ES2811478T3 - Nueva sal de adición de ácido de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina - Google Patents
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Abstract
Una sal de adición de ácido de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-Nmetilmetanamina en la que el ácido es ácido succínico, ácido tartárico o ácido fumárico.
Description
DESCRIPCIÓN
Nueva sal de adición de ácido de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina
Campo técnico
La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas y se refiere a una nueva sal de adición de ácido de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina.
Antecedentes
La selección de sales farmacéuticamente aceptables es una etapa crítica en el proceso de investigación y desarrollo de nuevos medicamentos. Esto se debe a que las sales de ciertos medicamentos a menudo pueden ser determinantes importantes de la facilidad de preparación de las materias primas de los medicamentos, la solubilidad, la estabilidad durante la distribución y el almacenamiento, la facilidad de formulación y las propiedades farmacocinéticas.
La producción de varios tipos de sales puede ser un medio para cambiar las propiedades fisicoquímicas y biológicas de los medicamentos sin alterar la estructura química de los medicamentos específicos. Al seleccionar una sal preferida, deben considerarse las propiedades de muchas sales. Por ejemplo, pueden tomarse en consideración dependiendo del entorno y la situación en la que se usan diversos factores, como la facilidad de producción, estabilidad, solubilidad y/o higroscopicidad de la sal.
En particular, existe una necesidad continua de formulaciones de fármacos que exhiban una mejor biodisponibilidad o una mejor estabilidad, y por lo tanto, se han llevado a cabo investigaciones continuas de nuevas sales o sales más puras de las moléculas de los medicamentos existentes. El documento EP 1803709 A1 describe compuestos que se dice que tienen "una acción superior de la bomba de protones y una actividad antiulcerosa y similares después de la conversión a un inhibidor de la bomba de protones en el cuerpo". El documento WO 2016/175555 A2 describe un "derivado de 4-metoxipirrol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un método de preparación del mismo y una composición farmacéutica que lo contiene". Se dice que los derivados de 4-metoxipirrol tienen "no solo una excelente actividad inhibidora de la bomba de protones, actividad inhibidora del daño gástrico y efectos de mejora del factor defensivo, sino también una excelente actividad de erradicación contra H. pylori".
Por lo tanto, los presentes inventores han encontrado que una nueva sal de adición de ácido de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina, que es una nueva sustancia medicinal activa, puede prepararse y puede usarse farmacéuticamente basado en sus propiedades fisicoquímicas y estabilidades, completando así la presente invención.
Descripción detallada de la invención
Problema técnico
Es un objeto de la presente invención proporcionar una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina que tiene alta solubilidad en agua y excelente estabilidad.
Solución técnica
Para lograr el objeto anterior, la presente invención proporciona:
1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina succinato,
Tartrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina, y Fumarato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina.
Además, en la presente descripción se describe el clorhidrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina.
En lo adelante, la presente invención se describirá en detalle.
Una 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina, que es una nueva sustancia medicinal activa, es un compuesto representado por la siguiente fórmula química (1), que corresponde a un derivado de 4-metoxipirrol:
[Fórmula química 1]
La 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metil metanamina anterior y una de sus sales farmacéuticamente aceptables pueden tener no solo una actividad inhibidora de la bomba de protones, una actividad inhibidora del daño gástrico y efectos de mejora del factor defensivo, sino también una excelente actividad de erradicación contra el Helicobacter pylori (H. pylori). Por lo tanto, la 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma puede ser usada eficazmente para la prevención y el tratamiento de lesiones gastrointestinales debido a úlcera del tracto gastrointestinal, gastritis, esofagitis por reflujo o H. pylori
La sal farmacéuticamente aceptable de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina puede ser una sal de adición de ácido de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina.
En este caso, el ácido puede ser ácido succínico, ácido tartárico o ácido fumárico.
La sal de adición de ácido de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina puede prepararse mediante un método de preparación que comprende las etapas de:
1) disolver 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina y un ácido, respectivamente, en un disolvente orgánico para preparar una solución de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina y una solución ácida; y
2) mezclar la solución de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina y la solución ácida y luego agitar las soluciones mezcladas.
La etapa 1) es una etapa de preparación de las soluciones respectivas usando un buen disolvente capaz de disolver completamente 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H- pirrol-3-il)-N-metilmetanamina y un ácido, respectivamente, y los disolventes usados en la disolución de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina y un ácido pueden ser iguales o diferentes.
