternativt kan der frem- I
DK 175617 B1 35 stilles en blanding af optiske eller geometriske isomerer af forbindelsen (I), og disse kan spaltes eller separeres i de individuelle isornerer ved hjælp af konventionel le metoder.
5 De som udgangsmaterialer til de ovenfor nævnte reaktioner benyttede forbindelser med formlen (VI) kan f.eks. fremstilles ved hjælp af følgende reaktionsskema B.
10 15 20 25 30 35
DK 175617 B1 I
REAKTIONSSKEMA B: 36 I
r3' f I
F. JL CO ØH , F i. COU I
|T^ trin ^ I
II, &oct2] JLA, I
x^fT X] X I
g) gi I
ixiii ______mm . I
trin B5 I
j-^· fiToMgCH [C00ft17)2] Γκ11. I
T /RCH=CHCOOR17 I
r3' I Lr1S (XVII) J I
FvVC“t,!l,,’l! f ! ' „ I
XX,, fvV"i' I
nr kVxv I
(XIVI g1 "\R15 I
V10 83 , (XVII!) I
,,CrS0H.H20] I
' j q trin 8/
f^XJch2coor)7 ,p-*h] I
T T R3' f, I
X-^Y^X1 f^A.c-c-coor17 I
gi II I II I
R mi ΛΛ,ι zl I
trin Øi*. X I λ
[Ac20/HC (OEt)J R1 *" ^ I
t . (XIX) I
f i / I
F. X .C-C-COOR17 /trinB5
Χχ !» /ρ-"ί\ I
<^ΐ'<ι "^,ει I
(XVI) I
37 DK 175617 B1 REAKTIONSSKEMA B (fortsat): R3* 0 R3* 0 K^As^C-C-COOR17 F's^%^\^'C00r17
T t li trin B8. r ii IT
χι c« A-AJ
i >' A
(xix) (xx) •
Preduktionj HH? 0 FNajLCWl7 , 89
Jl || II hydrolysej Χ^'Α^ΙΓ
’ A
(XXIII
Nvtrin 0] 1 ^ f JLJy™
I A
(XXI)
DK 175617 B1 I
38 I
I de ovennævnte formler:
er R*, R3 og X som ovenfor defineret; I
5 repræsenterer R3' et hydrogenatom eller en nitrogruppe (NO2); I
betegner Ri7 en carboxybeskyttende gruppe, således som illu- I
streret i relation til de grupper, som R*3 kan betegne;
10 betegner X* et halogenatom, såsom et fluor-, chlor-, brom- el- I
ler iodatom; I
er R*4 og Ri5 ens eller forskellige og betegner hver en C^-Cg- I
alkylgruppe, f.eks. som ovenfor eksemplificeret i relation til I
15 de alkylgrupper, som R4 kan betegne, eller R*4 og R*5 kan sam- I
men med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, danne en he- I
terocyklisk gruppe med fra 5 til 6 ringatomer, hvoraf 0 eller I
1 er et yderligere heteroatom valgt blandt nitrogen, oxygen og I
svovl-heteroatomer, og som er usubsti tueret eller har en eller I
20 to oxosubstituenter på et svovl-heteroatom, til dannelse af en I
sulfinyl- eller sulfonylgruppe; I
betegner Ac acetylgruppen; I
25 betegner Et ethyl gruppen; og M
betegner Ts p-tosyIgruppen (p-toluensulfony 1). I
Reaktionsbetingelserne og behandl i ngen efter reaktionens af- I
30 slutning i hvert trin er beskrevet mere detaljeret i de føl- H
gende fremstillingseksempler. Detaljerne ved reaktionsbetin- M
gelser etc., der anføres i disse fremsti 11ingseksempler, tje- I
ner selvsagt kun som eksempler, og det vil fremgå, at disse I
velkendte reaktioner kan udføres på en række forskellige må- I
35 der.
I trin B8 indbefatter eksempler på egnede baser: alkalimetal- I
hydrider, såsom natriurohydrid eller kaliumhydrid; alkalimetal- I
39 DK 175617 B1 carbonater, såsom natriumcarbonat eller kaliumcarbonat; og al-kalimetalalkoxider, såsom natriumhydroxid eller kalium-t-but-oxi d.
5 I forbindelsen med formlen (XX), hvori R3' betegner et hydro-genatom, kan forbindelsen vare den ønskede forbindelse med formlen (VI), eller den kan hydrolyseres i trin B9 til opnåelse af den frie syre med formlen (XXI). Når R3' betegner en nitrogruppe, er det imidlertid nødvendigt, at denne reduceres 10 til en aminogruppe, og forbindelsen med formlen (XXII) dannes.
Denne forbindelse kan vare den ønskede forbindelse, eller den kan ligeledes hydrolyseres til opnåelse af forbindelsen med formlen (XXI).
15 Hvis R3' i forbindelsen med formlen (XII), der anvendes som udgangsmateriale i dette reaktionsskema, betegner en nitrogruppe, kan denne forbindelse fremstilles ved nitrering af den tilsvarende forbindelse, hvori R3' betegner et hydrogenatom, f.eks. som vist nedenfor: 20 H NO?
[ I
F C C00H F C COOH
\ / \ / \/w c c c c
II ] - II I
25 C C C C
/ \ a \ / \ b \ X C X' X C X’ ii il
Som et alternativ til trinnene B8, BIO og Bil, når R3' beteg-3 0 ner en nitrogruppe, kan forbindelsen med formlen (XIX) [vist i det følgende skema som forme 1 XIXa)J reduceres til opnåelse af aminoforbindel sen. Også forbindelsen med formlen (XVIII), hvori R3* betegner en nitrogruppe [vist i det følgende skema som formel (XVIIIa)], kan reduceres til den tilsvarende amino-3 5 forbindelse. Produkterne kan derefter behandles som også vist 1 reaktionsskema B':
I DK 175617 B1 I
I I
I reaktionsskema bj_; I
f ’rCh™" I
I "^il lu freduktiojl [I CH I
I l JL c* L /vAj v #it I
I v .it x x; x ^vH · I
x Ύ * χ»_ r1 \n I
I R' R15 I
I (XYIIIbl I
I {XVIII a) I
, f2 i . 17 I
I trin 8 2 f X . C-C-COOR I
Μ XX, \ I
I (XlXb) I
I s \ trin 9*3 I
I / \[base] I
I u/^trin . I
I / Γ reduktion] I
un o / mh2 o I
I I * II Λ017 Fs. X X /COOR^ I
F .C-C-CQØRl/ ryVY I
Yi i i I j I
<ΎΝ' x TI I
i' \«—=a " A I
[mal IXX!’1 I
DK 175617 B1 *1
I ovenstående formler er Ri, r14 «15 M
, RA , Ri', X og X’ som ovenfor defineret.
De forbindelser med formlen (XII), hvori r3 ’ betegner et hy-5 drogenatom, og Ri betegner en dif1uormethoxygruppe, kan fremstilles som vist i reaktionsskema C, medens de forbindelser, hvori R3 ' betegner et hydrogenatom, og R1 betegner en tri-f 1 uormethoxygruppe, kan fremstilles som vist i reaktionsskema D: 10 15 20 25 30 35
I DK 175617 B1 I
I I
I REAKTIONSSKEHA C; I
I .CQR15 I
I j ' trin Cl I
I i esterifikation Ji I
I * X eller iT ^XJ I
I OH OH I
I (XXIII) (XXIV) I
I trin C2 trin C3 I
I Base I
I ., Xa—CHF2 xa—CHF2 I
I F. ^ COOH F _ COR16 I
I ΎΎ α - - ΊΓΥ I
I hydrolyse i} I
I OCHFj 0CHF2 I
I (XXV) (XXVI) I
43 DK 175617 B1 RFAKTIONSSKEHA D: F .COOH „ Fs/VCOIi't ^T| trin Q1 ^ | | JU JL i esterifikation V* eller * * * I amidering
OH 0H
(xxim (nIVI
trin Q2 trin 05 i /χ1 Fzc< „
FjCCT u Xb 1 ^»b ,,8ue
'Bas* T
f^.cor* ,ΧΧ,1 ."V^ 0 ! f La IXXX) FjCX1 (XXVli] trin08. trin 03 HF.AjBF. . HF, AgBF^ , H9F2 etc. lfHgF2 etc· f CO 0 H FRl 5
\ trin Qi, J
χ^Ν^**Χχ| hydrolyse χ/^γ^χ! 0CF3 (HM ocf3 (mI!I1
I DK 175617 B1 I
I I
I I de ovennævnte formler er X og X' som ovenfor defineret, R*6 I
I betegner en Cj-Cø-a1koxygruppe eller en aminogruppe, og Xa og I
Xb er ens eller forskellige og betegner hver et ha logenatom, I
I f.eks. et chlor-, brom- eller iodatom, men ikke et fluoratom. I
I 5 I
I I reaktionsskema C kan de tilsvarende forbindelser med en mo- I
I nof1uormethoxygruppe i 3-stillingen fremstilles ved at erstat- I
I te forbindelsen med formlen Xa-CHF2 med en forbindelse med I
I formlen Xa-CH2F. I
I I
I 2,4,5“trifluor-r3-hydroxy benzoesyre og de tilsvarende forbi η- I
I delser, der har andre halogenatomer i 2- og 4-sti 11 i ngerne, I
I som kan anvendes som udgangsmaterialer i disse reaktionsskema- I
er, kan fremstilles ved hjælp af decarboxylering ved opvarm- I
I 15 ning af den kendte forbindelse, 3,5,6-1rif1uor-4-hydroxy- I
I phthalsyre, eller af de tilsvarende forbindelser med andre ha- I
I logenatomer i 3- og 5-sti 11 i ngerne, i et vandigt medium, I
f.eks. vand eller et vandigt opløsningsmiddel, som vist neden- I
I for: I
I 20 I
I C00H H I
I i ί I
F C C00H F C C00H I
\ / \ / \ / \ / I
I c c c c I
I n I i' l I
25 C C C C I
I / \ / \ /w\ I
I x c x' x c x’ I
I ! ! I
OH OH I
I (XXIII) I 1
30 Forbindelserne ifølge opfindelsen har en kraftig ant ibakterie1 I
I virkning. Bedømmelse ved hjælp af agarplade-fortyndingsmetoden I
I viste en fortrinlig vækst inhiberende virkning mod en lang ræk- I
I ke patogene bakterier indbefattende grampositive bakterier, I
I såsom Staphylococcus aureus eller Enterococcus-arter, samt I
I 35 gramnegative bakterier, såsom Escherichia coli, dysenteriba- I
I ciller. Shigella, Klebsiella pneumoniae, Myxomycetes, Serra- I
I tia, Enterobacter, Salmonella eller Pseudomonas aeruginosa I
indbefattende normalt resistente stammer deraf. I
45 DK 175617 B1
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan administreres som konventionelle farmaceutiske præparater afhængigt af den tilsigtede admi ni strat ionsvej . Til oral administration kan de f.eks. bringes til at ingå i pulvere, granulater, tabletter, kapsler, 5 sirupper eller lignende oralt administrerbare præparater, som kan fremstilles ved blanding af den aktive forbindelse med bærere, excipienser eller fortyndingsmidler, såsom glucose, sucrose, lactose, sorbitol, stivelse, polyvinylpyrrol i don, mannitol, calciumcarbonat, ca1 c iumphosphat, natriumchlorid el-10 ler borsyre. Til parenteral administration kan de bringes til at indgå i konventionelle injektionsmidler, der er egnede til f.eks. intravenøs eller intramuskulær injektion. Dosen vil variere afhængigt af lidelsens natur, administrationsvejen og patientens symptomer, alder og legemsvægt. Til en voksen human 15 patient vil en egnet dosis til oral administration imidlertid være fra 100 mg til 1000 mg per dag, hvilken dosis kan gives som en enkelt dosis eller i delte doser.
Opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af de følgende ek-20 sempler, som illustrerer fremstillingen af forskellige af for bindelserne ifølge opfindelsen. Fremstillingen af visse af udgangsmaterialerne, der benyttes i disse eksempler, er illustreret i fremsti 11 i ngseksempi erne. Virkningen af visse af forbindelserne ifølge opfindelsen er illustreret ved hjælp af 25 de efterfølgende biologiske aktivitetsdata.
FREMSTILLINGSEKSEMPEL 1 3-dif1uormethoxv-2,4,5-trif1uorbenzoesvre [(XXV), X = X1 = F1 30 (esterve i)
Ha) Ethvl-2,4,5-trif1uor-3-hvdroxybenzoat f(XXIV), X = X1 = F, Rie = C2H50] 35 5 ml koncentreret svovlsyre blev sat til en opløsningsmiddel af 20,0 g (0,104 mol) 2,4,5-trif1uor-3-hydroxybenzoesyre [(XXIII), X = X' = F] (fremstillet som beskrevet i fremstil-
I DK 175617 B1 I
I 46 I
I 1 ingseksempel 13) i 500 ml ethanol, og blandingen blev opvar- I
I met under tilbagesvaling i 4 timer. Ethanolen blev derpå fjer- I
net ved destillation under formindsket tryk, og resten ekstra- I
I heredes med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket med en mættet I
I 5 vandig opløsning af natriumbicarbonat og med vand i nævnte I
rækkefølge, hvorefter den blev tørret over vandfrit natrium- I
I sulfat og derpå koncentreret ved inddampning under formindsket I
I tryk til opnåelse af 16,9 g ethyl-2,4,5-trif1uor-3-hydroxyben- I
I zoat som et farveløst pulver. I
10 I
I Massespektrum (Cl): m/e 221 (M+ + 1), 175 (M+ - OC2H5). I
I {"Cl" betyder "kemisk ionisering"). I
I 15 1(b) Ethvl-3-difluormethoxv-2,4,5-trifluorbenzoat I
I [(XXVI), X = X1 2 3 4 5 = F, R*6 = C2H50] I
1,76 g (0,044 mol) af en 60% vægt/vægt suspension af natrium- I
2
I hydrid i mineralolie blev i små portioner og under omrøring og I
3
20 isafkøling sat til en opløsning af 8,83 g (0,04 mol) ethyl- I
4
2,4,5-trif1uor-3-hydroxybenzoat [(XXIV), X * X' = F, R16 = I
5
I C2H5O] [fremstillet som beskrevet i ovenstående trin (a)3 i 40 I
6
I ml dimethyl formamid, og efter afsluttet tilsætning omrørtes I
I blandingen under isafkøling i yderligere 30 minutter. Ved af- I
I 25 slutningen af denne tid blev reaktionsblandingen overført til I
I en 200 ml rustfri stål autoklav, og 100 ml dimethylformamid I
I indeholdende 28,0 g (0,32 mol) chiordifluormethan blev derpå I
sat dertil, og blandingen omrørtes under tryk ved 95-100°C i 5 I
I timer. Ved afslutningen af denne tid blev dimethylformamidet I
I 30 fjernet ved destillation under formindsket tryk, og vand blev I
I tilsat til resten, som ekstraheredes med toluen. Ekstrakten I
I blev vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat, I
I hvorpå opløsningsmidlet fjernedes ved afdampning under for- I
I mindsket tryk. Resten underkastedes si 1icagel-søjlekromatogra- I
I 35 fi under anvendelse af toluen som e1ueringsmidde1 til opnåelse I
I af 4,85 g ethyl-3-difluormethoxy-2,4,5-trifluorbenzoat som en I
I farveløs væske. I
DK 175617 B1 I
47 I
Massespektrum (Cl): m/e 271 (M+ + 1), 225 (M+ - OC2H5). I
1(c) 3-dif1uormethoxv-2.4,5-trifluorbenzoesvre I
Γ(XXV), X = X’ = F] I
20 ml af en 6% vægt/vol vandig opløsning af natriumhydroxid I
blev sat til en opløsning af 5,79 g (0,021 mol) ethyl-3-di- I
fluormethoxy-2,4,5-trifluorbenzoat [(XXVI), X = X’ = F, R16 = I
C2H5O] [fremstillet som beskrevet i ovenstående trin (b)] i 40 I
10 ml ethanol, og blandingen henstilledes ved stuetemperatur nat- I
ten over. Reaktionsblandingen blev derpå syrnet ved tilsætning I
af 3,5 ml koncentreret vandig saltsyre, og efter koncentrering I
ved inddampning under formindsket tryk blev den ekstraheret I
med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret I
15 over vandfrit natriumsulfat, hvorpå opløsningsmidlet fjernedes I
ved destillation under formindsket tryk til opnåelse af 5,22 g I
3-dif1uormethoxy-2,4,5-trif 1uorbenzoesyre som et farveløst I
pulver med smeltepunkt ved 68-70eC. I
20 Massespektrum (Cl): m/e 243 (M+ + 1), 225 (M+ - OH), 223 I
(M+ - F), 192 (M+ - CF2), 175 (M+ - CF2 - OH). I
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, δ ppm): I
25 6,67 (IH, triplet, 3 = 72 Hz); I
7,83 (IH, multiplet); I
10,74 (ih, bred).
