ES2232309B1 - Procedimiento simplificado para la obtencion de gatifloxacino. - Google Patents
Procedimiento simplificado para la obtencion de gatifloxacino.Info
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Abstract
Procedimiento simplificado para la obtención de gatifloxacino. La presente invención se refiere a un procedimiento simplificado para la obtención de gatifloxacino. En dicho procedimiento se emplea como producto de partida el compuesto (II) que se hace reaccionar con 2-metilpiperazina después de ser sililado y activado en forma de quelato de boro. Finalmente, se elimina el quelato de boro por tratamiento con un alcohol de cadena alquílica C1-C4. Una característica del procedimiento descrito es que todas las reacciones se efectúan sin aislar los compuestos intermedios formados (procedimiento "one pot").
Description
Procedimiento simplificado para la obtención de
gatifloxacino.
La presente invención se refiere a un
procedimiento simplificado para la obtención de gatifloxacino, que
evita el aislamiento de los compuestos intermedios (procedimiento
denominado "one pot").
Gatifloxacino es la denominación común
internacional del ácido
1-ciclopropil-6-fluoro-1,4
-dihidro-8-metoxi-7-(3-metil-1-piperazinil)-4-oxo-3-quinolin-carboxílico
de fórmula (I), de aplicación en medicina y conocido por su
actividad antibiótica:
En la solicitud de patente europea
EP-A-230295 se describe un
procedimiento para obtener gatifloxacino que consiste en la
reacción del compuesto (II) con 2-metilpiperacina
en el seno de dimetilsulfóxido:
En este proceso se aísla el gatifloxacino en
forma de hemihidrato después de un laborioso proceso de
cromatografía en columna y recristalización en metanol, que
contribuye a que el rendimiento final sea inferior al 20% en peso.
Además, en dicho proceso se forma un subproducto no deseado
resultante de la desmetilación en la posición 8 del anillo.
En la solicitud de patente europea
EP-A-241206 se describe un
procedimiento de obtención de gatifloxacino, cuyas etapas finales
son las siguientes:
En este proceso se emplea el compuesto intermedio
(III), que se ha obtenido y aislado en una operación separada, y
también se aísla el compuesto intermedio (IV) antes de proceder a su
transformación en gatifloxacino por tratamiento con etanol en
presencia de trietilamina. El rendimiento global de estas tres
etapas es inferior al 40%.
Estos inconvenientes -una síntesis de varios
pasos, bajos rendimientos, y la necesidad de aislar los productos
intermedios- dificultan la producción de gatifloxacino a escala
industrial.
Existe pues la necesidad de disponer de un
procedimiento para la obtención de gatifloxacino con un buen
rendimiento químico, sin necesidad de proceder al aislamiento de los
compuestos intermedios y que evite sustancialmente la desmetilación
en la posición 8 del anillo.
Los procedimientos denominados en inglés "one
pot", se caracterizan porque la síntesis se realiza en el mismo
recipiente de reacción, sin el aislamiento de los compuestos
intermedios, y mediante la adición sucesiva de los compuestos
reaccionantes.
Los autores de la presente invención han
descubierto un procedimiento simplificado para obtener gatifloxacino
que no requiere el aislamiento de los compuestos intermedios.
El objeto de la presente invención es un
procedimiento simplificado para obtener gatifloxacino que no
requiere el aislamiento de los compuestos intermedios.
El procedimiento objeto de la invención consiste
en hacer reaccionar el compuesto (II)
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\vskip1.000000\baselineskip
con un agente sililante de fórmula
ZSiR_{3}, en el que Z es Me_{3}SiNH- o Cl-, y R es
indistintamente una cadena alquílica C_{1}-C_{4}
o fenilo, en el seno de un disolvente polar aprótico, para obtener
el compuesto intermedio
(V),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R es indistintamente una
cadena alquílica C_{1}-C_{4} o fenilo, que sin
ser aislado se hace reaccionar a continuación con un compuesto de
trifluoruro de boro para obtener el compuesto intermedio
(III),
\vskip1.000000\baselineskip
que no se aísla y se hace
reaccionar posteriormente con 2-metilpiperazina
después de ajustar el pH a un valor comprendido entre 8,5 y 9,5,
obteniéndose el compuesto intermedio
(IV),
que sin ser aislado se hace
reaccionar con un alcohol de cadena C_{1}-C_{4}
para obtener gatifloxacino
(I).
El compuesto (II) se puede obtener según el
procedimiento descrito en la preparación nº 6 de la solicitud de
patente europea EP-A-241206.
Los agentes sililantes de fórmula ZSiR_{3}, en
el que Z es Me_{3}SiNH- o Cl-, y R es indistintamente una cadena
alquílica C_{1}-C_{4} o fenilo, son compuestos
que pueden transformar el grupo hidroxilo de un ácido carboxílico en
un grupo trialquil, triarilsililo o triarilalquilsililo para
protegerlo o activarlo en reacciones posteriores. Los agentes
sililantes pueden seleccionarse del grupo de compuestos tales como
por ejemplo: hexametildisilazano (HMDS), y los descritos en el libro
"Protective Groups in Organic Synthesis" de T.W.Greene y
P.G.M.Wuts, Third Edition, Editorial John Wiley & Sons, 1999
(ISBN 0-471-16019-9)
(Páginas 428-431) como el cloruro de trimetilsililo,
cloruro de tert-butildimetilsililo, cloruro de
isopropildimetilsililo, cloruro de di-tert-butilmetilsililo,
cloruro de fenildimetilsililo, cloruro de triisopropilsililo.