En este caso, como el ácido, puede usarse ácido succínico, ácido tartárico o ácido fumárico.
Además, el disolvente orgánico puede ser uno o más seleccionados del grupo que consiste en n-hexano, acetato de etilo, acetato de butilo, acetonitrilo, cloroformo, éter dietílico, acetona, metanol y etanol.
Específicamente, en la etapa de preparación de una solución de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina, el disolvente orgánico puede usarse como un volumen (ml/g) de 1-20 veces, o preferiblemente como un volumen (ml/g) de 1-10 veces, en relación con el peso de la 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina.
Además, en la etapa de preparación de una solución ácida, el disolvente orgánico puede usarse como un volumen (ml/g) de 1 a 30 veces, o preferiblemente como un volumen (ml/g) de 5 a 30 veces, en relación con el peso del ácido. La etapa 2) es una etapa de mezclado de las soluciones preparadas en la etapa 1) y luego se agitan las soluciones mezcladas para producir una sal en la que 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenilo)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina y un ácido están unidos químicamente.
En este caso, en la etapa de mezclado de las soluciones preparadas, el ácido puede usarse en 0,5 a 3 equivalentes o preferiblemente en 0,5 a 2 equivalentes, en relación con la 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-( (3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina. Dentro del intervalo anterior, puede producirse una sal en la que 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina y un ácido están unidos en una relación molar de 1:0,5, 1:1, 1:1,5 o 1:2.
A continuación, la etapa de agitación de las soluciones mezcladas puede llevarse a cabo a una temperatura de 24 °C a 28 °C durante 30 minutos a 4 horas. En este momento, la velocidad de agitación puede estar en el intervalo de 50 rpm a 300 rpm. Dentro de este intervalo, pueden producirse sales con alto rendimiento y alta pureza.
La sal de adición de ácido de 1 -(5-(2,4-difl uorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina preparada por el método de preparación anterior puede recuperarse de la solución mediante el método de filtración al vacío. Si es necesario, la sal de adición de ácido recuperada se lavó y se secó al vacío para obtener una sal de adición de ácido con alta pureza. Además, las condiciones de reacción tales como la relación de disolvente, el intervalo de temperatura, el tiempo de proceso y similares descritos en el método de preparación anterior pueden ajustarse dependiendo del disolvente seleccionado.
Por otro lado, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para su uso en la prevención y el tratamiento de lesiones gastrointestinales debido a úlcera del tracto gastrointestinal, gastritis, esofagitis por reflujo o H. pylori que comprende una o más sales de adición de ácido seleccionadas del grupo que consiste en succinato, tartrato y fumarato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina. Dicha composición farmacéutica puede incluir portadores farmacéuticamente aceptables que se usan comúnmente. El portador es uno que generalmente se usa en el momento de la formulación, e incluye lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón, goma de acacia, fosfato de calcio, alginato, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe, metilcelulosa, hidroxibenzoato de metilo, hidroxibenzoato de propilo, talco, estearato de magnesio, aceite mineral y similares, pero no se limitan a los mismos. La composición farmacéutica puede incluir además un lubricante, un agente humectante, un edulcorante, un agente aromatizante, un agente emulsionante, un agente de suspensión, un conservante, etc. además de los componentes anteriores.
La composición farmacéutica puede administrarse por vía oral o por vía parenteral, incluidas las vías de administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea y transdérmica.
En este caso, la composición farmacéutica puede administrarse en una cantidad terapéuticamente eficaz, por ejemplo, en una cantidad eficaz que varía de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg por día. La dosis puede variar dependiendo del método de formulación, método de administración, edad del paciente, peso corporal, infección de transmisión sexual, dieta, tiempo de administración, vía de administración, tasa de excreción o susceptibilidad.
La composición farmacéutica puede formularse por el método que puede ser realizado fácilmente por los expertos en la técnica mediante el uso de portadores y/o excipientes farmacéuticamente aceptables en forma de dosis unitarias o en un recipiente multidosis. En este caso, la formulación puede usarse sin limitación siempre que esté en cualquier forma adecuada para preparaciones farmacéuticas, incluidas formas de dosificación oral como polvos, gránulos, tabletas, cápsulas, suspensiones, emulsiones, jarabes o aerosoles, preparaciones externas como ungüentos o cremas, supositorios y soluciones de inyección esterilizadas. Además, se puede incluir también un agente dispersante o un estabilizador.