30 I 35 I DK 175617 B1
I I
I FREMSTILLINGSEKSEMPEL 2 I
I 3-dif1uormethoxv-2,4,5-trif1uorbenzoesvre i(XXV). X = X' = F1 I
(amidve i) I
I 5 I
2(a) 2,4,5-trifluor-3-hvdroxybenzovlamid HXXIV), X a X» = F, I
I r16 = NH2] I
I 300 ml thionylchlorid blev sat til en opløsning af 100,0 g I
I 10 (0,52 mol) 2,4,5-trif1uor-3-hydroxybenzoesyre [(XXI11), X = X’ I
I = F] (fremstillet som beskrevet i fremstillingseksempel 13) i I
400 ml benzen, og blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i I
3 timer. Ved afslutningen af denne tid blev opløsningsmidlet I
og overskydende thionylchlorid fjernet ved destillation under I
15 formindsket tryk til opnåelse af 2,4,5-trif1uor-3-hydroxyben- I
I zoylchlorid. Alt dette chlorid blev dråbevis sat til 1500 ml I
28% vsgt/vol vandig ammoniak under omrøring og isafkøling, og I
H blandingen omrørtes derpå i yderligere 2 timer. Ved afslutnin- I
gen af denne tid lod man blandingen henstå ved stuetemperatur I
20 natten over, hvorpå den blev syrnet ved tilsætning af fortyn- I
det vandig saltsyre. Reaktionsblandingen blev derpå ekstrahe- I
I ret med ethylacetat, og ekstrakten blev vasket med vand og I
I tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev der- I
I på fjernet ved destillation under formindsket tryk til opnåel- I
I 25 se af 88,2 g 2,4,5-trifluor-3-hydroxybenzoylamid som et farve- I
I løst pulver med et smeltepunkt ved 153-155eC. I
I Massespektrum (Cl): m/e 192 (M+ + 1), 175 (M+ - N Η 2) ·" I
I 30 2(b) 3-difluormethoxv-2,4,5-trifluorbenzovlamid I
I [(XXVI), X = X’ = F, R*6 = NH23 I
DK 175617 B1 I
I 49 I
I og blandingen ororørtes i en autoklav ved 100® C i 3 timer. Ved I
I afslutningen af denne tid blev 500 ml vand sat til reaktions- I
I blandingen, som derpå blev ekstraheret med ethylacetat. Eks- I
I trakten vaskedes med vand, og opløsningsmidlet blev fjernet I
I 5 ved inddampning under formindsket tryk. Resten underkastedes I
I si 1icagel-søjlekromatografi under anvendelse af en 1:1 bian- I
I , ding efter volumen af toluen og ethylacetat som elueringsmid- I
I del til opnåelse af 5,08 g 3-dif1uormethoxy-2,4,5-trifluorben- I
I zoylamid som farveløse nåle med smeltepunkt ved 102-104®C. I
I 10 I
I Massespektrum (Cl): m/e 242 (M+ + 1), 225 (M+ - NH2). I
I 2(c) 3-di f 1 uormethoxy-2,4,5-trifluorbenzoesyre I
I Γ(XXV), X = X» = Fl I
I 15 I
I 30 ml af en vandig opløsning indeholdende 6,60 g (0,096 mol) I
I natriumnitrit blev langsomt og dråbevis under omrøring samt I
I isafkøling sat til en suspension af 15,53 g (0,064 mol) 3-di- I
I f 1 uormethoxy-2,4,5-trif1uorbenzoylamid [(XXVI)/ X = X* = F, I
I 20 Ri® = NH2] [fremstillet som beskrevet i ovenstående trin (b)] I
I i 20 ml koncentreret vandig svovlsyre, og blandingen opvarme- I
I des under tilbagesvaling i 30 minutter. Ved afslutningen af I
I denne tid blev den afkølet til stuetemperatur, hvorpå 50 ml I
I vand blev tilsat. Reaktionsblandingen blev derpå ekstraheret I 25 med chloroform. Ekstrakten vaskedes med vand og tørredes over I vandfrit natriumsulfat, hvorefter opløsningsmidlet fjernedes I ved destillation under formindsket tryk til opnåelse af 15,59 I g 3-dif1uormethoxy-2,4,5-trif1uorbenzoesyre som et farveløst I pulver.
I 30 I Denne forbindelse havde de samme data for smeltepunkt, masse- I spektrum og kernemagnetisk resonansspektrum som forbindelsen, I der blev opnået ad estervejen i fremstillingseksempel 1.
I 35 I DK 175617 B1
I I
I FREMSTILLINGSEKSEMPEL 3 I
3-difluormethoxv-2.4.5-trifluorbenzoesyre f(XXV), X = X1 = F1 I
(direkte metode) I
Is I
I 20 ml dimethylformamid efterfulgt af 4,97 g (0,026 mol) I
I 2,4,5-trif1uor-3-hydroxybenzoesyre [(XXIII), X = X* = F] blev I
I i portioner under isafkøling sat til en opløsning af 2,18 g I
I (0,052 mol) natriumhydroxid i 5 ml vand. Derefter omrørtes I
I 10 opløsningen i 30 minutter under isafkøling. Reakt ionsblandiη- I
I gen blev derpå overført til en 200 ml rustfri stålautoklav, og I
I 100 ml dimethylformamid indeholdende 24,0 g (0,277 mol) chlor- I
I difluormethan blev tilsat. Blandingen omrørtes derpå til mel- I
I lem 100 og 110eC -i 5 timer under tryk. Ved afslutningen af I
I 15 denne tid blev reaktionsblandingen udhældt i vand og ekstra- I
B heret med chloroform. Chloroformekstrakterne blev vasket med I
I vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet I
B blev derpå fjernet ved inddampning under formindsket tryk. I
B Resten rensedes'ved søjlekromatografi gennem silicagel under I
B 20 anvendelse af en 9:1 blanding efter volumen af ethylacetat og I
B ethanol som elueringsmiddel til opnåelse af 2,00 g 3-difluor- I
B methoxy-2,4,5-trif1uorbenzoesyre som et farveløst pulver. I
B Denne forbindelse havde de samme data for smeltepunkt, masse- I
B 25 spektrum og kernemagnetisk resonansspektrum som forbindelsen, I
der blev opnået ad estervejen i fremstillingseksempel 1. I
30 I
35 I
51 I
DK 175617 B1 I
FREMSTILLINGSEKSEMPEL 4 I
2,4.5-trif1uor-3-trif1uormethoxvbenzoesvre f(XXIX), χ = χ* = I
£1 I
4(a) Ethvl-3-bromdifluormethoxy-2.4.5-trifluorbenzoat I
[(XXVII), X = X' = F, Xa = Br, R*6 = C2Hs0] ' I
1,0 g (0,025 mol) af en 60.% vægt/vægt suspension af natrium- I
10 hydrid i mineralolie blev i små mængder og under omrøring og I
I isafkøling sat til en opløsning af 5,0 g (0,023 mol) ethyl- I
I 2,4,5-trif1uor-3-hydroxybenzoat [(XXIV), X = X'= F, r16 s I
I C2H5O] [fremstillet som beskrevet i fremstillingseksempel I
I l(a)3 i 20 ml dimethylformamid, og efter afsluttet tilsætning I
I 15 blev blandingen omrørt under isafkøling i yderligere 30 minut- I
I ter. Derefter tilsattes 130 ml dimethylformamid indeholdende I
I 28,0 g (0,13 mol) di bromdif1uormethan, og blandingen omrørtes I
I ved stuetemperatur i 23 timer. Ved afslutningen af denne tid I
I blev reaktionsblandingen udhældt i 300 ml vand og ekstraheret I
I 20 med toluen. Ekstrakten vaskedes med vand og tørredes over I
I vandfrit natriumsulfat, hvorpå opløsningsmidlet fjernedes ved I
I destillation under formindsket tryk. Resten underkastedes si- I
1icagé1-søjlekromatografi under anvendelse af toluen som elue- I
I ringsmiddel til opnåelse af 5,60 g ethyl-3-bromdif1uormethoxy- I
I 25 2,4,5-trif 1uorbenzoat som en farveløs væske. I
I Massespektrum (Cl): m/e 351 (M+ + 3), 349 (M+ + 1).
I 4(b) Ethv1-2,4,5-trif1uor-3-trif1uormethoxybenzoat ((XXVIII), I 30 X = X' = F, R*6 = C2H503 I 1,50 g (0,0043 mol) ethyl-3-bromdif1uormethoxy-2,4,5-trif1uor- I benzoat [(XXVII), X * X' = F, Xa = Br, R16 = C2H50] [fremstil- I let som beskrevet i ovenstående trin (a)] blev opløst i 10 ml 35 toluen, og 2,50 g (0,013 mol) sølv-tetrafluorborat blev sat I dertil. Blandingen opvarmedes derpå under tilbagesvaling i 8 I timer i mørke under omrøring. Ved afslutningen af denne tid DK 175617 B1 filtreredes reaktionsblandingen, og filtratet blev vasket med vand, tørret over vandfrit natriumsulfat og koncentreret ved · H inddampning under formindsket tryk. Resten underkastedes s i 1 i - H cage!-søj1ekromatografi under anvendelse af toluen som elue- 5 ringsmiddel til opnåelse af 1,12 g ethy1-2,4,5-trif1uor-3-1ri - f1uormethoxybenzoat som en farveløs væske.
Massespektrum (Cl): m/e 289 (M+ + 1), 269 (M+ - F).
10 4(c) 2,4,S-trif1uor-3-trif1uormethoxybenzoesyre Γ(ΧΧΙΧ), I X—= -£l-T f ] 19,3 ml (0,0193 mol) af en IN vandig opløsning af natrium- hydroxid blev sat til en opløsning af 5,05 g (0,0175 mol) 15 ethy1-2,4,5-trif1uor-3-trifluormethoxybenzoat [(XXVIII), X = X' = F, = C2H5O] [fremstillet som beskrevet i ovenstående trin (b)] i 100 ml ethanol, og man lod blandingen henstå ved stuetemperatur i 2 timer. Ved afslutningen af denne tid blev 19,3 ml IN vandig saltsyre tilsat, og reaktionsblandingen kon- 20 centreredes derpå ved inddampning under formindsket tryk. Res- ten blev derpå ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev H vasket med vand, tørret over vandfrit natriumsulfat og inddam- pet til tørhed under formindsket tryk til opnåelse af 3,98 g 2,4,5-trif1uor-3-trifluormethoxybenzoesyre som et farveløst 25 pulver.
I Massespektrum (Cl): m/e 261 (M+ + 1), 243 (M+ - OH).
I Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCI3, δ ppm): I
I 30 I 7,88 (IH, multiplet).
I 35 53 DK 175617 B1 FREMSTILLINGSEKSEMPEL 5 3-dif1uormethoxy-2,4,5-trifluor-6-nitrobenzoesvre Γ(XII).
Ri - -OCHF2> R3' = N02, X = X * a F] 5 20 ml koncentreret vandig salpetersyre (d = 1,42) blev dråbevis under omrøring samt afkøling med vand sat til en opløsning af 15,0 g (0,062 mol) 3-dif1uormethoxy-2,4,5-trif1uorbenzoesyre [(XXV), X = X' = F] (fremstillet som beskrevet i frem-10 sti 11 ingseksempe 1 1, 2 eller 3) i 40 ml koncentreret vandig svolvsyre, og blandingen omrørtes véd 60eC i 7 timer. Ved afslutningen af denne tid lod man den henstå til afkøling ved stuetemperatur, hvorpå reaktionsblandingen blev udhældt i isvand og ekstraheret med diethylether. Ekstrakten vaskedes med 15 en mættet vandig opløsning af natriumchlorid og tørredes over vandfrit natriumsulfat, hvorpå opløsningsmidlet fjernedes ved inddampning under formindsket tryk til opnåelse af 16,6 g 3-difluormethoxy-2,4,5-trifluor-6-nitrobenzoesyre som et gult pulver med smeltepunkt ved 77-80°C.
20 I Massespektrum (Cl): m/e 287 (M+), 243 (M+ - COj).
I FREMSTILLINGSEKSEMPEL 6 I 2 5 Ethyl-1-cykl opropy!-8-di f1uormethoxv-6,7-difluor-l,4-dihydro- I 4-oxoquinolin-3-carboxylat [(XX), R* = -0CHF2, R3* = H, R*7 = I C2H5. X « F] I 6(a) Di ethyl-3-di f1uormethoxy-2.4,5-trifluorbenzoylmalonat I 30 [(XIV), R1 = -0CHF2, R3' » H, Rl7 = C2H5, X = X» = F] 15 ml thionylchlor id blev sat til en opløsning af 5,22 g I (0,0216 mol) 3-dif1uormethoxy-2,4,5-trif1uorbenzoesyre [(XII), I Ri = -OCHF2/ R3' = Η, X = X' = F] (fremstillet som beskrevet i I 35 fremstillingseksempel 1, 2 eller 3) i 300 ml benzen, og blan- I dingen opvarmedes under tilbagesvaling i 3 timer. Ved afslut- I ningen af denne tid blev benzen og overskydende thi ony1ch1 or id
I DK 175617 B1 I
i I
H fjernet ved destillation under formindsket tryk til opnåelse I
af 3-dif1uormethoxy-2,4,5-1rif1uorbenzoy1ch1 or id [(XIII), R1 = I
-ochf2, r3' = H, X = X' = F]. I
51 mellemtiden fremstilledes en suspension af diethylethoxy- I
magnesiummalonat i diet hylether ud fra en blanding af 2,80 g I
I (0,0238 mol) magnesiumethoxid og 3,81 g (0,0238 mol) diethyl- I
H malonat i 60 ml vandfri diethylether ved opvarmning under til- I
bagesvaling i 1 time under omrøring. En opløsning af det som I
10 ovenfor beskrevet fremstillede 3-difluormethoxy-2,4,5-tri- I
I fluorbenzoylchlorid i 50 ml vandfri diethylether blev derpå I
I dråbevis sat til suspensionen under omrøring ved stuetempera- I
I tur, og blandingen blev derpå omrørt ved stuetemperatur i I
yderligere 2 timer. 35 ml IN vandig saltsyre blev sat til I
I 15 reaktionsblandingen, og blandingen omrørtes kraftigt. Det or- I
I ganiske lag blev derpå fraskilt, vasket med vand og tørret I
I over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet fjernedes deref- I
I ter ved inddampning under formindsket tryk til opnåelse af I
7,07 g diethyl-3-difluormethoxy-2,4,5-trif1uorbenzoy1ma1 onat I
I 20 [(XIV), Ri = -0CHF2, R3' = H, r!7 = C2H5, X = X’ = F] som en I
I brun væske. I
Massespektrum (Cl): m/e 385 (M+ + 1), 339 (M+ - 0C2H5). I
25 6(b) Ethyl-3-d i f1uormethoxy-2.4.5-trifluorbenzovlacetat f(XV), I
Ri = -0CHF2, R3> = H, Rl? =C2H5, X = X* = F) I
Alt diethyl-3-difluormethoxy-2,4,5-trif1uorbenzoylmalonat I
[(XIV), Ri = -0CHF2, r3‘ = H, Ri? = C2HS, X = X* = F] [frem- I
30 stillet som beskrevet i ovenstående trin {a) ] blev opløst i I
200 ml dioxan, og 4,52 g (0,0238 mol) p-toluensulfonsyremono- I
hydrat blev derpå sat til den resulterende opløsning. Blandin- I
gen opvarmedes under tilbagesvaling i 6 timer. Ved afslutnin- I
gen af denne tid blev reaktionsblandingen koncentreret ved I
35 inddampning under formindsket tryk. 100 ml vand og 2,52 g I
(0,03 mol) natriumbicarbonat blev sat til resten, og blandin- I
gen blev ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten vaskedes med I
DK 175617 B1 I
55 I
I vand og tørredes over vandfrit natriumsulfat/ og opløsnings- I
I midlet fjernedes ved destillation under formindsket tryk til I
I opnåelse af 5,66 g ethy1-3-dif1uormethoxy-2,4,5-trif1uorben- I
I zoylacetat som en rødlig brun væske. I
I 5 I
I Massespektrum (Cl): m/e 313 (M+ + 1), 225 (M+ - CH2COOC2H5). I
I 6(c) Ethvl-3-cvklopropylamino-2-(3-difluormethoxy-2,4,5-tr i - I
I fluorbenzoyl)acrylat [(XIX), R* = -OCHF2, R3' = H, R*7 = C2H5, I
I 10 X = X' = F 1 I
I 20 ml eddikesyreanhydrid og 6 ml ethylortoformiat blev sat til
I alt ethyl-3-dif1uormethoxy-2,4,5-trif 1uorbenzoylacetatet I
I [(XV), R1 = -0CHF2, R3' = H, Rl? = C2H5, X = X’ = F], der var I
I 15 fremstillet som beskrevet i ovenstående trin (b), og efter at I
I blandingen var blevet opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer I
I fjernedes overskuddet af eddikesyreanhydrid og ethy1 ortofor- I
I miat ved inddampning under formindsket tryk. Resten blev op- I
I løst i 200 ml methy1ench1 orid, og 1,25 g (0,022 mol) eyklopro- I
I 20 pylamin blev dråbevis tilsat under omrøring og isafkøling. I
I Omrøringen fortsattes under isafkøling i yderligere en time. I
I Ved afslutningen af denne tid blev reaktionsblandingen koncen- I
I treret ved inddampning under formindsket tryk, og resten un- I
I derkastedes s i 1 icagel-søj1ekromatografi under anvendelse af en I
I 25 9:1 blanding efter volumen af toluen og ethylacetat som elue- I ringsmiddel til opnåelse af 3,29 g ethyl-3-cyklopropylamino-2- I (3-dif1uormethoxy-2,4,5-trif1uorbenzoyl)acrylat som en gulfar- I vet væske.