Preferiblemente el agente sililante empleado es el
hexametildisilazano (HMDS).
Los disolventes polares apróticos son conocidos
por el experto en la materia y son aquellos disolventes orgánicos
que tienen una cierta polaridad, pero que no tienen átomos de
hidrógeno ácidos. En el libro "Advanced Organic Chemistry" de
J.March, 3ª Edición, Editorial John Wiley & Sons, 1985 (Tabla
13, página 319), se encuentra una lista de disolventes ordenados por
polaridad decreciente entre los que se distinguen los siguientes
disolventes polares apróticos: acetonitrilo, dimetilsulfóxido o
dimetilformamida. Preferiblemente, el disolvente polar aprótico
utilizado es el acetonitrilo.
El compuesto de trifluoruro de boro es un
compuesto capaz de formar quelatos entre átomos de oxígeno, y puede
seleccionarse del grupo de compuestos tales como por ejemplo:
trifluoruro de boro, complejo de trifluoruro de boro y éter
dietílico (trifluoruro de boro etileterato: BF_{3}\cdot
Et_{2}O), complejo de trifluoruro de boro y tetrahidrofurano,
ácido tetrafluorobórico, complejo del ácido tetrafluorobórico y éter
dimetílico. Preferiblemente el compuesto de trifluoruro de boro
empleado es el complejo de trifluoruro de boro etileterato.
El alcohol alquílico
C_{1}-C_{4} puede seleccionarse del grupo de
compuestos tales como: metanol, etanol, isopropanol,
1-propanol, 1-butanol, isobutanol,
sec-butanol y tert-butanol. Preferiblemente, el
alcohol C_{1}-C_{4} es el metanol.
El compuesto (II) reacciona con el agente
sililante a una temperatura comprendida entre 70 y 85ºC en el seno
del disolvente polar aprótico durante un tiempo comprendido entre 1
y 2 horas.
El compuesto intermedio (V) reacciona con el
compuesto de trifluoruro de boro en el seno del disolvente polar
aprótico a una temperatura comprendida entre 15 y 25ºC hasta que
se observa la desaparición completa del compuesto (V). En este punto
se ajusta el pH de la mezcla a un valor comprendido entre 8,5 y 9,5
con una base.
Las bases son compuestos que confieren al agua un
pH alcalino y pueden ser tanto inorgánicas como orgánicas. Las bases
inorgánicas incluyen a los bicarbonatos y carbonatos alcalinos o
alcalino-térreos. Las bases orgánicas incluyen a las
aminas terciarias. Entre las aminas terciarias se encuentran por
ejemplo: la trietilamina, la tributilamina, la
4-metilmorfolina o la
4-dimetilaminopiridina. Preferiblemente, se emplea
la trietilamina.
El compuesto intermedio (III) reacciona con la
2-metilpiperazina en el seno del disolvente polar
aprótico a un pH comprendido entre 8,5 y 9,5, manteniendo la
temperatura en el intervalo comprendido entre 15 y 25ºC,
aproximadamente unas 3 horas, hasta observar la transformación
completa del compuesto (III).
A continuación se procede a la destilación a
presión reducida hasta obtener una pasta agitable.
A dicha pasta se le añade el alcohol alquílico
C_{1}-C_{4} para eliminar el quelato de boro a
una temperatura comprendida entre 60 y 70ºC, durante el tiempo
necesario para conseguir la reacción completa del compuesto (IV),
aproximadamente unas 5 horas.
Una vez completada la reacción de eliminación del
quelato de boro, se enfría la mezcla primero a una temperatura
comprendida entre 25 y 35ºC, y a continuación entre 0 y 5ºC.
El precipitado obtenido es el gatifloxacino (I)
que se filtra, se lava con el alcohol
C_{1}-C_{4} frío y se seca a 40ºC hasta obtener
un peso constante.
Eventualmente el crudo obtenido de gatifloxacino
puede recristalizarse en metanol.
Sorprendentemente, se ha encontrado que el nuevo
procedimiento permite obtener gatifloxacino con un rendimiento
superior al 75% a partir del compuesto (II) sin necesidad de aislar
los intermedios implicados en las diferentes etapas sintéticas, con
una pureza y una calidad adecuadas para la preparación de
formulaciones farmacéuticas, y con un contenido inferior al 0,1% del
subproducto resultante de la desmetilación en la posición 8 del
anillo.
El ejemplo que sigue a continuación se expone
solamente a efectos de proporcionar al experto en la materia una
explicación detallada del procedimiento objeto de la invención.