Efectos ventajosos
Las sales de adición de ácido de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina de acuerdo con la presente invención tienen una alta solubilidad en agua y una excelente estabilidad en condiciones a prueba de humedad y condiciones de exposición a alta humedad, y por lo tanto pueden usarse farmacéuticamente.
Descripción detallada de las modalidades
A continuación, se proporcionarán realizaciones preferidas para ayudar en la comprensión
de la presente descripción. Sin embargo, estos ejemplos se proporcionan solo para ilustración de la presente invención, y no deben interpretarse como limitantes de la presente invención a estos ejemplos. La invención se define en las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplo de preparación: Preparación de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina (base libre)
Etapa 1-1) Preparación del ácido 2- (2,4-difluorofenil)-2-((3-metoxi-2-(metoxicarbonil) -3-oxoprop-1-en-1-il)amino)acético
2,4-Difluorofenilglicina (150,0 g, 801,5 mmol), dimetil 2-(metoximetileno)malonato (126,9 g, 728,6 mmol) y acetato de sodio (65,8 g, 801,5 mmol) se añadieron a metanol (800,0 ml), y la mezcla luego se calentó a reflujo a 60 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se concentró a presión reducida para eliminar
aproximadamente el 70 % de metanol, y luego se filtró. El sólido obtenido se secó a presión reducida para dar 190,0 g del compuesto del título. (Rendimiento: 79,2 %).
1H-NMR (500 MHz, CDCls): 8,02-7,99 (m, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,00-6,95 (m, 2H), 5,16 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,76 (s, 3H)
Etapa 1-2) Preparación de metil 5-(2,4-difluorofenil) -4-hidroxi-1H-pirrol-3-carboxilato
Anhídrido acético (1731,2 ml) y trietilamina (577,1 ml) se añadieron al ácido 2-(2,4-difluorofenil)-2- ((3-metoxi-2-(metoxicarbonil)-3-oxoprop-1-en-1-il) amino)acético (190,0 g, 577,1 mmol) preparado en la etapa 1-1. La mezcla de reacción se calentó a reflujo a 140 °C durante 30 minutos y luego se enfrió a 0 °C. A la mezcla de reacción, se añadió agua con hielo (577,1 ml) a 0 °C, se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se extrajo con acetato de etilo. El extracto obtenido se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El compuesto resultante se filtró mediante el uso de gel de sílice para eliminar los sólidos, y luego se concentró a presión reducida. Tetrahidrofurano (140,0 ml) y agua (120,0 ml) se añadieron al residuo resultante, y la mezcla se enfrió a 0 °C y luego se añadió hidróxido de sodio (46,17 g, 1154,2 mmol) al mismo. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos, se neutralizó con solución acuosa de ácido clorhídrico 1N y luego se extrajo con acetato de etilo. El extracto obtenido se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1:4 (v/v)) para dar 22,0 g del compuesto del título. (Rendimiento: 15,1 %).
1H-NMR (500 MHz, CDCb): 8,80 (s, 1H), 8,17-8,12 (m, 2H), 7,13 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,86-6,83 (m, 1H), 3,88 (s, 3H) Etapa 1-3) Preparación de metil 5-(2,4-difluorofenil) -4-metoxi-1H-pirrol-3-carboxilato
Metil 5-(2,4-difluorofenil)-4-hidroxi-1H-pirrol-3-carboxilato (22,0 g, 86,9 mmol) preparado en la etapa 1-2 se disolvió en tetrahidrofurano (434,5 ml) y metanol (173,9 ml). A la mezcla de reacción, se añadió (trimetilsilil)diazometano (solución de éter dietílico 2,0 M, 173,8 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto obtenido se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1:4 (v/v)) para dar 18,1 g del compuesto del título. (Rendimiento: 75,3 %)
1H-NMR (500 MHz, CDCla): 8,78 (s, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,88 (t, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,85 (s, 3H) Etapa 1-4) Preparación de metil 5-(2,4-difluorofenil)-4-metoxi-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-1H-pirrol-3-carboxilato Metil 5-(2,4-difluorofenil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-carboxilato (18,0 g, 67,4 mmol) preparado en la etapa 1-3 se disolvió en dimetilformamida (335,0 ml). A la solución obtenida, se añadió hidruro de sodio (60 %, dispersión en parafina líquida) (4,0 g, 101,0 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A la mezcla de reacción, se añadió cloruro de 3-fluorobencenosulfonilo (13,37 ml, 101,0 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto obtenido se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1:4 (v/v)) para dar el compuesto del título (26,1 g). (Rendimiento: 91,1 %)
1H-NMR (500 MHz, CDCla): 7,98 (s, 1H), 7,43-7,39 (m, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,15 (q, 1H), 7,67 (q, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,77 (t, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,61 (s, 3H)
Etapa 1-5) Preparación de 5-(2,4-difluorofenil)-4-metoxi-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-1H-pirrol-3-carbaldehído Metil 5-(2,4-difluorofenil)-4-metoxi-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-1H-pirrol-3-carboxilato (26,0 g, 61,1 mmol) preparado en la etapa 1-4 se disolvió en tetrahidrofurano (300,0 ml). Hidruro de diisobutil aluminio (solución de tetrahidrofurano 1,0 M) (183,4 ml, 183,4 mmol) se añadió a la solución obtenida a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se neutralizó con solución de ácido clorhídrico 1N y luego se extrajo con acetato de etilo. El extracto obtenido se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentró a presión reducida.