I 30 Massespektrum (Cl): m/e 380 (M+ + 1), 225 [M+ - I cPr-NH-CH=C(C00Et)] I 35 I DK 175617 B1
I I
6(d) Ethvl-l-cyklopropyl-8-difluormethoxv-6,7-difluor-l,4-di- I
hydro-4-oxoquinolin-3-carboxylat [(XX), R* = -0CHF2, R3' = Η, I
I R17 s C2H5> X = F] I
5 Alt ethyl-3-cykl opropyl ami no-2-(3-di fluormethoxy-2,4,5-tri - I
I f luorbenzoyl )acrylatet [(XIX), R1 = -0CHF2, R3' = H, R*7 = I
c2h5* x = x' = Π [fremstillet som beskrevet i ovenstående I
trin (c)] blev opløst i 150 ml vandfri diethy1 ether, og 0,39 g I
(0,0098 mol) af en 60% vægt/vægt suspension af natriumhydrid i I
10 mineralolie blev derpå i portioner og under omrøring ved stue- I
temperatur sat til den resulterende opløsning. Efter afsluttet I
tilsætning fortsattes omrøringen ved stuetemperatur i yderli- I
gere 1 time, og blandingen syrnedes derpå ved tilsætning af IN I
vandig saltsyre under kraftig omrøring. Reaktionsblandingen I
15 blev filtreret og vasket med vand og med diethylether i nævnte I
rækkefølge til opnåelse af 1,44 g ethy1-l-cyklopropy1-8-di- I
fluormethoxy-6,7-difluor-l,4-di hydro-4-oxoqui nol i n-3-carboxy- I
lat som farveløse nåle med smeltepunkt ved 224-226°C. I
I 20 Massespektrum (Cl): m/e 360 (M* + 1). I
I FREMSTILLINGSEKSEMPEL 7 I
1-cykl opropy1-8-difluormethoxy-6,7-difluor-l,4-di hydro-4-oxo- I
I 25 quinolin-3-carboxylsyre [(XXI), R* = -0CHF2, R3 = Η, X = F] I
9 ml eddikesyre, 1,2 ml koncentreret svovlsyre og 7 ml vand I
I blev sat til 1,40 g (0,0039 mol) ethy1 -1-cyklopropyl-8-di - I
I fluormethoxy-6,7-dif1uor-1,4-dihydro-4-oxoqui nol in-3-carboxy- I
I 30 lat [(XX), R1 = -0CHF2, R3' = H, R*7 = C2H5, X = F] (fremstil- I
let som beskrevet i fremstillingseksempel 6), og blandingen I
opvarmedes under tilbagesvaling i 1 time. Ved afslutningen af I
I denne tid afkøledes den til stuetemperatur og udhældtes i is- I
I vand. De udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering og I
35 vasket med vand samt diethylether i nævnte rækkefølge til op- I
I nåelse af 1,09 g 1-cyklopropy1-8-dif1uormethoxy-6,7-difluor- I
I 1,4-dihydro-4-oxoquinol in-3-carboxy1 syre som farveløse nåle I
I med smp. ved 202-207®C. I
57 DK 175617 B1
Massespektrum (Cl): m/e 332 (M+ + 1).
Grundstofana 1yse: 5 Beregnet for ^4^4^4: C, 50,77%; H, 2,74%; N, 4,23%.
Fundet: C, 50,53%; H, 2,79%; N, 4,06%.
FREMSTILLINGSEKSEMPEL 8 10 1-cykl opropy1-8-di f1uormethoxy-6,7-difluor-l,4-di hvdro-4-oxo- quinolin-3-carboxylsyrebordifluoridchelat [(IX), R1 = -OCHF2, r3 = η. X = F1 5,63 g bortrifluorid-diethyletherat blev sat til en opløsning 15 af 9,50 g (0,0265 mol) ethyl-1-cyklopropy1-8-difluormethoxy- 6.7- dif1uor-1,4-dihydro-4-oxoquinol in-3-carboxylat [(VI), Ri = -OCHF2» R3 = R13 = C2H5, X = F] (fremstillet som beskrevet i fremstillingseksempel 6) i 150 ml methylisobutylketon, og blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 6 timer. Ved af- 20 slutningen af denne tid blev reaktionsblandingen afkølet med is, og de udfældede krystaller opsamledes ved filtrering og blev vasket med diethylether og med chloroform i nævnte rækkefølge til opnåelse af 6,15 g l-cyklopropyl-S-difluormethoxy- 6.7- difluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxyl syre-bord i - 25 fluoridchelat som et farveløst pulver med smeltepunkt ved 225-233eC.
Massespektrum (Cl): m/e 380 (M+ + 1).
30 Grundstofanalyse:
Beregnet for Cj4H8BF6N04,J* H20: C, 48,33%; H, 2,34%; N, 3,61%. Fundet: C, 43,06%; H, 2,09%; N, 3,78%.
35
I DK 175617 B1 I
I 58 I
I FREMSTILLINGSEKSEMPEL 9 I
Ethvl-l-cvklopropyl-6,7-difluor-8-trifluormethoxv-l,4-dihvdro- I
I 4-oxoquinol in-3-carboxylat [(VI), Ri = -0CF3, R3 = H, R^·3 = I
I 5 C2H5, X = F] I
H Ved at følge en procedure svarende til den i fremst i 11 ingsek- I
H sempel 6 beskrevne, men ved anvendelse af 6,02 g 2,4,5-tri- I
H f 1 uor-3-trif1uormethoxybenzoesyre (fremstillet som beskrevet i I
I 10 fremstillingseksempel 4) [(XXIX), X = X' = F], opnåedes 2,41 g I
I ethyl-1-cyklopropyl-6,7-dif1uor-8-tri f1uormethoxy-1,4-di hydro- I
I 4-oxoquinol in-3-carboxy1 at som farveløse nåle med smeltepunkt I
I ved 160-161e C. I
I 15 Massespektrum (Cl): m/e 378 (M+ +1). I
I FREMSTILLINGSEKSEMPEL 10 I
I l-cvklopropvl-6,7-difluor-8-trifluormethoxv-1.4-dihvdro-4-oxo- I
20 quinolin-3-carboxylsyre-bordifluoridchelat [(IX), Ri = -OCF3, I
R3 = Η, X = F1 ~~ ’ I
Ved at følge en procedure svarende til den i fremsti 11ingsek- I
sempel 8 beskrevne, men ved anvendelse af 2,01 g ethyl-l-cyk- I
I 25 lopropyl-6,7-difluor-8-trifluormethoxy-l,4-dihydro-4-oxoquino- I
I 1 in-3-carboxylat [(VI), R1 = -OCF3, R3 = H, R*3 = C2H5, X = F] I
I (fremstillet som beskrevet i fremstillingseksempel 9), frem- I
I stilledes 1,82 g 1-cyklopropyl-6,7-difluor-8-trifluormethoxy- I
I 1,4-d i hydro-4-oxoqu i nolin-3-carboxylsyre-bordifluoridchelat I
I 30 som et farveløst pulver med smeltepunkt ved 266-271°C. I
I Massespektrum (Cl): m/e 398 (M+ +1). I
I Grundstofanalyse: I
I 35 I
I Beregnet for C14H7BF7N04,% H20: C, 41,42%; H, 1,99%; N, 3,45%. I
I Fundet: C, 41,26%; H, 1,69%; N, 3,57%, I
59 DK 175617 B1 FREMSTILLINGSEKSEMPEL 11 5-amino-l-cvklopropyl-8-dif luormethoxy-6, 7-difluor-l,4-dihv-dro-4-oxoquinol i n-3-carboxyl sy re [(XXII), R1 = -OCHFg , R17 =
5 Η. X = M
11(a) Diethvl-(3-difluormethoxy-2,4.5-trifluor-6-ni troben-zoyl)malonat [(XIV). Ri = -OCHF2, R3’ = NO2# R17 = C2H5, X = X1 = F1 10 40 ml thionylchlorid blev sat til en opløsning af 15,97 g (0,056 mol) 3-difluormethoxy-2,4,5-trifluor-6-nit robenzoesyre [(XII), R1 = -OCHF2, R3’ = N02, X = X’ = F) i 50 ml benzen, og blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 2 timer. Ved af-15 slutningen af denne tid blev benzenet og overskuddet af thionylchlorid fjernet ved destillation under formindsket tryk til opnåelse af 16,05 g 3-difluormethoxy-2,4,5-trif1uor-6-nitro-benzoylchlorid [(XIII), R* = -0CHF2, R3' = N02, X = X1 = F].
20 I mellemtiden fremstilledes en suspension af di ethylethoxy-magnesiummaleat i diethylether ud fra en blanding af 6,82 g (0,058 mol) magnesiumethoxid og 9,35 g (0,058 mol) diethyl-malonat i 150 ml vandfri diethylether ved opvarmning under tilbagesvaling i 2 timer under omrøring.
25
Alt 3-difluormethoxy-2,4,5-trifluor-6-nitrobenzoylchloridet [(XIII), R1 = -0CHF2, R3' = N02, X = X‘ = F], der var fremstillet som ovenfor beskrevet, blev opløst i et 150 ml vandfri diethylether, og denne opløsning blev dråbevis under omrøring 30 ved stuetemperatur sat til suspensionen af diethylethoxymagne-siumroalonat. Den resulterende blanding blev derpå omrørt ved stuetemperatur i yderligere 2 timer. Ved afslutningen af denne tid blev 100 ml IN vandig saltsyre sat til reaktionsblandingen, og efter kraftig omrøring af blandingen blev det organis-35 ke lag fraskilt, vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev derpå fjernet ved inddamp-ning under formindsket tryk til opnåelse af 31,2 g diethyl- I DK 175617 B1 I 60
{3-dif1uormethoxy-2,4,5-1rif1uor-6-nitrobenzoy1)ma1onat I
I [(XIV), R1 - -0CHF2, R3' = N02, r!7 = C2H5, X = X’ = F] som en
rød væske. I
5 Massespektrum (Cl): ro/e 430 (M+ + 1), 384 (M+ + OEt), 270 I
I [M+ - CH(COOEt) 2] ·
I 11(b) Ethyl-3-d if1uormethoxy-2,4,5-trif 1 uor-6-nitrobenzoy1- I
I acetat [(XV), R1 = -0CHF2> R3> = N02, Ri7 = c2H5, X = X' = F] I
I 10 I
Alt di ethyl-(3-difluormethoxy-2,4,5-trifluor-6-nitrobenzoyl)- I
I malonatet [(XIV), R1 = -0CHF2, R3' = N02, R17 = C2Hs, X = X' = I
F], der var opnået som beskrevet i ovenstående trin (a), blev I
opløst i 300 ml dioxan, og 10,6 g (0,056 mol) p-toluensulfon- I
I 15 syremonohydrat blev sat til den resulterende opløsning. Bian- I
dingen blev derpå opvarmet under tilbagesvaling i 4 timer. Ved I
I afs lutn i ngen af denne tid blev reakt i onsblandingen koncentre- I
ret ved inddampning under formindsket tryk. 150 ml vand og 4,7 I
g (0,056 mol) natriumbicarbonat blev sat til resten, som derpå I
20 blev ekstraheret med toluen. Ekstrakten blev vasket med vand I
og tørret over vandfrit natriumsulfat, hvorpå opløsningsmidlet I
fjernedes ved destillation under formindsket tryk til opnåelse I
af 19,4 g ethyl-3-difluormethoxy-2,4,5-trifluor-6-nitroben- I
I zoylacetat som en rød væske. I
I 25 I
I Massespektrum (Cl): m/e 358 (M+ + 1), 312 (M+ - OEt), 270 I
(M+ - CH2C02Et). I
I 11(c) Ethvl-2-(3-difluormethoxy-2.4,5-trifluor-6-nitroben- I
30 2oyl)-3-ethoxyacrylat [(XVI), R1 = -0CHF2, R3' - N02, R17 = · I
I C2H5, X = X' = F] I
38 ml eddikesyreanhydrid og 11 ml ethylorthoformiat blev sat I
I til alt ethyl^3-difluormethoxy-2,4,5-trifluor-6-nitrobenzoyl- I
I 35 acetatet [(XV), R1 = -0CHF2, R3' = N02, Ri7 = C2H5, X = X' = I
I F], der var fremstillet som beskrevet i ovenstående trin (b), I
I og derpå opvarmedes blandingen under tilbagesvaling i 3 timer, I
61 DK 175617 B1 hvorpå overskuddet af eddikesyreanhydrid og ethy1 orthoformiat blev fjernet ved inddampning under formindsket tryk til opnåelse af 20,6 g ethyl-2-(3-dif1uormethoxy)-2,4,5-trifluor-6-ni-trobenzoyl)-3-ethoxyacrylat som en rød væske.
5
Massespektrum (Cl): m/e 414 (M+ + 1), 367 (M+ - NO2).
11(d) Ethyl-3-cykl opropvi ami no-2-(3-di f1uormethoxy-2,4,S-1ri -fluor-6-nitrobenzoyl)acrylat [(XIX), R* = -0CHF2, R3' = NOg, 10 R17 = C2H5, X = X' = F]
Alt ethyl-2-(3-difluormethoxy-2,4,5-trifluor-6-nitrobenzoyl)-3-ethoxyacry1atet [(XVI), R* = -0CHF2, R3' = N02, R17 = C2H5» X = X' = F], der var opnået som beskrevet i ovenstående trin 15 (c), blev opløst i 500 ml methy1ench1 or id, og 3,5 g (0,06 mol) cyklopropylamin blev dråbevis sat til den resulterende opløsning under omrøring og isafkøling. Blandingen blev derpå omrørt i 1 time under isafkøling og derpå i yderligere 1 time ved stuétemperatur, hvorefter opløsningsmidlet fjernedes ved 20 inddampning under formindsket tryk. Den resulterende rest blev underkastet s i 1icagel-søjlekromatografi ved anvendelse af en 9:1 blanding efter volumen af toluen og ethylacetat som elue-ringsmiddel til opnåelse af 19,8 g ethyl-3-cyklopropylamino- 2-(3-difluormethoxy-2,4/5-trifluor-6-nitrobenzoyl)acrylat som 25 et gult pulver med smeltepunkt ved 105-106°C.
Massespektrum (Cl): m/e 425 (M + + 1), 379 (M+ - OEt).
11(e) Ethvl-l-cvklopropyl-8-difluormethoxy-6,7-difluor-5-ni-3 0 tro-1,4-dihydro-4-oxoquinol in-3-carboxylat [(XX), R* = -OCHF2, R3' = N02, R17 = C2H5, X = F] 1,0 g (0,0024 mol) ethy1-3-cyk1opropy1amino-2-(3-difluormethoxy-2 ,4,5-1rif 1 uor-6-nitrobenzoy1) aery 1 at [(XIX), R* = -0CHF2, 35 R3 = N02, Ri7 = C2H5, X = X' = F] [fremstillet som beskrevet i ovenstående trin (d)] blev opløst i 10 ml tetrahydrofuran, og 0,094 g (0,0024 mol) af en 60% vægt/vægt suspension af na-
I DK 175617 B1 I
I 62 I
I triumhydrid i mineralolie blev sat til den resulterende bian- I
ding. Blandingen omrørtes derpå ved stuetemperatur i 1 time, I
I hvorefter IN vandig saltsyre blev tilsat, og blandingen blev I
I kraftigt omrørt til syrning af hele blandingen. De udfældede I
5 krystaller blev opsamlet ved filtrering og vasket med vand og I
I med diethylether i nævnte rækkefølge til opnåelse af 0,6 g et- I
hyl-l-cyklopropyl-8-difluormethoxy-6,7-difluor-5-nitro-l,4- I
I dihydro-4-oxoqui nol in-3-carboxy 1 at som et bleggult pulver med I
smeltepunkt ved 262-268'C. I
10 I
I Massespektrum (Cl): m/e 405 (M+ + 1), 358 (M+ - N02). I
I 'Kernemagnetisk resonansspektrum (hexadeutereret dimethyl sulf- I
oxid, δ ppm): I
I I
I 1,05 (4H, multiplet); I
I 1,22 (3H, triplet); I
I 3,91 (IH, multiplet); I
I 4,18 (2H, kvartet); I
I 20 7,24 (IH, triplet, J = 72 Hz); I
I 8,56 (IH, singlet). I
I 11(f) Ethyl-5-amino-l-cyklopropyl-8-difluormethoxy-6,7-di- I
f1uor-1,4-dihydro-4-oxoquinol in-3-carboxy 1 at [(XXII), R* = I
I 25 -0CHF2, R17 = C2H5, X = F] I 1
3,0 g (0,0074 mol) ethyl-l-cyklopropyl-8-dif1uormethoxy-6,7- I
I dif1uor-5-nitro-1,4-dihydro-4-oxoquinol in-3-carboxylat [(XX), I
I Ri * -0CHF2, R3* = N02, = C2H5, X = F] [fremstillet som I
I 30 beskrevet i ovenstående trin (e)J blev opløst i 800 ml eddike- I
I syre under opvarmning. 0,75 g 5% vægt/vægt palladium-på-carbon I
I blev derpå sat til opløsningen, og blandingen omrørtes ved I
I 70-80eC i 3 timer under en hydrogenstrøm. Ved afslutningen af I
denne tid blev reaktionsblandingen filtreret, og filtratet I
I 35 koncentreredes ved inddampning under formindsket tryk. Resten I
I blev vasket med diethylether til opnåelse af 1,78 g ethyl-5- I
I ami no-1-cyklopropy1-8-di f1uormethoxy-6,7-di fluor-l,4-dihydro- I
4-oxoquinolin-3-carboxylat som et farveløst pulver med smelte punkt ved 295-296eC.