En un matraz se cargan 10 g (0,0339 moles, 1
equivalente) del compuesto (II), se añaden 30 ml de acetonitrilo (3
volúmenes) y se calienta a una temperatura de
76-80ºC. Una vez alcanzado reflujo se adicionan,
manteniendo la temperatura, con un embudo de adición compensada,
3,28 g (0,0203 moles, 0,6 equivalentes) de hexametildisilazano
(HMDS). Finalizada la adición, se mantiene la reacción con agitación
durante 1 hora a la temperatura de 76-80ºC.
Transcurrido ese período se enfría la mezcla de
reacción a una temperatura comprendida entre 0 y 15ºC y se adicionan
5,78 g (0.0407 moles, 1,2 equivalentes) de trifluoruro de boro
etileterato manteniendo la temperatura por debajo de 15ºC. Una vez
terminada la adición, se deja que la temperatura aumente hasta
15-25ºC y se mantiene en esas condiciones
aproximadamente unas 2 horas.
A continuación se ajusta el pH de la mezcla a un
valor aproximado de 9 con trietilamina (aproximadamente 2 ml). Sobre
la suspensión resultante se adiciona una disolución de 10,19 g
(0,1017 moles, 3 equivalentes) de 2-metilpiperazina
en 28 ml de acetonitrilo manteniendo la temperatura entre 15 y
25ºC. La disolución ámbar resultante se mantiene con agitación en
esas condiciones aproximadamente unas 3 horas.
Una vez completada la reacción, se destila a
presión reducida hasta obtener una pasta agitable. En este punto se
adicionan 50 ml de metanol, se lleva la suspensión resultante a una
temperatura de 63-67ºC y se mantiene en esas
condiciones aproximadamente unas 5 horas. Completada la reacción se
enfría la mezcla a una temperatura de 25-35ºC sobre
baño de agua y, a continuación, a una temperatura de
0-5ºC sobre baño de agua/hielo durante 1 hora más.
El precipitado resultante se filtra, se lava con metanol frío (2 x
10 ml) y se seca a 40ºC en la estufa de vacío hasta peso constante.
Se obtienen 10,70 g de gatifloxacino crudo, que tiene un contenido
en agua del 2,95% en peso. El rendimiento del proceso es del
81,8%.
El producto crudo se cristaliza en metanol
disolviendo 20 g de gatifloxacino crudo en 1 l de metanol (50
volúmenes) a una temperatura de 63-67ºC. Una vez
disuelto todo el producto se pone a enfriar a una temperatura de
30-40ºC y, a continuación, a una temperatura de
0-5ºC sobre baño de agua/hielo, manteniéndose en
esas condiciones durante 1 hora. La suspensión resultante se filtra
y el sólido retenido se lava con 20 ml (1 volumen) de metanol frío.
El sólido obtenido se seca a 40ºC en la estufa de vacío obteniéndose
18,65 g de gatifloxacino con un contenido en agua del 2,36% en
peso.
El rendimiento global desde el compuesto (II) es
del 77,7%, con una pureza superior al 99,8% determinada por
cromatografía HPLC. El contenido en el subproducto resultante de la
desmetilación en la posición 8 del anillo es inferior al 0,1%
determinado por cromatografía HPLC.
Claims (6)
1. Un procedimiento simplificado para obtener
gatifloxacino caracterizado porque consiste en hacer
reaccionar el compuesto (II)
con un agente sililante de fórmula
ZSiR_{3}, en el que Z es Me_{3}SiNH- o Cl-, y R es
indistintamente una cadena alquílica C_{1}-C_{4}
o fenilo, en el seno de un disolvente polar aprótico, para obtener
el compuesto intermedio
(V),
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R es indistintamente una
cadena alquílica C_{1}-C_{4} o fenilo, que sin
ser aislado se hace reaccionar a continuación con un compuesto de
trifluoruro de boro para obtener el compuesto intermedio
(III),
\vskip1.000000\baselineskip
que no se aísla y se hace
reaccionar posteriormente con 2-metilpiperazina
obteniéndose el compuesto intermedio
(IV),
que sin ser aislado se hace
reaccionar con un alcohol de cadena C_{1}-C_{4}
para obtener gatifloxacino
(I).
2. Un procedimiento según la reivindicación 1
caracterizado porque el agente sililante es el
hexametildisilazano.
3. Un procedimiento según las reivindicaciones 1
y 2 caracterizado porque el compuesto de trifluoruro de boro
es el complejo de trifluoruro de boro etileterato.
4. Un procedimiento según las reivindicaciones 1
a 3 caracterizado porque el alcohol alquílico
C_{1}-C_{4} preferiblemente es el metanol.
5. Un procedimiento según las reivindicaciones 1
a 4 caracterizado porque el disolvente polar aprótico es
acetonitrilo.
6. Un procedimiento según las reivindicaciones 1
a 5 caracterizado porque en la reacción del compuesto
intermedio (III) con 2-metilpiperazina, el pH se
ajusta a un valor comprendido entre 8,5 y 9,5 con una base, que es
una amina terciaria, preferiblemente trietilamina.
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