El residuo resultante se disolvió en diclorometano (300,0 ml), y luego se añadieron celite (26,0 g) y clorocromato de piridinio (39,5 g, 183,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se filtró para eliminar un sólido, y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1:2 (v/v)) para dar el compuesto del título (17,2 g). (Rendimiento: 70,9 %).
1H-NMR (500 MHz, CDCb): 9,89 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,45-7,41 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,18 (q, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,77 (t, 1H), 3,63 (s, 3H)
Etapa 1-6) Preparación de 1-(5-(2,4-difluorofenil) -4-metoxi-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina
5-(2,4-difluorofenil)-4-metoxi-1- ((3-fluorofenil)sulfonil)-1H-pirrol-3-carbaldehído (17,0 g, 43,0 mmol) preparado en la etapa 1-5 se disolvió en metanol (430,0 ml). A la solución obtenida se añadió metilamina (solución de metanol 9,8 M) (87,8 ml, 860,0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió borohidruro de sodio (16,3 g, 430,0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto obtenido se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1:2 (v/v)) para dar el compuesto del título (15,2 g). (Rendimiento: 86,1 %).
1H-NMR(500 MHz, CDCls): 7,39-7,35 (m, 1H), 7,26-7,20 (m, 2H), 7,15 (q, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,78 (t, 1H), 3,60 (d, 2H), 3,44 (s, 3H), 2,45 (s, 3H)
En lo adelante, en los siguientes ejemplos se usó 1-(5-(2,4-difluorofenil)-4-metoxi-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina (base libre) preparada en el Ejemplo de preparación.
Ejemplo 1: Preparación de clorhidrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina (Ejemplo de referencia)
1-(5-(2,4-difluorofenil)-4-metoxi-1- ((3-fluorofenil)sulfonil)-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina (15,0 g, 36,6 mmol) preparada en el Ejemplo de preparación se disolvió en acetato de etilo (36,6 ml) a lo que se añadió solución de ácido clorhídrico (solución de éter dietílico 2,0 M) (36,6 ml, 73,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se filtró, y el sólido obtenido se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (15,1 g). (Rendimiento: 92,5 %)
Peso molecular 446,87
1H-NMR (500 MHz, MeOD): 7,69(s, 1H), 7,58-7,53(m, 1H), 7,45(t, 1H), 7,30(d, 1H), 7,20-7,15(m, 2H), 7,02-6,94(m, 2H), 4,07(d, 2H), 3,46(s, 3H), 2,71(s, 3H)
Los compuestos de los siguientes ejemplos adicionales se preparan mediante un método similar al método de preparación del Ejemplo anterior, excepto que los materiales de partida se reemplazaron adecuadamente para cumplir con la estructura de los compuestos a preparar con referencia a los métodos de preparación dentro de la presente descripción.
Ejemplo 2: Preparación de succinato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina
1H-NMR (500 MHz, MeOD): 7,60(s, 1H), 7,57-7,52(m, 1H), 7,46-7,43(t, 1H), 7,30(d, 1H), 7,19-7,14(m, 2H), 7,01-6,94(m, 2H), 3,91(s, 2H), 3,45(s, 3H), 2,59(s, 3H), 2,50(s, 2H)
Ejemplo 3: Preparación de tartrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina
1H-NMR (500 MHz, MeOD): 7,70(s, 1H), 7,58-7,53(m, 1H), 7,49-7,44(t, 1H), 7,31(d, 1H), 7,20-7,15(m, 2H), 7,03-6,94(m, 2H), 4,4(s, 2H), 4,07(s, 2H), 3,46(s, 3H), 2,71(s, 3H)
Ejemplo 4: Preparación de fumarato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina
1H-NMR (500 MHz, MeOD): 7,63(s, 1H), 7,58-7,53(m, 1H), 7,48-7,44(t, 1H), 7,30(d, 1H), 7,20-7,16(m, 2H), 7,02-6,94(m, 2H), 6,68 (s, 1H), 3,97(s, 2H), 3,45(s, 3H), 2,64(s, 3H)
Ejemplo de prueba 1: Efectos inhibidores sobre la actividad de la bomba de protones (H+/K+-ATPasa)
Los efectos inhibidores sobre la actividad de la bomba de protones (H+/K+-ATPasa) de clorhidrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il) -N-metilmetanamina preparado en el Ejemplo 1 se midió como sigue.
Las vesículas gástricas se prepararon a partir de un estómago de cerdo de acuerdo con un método conocido (Edd C. Rabon y otros, Preparation of Gastric H+,K+-ATPase., Methods in enzymology, vol.157 Academic Press Inc.,(1988), pp.649-654). El contenido de proteínas de las vesículas gástricas así preparadas se midió cuantitativamente con el kit de ácido bicinconínico (BCA) (Thermo). 80pl de (una concentración predeterminada de un compuesto de prueba, 0,5 % DMSO, 2,5 mM MgCh, 12,5 mM KCl, 1,25 mM EDTA, 60 mM Tris-HCl, pH 7,4) se añadió a cada pocillo de placas de 96 pocillos. 10 |jl de una solución de reacción que contenía vesículas gástricas (60 mmol/l, tampón Tris-HCl, pH 7,4) y 10 j l de una solución tampón Tris que contenía trifosfato de adenosina (ATP 10 mM, solución tampón Tris-HCl, pH 7,4) se añadieron a cada pocillo y se sometieron a reacción enzimática a 37 °C durante 40 minutos. 50 j l de solución verde de malaquita (solución verde de malaquita al 0,12 % en ácido sulfúrico 6,2 N, molibdato de amonio al 5,8 % y Tween 20 al 11 % se mezclaron en una relación de 100:67:2) se añadieron para detener la reacción enzimática, y a esto se añadió 50 j l de citrato de sodio al 15,1 %. La cantidad de monofosfato (Pi) en la solución de reacción se midió a 570 nm mediante el uso de un lector de microplacas (FLUOstar Omega, BMG). La tasa de inhibición (%) se midió a partir del valor de actividad del grupo de control y el valor de actividad de los compuestos de prueba a diversas concentraciones. La concentración (IC50) que inhibe la actividad H+/ K+-ATPasa en un 50 % se calculó a partir de cada valor de inhibición en % de los compuestos mediante el uso de la función logística de 4 parámetros del programa Sigmaplot 8.0.
Como resultado, el clorhidrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina preparado en el Ejemplo 1 exhibió un valor IC50 de 0,024 jM . Por lo tanto, una sal de adición de ácido de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metiletanamina de acuerdo con una realización de la presente invención tuvo una excelente actividad inhibidora de la bomba de protones y, por lo tanto, puede usarse para una composición farmacéutica para la prevención y el tratamiento de lesiones gastrointestinales debidas a úlcera del tracto gastrointestinal, gastritis, esofagitis por reflujo o H. pylori.
Ejemplo de prueba 2: Prueba de higroscopicidad
La prueba de higroscopicidad se realizó para las sales de adición de ácido preparadas en los Ejemplos anteriores. Primero, se sellaron herméticamente 40 mg de las sales de los Ejemplos y se almacenaron en cada desecador de vidrio que contenía una solución acuosa saturada de varias sales durante al menos dos días bajo la condición de humedad relativa constante como se muestra en la Tabla 1 a continuación. Posteriormente, el resultado de la medición del cambio de peso para cada una de estas sales mostró que no se observó cambio de peso debido a la humedad. En consecuencia, se pudo apreciar que las sales de adición de ácido preparadas en los Ejemplos no tenían higroscopicidad.
[Tabla 1]
Ejemplo de prueba 3: Prueba de confirmación de estabilidad
La prueba de estabilidad se realizó para las sales de adición de ácido preparadas en los Ejemplos para evaluar el grado en que se formaron las impurezas durante el almacenamiento en condiciones severas (condición a prueba de humedad y condición de exposición a alta humedad). Los resultados de la prueba de estabilidad bajo la condición a prueba de humedad se muestran en la Tabla 2 a continuación, y los resultados de la prueba de estabilidad bajo la condición de exposición a alta humedad se muestran en la Tabla 3 a continuación.
Para la prueba de estabilidad, los viales que contenían 10 mg de cada muestra que se tomó y pesó con precisión se prepararon en la cantidad planificada y se almacenaron dividiéndolos en condiciones a prueba de humedad (60 °C y menos de 10 % de humedad relativa) y bajo la condición de exposición a alta humedad (60 °C y 95 % de humedad relativa). Sin embargo, en condiciones de exposición a alta humedad, no se usó un tapón del vial para mantener la muestra en contacto suficiente con la humedad del aire. En un punto fijado de tiempo después del inicio de la prueba, se tomaron dos viales por punto de tiempo (número de muestras por prueba n = 2). Se añadieron 10 ml de metanol a cada vial para disolver la muestra, que luego se centrifugó. El sobrenadante resultante se analizó mediante el uso de una cromatografía líquida. El área pico se determinó por integración para todos los picos detectados, y el área del pico relativo para el componente principal y la impureza total se calcularon y expresaron como un valor promedio.
[Tabla 2]
[Tabla 3]
Como se muestra en las Tablas 2 y 3, se pudo confirmar que las sales de adición de ácido preparadas en los Ejemplos no mostraron una disminución en el área pico del componente principal y un aumento en el área del pico de las impurezas totales que fueron significativas bajo la condición a prueba de humedad y la condición de exposición a alta humedad. Por lo tanto, se confirmó que las sales de adición de ácido preparadas en los Ejemplos suprimieron un aumento de impurezas independientemente de la influencia de la humedad bajo condiciones severas y exhibieron una excelente estabilidad química.
Ejemplo de prueba 4: Prueba de solubilidad en agua
La prueba de solubilidad en agua se realizó para las sales de adición de ácido preparadas en los Ejemplos, y los resultados se muestran en la Tabla 4 a continuación. Para la prueba de solubilidad en agua, primero se pesó y tomó con precisión una muestra de menos de 10 mg, y se colocó en un vial, al que se añadieron 50 pl de agua desionizada, se agitó durante 30 segundos y se agitó por ultrasonidos durante 1 minuto y estos procesos se repitieron varias veces. La solubilidad en agua se calculó midiendo la cantidad de agua usada para disolver todas las muestras.
[Tabla 4]
Como se muestra en la Tabla 4, se pudo confirmar que las sales de adición de ácido preparadas en los Ejemplos tenían una solubilidad en agua de 10 veces o más en comparación con la de la base libre preparada en el Ejemplo de preparación. Además, las sales de adición de ácido preparadas en los Ejemplos mostraron una alta solubilidad en el orden de hidrocloruro, succinato, tartrato y fumarato.
Claims (5)
1. Una sal de adición de ácido de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina en la que el ácido es ácido succínico, ácido tartárico o ácido fumárico.
2. Un método para preparar una sal de adición de ácido de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina de reivindicación 1 que comprende las etapas de:
1) disolver 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina y un ácido, respectivamente, en un disolvente orgánico para preparar una solución de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina y una solución ácida; y
2) mezclar la solución de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina y la solución ácida y luego agitar las soluciones mezcladas.
3. El método para preparar una sal de adición de ácido de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina de la reivindicación 2,
en el que el ácido es ácido succínico, ácido tartárico o ácido fumárico.
4. El método para preparar una sal de adición de ácido de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metil metanamina de la reivindicación 2,
en el que el disolvente orgánico es uno o más seleccionados del grupo que consiste en n-hexano, acetato de etilo, acetato de butilo, acetonitrilo, cloroformo, éter dietílico, acetona, metanol y etanol.
5. Una composición farmacéutica para su uso en la prevención y tratamiento de lesiones gastrointestinales debidas a úlcera del tracto gastrointestinal, gastritis, esofagitis por reflujo o Helicobacter pylori (H. pylori), que comprende una sal de adición de ácido de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina de la reivindicación 1.
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