63 DK 175617 B1
Massespektrum {Cl): m/e 375 (M+ + 1), 329 (M+ - OEt).
5 11 (f 1 ) Ethvl-5-amino-l-cvklopropvl-8-difluormethoxv-6,7-di-fluor-1,4-dihvdro-4-oxoquinolin-3-carboxylat [(XXII), Ri = -0CHF2, R17 = C2H5> X = F] 10 Forbindelsen ifølge fremstillingseksempel 11(f) blev også syntetiseret ved hjalp af følgende metode.
33,63 g (0,079 mol) ethy1-3-cyklopropy1 ami no - 2-(3-dif1uor-methoxy-2,4,5-trif1uor-6-nitrobenzoyl)acrylat [(XIXa): X =. X' 15 = F, R1 B 0CHF2, R17 = C2 H 5 ] blev opløst i 1300 ml ethanol under opvarmning. En strøm af hydrogengas blev derpå boblet gennem opløsningen i nærværelse af 8,4 g 5% vægt/vægt palla-dium-på-carbon ved stuetemperatur i 40 minutter under omrøring. Ved afslutningen af dette tidsrum blev reakt i onsbi and in-20 gen filtreret, og filtratet blev koncentreret ved inddampning under formindsket tryk. Den resulterende rest blev derpå renset ved hjælp af si 1 i cage!-søjlekromatografi under anvendelse af en 9:1 blanding efter volumen af toluen og ethylacetat som elueringsmiddel til opnåelse af 25,1 g ethy1-3-cyklopropyl-25 amino-2-(6-amino-3-difluormethoxy-2,4,5-trifluorbenzoyl)acry- 1 at [ (XlXb) : X = X' = F, Ri = 0CHF2, R17 = C2H5] som et bleggult pulver med smeltepunkt ved 103-104eC.
Massespektrum (Cl): m/e 395 (M+ +1).
30
Alt det som ovenfor beskrevet fremstillede ethyl-3-cyklopro-pylamino-2-(6-amino-3-difluormethoxy-2,4,5-trifluorbenzoyl)-acrylat blev opløst i 340 ml tetrahydrofuran, og 3,82 g (0,096 mol) af en 60% vægt/vægt dispersion af natriumhydrid i mine-35 ralolie blev langsomt sat til den resulterende opløsning under isafkøling. Blandingen blev derpå omrørt ved den samme temperatur i 30 minutter og derpå ved stuetemperatur i yderligere 1
I DK 175617 B1 I
I 64 I
I time. Ved afslutningen af dette tidsrum blev reaktionsbland in- I
gen syrnet ved tilsætning af 96 ml IN vandig saltsyre under I
kraftig omrøring. Det resulterende præcipitat blev opsamlet I
I ved filtrering og vasket med vand og med ethanol i nævnte ræk- I
® kefølge til opnåelse af 18,76 g ethyl-5-amino-l-cyklopropyl-8- I
B di f1uormethoxy-6,7-difluor-l,4-di hydro-4-oxoqui nol i n-3-car- I
I boxylat [(XXII), R* = -OCHF2, R17 * C2H5, X = F] som et farve- I
løst pulver med smeltepunkt ved 295-196eC. I
10 Massespektrum (Cl): m/e 375 (M+ + 1). I
11(g) 5-amino-l-cvklopropyl-8-dif1uormethoxy-6,7-difluor-1.4- I
I dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxyIsyre [(XXI), R* - -OCHF2, R3 = I
I NH2, X = F] I
1 15 I
I En suspension af 3,58 g (0,0096 mol) ethyl-5-amino-l-cyklopro- I
I py 1-8-difluormethoxy-6,7-difluor-l,4-di hydro-4-oxoqu i nolin-3- I
I carboxylat [(XXII), Ri = -0CHF2, R*7 = C2H5, X = F] [fremstil- I
I let som beskrevet i ovenstående trin (f) eller (f * ) 1, 21 ml ' I
I 20 eddikesyre, 2,8 ml koncentreret svovlsyre og 15 ml vand blev I
opvarmet under tilbagesvaling og under omrøring i 1 time, I
hvorefter den blev afkølet ved henstand. Vand blev derpå sat I
til reaktionsblandingen, og de uopløselige materialer blev I
fjernet ved filtrering og vasket med vand og med diethylether I
25 i nævnte rækkefølge til opnåelse af 3,0 g 5-amino-l-cyklopro- I
pyl-8-difluormethoxy-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3- I
carboxylsyre som et blegt, gul 1igt-grønt pulver med smelte- I
punkt ved 284-286eC. I
30 Massespektrum (Cl): m/e 347 (M+ + 1 ), 329 (M+ - OH), 302 I
(M* - C02). I
Kernemagnetisk resonansspektrum (hexadeutereret di methyl sulf- I
oxid, δ ppm): I
35 I
0,8-1,2 (4H, multiplet); I
3,92 (IH, multiplet); I
65 DK 175617 B1 7,05 (IH, triplet, J = 73 Hz); 7,92 (2H, bred singlet); 8,62 (IH, singlet); 14,25 (IH, singlet).
5
Grundstofanalyse;
Beregnet for C14H10F4N2O4: C, 48,57%; H, 2,91%; N, 8,09%.
Fundet: C, 48,45%; H, 2,53%; N, 8,03%.
10 FREMSTILLINGSEKSEMPEL 12 5-ami no-1-cykl opropyl-8-d i f1uormethoxv-6,7-difluor-l,4-dihy-dro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre-bordifluoridchelat Γ(ΙΧ). R1 15 = -0CHF2, R3 = NH2, X = F] 0,96 g bortrifluorid-diethyletherat blev sat til en blanding af 1,17 g (0,0034 mol) 5-amino-l-cyklopropyl-8-difluormethoxy- 6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxy1 syre ((XXI), 20 Ri = -0CHF2, R3 - NH2, X = F, eller (VI), R* = -0CHF2, R3 = NH2, R^3 * Η, X * F] (fremstillet som beskrevet i fremstillingseksempel 11) og 30 ml methy1 i sobu ty 1keton, og blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 6 timer. Ved afslutningen af denne tid blev blandingen afkølet med is, og de krystaller, 25 som udfældede fra reaktionsblandingen, blev opsamlet ved filtrering og vasket med diethylether til opnåelse af 1,29 g 5-ami no-1-cykl opropy1-8-di fluormethoxy-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxoquinol in-3-carboxylsyre-bord if1uoridehel at som gule krystaller med smeltepunkt ved ikke mindre end 300*C.
30
Massespektrum (Cl): m/e 395 (M+ +1).
Grundstofanalyse: 35 Beregnet for Cj4HgBFgN204: C, 42,68%; H, 2,30%; N, 7,11%.
Fundet: C, 42,29%;-H, 2,20%; N, 7,08%.
I DK 175617 B1 I
I 66 I
I FREMSTILLINGSEKSEMPEL 13 I
I 2,4.S-trif1uor-3-hydroxvbenzoesvre F(XXIII), X = X1 = F1 I
5 2700 g 3,5,6-trif1uor-4-hydroxyphthalsyre og 6 liter vand blev I
I anbragt i en autoklav, og blandingen opvarmedes til 140° C i 3 I
I timer i en nitrogenatmosfare. Ved afslutningen af denne tid I
I blev reaktionsblandingen afkølet til stuetemperatur og koncen- I
I tre ret ved i nddampn i ng under formindsket tryk til udfældning I
I 10 af krystaller, som opsamledes ved filtrering, vaskedes med I
I chloroform og tørredes til opnåelse af 1623 g 2,4,5-trif1uor- I
I 3-hydroxybenzoesyre [(XXIII), X = X' = F] som et farveløst I
I pulver med smeltepunkt ved 144-146eC. I
I 15 Massespektrum: m/e 192 (M+). I
I Kernemagnetisk resonansspektrum {CD3OD, δ ppm): I
I 4,94 (IH, bred singlet); I
I 20 7,25 (IH, multiplet). I
I FREMSTILLINGSEKSEMPEL 14 I
(2S)-methylpiperazin I
I 25 I
I 14(a) Ethyl-N-cvanomethvl-L-alanat I
10 ml vand efterfulgt af 3,2 g (0,065 mol) natriumcyanid blev I
sat til 10 g (0,065 mol) ethyl-L-alanat-hydrochlorid. 5,3 g I
I 30 (0,065 mol) af en opløsning af 37 vægt% formaldehyd i vand
I blev derpå dråbevis sat til blandingen. Under denne tilsætning I
I steg reaktionstemperaturen til næsten 40eC. Den resulterende I
I blanding blev derefter omrørt ved stuetemperatur i 6 timer, I
I hvorpå man lod den henstå natten over ved den samme tempera- I
I 35 tur. Reaktionsblandingen blev derpå ekstraheret med methylen- I
I chlorid, og den organiske ekstrakt blev vasket med en mættet I
I vandig opløsning af natriumbi carbonat og med vand i nævnte I
DK 175617 B1 67 rækkefølge. Den blev derpå tørret over vandfrit natriumsulfat og koncentreret ved inddampning under formindsket tryk. Resten rensedes ved søjlekromatografi gennem silicagel under anvendelse af en 9:1 blanding efter volumen af toluen og ethylace-5 tat som e1ueringsmidde1 til opnåelse af 5,6 g ethyl-N-cyano-methyl-L-alanat som en farveløs olie.
Massespektrum (Cl): m/e 157 (M+ + 1), 130 (M+ - CN).
10 Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 1,28 (3H, triplet, J = 6 Hz); 1,33 (3 H, dublet, J = 6 Hz; 2,15 (IH, singlet) ; 15 3,45 (IH, kvartet, J = 6 Hz); 3,60 (2H, singlet) ; 4,20 (2H, kvartet, J = 6 Hz).
14(b) (3S)-methyl-2-oxopiperazin 20
En blanding af 5,0 g (0,321 mol) ethyl-N-cyanomethy1-L-a1 anat [fremstillet som beskrevet i ovenstående trin (a)], 56 g ethanol indeholdende 4% vagt/vægt ammoniak samt 1,38 g Raney-nik-kel blev overført til en autoklav, hvori den blev omrørt under 25 et nitrogentryk på 50 kg/cm2 ved 90eC i 2 timer. Ved afslutningen af denne tid fjernedes katalysatoren ved filtrering, og opløsningsmidlet blev strippet fra filtratet ved inddampning under formindsket tryk. Resten blev renset ved søjlekromatografi gennem silicagel under anvendelse af en 1:20 blanding 30 efter volumen af methanol og chloroform som elueringsmiddel til opnåelse af 2,8 g (3S)-methy 1 - 2-oxopiperazin som farveløse krystal ler.
Massespektrum (Cl): m/e 115 (M+ + 1).
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCI3) 6 ppm: 35
DK 175617 B1 I
1,40 (3H, dublet, J = 6 Hz); I
1,78 (IH, singlet); I
2,9-3,6 (5H, multiplet); I
7,00 (IH, bred). I
14(c) (2S)-methylpiperazin I
En opløsning af 2,29 g (0,020 mol) (3S)-methyl-2-oxopiperazin I
[fremstillet som beskrevet i ovenstående trin (b)] i 35 ml I
10 tetrahydrofuran blev dråbevis sat til en suspension af 1,53 g H
(0,040 mol) 1 i thiumaluminiumhydrid i 35 ml tetrahydrofuran, og I
blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 5 timer. Den H
blev derpå henstillet til afkøling, hvorpå en ringe mængde I
vand blev tilsat til reaktionsblandingen under isafkøling med I
15 henblik på dekomponer ing af et eventuelt overskud af reduk- H
tionsmidlet. Reaktionsblandingen blev derpå filtreret, og fil-
tratet blev blandet med 10 ml koncentreret vandig saltsyre H
samt inddampet til tørhed under formindsket tryk. Resten blev H
findelt med en blanding af diethylether og ethanol til opnåel- H
20 se af 2,73 g (2S)-methylpiperazindihydrochlorid som et farve- H
løst pulver, der opløstes i 10 ml vand. Den vandige opløsnings H
pH-værdi blev indstillet til en større værdi en 10 ved tilsæt- H
ning af en 10% vægt/vol vandig opløsning af natriumhydroxid, H
hvorpå blandingen blev ekstraheret med chloroform. Chloroform- I
25 ekstrakten blev tørret over vandfrit natriumsulfat, og opløs- I
ningsmidlet fjernedes ved inddampning under formindsket tryk. H
1,30 g (2S)-methy1 piperazin blev opnået som farveløse nåle ved I
hjælp af vakuumdestillation af resten. Det blev ved hjælp af H
højtryksvæskekromatografisk analyse [under anvendelse af GITC I
30 (2,3,4,6-tetra-0-acety1-β-D-glucopyranosy1 - i sot hiocyanat)-de- I
rivater] fastslået, at produktet var en S-isomer med en optisk H
renhed på 98,5%. H
Massespektrum (Cl): m/e 101 (M+ + 1). I
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC^) δ ppm: I
DK 175617 B1 69 1,00 {3 H, dublet, J = 6 Hz) ; 1,85 (2H, singlet); 2,30-2,45 (IH, multiplet); 2,6-3,0 (6H, multiplet).
5 FREMSTILLINGSEKSEMPLER 15-18
Ved at følge en procedure svarende til den i fremstillingseksempel 14 beskrevne, men ved anvendelse af de i tabel 2 anfør-10 te udgangsmaterialer, syntetiseredes følgende piperazinderivater .
Tabel 2 15
Fremstillings- Udgangs- Produkt Smp.
eksempel nr. materiale (piperazi ner) (°C) 20 15 L-a-aminosmør- (2S)-ethyl- 231-234 syre piperazin, 2HC1 16 L-valin (2S)-isopropyl - 261-264 piperazin, 2HC1 17 2-aminoiso- 2,2-dimethyl- 229-240 25 smørsyre piperazin, 2HC1 18 DL-O-methylserin DL-2-methoxy- 199-204 methylpiperazin, 2HC1 30 35
70 I
DK 175617 B1 I
FREMSTILLINGSEKSEMPEL 19 I
(3S)-aminopvrrolidin-dihydrochlorid fl
5 19(a) Ethyl-N-t-butoxycarbonvl-L-aspartat B
7,33 g (0,072 mol) tri ethy1 am in blev under isafkøling sat til B
en opløsning af 14,88 g (0,066 mol) ethy1-L-aspartathydroch1 o- fl rid, der var opløst i 200 ml methylenchlorid. Blandingen om- fl 10 rørtes derpå i 20 minutter, hvorpå 14,4 g (0,006 mol) di-t-bu- fl tyldicarbonat blev tilsat i portioner. Efter afsluttet tilsæt- fl ning blev blandingen omrørt i 2 timer og derpå koncentreret fl ved inddaropning under formindsket tryk. Toluen blev sat til fl resten, og det udfældede triethylaminhydrochlorid blev fjernet fl 15 ved filtrering. Filtratet koncentreredes ved inddampning under fl formindsket tryk, og resten blev renset ved søjlekromatografi fl gennem silicagel under anvendelse af en 4:1 blanding efter vo- fl lumen af toluen og ethylacetat som elueringsmiddel til opnåel- fl se af 18,61 g ethyl-N-t-butoxycarbonyl-L-aspartat som en far- fl 20 veløs olie. fl
Massespektrum (Cl): m/e 234 (M+ + 1 „ -' CH2 = C(CH3)2), 190 I
(M+ + 1 - C02 - CH2=C(CH3)2). I
2 5 19(b) (2S)-t-butoxycarbonviamino-l,4-di hydroxybutan fl
40 ml tetrahydrofuran indeholdende 10,0 g (0,035 mol) ethyl-N- B
t-butoxycarbony1-L-aspartat [fremstillet som beskrevet i oven- B
stående trin (a)] blev dråbevis sat til en opløsning af 3,01 g B
30 (0,138 mol) lithiumborhydrid, der var opløst i 100 ml tetra- B
hydrofuran. Ti 1 drypn ingshastigheden blev indstillet således, B
at reaktionstemperaturen blev holdt ved 40°C. Efter afsluttet B
tilsætning blev blandingen omrørt ved stuetemperatur i 4 ti- B
mer. Ved afslutningen af denne tid dekomponeredes- et eventuelt B
35 overskud af reduktionsmidlet ved tilsætning af en ringe mængde B
vand. Reaktionsblandingen blev derpå filtreret, og filtratet B
koncentreredes ved inddampning under formindsket tryk til B
71 DK 175617 B1 fjernelse af tetrahydrofuranen. Natriurach1 or id blev derpå tilsat, og blandingen blev ekstraheret med ethylacetat. Den organiske ekstrakt blev tørret over vandfrit natriumsulfat og koncentreret ved inddampning under formindsket tryk til opnåelse 5 af 6,15 g (2S)-t-butoxycarbonylamino-l,4-dihydroxybutan som en farveløs olie.
Massespektrum (Cl): m/e 206 (M+ + 1), 150 (M+ +1-CH2 = C(CH3)2), 106 (M + + 1 - C02 - CH2 = C(CH3)2 ) · 10 19(c) (2S)-t-butoxvcarbonylamino-l,4-di(methvlsulfonvloxv)-butan 15,12 g (0,132 mol) methansu1fony1ch 1 or id blev dråbevis under 15 isafkøling sat til en opløsning af 13,0 g (0,060 mol) (2S)-t-butoxycarbony1 ami no-1,4-dihydroxybutan [fremstillet som beskrevet i ovenstående trin (b)] og 14,54 g (0,144 mol) tri-ethylamin i. 250 ml methylenchlorid. Blandingen omrørtes i 3 timer under isafkøling, hvorefter den henstilledes natten over 20 ved stuetemperatur. Ved afslutningen af denne tid blev den blandet med vand og methylenchlorid. Det organiske lag blev fraskilt og tørret over vandfrit natriumsulfat, hvorefter det tørrede organiske lag blev koncentreret ved inddampning under formindsket tryk til opnåelse af 20,22 g (2S)-t-butoxycarbo-25 nylamino-1,4-di(methy1su1fonyloxy)butan som farveløse krystal ler.
Massespektrum (Cl): m/e 210 (M+ - 0S02CH3 - CH2*C(CH3)2) · 30 19(d) (3S)-aminopyrrolidin-dihvdrochlorid 6,0 g (0,059 mol) triethylamin blev sat til en suspension af 20,22 g) (0,056 mol) (2S)-t-butoxycarbony1 am ino-1,4-di (methy 1 -sulfonyloxy)butan [fremstillet som beskrevet i ovenstående 35 trin (c)] i 130 ml methanol. Ammoniakgas blev ledt ind i blandingen, indtil den nåede mætning, og blandingen blev derpå omrørt ved stuetemperatur i 2 dage. Ved afslutningen af denne
I DK 175617 B1 I
I 72 I
I tid blev den koncentreret ved inddampn ing under formindsket I
tryk. Den resulterende rest blev opløst i 150 ml methylench- I
I lorid, hvorpå 12,22 g (0,056 mol) di-t-butyldicarbonat blev I
I sat til den resulterende opløsning. 23 ml triethylamin blev I
5 derpå tilsat dråbevis, og blandingen omrørtes ved stuetem- I
peratur i 2 timer. Reaktionsblandingen blev derefter vasket I
I med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat, hvorefter den I
koncentreredes ved inddampning under formindsket tryk. Resten I
I blev renset ved søjlekromatografi gennem silicagel under an- I
I 10 vendelse af en 9:1 blanding efter volumen af toluen og ethyla- I
cetat som elueringsmidde1 til opnåelse af (3S)-t-butoxycarbo- I
I nylaraino-l-t-butoxycarbonylpyrrolidin som en farveløs olie. I
Olien blev blandet med 10 ml koncentreret vandig saltsyre, og I
blandingen inddampedes' til tørhed under formindsket tryk og I
I 15 findeltes med ethanol til opnåelse af 2,87 g (3S)-aminopyrro- I
I 1idin-dihydrochlorid som et farveløst pulver. I
I Massespektrum (Cl): m/e 87 (M+ + 1), 70 (M+ - NH2). I
20 FREMSTILLINGSEKSEMPEL 20 I
3-amino-4-(2,2,2-trifluorethoxvIpyrrolidin-dihvdrochlorid I
20(a) l-t-butoxvcarbony1-3-(2.2.2-trif1uorethoxy)-4-methvlsul- I
25 fonvioxypyrrolidin I
1,08 g (0,027 mol) af en 60% vægt/vægt dispersion af natrium- I
hydrid i mineralolie blev under afkøling med vand sat til 15 I
ml 2,2,2-trifluorethanol, og blandingen omrørtes i 20 minut- I
30 ter. Ved afslutningen af denne tid blev 5,0 g (0,027 mol) 1-t- I
butoxycarbony1-3,4-epoxypyrroli din sat .til blandingen, som I
derpå opvarmedes under tilbagesvaling i 3 timer. Reaktions- I
blandingen blev derpå blandet med en mættet vandig opløsning I
af natriumch1 or id og ekstraheret med ethylacetat. Den organis- I
35 ke ekstrakt blev tørret over vandfrit natriumsulfat og koncen- I
treret ved inddampning under formindsket tryk. Koncentratet I
opløstes i 50 ml pyridin, og 3,23 g (0,028 mol) methansulfo- I
DK 175617 B1 I 73 I nylchlorid blev under isafkøling sat til den resulterende op- I løsning. Blandingen tilev derpå omrørt ved stuetemperatur i 5 I timer og derefter henstillet natten over ved stuetemperatur.
I Efter at den var blevet fortyndet med 300 ml vand, blev reak- I 5 tionsblandingen ekstraheret med toluen. Den organiske ekstrakt I blev tørret over vandfrit natriumsulfat og koncentreret ved I inddampning under formindsket tryk. Resten blev renset ved I søjlekromåtografi gennem silicagel under anvendelse af en 9:1 I blanding efter volumen af toluen og ethylacetat som eluerings- I 10 middel til opnåelse af 7,07 g som 1-t-butoxycarbonyl-3-(2,2,2- I trif1uorethoxy)-4-methylsulfony 1oxypyrrolidin.
I 20(b) 3-ami no-1-t-butoxycarbonvl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)pyr- I ro 1 i d i n I 15 I En blanding af 3,95 g (0,011 mol) l-t-butoxycarbonyl-3-(2,2,2- I trifluorethoxy)-4-methylsulfonyloxypyrrol i din [fremst i 1 let som I beskrevet i ovenstående trin (a) ], og 100 ml methanol indehol- I dende 20% vægt/vol ammoniak blev overført til en autoklav og I 20 derpå omrørt ved 150eC i 10 timer. Ved afslutningen af denne I tid blev opløsningsmidlet fjernet ved destillation under for- I mindsket tryk, og resten blev blandet med en mættet vandig op- I løsning af natriumcarbonat og ekstraheret med ethylacetat. Den I organiske ekstrakt blev tørret over vandfrit natriumsulfat og I 25 koncentreret ved inddampning under formindsket tryk. Resten I blev renset ved søjlekromatografi gennem silicagel under an- I vendelse af en 9:1 blanding efter volumen af ethanol og ethyl- I acetat som elueringstnidde 1 til opnåelse af 1,61 g 3-amino-l-t- I butoxycarbonyl-4-(2,2,2-trif1uorethoxy)pyrrol idin som en far- I 30 veløs olie.
I Massespektrum (Cl): m/e 285 (M* + 1), 229 (M+ - 1 - I CH2=C(CH3)2).
I 35
I DK 175617 B1 I
I 74 I
I 20(c) 3-amino-4-(2,2,2-trifluorethoxv)pyrro1 idin-dihvdro- I
I ch1 or i d I
I En blanding af 1,61 g (0,06 mol) 3-amino-l-t-butoxycarbonyl-4- I
I 5 (2,2,2-trifluorethoxy)pyrrolidin [fremstillet som beskrevet i I
I ovenstående trin (b)l, 30 ml ethanol, 2 ml koncentreret vandig I
I saltsyre og 4 ml vand blev henstillet natten over ved stuetem- I
I peratur, hvorpå den inddampedes til tørhed under formindsket I
I tryk til opnåelse af 1,60 g 3-amino-4-(2,2,2-trif1uorethoxy)- I
I 10 pyrrolidin-dihydrochlorid som farveløse krystaller. I
I Massespektrum (Cl): m/e 185 (M + + 1). I
FREMSTILLINGSEKSEMPEL 21 I
I I
I 3-ami no-4-methoxymethyl pyrrolidin-dihydrochlorid I
21(a) 1-benzvl-3-ethoxvcarbonvl-4-hvdroxvimi nopyrrolid i η I
20 En opløsning af 24,7 g (0,1 mol) 1-benzyl-3-ethoxycarbony1-4- I
pyrrolidon i 135 ml ethanol blev dråbevis og ved stuetempera- I
tur sat til en opløsning af 34,7 g (0,5 mol) hydroxy 1 ami nhy- I
drochlorid, der var opløst i 135 ml vand, hvorpå 28,1 g (0,265 I
mol) natriumcarbonat blev sat til blandingen. Blandingen om- I
25 rørtes derpå ved stuetemperatur i 6¾ time, hvorpå den blev I
ekstraheret med 300 ml chloroform. Chloroformekstrakten blev I
vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Den I
blev derpå koncentreret ved inddampning under formindsket I
tryk. Resten blev renset ved søjlekromatografi gennem silica- I
30 gel under anvendelse af en 2:1 blanding efter volumen af tolu- I
en og ethylacetat som elueringsmiddel til opnåelse af 15,8 g I
1-benzyl-3-ethoxycarbony1-4-hydroxyiminopyrroli din som en brun I
olie. I
35 Massespektrum (Cl): m/e 263 (M+ +1). I
Infrarødt absorptionsspektrum (kapillar) vmax I
3300, 1740. I
75 I
DK 175617 B1 I
21(b) 3-amino-l-benzy1-4-hvdroxvmethvlpvrrolidin I
En opløsning af 5,24 g (0,02 mol) 1-benzyl-3-ethoxycarbonyl-4- I
hydroxyiminopyrrolidin [fremstillet som beskrevet i ovenståen- I
5 de trin (a)3 i 10 ml toluen blev dråbevis sat til 28 ml af en I
I 3,4 M opløsning af natrium-bis(2-methoxyethoxy)al uminiumhydrid I
I i toluen i løbet af 1 time. Blandingen omrørtes ved stuetempe- I
I ratur i 1¾ time og blev derpå opvarmet under tilbagesvaling i I
I 2 timer. Ved afslutningen af denne tid lod man reakt ionsblan- I
I 10 dingen afkøle til stuetemperatur, hvorpå is og vand blev til- I
I sat til dannelse af et præcipitat, der fjernedes ved filtre- I
I ring. Filtratet blev koncentreret ved inddampning under for- I
I mindsket tryk, og resten blev renset ved søjlekromatografi I
I gennem silicagel under anvendelse af methanol som eluerings- I
I 15 middel til opnåelse af 2,16 g 3-amino-l-benzyl-4-hydroxy- I
I methylpyrrolidin som en brun olie. I
I Massespektrum (Cl): m/e 207 (M+ + 1).
I 20 Infrarødt absorptionsspektrum (kapillar) uroax cm~*: I 3150 - 3400.
I 21(c) l-benzvl-3-(N-t-butoxvcarbonvi)ami no-4-hydroxymethyl- I pyrrolidin I 25 I 6,21 g (0,0285 mol) di-t-butyldicarbonat blev i portioner ved I stuetemperatur sat til en opløsning af 5,87 g (0,0285 mol) I 3-amino-l-benzyl-4-hydroxymethylpyrrolidin [der var fremstil- I let som beskrevet i ovenstående trin (b)] i 100 ml methylen- I 30 chlorid. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 1 dag, og I opløsningsmidlet blev derpå fjernet ved destillation under I formindsket tryk. Resten blev renset ved søjlekromatografi I gennem silicagel under anvendelse af ethylacetat som elue- I ringsmiddel til opnåelse af 6,32 g 1-benzyl-3-(N-t-butoxycar- I 35 bony 1)am ino-4-hydroxymethy1pyrro 1 idin som en blegbrun olie.
I Infrarødt absorptionsspektrum (kapillar) vma>( cm'*; I 3350, 1680-1720.
I DK 175617 B1 I
I I
21(d) 3-(N-t-butoxvcarbonvl )amino-4-hvdroxymethvlpvrrolidin I
I En blanding af en opløsning af 6,32 g (0,0207 mol) l-benzyl-3- I
I (N-t-butoxycarbony1)amino-4-hydroxymethylpyrrolidin [fremstil- I
I 5 let som beskrevet i ovenstående trin (c)], der var opløst i I
I 100 ml ethanol, og 2,0 g 20¾ vægt/yægt pa 11 ad ium-på-carbon I
I blev overført til en rustfri stålautoklav og omrørt ved stue- I
I temperatur under et hydrogentryk på 100 kg/cm* i 27 timer. Ved I
afslutningen af denne tid blev katalysatoren fjernet ved fil- I
I 10 trering, og filtratet koncentreredes ved inddampning under I
I formindsket tryk til opnåelse af 3,99 g 3-(N-t-butoxycarbo- I
I nyl )amino-4-hydroxymethylpyrrolidin som en farveløs, krystal- I
I 1 i nsk olie. I
I 15 Massespektrum (Cl): m/e 217 (M+ + 1). I
I Infrarødt absorptionsspektrum (KBr) vmax cm~*: I
I 3350, 3270, 1680-1690. I
I 20 21(e) 1-t-butoxvcarbonvl-3-(N-t-butoxycarbonyl)amino-4-hy- I
droxymethy1 pyrrol i d i η I
3,12 g di-t-butyldicarbonat blev i portioner ved stuetempera- I
tur sat til en opløsning af 3,08 g (0,0143 mol) 3-(N-t-butoxy- I
I 25 carbonyl)amino-4-hydroxymethylpyrrolidin [fremstillet som be- I
I skrevet i ovenstående trin (d)] i 50 ml methylenchlorid, og I
blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 1 dag. Ved afslutnin- I
gen af denne tid blev opløsningsmidlet afdestilleret under I
formindsket tryk. Resten blev renset ved søjlekromatografi I
30 gennem silicagel under anvendelse af en 1:1 blanding efter I
volumen af toluen og ethylacetat som elueringsmiddel til opnå- I
else af 3,99 g 1-t-butoxycarbonyl-3-(N-t-butoxycarbony1)amino- I
4-hydroxymethylpyrrolidin som farveløse krystaller. I
35 Massespektrum (Cl): m/e 317 (M+ + 1). I
77 I
DK 175617 B1 I
21(f) l-t-butoxycarbonyl-3-(N-t-butoxvcarbonvi)amino-4-meth- I
oxymethv1 pyrrol i din I
0,3 ml bortrif1uorid-diethy1 et herat blev dråbevis sat til en I
5 opløsning af 3,86 g (0,0122 mol) 1-t-butoxycarbony1-3-(N-t- I
butoxycarbony1)amino-4-hydroxymethylpyrrolidin [fremstillet I
som beskrevet i ovenstående trin (e) ] i 190 ml diethylether, I
som var afkølet med is, og en etheropløsning indeholdende I
1,026 mol diazomethan blev derpå sat til blandingen i løbet af I
10 1¾ time. Blandingen omrørtes ved den samme temperatur i en I
halv time, hvorefter man lod den henstå natten over ved stue- I
temperatur. Den blev derpå blandet med en mættet vandig opløs- I
ning af natriumchlorid, og etherlaget blev derpå fraskilt. I
Etherlaget tørredes, og opløsningsmidlet blev derpå afdestil- I
I IS leret under formindsket tryk. Resten rensedes ved søjlekroma- I
I tografi gennem silicagel under anvendelse af en 2:1 blanding I
I efter volumen af toluen og ethylacetat som elueringsmiddel til I
I opnåelse af 0,47 g l-t-butoxycarbonyl-3-(N-t-butoxycarbonyl)- I
I am i no-4-methoxymethylpyrrolidin som en farveløsolie. I
I 20 I
I Massespektrum (Cl): m/e 331 (M+ + 1). I
I Infrarødt absorptionsspektrum (kapillar) v»max cm~l·: I
I 3330, 1570-1730.
I 25 I 21(g) 3-amino-4-methoxvmethylpvrrolidin-dihydrochlorid I 7 ml 6N vandig saltsyre blev sat til en opløsning af 0,58 g I (0,0021 mol) 1-t-butoxycarbony1-3-(N-t-butoxycarbony1)amino- I 30 4-methoxymethylpyrrolidin [fremstillet som beskrevet i oven- I stående trin (f)] i 30 ml ethanol. Blandingen blev derpå op- I varmet under tilbagesvaling i 2 timer, hvorpå den inddampedes I til tørhed under formindsket tryk til opnåelse af 0,43 g 3- I amino-4-methoxymethylpyrrolidin-hydrochlorid som en brun olie.
I 35 I Massespektrum (Cl): m/e 131 (M+ +1).
I DK 175617 B1 I
I 78 I
I FRHMSTILLINGSEKSEMPEL 22 I
I 2-f1 uorroethyl pi perazi n-d ihydrochl or i d I
I 5 22(a) N-benzy1-N-(3-fluor-2-hvdroxvpropyl)ethanolamin I
I En opløsning af 22,20 g (0,3 mol) epi f 1 uorhydri n og 67,95 g I
I (0,45 mol) N-benzylethanolamin, der var opløst i 200 ml etha- I
I nol, blev opvarmet under tilbagesvaling i 5 timer. Ved afslut- I
I 10 ningen af denne tid blev reaktionsblandingen koncentreret ved I
I inddampning under formindsket tryk, og resten blev renset ved I
I søjlekromatografi gennem silicagel under anvendelse af ethyla- I
I cetat som elueringsmiddel til opnåelse af 64,93 g N-benzyl-N- I
(3-f1uor-2-hydroxypropy1) ethanolamin som en farveløs olie. I
I 15 I
I Massespektrum (Cl): m/e 228 (M+ + 1). I
I 22(b) N-(3-f1uor-2-methvlsulfonvloxypropvl)-N-(2-methylsu1fo- I
I nyloxyethvl)benzv1amin I
I 20 I
I 7,27 g (0,072 mol) triethylamin blev sat til en opløsning af I
I 6,75 g (0,03 mol) N-benzy1-N-(3-f1uor-2-hydroxypropy1)ethanol- I
I amin (fremstillet som beskrevet i ovenstående trin (a)] i 200 I
I ml ethylacetat. Under omrøring og isafkøling af blandingen I
I 25 blev 8,24 g (0,072 mol) methansulfonylchlorid tilsat. Efter at I
I den resulterende blanding var blevet omrørt i 3 timer ved den I
samme temperatur, blev en vandig opløsning af natriumbicarbo- I
nat sat dertil. Det organiske lag blev fraskilt, vasket med I
vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet I
30 blev derpå fjernet ved destillation under formindsket tryk til I
opnåelse af 12,49 g N-(3-f1uor-2-methylsulfonyloxypropyl)-N- I
(2-methylsulfonyloxyethy1)benzylamin som en bleggul olie. I
Massespektrum (Cl): m/e 384 (M+ +1). I
35 I
79 DK 175617 B1 22(c) 1.4-dibenzvl-2-fluormethvlDiDerazin 4,82 g (0,045 mol) benzylamin og 9,09 g (0,09 mol) triethyl-ami n blev sat til en opløsning af N-(3-fluor-2-methylsulfonyl-5 oxypropy1)-N-(2-methylsulfonyloxyethyl)benzylamin [fremstillet som beskrevet i ovenstående trin (b)], der var opløst i 200 ml ethanol. Blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 2 timer og blev derpå koncentreret ved inddampning under formindsket tryk. 100 ml ethanol og 40 ml af en 2N vandig opløsning af 10 natriumhydroxid blev sat til resten, og blandingen koncentreredes ved inddampning under formindsket tryk. Resten blev blandet med ethylacetat, og uopløselige materialer fjernedes ved filtrering. Filtratet blev befriet for opløsningsmidlet ved inddampning under formindsket tryk, og resten blev renset 15 ved søjlekromatografi gennem silicagel under anvendelse af en 9:1 blanding efter volumen af toluen og ethylacetat som elue-ringsmiddel til opnåelse af 3,60 g 1,4-di benzyl-2-fluormethyl -piperazin som en gul olie.
20 Massespektrum (Cl): m/e 299 (M+ + 1).
22(d) 2-fluortnethy)piperazin-dihvdrochlorid
En blanding af en opløsning af 23,85 g (0,08 mol) 1,4-diben-25 zyl-2-f1uormethylpiperazin [fremstillet som beskrevet i oven stående trin (c)] i 500 ml methanol og 300 ml koncentreret vandig saltsyre blev omrørt kraftigt ved stuetemperatur i 1 time i en hydrogenatmosfære samt i nærværelse af 1,0 g 20% vægt/vægt pa 11 adium-på-carbon. Ved afslutningen af denne tid 30 blev katalysatoren fjernet ved filtrering og vasket med vand.
Filtratet og vaskevæskerne blev koncentreret ved inddampning under formindsket tryk, og resten blev opløst i 200 ml vand.
Den resulterende vandige opløsning blev vasket grundigt med ethylacetat og fraskilt. Det vandige lag blev koncentreret ved 35 inddampning under formindsket tryk, og resten blev vasket med ethanol til opnåelse af 13,76 g 2-fluormethylpiperazin-dihy-drochlorid som et farveløst pulver med smeltepunkt ved 205-218°C.
I DK 175617 B1 I
I 80 I
I Massespektrum (Cl): m/e 119 (M+ +1). I
Grundstofanalyse: . I
I 5 Beregnet for C5H13C12FN2: C, 31,43%; H, 6,86%; N, 14,66%. I
I Fundet: C, 31,42%; H, 6,81%; N, 14,71%. I
I FREMSTILLINGSEKSEMPEL 23 I
I 10 · (2S)-methvlhoroopiperazin-dihvdrochlorid I
I 23(a) Ethyl-N-cyanoethyl-L-alanat I
En opløsning af 15,3 g (0,131 mol) ethyl-L-alanat, 7,0 g I
I 15 (0,132 mol) acrylonitril og 1,0 g (0,018 mol) natriummethoxid, I
I der var opløst i 150 ml ethanol, blev opvarmet under tilbages- I
I valing i 7 timer. Efter at have fået lov til at afkøle blev I
I reaktionsblandingen koncentreret ved inddampning under for- I
I mindsket tryk, og resten blev renset ved søjlekromatograf i I
I 20 gennem silicagel under anvendelse af en 4:1 blanding efter I
volumen af toluen og ethylacetat som elueringsmiddel til opnå- I
I else af 12,5 g ethy1-N-cyanoethy1-L-a1 anat som en farveløs I
I olie. I
25 Massespektrum (Cl): m/e 171 (M+ + l). I
23(b) (3S)-methyl-2-oxohomopiperazin I
En blanding 9,8 g (0,057 mol) ethyl-N-cyanoethy1-L-alanat I
30 [fremstillet som beskrevet i ovenstående trin (a)], 70 g etha- I
nol indeholdende 4% v*gt/vægt ammoniak og 1,79 g Raney-nikkel I
blev overført til en autoklav og derpå omrørt under et nitro- I
gentryk på 60 kg/cm8 ved 90°C i 3 timer. Efter at blandingen I
havde fået lov til at afkøle blev katalysatoren fjernet ved I
35 filtrering, og filtratet koncentreredes ved inddampning under I
formindsket tryk. Resten blev blandet med 200 ml xylen og 1,4 I
g dibuty11inoxid, og blandingen opvarmedes under tilbagesva- I
DK 175617 B1 81 ling i 10 timer. En fraktion indeholdende ethanol, der var dannet under reaktionen, blev fjernet fra reaktionssystemet. Derefter blev reaktionsblandingen koncentreret ved inddampning under formindsket tryk, og resten rensedes ved søj1ekromato-5 grafi gennem silicagel under anvendelse af en 9;1 blanding efter volumen af chloroform og methanol som elueringsmiddel til opnåelse af 5,3 g (3S)-methyl-2-oxohomopiperazin som blegbrune krystal ler.
10 Massespektrum {Cl): m/e 129 (M+ + 1).
23(c) (2S)-methvlhomopiperazin-dihvdrochlorid
En blanding af 4,92 g (0,038 mol) (3S)-methyl-2-methyl-2-oxo-15 homopiperazin [fremstillet som beskrevet i ovenstående (b)] i 60 ml tetrahydrofuran blev dråbevis og under isafkøling sat til en suspension af 2,91 g (0,077 mol) 1ithiumaluminiumhydrid i 60 ml tetrahydrofuran, og blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 5 timer. Efter at reaktionsblandingen havde fået 20 lov til at afkøle, blev en ringe mængde vand sat dertil under isafkøling til dekomponer ing af ethvert overskud af reduktionsmidlet. Reaktionsblandingen blev derpå filtreret, og 20 ml koncentreret vandig saltsyre blev. sat til filtratet, der derpå blev inddampet til tørhed under formindsket tryk. Resten 25 blev findelt med methanol til opnåelse af 5,93 g (2S)-methyl-homopiperazin-dihydrochlorid som farveløse krystaller med smeltepunkt ved 211-220°C.
Massespektrum (Cl): m/e 115 (M+ +1).
30 35
I DK 175617 B1 I
I 82 I
I FREMSTILLINGSEKSEMPEL 24 I
I 2.6-bis(fluormethy1)piperazin-dihydroch1orid I
I 5 24(a) N,N-bis(3-fluor-2-hvdroxvpropvl )benzvlamin I
I En opløsning af 27,28 g (0,359 mol) epifluorhydrin og 19,20 g I
I (0,1795 mol) benzylamin, der var opløst i 200 ml ethanol, blev I
opvarmet under tilbagesvaling i 4 timer. Reaktionsblandingen I
10 blev derpå koncentreret ved inddampning under formindsket tryk I
I til opnåelse af 46,6 g N,N-bi s(3-f1uor-2-hydroxypropy1)benzy1- I
I amin som en farveløs olie. I
I Massespektrum (Cl): m/e 260 (M+ + 1). I
I 15 I
I 24(b) l,4-dibenzvl-2,6-bis(fluormethyl)piperazin I
I 28,89 g (0,286 mol) triethylamin blev sat til en opløsning af I
I 33,67 g (0,13 mol) N,N-bi s(3-f1uor-2-hydroxypropy1)benzy1 ami η I
20 [fremstillet som beskrevet i ovenstående trin (a)] i 300 ml I
I tetrahydrofuran. 32,76 g (0,286 mol) methansulfonylchlorid I
I blev derpå dråbevis sat til blandingen under isafkøling. Efter I
I at blandingen var blevet omrørt ved stuetemperatur i 6 timer, I
I blev 39,40 g (0,39 mol) triethylamin, 20,87 g (0,195 mol) ben- I
25 zylamin og 300 ml ethanol sat dertil, og den blev derpå opvar- I
met under tilbagesvaling i 3 timer. Ved afslutningen af denne I
tid blev reaktionsblandingen koncentreret ved inddampning un- I
der formindsket tryk, og 300 ml vand indeholdende 30 g natri- I
umhydroxid blev sat til resten. Den således opnåede vandige I
30 blanding blev ekstraheret med ethylacetat, og de organiske I
ekstrakter blev vasket med vand, tørret over vandfrit natrium- I
sulfat og koncentreret ved inddampning under formindsket tryk. I
Resten blev renset ved søjlekromatografi gennem silicagel υη- I
der anvendelse af en 20:1 blanding efter volumen af toluen og I
35 ethylacetat som elueringsmiddel til opnåelse af 1,4-di benzyl- I
2,6-bis(fluormethyl)piperazin, som indeholdt 6,29 g isomer A I
og 6,60 g isomer B, som farveløse krystaller. I
83 DK 175617 B1
Rf-værdi for isomer A: 0,7 Rf-værdi for isomer B: 0,5 I 5 (Tyndtlagsplade: silicagel F254, Merck; fremkaldende opløs- I ningstniddel: en 9:1 blanding efter volumen af toluen og ethyl- I acetat) I Massespektrum (Cl) for både isomer A og isomer B: m/e 331 I 10 (M+ + 1).
I 24(c) 2,6-bis(fluormethvl)piperazin-dihvdrochlorid I En blanding af en suspension af 5,03 g (0,015 mol) 1,4-diben- I 15 zy1-2,6-bis(f1uormethy1)piperazin-isomer B [fremstillet som I beskrevet i ovenstående trin (b)] i 130 ml methanol og 6 ml I koncentreret vandig saltsyre blev omrørt kraftigt under en I hydrogenstrem ved stuetemperatur i 1 time i nærværelse af 0,6 I g 20% vægt/vægt palladium-på-carbon. Ved afslutningen af denne I 20 tid blev katalysatoren fjernet ved filtrering, og filtratet I koncentreredes ved inddampning under formindsket tryk. Resten I blev blandet med 50 ml vand, og de resulterende uopløselige I materialer blev fjernet ved filtrering. Filtratet blev kon- I centreret ved inddampning under formindsket tryk, og resten I 25 blev vasket med methanol til opnåelse af 3,10 g I 2,6-bis(fluormethyl)piperazin (isomer B)-dihydrochlorid som et I farveløst pulver med smeltepunkt ved 207-225*C.
I Massespektrum (Cl): m/e 151 (M+ + 1).
I 30 I Grundstofanalyse: I Beregnet for CgH^Cl2F2N2: C' 32,30%; H, 6,32%; N, 12,56%.
I Fundet: C, 32,38%; H, 6,26%; N, 12,60%.
I 35 I Den ovennævnte procedure blev gentaget, men ved anvendelse af I 1,4-dibenzyl-2,6-bis(fluormethyl)piperazin (isomer A) til op-
I DK 175617 B1 I
I 84 I
I nåelse af 2,6-bis(f1uormethy1)piperazin (isomer A)-dihydro- I
chlorid som et farveløst pulver. I
Massespektrum (Cl): m/e. 151 (M+ + 1). I
I 5 I
I Grundstofanalyse: I
I Beregnet for CgH14Cl2F2N2^H2°: C' 31,04%; H, 6,51%; N, 12,07%. I
I Fundet: C, 30,66%; H, 6,22%; N, 11,78%. I
10 I
EKSEMPEL 1 I
I l-cyklopropyl-8-difluormethoxv-6-f1uor-7-{3-methvlpipera2i- I
I nyl)-l,4-dihvdro-4-oxoquinolin-3-carboxvlsvre I
I 15 I
1,63 g (0,016 mol) 2-methylpiperazin blev sat til en opløsning I
af 2,58 g (0,0068 mol) 1-cyklopropyl-8-dif1uormethoxy-6,7-di- I
fluor-l,4-di hydro-4-oxoqui nol i n-3-carboxylsyre-bord i fluor id- I
chelat (fremstillet som beskrevet i fremstillingseksempel 8) i I
20 20 ml dimethylsulfoxid, og blandingen blev henstillet ved I
stuetemperatur natten over. Reaktionsblandingen blev derpå I
udhældt i 100 ml vand, og de udfældede krystaller blev opsam- I
let ved filtrering og vasket med vand. Krystallerne blev derpå I
opløst i 500 ml 80% vol/vol vandig methanol indeholdende 13 ml I
25 triethy1 am in, og opløsningen blev opvarmet under tilbagesva- I
ling i 3 timer. Ved afslutningen af denne tid blev opløsnings- I
midlet fjernet ved inddampning under formindsket tryk, og res- I
ten blev vasket med ethanol til opnåelse af 2,30 g af et bleg- I
gult pulver. Alt dette pulver blev opløst i 50 ml vand, uop- I
30 løselige materialer blev fjernet ved filtrering, og filtratet I
indstilledes til en pH-værdi på 7,5 ved tilsætning af en IN I
vandig opløsning af natriumhydroxid. Krystallerne, som udfæl- I
dedes, blev opsamlet ved filtrering og vasket med vand og med I
ethanol i nævnte rækkefølge til opnåelse af 1,74 g af titel- I
35 forbindelsen som fine, bleggule nåle med smeltepunkt ved I
223-225°C. I
85 DK 175617 B1
Massespektrum (Cl): m/e 412 (M+ + 1).
Grundstofana 1yse: 5 Beregnet for C19H20F3N304.H20: C, 53,14%; H, 5,17%; N, 9,79%.
Fundet: C, 53,44%; H, 4,93%; N, 9,77%.
EKSEMPEL 2 10 1-cvklopropvl-8-di f1uormethoxy-6-f1uor-7-(3-roethvlpiperazi-nvl) -1.4-di hydro-4-oxogu inolin-3-carboxvlsvre-hvdrochlorid 240 ml (0,0024 mol) IN vandig saltsyre blev sat til en suspension af 1,00 g (0,0024 mol) l-cyklopropyl-8-dif1uormethoxy-6-15 fluor-7-(3-methylpiperazinyl)-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-car- boxylsyre (fremstillet som beskrevet i eksempel 7) i 50 ml methanol til opnåelse af en transparent opløsning. Denne blev koncentreret ved inddampning under formindsket tryk, og resten blev vasket med ethanol til opnåelse af 0,97 g af titelforbin-20 delsen (hydrochlorid) som et farveløst pulver med smeltepunkt ved 277-287eC (under dekomponering).
Grundstofanalyse: 25 Beregnet for C19H2iC1F3N304: C, 50,95%; G, 4,73%; N, 9,38%.
Fundet: C, 50,84%; H, 4,44%; N, 9,29%.
EKSEMPEL 3 30 l-cyklopropyl-8-difluormethoxy-6-f1uor-7-(3-methylpiperazi- nvl)-l,4-dihydro-4-oxoquino1i n-3-carboxy 1syre-methansul fon-syresal t 0,093 g (0,00097 mol) methansu1 fonsyre blev sat til en suspen-35 sion af 0,40 g l-cyklopropyl-8-difluormethoxy-6-fluor-7-(3- methylpiperazinyl)-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre (fremstillet som beskrevet i eksempel l) i 50 ml methanol til
I DK 175617 B1 I
I 86 I
I opnåelse af en transparent opløsning. Denne blev koncentreret I
I ved inddampning under formindsket tryk, og resten blev vasket I
I med methanol til opnåelse af 0,47 g af ti telforb inde1 sen I
I (methansulfonsyresalt) som et farveløst pulver med smeltepunkt I
I 5 ved 289-292eC (under dekomponer ing). I
Grundstofanalyse: I
I Beregnet for 02(^24^3^07^^205 C, 46,51%; H, 4,88%; N, 8,14%. I
I 10 Fundet: C, 46,44%; H, 4,65%; N, 7,97%. I
EKSEMPEL 4 TIL 29 I
I Ved at følge en procedure svarende til den i eksemplerne 1,2 I
I 15 eller 3 beskrevne fremstilledes følgende forbindelser. I
I Tabel 3 I
I 20 Eks. Forb. hydrat, salt etc. smp. (eC) I
I nr. nr. I 1 2
4 34 hydrat 220-221 I
I 25 5 34 hydrochlorid, sesquihydrat 218-224 I
6 34 methansu1 fonat 282-284 I
(dekomp. ) I
7 5 hydrochlorid, sesquihydrat 247-251 I
8 43 hydrat 187-188 I
30 cis I
9 39 hydrochlorid 249-253 I
10 3 hydrat 240-241 I
cis I
2
3 hydrochlorid, hydrat >300 I
35 cis (gradvis dekomponer ing fra 295) I
12 3 methansu1 fonat >300 I
cis I
DK 175617 B1 I 87 I 13 32 hydrochloric!, di hydrat 213-217 I 14 45 sesquihydrat 167-170 I 15 1 hydrat 265-268 I (dekomp.) I 5 16 179 hydrat 251-253 I (dekomp.) I 17 148 hydrat 232-237 I 18 152 - 226-229 I 19 188 sesquihydrat 241-245 I 10 cis (dekomp.) I 20 149 - 237-241 I cis I 21 147 hydrat 249-251 I 22 72 hydrochlorid, sesquihydrat 230-235 I 15 23 59 hydrochlorid, hemihydrat 252-255 I 24 73 hydrochlorid 228-235 I (dekomp.) I 25 46 hydrat 269-271 I (dekomp.) I 20 26 48 hydrat 160-163 I 27 2 hydrochlorid 283-289 I (carbonatom nr. 3 i piperazinyl fore- (dekomp.) I ligger i R-konfi gurat ionen) I 28 2 hydrochlorid 283-286 I 25 (carbonatom nr. 3 i piperazinyl fore- (dekomp.) I ligger i S-konfigurationen) I 29 56 hydrochlorid, sesquihydrat 270-275 I (dekomp.) I 30 I 35
I DK 175617 B1 I
I 88 i
EKSEMPEL 30 I
I 5-amino-l-cvklopropv)-8-difluormethoxv-6-fluor-7-(3-methvl- I
I piperazinvl)-l,4-dihydro-4-oxoQuinolin-3-carboxvlsvre I
I 5 I
I 1,30 g {0,013 mol) 2-methylpiperazin blev sat til en opløsning I
I af 0,90 g {0,0026 mol) 5-amino-1-cyklopropyl-8-dif1uormethoxy- I
I 6,7-difluor-l,4-di hydro-4-oxoqui no 1in-3-carboxylsyre {frem- I
I stillet som beskrevet i fremstillingseksempel 11) i 8 ml pyri- I
I 10 din, og blandingen omrørtes ved 105-110°C i 2 timer. Ved af- I
I slutningen af dette tidsrum blev opløsningsmidlet fjernet ved I
I destillation under formindsket tryk. Vand blev sat til resten, I
I og den resulterende blanding blev neutraliseret (til ca. pH 7) I
I ved tilsætning af eddikesyre. Blandingen blev derpå ekstrahe- I
I 15 ret med chloroform. Ekstrakten blev vasket med vand, tørret I
I over vandfrit natriumsulfat og koncentreret ved inddampning I
I under formindsket tryk. Den resulterende rest blev vasket med I
I ethanol til opnåelse af 0,72 g 5-amino-l-cyklopropy1-8-di- I
I fluormethoxy-6-fluor-7-{3-methylpiperazinyl)-1,4-dihydro-4- I
I 20 oxoquinolin-3-carboxylsyre som et gult pulver med smeltepunkt I
I ved 283-286°C. I
Grundstofanalyse : I
25 Beregnet for C19H21F3N4O4; C, 53,52%; H, 4,96%; N, 13,14%. I
Fundet: C, 53,35%; H, 4,93%; N, 13,00%. I
EKSEMPEL 31 TIL 60. I
30 Ved at følge en procedure svarende til den i eksempel 30 be- I
skrevne opnåedes følgende forbindelser. I
35 I
89 DK 175617 B1
Tabel 4
Eks. Forb. hydrat, salt ete. smp. (eC) 5 nr. nr.
31 107 hemihydrat 241-245 32 74 hemihydrat 282-283 10 33 78 hemihydrat >300 34 76 dihydrat 297-300 cis 35 116 - 244-245 cis 15 36 76 hydrochlorid >300 cis 37 75 hydrochlorid, hemihydrat 296-298 (dekomp.) 38 75 hemihydrat 278-281 20 (carbonatom nr. 3 i piperazinyl fore ligger i R-konfigurationen) 39 75 sesquihydrat 278-281 (carbonatom nr. 3 i piperazinyl foreligger i S-konfi gurat ionen) 25 40 129 - 275-280 {dekomp.) 41 93 hydrat 264-266 (dekomp.) 42 94 - 274-275 30 (dekomp.) 43 139 - 270-273 (dekomp.) 44 129 di hydrat 270-275 (carbonatom nr. 3 i piperazinyl fore- (dekomp.) 35 ligger i S-konfigurat ionen) 45 109 hydrochlorid, hemihydrat 257-259
I DK 175617 B1 I
I 90 I
I Tabel 4 (fortsat) I
I Eks. Forb. hydrat, salt etc. smp. (°C) I
I 5 nr. nr. I
I 46 82 273-274 I
I (dekomp.) I
I 10 47 130 285-291 I
I (dekomp. ) I
I 48 134 hydrochlor i d 255-259 I
I (dekomp.) I
I 49 144 hemi hydrat 252-256 I
I 15 (carbonatom nr. 3 i diazepinyl fore- I
I ligger i S-konfigurat ionen) I
I 50 131 264-267 I
I (carbonatom nr. 3 i piperazinyl fore- I
I ligger i S-konfi gurat ionen) I
I 20 51 90 254-257 I
I (dekomp.) I
I 52 143 217-221 I
I (dekomp.} I
I 53 107 234-238 I
25 (carbonatom nr. 3 i piperazinyl fore- I
ligger i S-konfigurationen) I
54 79 - 291-294 I
(dekomp.) - I
55 141 - 239-242 I
30 (dekomp.) I
56 133 - 242-246 I
(dekomp.) I
57 137 - 271-273 I
(dekomp.) I
35 58 136 - 253-257 I
(dekomp.) I
DK 175617 B1 I
91 I
I Tabel 4 (fortsat) I
I Eks. Forb. hydrat, salt etc. smp. (*C) I
I - 5 nr. nr. I
I 59 142 - 263-265 I
I (dekomp.) I
I 10 60 284 - 252-253 I
I (dekomp.) I
I EKSEMPEL 61 I
I 15 I
I Magnes i um-f 5-am ino-1-cyklopropyl-8-di f1 uormethoxy-6-f1uor-7- I
I (3-methvlpiperazinyl) -1,4-di hvdro-4-oxoqui noli n-3-carboxyl at 1 I
I 23,0 ml (0,0023 mol) af en 0,1N vandig opløsning af natrium- I
I 20 hydroxid blev sat til 1,00 g (0,00234 mol) 5-amino-l-cyklopro- I
I pyl-8-difluormethoxy-6-fluor-7-(3-methylpiperazinyl)-l,4-di- I
I hydro-4-oxoqu inolin-3-carboxylsyre (fremstillet som beskrevet I i eksempel 30), og det resulterende uopløselige materiale blev I fjernet ved filtrering. 0,11 g (0,00115 mol) vandfrit magne- I 25 siumchlorid blev sat til filtratet, og blandingen omrørtes ved I stuetemperatur i 90 minutter. Ved afslutningen af denne tid I blev det resulterende præcipitat opsamlet ved filtrering og I vasket med vand til opnåelse af 0,91 g magnesium-[5-amino-l- I cyklopropyl-8-dif1uormethoxy-6-fluor-7-(3-methylpiperazinyl )- 30 1,4-dihydro-4-oxoqui nol in-3-carboxy1 at] som et gult pulver med smeltepunkt 291-293°C (under dekomponer ing).
Grundstofanalyse: I 35 Beregnet for CggHjjQFgNgOgMg, 2H20 I C, 50,09%; H, 4,86%; N, 12,29%.
I Fundet: C, 50,13%; H, 4,75%; N, 12,19%.
DK 175617 B1
BIOLOGISK VIRKNING
De antibakterielle virkninger af et antal af forbindelserne i- følge opfindelsen blev undersøgt over for en lang række for- 5 skellige bakterier, både grampositive og gramnegative, og re- sultaterne er vist i de efterfølgende tabeller 5 og 6 udt'rykt som deres mindste inhiberende koncentrationer (pg/ml).
H Til sammenligning er resultater også anført for den kendte I
10 forbindelse Norfloxacin, som for kortheds skyld er angivet som I
"forbindelse A" i tabellen. Hver forbindelse ifølge opfinde!- I
sen er angivet ved hjælp af nummeret i et af de foregående I
eksempler, der illustrerer dens fremstilling. I
I 20 I
I 25 I
30 I
35 I
DK 175617 B1 I
93 I
Tabel 5 I
Mikroorganisme Forbindelse ifølge eks. nr. I
' 5 __ I
I 1 5 30 31 39 A I
I Staphylococcus I
I 10 aureus 209P 0,05 <0,01 <0,01 <0,01 <0,01 0,2 I
I 56 0,05 <0,01 <0,01 <0,01 <0,01 0,4 I
I 535 0,2 <0,01 0,02 0,02 <0,01 6,2 I
I 15 Enterococcus I
I faecal is 681 0,2 0,05 ^ 0,05 0,05 0,05 3,1 I
I Escherichia I
I 20 col i NIHJ <0,01 <0,01 0,02 <0,01 <0,01 0,2 I 609 0,4 0,4 0,2 0,2 0,05 3,1
Salmonella I 25 enteritidis <0,01 $0/01 $0,01 $0,01 $0,01 0,1 I Klebs i ell a I pneumon i ae I 30 806 0,05 $0,01 0,05 0,02 0,02 0,4 I 846 0,02 $0,01 0,02 $0,01 $0,01 0,4 I Enterobacter I 35 cloacae 963 0,1 0,02 0,1 0,05 0,05 0,4 I DK 175617 B1 I 94
Tabel 5 (fortsat)
H Mikroorganisme Forbindelse ifølge eks. nr. I
5 __
I 1 5 30 31 39 A I
Serrat i a I
10 marcescens I
I 1184 0,4 0,1 0,4 0,2 0,2 0,2
Proteus I
15 vulgaris I
1420 $0,01 $0,01 $0,01 $0,01 $0,01 0,02 I
Morqane11 a I
20 morqani i I
I 1510 0,1 0,02 0,2 0,1 0,2 0,05 I
I Pseudomonas I
I 25 aeruq i nosa I
I 1001 0,4 0,4 0,4 0,4 0,2 0,8 I
I 30 I
35 I
c I
Claims (18)
- 95 DK 175617 B1 I 5 PATENTKRAV I 2.. 1 - cykl opr opy 1 - 6 - fluor - 4 - oxoquxnol in - 3 - carboxyl syrer, k s η- I I detegnet ved, at de har formlen (I): I I 10 R3 0 I I i I F C C COOH I I \ / \ / \ / c c c I I III C C CH (I) I { \ / \ / I LI R1 CH I / \ h2c—ch2 I hvor 20 I R^· betegner en methoxygruppe med mindst en fluor subs txtuent; I R2 betegner en af følgende grupper: I (i) grupper med formlen (II): I ' 25 ____ I DK 175617 B1 I 96 ·_· I I 4 I ! R4-N \ N- (II) I I \x 5 H 5 A (Rb)m I hvori: - I R4 betegner et hydrogenatom, en hydroxygruppe, en aminogruppe, I en - Cg - alkyl gruppe, en substitueret Cg-alkylgruppe, som I er substitueret med mindst en af de nedenfor definerede sub- I 10 stituenter (a) , en aralkylgruppe, en C-^-Cg-alifatisk acylgrup- I I pe eller en substitueret C2-Cg-alifatisk acylgruppe, der er I substitueret med mindst en af de nedenfor definerede substi- I tuenter (a), I I R5 betegner et hydrogenatom, en C^Cg-alkylgruppe eller en I 15 substitueret C1-C6-alkylgruppe, der er substitueret med mindst I I en af de nedenfor definerede substituenter (b) , I A betegner en ethylengruppe, en trimethylengruppe eller en I gruppe med formlen -COCH2-, og I m betegner 1 eller 2, I 20 (ii) grupper med formlen (III): I (CH2)n I I I I R7-· V N- (III) I \X6 I
- 25. Rb I hvori: I R6 betegner et hydrogenatom, en ^-Cg-alkylgruppe, en substi- I tueret C-j^-Cg-alkylgruppe, der er substitueret med mindst en af I de nedenfor definerede substituenter (b), en hydroxygruppe, en I
- 30 C^Cg-alkoxygruppe eller en C-j^-Cg-alkoxygruppe, som har mindst I en fluorsubstituent, I 97 DK 175617 B1 R7 betegner en gruppe med formlen R8R9N-(CH2)q-, hvori R8 og R9 er ens eller forskellige og hver betegner et hydrogenatom, I en c1-Cg-alkylgruppe eller en aralkylgruppe, og g betegner 0 I eller 1; eller R7 er en hydroxygruppe eller en C^-Cg-alkoxy- I 5 gruppe, ' B betegner en methylengruppe, en ethylengruppe, en trimethy- I lengruppe eller en tetramethylengruppe, og I n betegner 1 eller 2, I (iii) grupper med formlen (IV) : I 10 „N R10 // # · I I 1 -N-· (IV) 15 hvori: I R10 betegner et hydrogenatom eller en C^-Cg-alkylgruppe, og I (iv) grupper med formlen (V) : I I I / \
- 20. N- (V) hvori: Z betegner et oxygenatom eller et svovlatom, 25 og R1 betegner et hydrogenatom eller en aminogruppe, idd substituenterne (a) er: hydroxygrupper, Cj^-Cg-alkoxygrupper, C2-Cg-alifatiske acyloxy- DK 175617 B1 H grupper, C-^-Cg-alifatiske acylgrupper, carboxygrupper, C2-Cg- H alkoxycarbonylgrupper, sulfogrupper, aminogrupper, C2-Cg-ali- fatiske acylaminogrupper og mono- og di-'iC-^-Cg-alkyl)-substi-tuerede aminogrupper, H . 5 substituenterne (b) er: H hydroxygrupper, Cj^-Cg-alkoxygrupper og halogenatomer, og H nævnte aralkylgrupper har fra 1 til 4 carbonatorner i alkylde- H len og har en aryldel, som har fra 6 til 10 carbonatomer og er H usubstitueret eller er substitueret med mindst en af de neden- H 10 for definerede substituenter (c): hydroxygrupper, C^Cg-alkylgrupper, C^Cg-alkoxygrupper, I C2-Cg-alifatiske acyloxygrupper, C2-Cg-alifatiske acylgrupper, carboxygrupper, C2-Cg-alkoxycarbonylgrupper, sulfogrupper, nitrogrupper, cyanogrupper, aminogrupper, C2-Cg-alifatiske I 15 acylaminogrupper og mono- og di-(C^Cg-alkyl)-substituerede aminogrupper, og farmaceutisk acceptable salte, ci'Cg-alkylestere, aralkyl- I estere, lavere alifatiske acyloxyalkylestere, alkoxycarbonyl- alkylestere, alkoxycarbonyloxyalkylestere, N,N-disubstituerede I 20 aminocarbonylalkylestere, phthalidylestere, substituerede phthalidylestere, phenacylestere, substituerede phenacyleste- I re, (5-phenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylestere, (5-methyl- 2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylestere og amider deraf, idet I carboxylgruppen i tilfælde af et amid er erstattet med en I 25 alkylcarbamoyl- eller dialkylcarbamoylgruppe.
- 2. Forbindelse ifølge krav l, kendetegnet ved, at R2 betegner nævnte gruppe med formlen (II). 1 Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Λ R betegner en gruppe med formlen (Illa):
- 99 I DK 175617 B1 I (CH?)n I I I I HO-· v N- (Illa) \ X 6' I
- 5 B'Rb hvori R6# betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 I til 3 carbonatomer, B' betegner en methylengruppe eller en I ethylengruppe, og n er som defineret i krav 1. I
- 4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at I I 10 R2 betegner en gruppe med formlen (Hib) : I I R8 (CH )n I I \ i 2i I I N-(CH5)„-· \ N- (Hib) I I é 2 9 \\. i I 15 Ry B'Rb I I hvori R6, R8, R9, n og q er som defineret i krav l, og B' er I I som defineret i krav 3. I
- 5. Forbindelse ifølge krav l, kendetegnet ved, at I I R2 betegner en gruppe med formlen (IIIc): I I 20 R11 I I \ I I ·_· I ii · N- (IIIc) I 25 Ri2X,/ I hvori R11 og R12 er ens eller forskellige og hver betegner en I hydroxygruppe eller en alkoxygruppe med 1 til 3 carbonatomer. 1
- 6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at I R2 betegner en gruppe med formlen (IVa): I DK 175617 B1 I 100 I N R10 I / w I i i
- 5 -N-· (IVa) I hvori R1® er som defineret i krav 1. I
- 7. Forbindelse ifølge krav l, kendetegnet ved, at
- 2 I R betegner nævnte gruppe med formlen (V) . I
- 8. Forbindelse ifølge ethvert af de foregående krav, k e η - I lOdetegnet ved, at R1 betegner en difluormethoxygruppe I eller en trifluormethoxygruppe. I
- 9. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at I den er I l-cyklopropyl-8-difluormethoxy-6-fluor-7-(1-piperazinyl)-1,4- I 15 dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre; I I l-cyklopropyl-8-difluormethoxy-6-fluor-7- (3-methyl-l-piperazi- I nyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre; I l-cyklopropyl-8-difluormethoxy-6-fluor-7-(3,5-dimethyl-l-pipe- I . razinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre; I I 20 l-cyklopropyl-8-difluormethoxy-6-fluor-7-(3-amino-l-pyrrolidi- I I nyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre; I 5-amino-l-cyklopropyl-8-difluormethoxy-6-fluor-7-(1-piperazi- I I nyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre; I I 5-amino-l-cyklopropyl-8-difluormethoxy-6-fluor-7-(3-methyl-l- I 25 piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre; 2 2 5-amino-l-cyklopropyl-8-difluormethoxy-6-fluor-7- {3,5-dimeth- I I yl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre; I DK 175617 B1 10} ' 5-amino-l-cyklopropyl-8-difluormethoxy-6-fluor-7-(4-methyl-l- piperaz iny1)-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3 -carboxylsyre; 5-amino-1-cyklopropy1-8-difluormethoxy-6- fluor-7-{1-homopipe-razinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre; • 5 5-amino-l-cyklopropyl-8-difluormethoxy-6-fluor-7-(3-amino-l- pyrrolidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre; 5 -amino-1 - cyklopropyl - 8 -dif luormethoxy- 6 - fluor- 7 - (3 - f luormeth-y1-1-piperaz inyl)-1,4-dihydro-4 -oxoquinolin-3 -carboxylsyre ; I eller I 10 5-amino-l-cyklopropyl-8-difluormethoxy-6-fluor-7-(3-methyl-l- I homopiperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, I og farmaceutisk acceptable salte, estere og amider deraf.
- 10. Farmaceutisk middel til behandling af bakterielle infek- I tioner, kendetegnet ved, at det omfatter en for- I 15 bindelse ifølge ethvert af de foregående krav og en farmaceu- I tisk acceptabel bærer eller et farmaceutisk acceptabelt for- I tyndingsmiddel.
- 11. Fremgangsmåde til fremstilling af l-cyklopropyl-6-fluor-4- I oxoquinolin-3-carboxylsyrer ifølge ethvert af kravene l til 9, I 20 kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med I formlen (VI): I R3 O I I I 13 F C C COOR1J I 25 \ / \ / \ / C C C I i il i C C CH (VI) I / \ / \ /
- 30. C N I 11 I R1 CH I / \ h2c—ch2 I DK 175617 B1 I I 102 I I (hvori R1 og R3 er som defineret i krav l, X betegner et halo- I I genatom, og R13 betegner et hydrogenatom eller en carboxybe- I I skyttende gruppe) eller et aktivt derivat deraf eller en der- I I med ækvivalent aktiv forbindelse med en forbindelse med form- I I 5 len (VII): I I R2-H (VII) , I I (hvori R2 er som defineret i krav 1) eller et aktivt derivat I I deraf eller en dermed ækvivalent aktiv forbindelse, og at man I I om nødvendigt underkaster produktet en eller flere af reak- I I 10 tionerne: afbeskyttelse, saltdannelse, esterdannelse og amid- I dannelse. I
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP18055788 | 1988-07-20 | ||
JP18055788 | 1988-07-20 | ||
JP22422088 | 1988-09-07 | ||
JP22422088 | 1988-09-07 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK359289D0 DK359289D0 (da) | 1989-07-19 |
DK359289A DK359289A (da) | 1990-01-21 |
DK175617B1 true DK175617B1 (da) | 2004-12-27 |
Family
ID=26500036
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK198903592A DK175617B1 (da) | 1988-07-20 | 1989-07-19 | 1-cyklopropyl-6-fluor-4-oxoquinolin-3-carboxylsyrer, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske midler indeholdende disse forbindelser |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US5348961A (da) |
EP (2) | EP0352123B1 (da) |
KR (2) | KR950010325B1 (da) |
CN (1) | CN1028226C (da) |
AT (2) | ATE117295T1 (da) |
AU (1) | AU618823B2 (da) |
CA (1) | CA1335670C (da) |
DE (2) | DE68929330T2 (da) |
DK (1) | DK175617B1 (da) |
ES (1) | ES2070175T3 (da) |
FI (1) | FI95130C (da) |
GR (1) | GR3015818T3 (da) |
IE (1) | IE68941B1 (da) |
NO (1) | NO175256C (da) |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY105136A (en) * | 1988-04-27 | 1994-08-30 | Daiichi Seiyaku Co | Optically active pyridonecarboxylic acid derivatives. |
DE3906365A1 (de) * | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
DE4015299A1 (de) * | 1990-05-12 | 1991-11-14 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 3-amino-2-(het)-aroyl-acrylsaeurederivaten |
JP2613139B2 (ja) * | 1990-07-19 | 1997-05-21 | エスエス製薬 株式会社 | キノロンカルボン酸誘導体 |
JP3165742B2 (ja) * | 1991-07-16 | 2001-05-14 | 中外製薬株式会社 | キノロンカルボン酸誘導体の製造方法 |
EP0545866A1 (de) * | 1991-12-06 | 1993-06-09 | Ciba-Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von Trifluorbenzolderivaten |
TW222272B (da) * | 1992-05-26 | 1994-04-11 | Ss Seiyaku Kk | |
FR2692577B1 (fr) * | 1992-05-26 | 1996-02-02 | Bouchara Sa | Nouvelles quinolones fluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant. |
DE4232505A1 (de) * | 1992-09-29 | 1994-03-31 | Degussa | Verfahren zur Reduktion von Carbonsäuren oder Carbonsäurederivaten sowie neue Verbindungen |
CA2152828A1 (en) * | 1993-03-16 | 1994-07-07 | Shin-Ichi Uesato | 8-methoxy-quinolonecarboxylic acid derivatives |
FR2706459B1 (fr) * | 1993-06-17 | 1995-08-04 | Bouchara Sa | Nouveaux dérivés quinoloniques, leur procédé d'obtention et les compositions pharmaceutiques qui en contiennent. |
US6964611B2 (en) * | 1996-12-30 | 2005-11-15 | Walker Digital, Llc | System and method for automated play of lottery games |
US6387928B1 (en) | 1997-09-15 | 2002-05-14 | The Procter & Gamble Co. | Antimicrobial quinolones, their compositions and uses |
JP4669607B2 (ja) | 1997-09-15 | 2011-04-13 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | 抗微生物キノロン類、その組成物およびその使用 |
ES2203254T3 (es) | 1998-11-18 | 2004-04-01 | Asahi Glass Company Ltd. | Derivados de acido aminoacrilico y procedimiento de produccion correspondiente. |
US20010018446A1 (en) | 1999-09-23 | 2001-08-30 | G.D. Searle & Co. | Substituted N-Aliphatic-N-Aromatictertiary-Heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity |
US7176313B2 (en) * | 2000-02-09 | 2007-02-13 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Anti acid-fast bacterial agent containing pyridonecarboxylic acids as active ingredient |
US6878713B2 (en) * | 2001-04-25 | 2005-04-12 | Wockhardt Limited | Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments |
US6964966B2 (en) * | 2001-04-25 | 2005-11-15 | Wockhardt Limited | Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments |
US7164023B2 (en) * | 2003-09-04 | 2007-01-16 | Wockhardt Limited | Benzoquinolizine-2-carboxylic acid arginine salt tetrahydrate |
WO2005026145A2 (en) * | 2003-09-12 | 2005-03-24 | Warner-Lambert Company Llc | Quinolone antibacterial agents |
ES2232309B1 (es) * | 2003-11-13 | 2006-08-01 | Quimica Sintetica, S.A. | Procedimiento simplificado para la obtencion de gatifloxacino. |
DE102004035203A1 (de) | 2004-07-21 | 2006-02-16 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Chinolone |
DE102006005861A1 (de) | 2006-02-09 | 2007-08-23 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Substituierte Chinolone III |
ES2284380B1 (es) * | 2006-03-10 | 2008-11-01 | Quimica Sintetica S.A. | Procedimiento para la preparacion de moxifloxacino y moxifloxacino clorhidrato. |
WO2007110835A2 (en) * | 2006-03-28 | 2007-10-04 | The Procter & Gamble Company | A coupling process for preparing quinolone intermediates |
CA2647457C (en) * | 2006-03-28 | 2011-05-24 | The Procter & Gamble Company | A hydride reduction process for preparing quinolone intermediates |
DK2001862T3 (da) * | 2006-03-28 | 2011-08-08 | Warner Chilcott Co Llc | Malatsalte og polymorfe af (3S,5S)-7-[3-amino-5-methyl-piperidinyl]-1-cyklopropyl-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre |
CN100415212C (zh) * | 2006-07-21 | 2008-09-03 | 哈药集团制药总厂 | 一种含乳酸卡德沙星的口服制剂 |
WO2008144536A1 (en) | 2007-05-17 | 2008-11-27 | Walker Digital, Llc | Group play of lottery game |
CN101775005B (zh) * | 2009-01-13 | 2013-12-04 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 盐酸卡屈沙星i型结晶及其制备方法 |
CN108129404B (zh) * | 2018-01-30 | 2020-05-01 | 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 | 手性哌嗪酮衍生物的合成方法 |
CN108299317A (zh) * | 2018-03-20 | 2018-07-20 | 爱斯特(成都)生物制药股份有限公司 | 1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐的合成方法 |
CN108840814B (zh) * | 2018-07-24 | 2021-09-24 | 南京药石科技股份有限公司 | 一种8-氧代-2,6,9-三氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯制备方法 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3142854A1 (de) * | 1981-10-29 | 1983-05-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
US4822801A (en) * | 1984-07-20 | 1989-04-18 | Warner-Lambert Company | 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivative as antibacterial agents |
US4977154A (en) * | 1985-12-12 | 1990-12-11 | Warner-Lambert Company | 5-amino and 5-hydroxy-6-fluoroquinolones as antibacterial agents |
JPH089597B2 (ja) * | 1986-01-21 | 1996-01-31 | 杏林製薬株式会社 | 選択毒性に優れた8‐アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法 |
DE3705621C2 (de) * | 1986-02-25 | 1997-01-09 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate |
JPS62205060A (ja) * | 1986-03-04 | 1987-09-09 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 8位置換キノロンカルボン酸誘導体 |
JPS62215572A (ja) * | 1986-03-17 | 1987-09-22 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体 |
FI871419A (fi) * | 1986-03-31 | 1987-10-01 | Sankyo Co | Kinolin-3-karboxylsyraderivat, deras framstaellning och anvaendning. |
US4780468A (en) * | 1987-08-07 | 1988-10-25 | Warner-Lambert Company | 8-trifluoromethyl quinolones as antibacterial agents |
US4803205A (en) * | 1987-08-07 | 1989-02-07 | Warner-Lambert Company | Quinolones as antibacterial agents |
US4851418A (en) * | 1987-08-21 | 1989-07-25 | Warner-Lambert Company | Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent |
-
1989
- 1989-07-18 FI FI893467A patent/FI95130C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-07-18 AU AU38218/89A patent/AU618823B2/en not_active Ceased
- 1989-07-19 CA CA000606157A patent/CA1335670C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-19 NO NO892952A patent/NO175256C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-07-19 DK DK198903592A patent/DK175617B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-07-19 IE IE234089A patent/IE68941B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-20 ES ES89307423T patent/ES2070175T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-20 EP EP89307423A patent/EP0352123B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-20 DE DE68929330T patent/DE68929330T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-20 KR KR1019890010312A patent/KR950010325B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-07-20 EP EP94103669A patent/EP0610958B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-20 DE DE68920654T patent/DE68920654T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-20 AT AT89307423T patent/ATE117295T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-20 CN CN89107044A patent/CN1028226C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-20 AT AT94103669T patent/ATE206401T1/de not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-10-09 US US07/594,283 patent/US5348961A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-02-22 US US07/659,829 patent/US5073556A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-04-14 US US08/227,678 patent/US5436367A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-01-27 US US08/379,975 patent/US5496951A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-17 GR GR950400948T patent/GR3015818T3/el unknown
- 1995-06-21 KR KR1019950016771A patent/KR950011396B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK175617B1 (da) | 1-cyklopropyl-6-fluor-4-oxoquinolin-3-carboxylsyrer, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske midler indeholdende disse forbindelser | |
DK173057B1 (da) | 5-Alkyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridinforbindelser, fremgangsmåder til fremstilling deraf, farmaceutisk præpara | |
JP6267806B2 (ja) | 2,4−二置換ベンゼン−1,5−ジアミン誘導体およびその使用ならびにそれから製造される医薬組成物および薬用組成物 | |
US4880806A (en) | 1-Cyclopropyl-6-fluoro-7-piperazinyl-1,4-Dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid derivatives | |
JP2654537B2 (ja) | ベンゾヘテロ環化合物 | |
AU2017208998B2 (en) | Bruton's tyrosine kinase inhibitors | |
EP0241206A2 (en) | Quinoline-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and use | |
JPS62215572A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体 | |
HU199821B (en) | Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them | |
KR920006236B1 (ko) | 퀴놀론카복실산 유도체의 제조방법 | |
US4771054A (en) | Antibacterial agents | |
CZ10094A3 (en) | Derivatives of quinolonecarboxylic and naphthyridonecarboxylic acids | |
JP2673937B2 (ja) | 5−アミノ−8−メチル−7−ピロリジニルキノリン−3−カルボン酸誘導体 | |
FI82456B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-fenyl-1,2,4-tiadiazin-1-oxidderivat. | |
KR970001159B1 (ko) | 신규 1,8-나프티리딘 유도체 및 그의 제조방법 | |
AU603352B2 (en) | Benzoheterocyclic compounds | |
CA1341294C (en) | Intermediates for preparing 4-oxyquinoline-3-carboxylic acid derivatives | |
JP2523092B2 (ja) | ベンゼン誘導体 | |
HU211837A9 (hu) | 4-Oxo-kinolin-3-karbonsav-származékok és alkalmazásuk Az átmeneti oltalom az 1-12. igénypontokra vonatkozik. | |
KR970011154B1 (ko) | 신규 6-메틸퀴놀론계 화합물 및 그의 제조방법 | |
KR100332527B1 (ko) | 피리돈카르본산유도체또는이것의염및그제조방법 | |
JPS60237069A (ja) | 1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン誘導体およびその塩、それらの製造法ならびにそれらを含有する抗菌剤 | |
JPS61243081A (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩 | |
KR19980076903A (ko) | 신규한 퀴놀론카르복실산 유도체 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |