TWI607753B - １－（５－（２，４－二氟苯基）－１－（（３－氟苯基）磺醯基）－４－甲氧基－１ｈ－吡咯－３－基）－ｎ－甲基甲胺之新穎酸加成鹽 - Google Patents

１－（５－（２，４－二氟苯基）－１－（（３－氟苯基）磺醯基）－４－甲氧基－１ｈ－吡咯－３－基）－ｎ－甲基甲胺之新穎酸加成鹽 Download PDF

Info

Publication number
TWI607753B
TWI607753B TW106109336A TW106109336A TWI607753B TW I607753 B TWI607753 B TW I607753B TW 106109336 A TW106109336 A TW 106109336A TW 106109336 A TW106109336 A TW 106109336A TW I607753 B TWI607753 B TW I607753B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
difluorophenyl
methoxy
acid
sulfonyl
fluorophenyl
Prior art date
Application number
TW106109336A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201737908A (zh
Inventor
金愛梨
趙官衡
Original Assignee
大熊製藥股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大熊製藥股份有限公司 filed Critical 大熊製藥股份有限公司
Publication of TW201737908A publication Critical patent/TW201737908A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI607753B publication Critical patent/TWI607753B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/10—Succinic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/15—Fumaric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/255—Tartaric acid

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺之新穎酸加成鹽
本發明係關於一種1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺之新穎酸加成鹽。
選擇醫藥學上可接受之鹽係用於研究及開發新藥品之方法中的一關鍵步驟。此係由於某些藥品之鹽可通常係藥品原材料製備之簡易性、溶解性、在配送及儲存期間之穩定性，調配之簡易性及藥物動力學特性之重要決定因素。
各種鹽之製備可作為改變藥品之生理化學特性及生物特性而不更改特定藥品之化學結構之方法。當選擇較佳之鹽時，必須考慮許多鹽之特性。舉例而言，可視使用諸如鹽製備之簡易性、穩定性、溶解性及/或吸濕性之各種因素的環境及情況而對其加以考量。
特定言之，一直需要展現較好生物可用性或較好穩定性之藥物調配物，且因此一直研究現有藥品分子之新穎鹽或純鹽。
因此，本發明人已發現新活性藥用物質1-(5-(2,4-二氟苯 基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺之新穎酸加成鹽係可製備的且可基於其生理化學特性及穩定性用於醫藥學上，從而完成本發明。
本發明之一個目標係提供一種醫藥學上可接受之具有較高水溶性及極佳穩定性的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺之酸加成鹽。
為實現以上目標，本發明提供：1-(5-2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺氫氯化物，1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺丁二酸鹽，1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺酒石酸鹽，及1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺反丁烯二酸鹽。
在下文中，將詳細地描述本發明。
新活性藥用物質1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺係由以下化學式(1)表示之化合物，其對應於4-甲氧基吡咯衍生物：
以上1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺及其醫藥學上可接受之鹽可不僅具有質子泵抑制活性、胃損傷抑制活性及防禦因子增強效應，且亦具有針對幽門螺旋桿菌之極佳根除活性。因此，1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺及其醫藥學上可接受之鹽可有效地用於預防及治療由胃腸道潰瘍、胃炎、逆流性食道炎或幽門螺旋桿菌所致之胃腸損傷。
1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺之醫藥學上可接受之鹽可係1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺之酸加成鹽。
在此情況下，酸可係鹽酸、丁二酸、酒石酸或反丁烯二酸。
1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺之酸加成鹽可藉由包含以下步驟之製備方法來製備：1)在有機溶劑中分別溶解1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺及一種酸，以製備1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺溶液及酸溶液；及2)混合1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3- 基)-N-甲基甲胺溶液與酸溶液且隨後攪拌混合溶液。
步驟1)係使用能夠分別完全溶解1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺及酸之良好溶劑來製備各別溶液之步驟，且溶解1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺及酸中使用之溶劑可相同或不同。
在此情況下，酸可使用鹽酸、丁二酸、酒石酸或反丁烯二酸。
此外，有機溶劑可係選自由以下組成之群的一或多者：正己烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、氯仿、乙醚、丙酮、甲醇及乙醇。
具體而言，在製備1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺溶液之步驟中，相對於1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺之重量，有機溶劑可以1-20倍之體積(ml/g)或較佳地以1-10倍之體積(ml/g)的形式使用。
此外，在製備酸溶液之步驟中，相對於酸之重量，有機溶劑可以1-30倍之體積(ml/g)或較佳地以5-30倍之體積(ml/g)的形式使用。
步驟2)係以下步驟：混合步驟1)中所製備之溶液且隨後攪拌混合溶液以製備鹽，其中1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺及酸係化學鍵合的。
在此情況下，在混合經製備溶液之步驟中，相對於1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺，酸可以0.5至3當量或較佳地以0.5至2當量使用。在以上範圍內，可製備1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺與酸以 莫耳比1：0.5、1：1、1：1.5或1：2鍵合之鹽。
接下來，攪拌混合溶液之步驟可在24℃至28℃之溫度下進行30分鐘至4小時。此時，攪拌速度可在50rpm至300rpm範圍內。在此範圍內，可製備高產率且高純度之鹽。
藉由以上製備方法來製備之1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺之酸加成鹽可藉由真空過濾方法自溶液回收。若需要，洗滌回收之酸加成鹽，且在真空下乾燥以獲得高純度之酸加成鹽。另外，可視所選擇溶劑而定調節反應條件，諸如溶劑之比、溫度範圍、製程時間及以上製備方法中所描述之類似者。
另一方面，本發明提供一種用於預防及治療由胃腸道潰瘍、胃炎、逆流性食道炎或幽門螺旋桿菌所致之胃腸損傷之醫藥組成物，其包含選自由以下組成之群的一或多種酸加成鹽：1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺之鹽酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽及反丁烯二酸鹽。
此類醫藥組成物可包括常用之醫藥學上可接受之載劑。載劑係通常在調配時使用之載劑，且其包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸鎂、礦物油及其類似者，但不限於此。除以上組分以外，醫藥組成物可進一步包括潤滑劑、濕潤劑、甜味劑、調味劑、乳化劑、防腐劑等。
醫藥組成物可經口投予，或非經腸投予，包括靜脈內、肌內、 腹膜內、皮下及經皮投予途徑。
在此情況下，醫藥組成物可以治療有效量，例如，以在約0.001mg/kg至約100mg/kg/天範圍之有效量投予。劑量可視調配方法、投予方法、患者年齡、體重、性傳播之感染、飲食、投予時間、投予途徑、排泄速率或易感性而變化。
可藉由熟習此項技術者可易於實施之方法藉由使用呈單位劑量形式或呈多劑量容器形式之醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑來調配醫藥組成物。在此情況下，可無限制地使用調配物，只要其呈適用於醫藥製劑(包括口服劑型，諸如散劑、顆粒、錠劑、膠囊、懸浮液、乳液、糖漿或氣霧劑)、外用製劑(諸如軟膏或乳膏)、栓劑及滅菌注射溶液之任何形式。此外，可進一步包括分散劑或穩定劑。
根據本發明之1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺之酸加成鹽具有較高水溶性及在防潮條件及高濕度暴露條件下之極佳穩定性，且因此可用於醫藥學上。
以下，將提供較佳具體實例以輔助理解本發明。然而，僅提供此等實施例用於說明本發明，且不應視為將本發明限制於此等實施例。
製備實施例：製備1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(自由鹼)
步驟1-1)製備2-(2,4-二氟苯基)-2-((3-甲氧基-2-(甲氧基羰基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基)胺基)乙酸
向甲醇(800.0ml)中添加2,4-二氟苯基甘胺酸(150.0g，801.5mmol)、2-(甲氧基亞甲基)丙二酸二甲酯(126.9g，728.6mmol)及乙酸鈉(65.8g，801.5mmol)，且隨後在60℃下將混合物回流4小時。將反應混合物冷卻至室溫且隨後在減壓下濃縮以移除約70%之甲醇，且隨後過濾。在減壓下乾燥所得之固體，得到190.0g標題化合物。(產率：79.2%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：8.02-7.99(m,1H),7.45-7.40(m,1H),7.00-6.95(m,2H),5.16(s,1H),3.74(s,3H),3.76(s,3H)
步驟1-2)製備5-(2,4-二氟苯基)-4-羥基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
向步驟1-1中所製備之2-(2,4-二氟苯基)-2-((3-甲氧基-2-(甲氧基羰基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基)胺基)乙酸(190.0g，577.1mmol)中添加乙酸酐(1731.2ml)及三乙胺(577.1ml)。將反應混合物在140℃下回流30分鐘且隨後冷卻至0℃。在0℃下向反應混合物中添加冰水(577.1ml)，在室溫下攪拌1小時且隨後用乙酸乙酯萃取。將所獲得之萃取物經無水硫酸鎂脫水且在減壓下濃縮。使用矽膠過濾所得化合物以移除固體，且隨後在減壓下濃縮。
向所得殘餘物中添加四氫呋喃(140.0ml)及水(120.0ml)，且在0℃下將混合物冷卻且隨後向其中添加氫氧化鈉(46.17g，1154.2mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌30分鐘，用1N鹽酸水溶液中和，且隨後用乙酸乙酯萃取。將所獲得之萃取物經無水硫酸鎂脫水且隨後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯：正己烷=1：4(v/v))純化所得殘餘物， 得到22.0g標題化合物。(產率：15.1%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：8.80(s,1H),8.17-8.12(m,2H),7.13(d,1H),6.95(t,1H),6.86-6.83(m,1H),3.88(s,3H)
步驟1-3)製備5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
將在步驟1-2中所製備之5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(22.0g，86.9mmol)溶解於四氫呋喃(434.5ml)及甲醇(173.9ml)中。向反應混合物中添加(三甲基矽烷基)重氮甲烷(2.0M乙醚溶液，173.8ml)，且在室溫下攪拌48小時。向反應混合物中添加水且用乙酸乙酯萃取。獲得之萃取物經無水硫酸鎂脫水且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯：正己烷=1：4(v/v))純化所得殘餘物，得到18.1g標題化合物。(產率：75.3%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：8.78(s,1H),8.12(m,1H),7.30(d,1H),6.95(t,1H),6.88(t,1H),3.87(s,3H),3.85(s,3H)
步驟1-4)製備5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-氟苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
將步驟1-3中所製備之5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(18.0g，67.4mmol)溶解於二甲基甲醯胺(335.0ml)中。在室溫下向所得溶液中添加氫化鈉(60%，於液體石蠟中之分散體)(4.0g，101.0mmol)且在室溫下將混合物攪拌10分鐘。向反應混合物中添加3-氟苯磺醯氯(13.37ml，101.0mmol)，且將混合物在室溫下攪拌1小時。向反應混合物中添加水且用乙酸乙酯萃取。獲得之萃取物經無水硫酸鎂脫水且隨後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯：正己烷=1：4(v/v))純化所得 殘餘物，得到標題化合物(26.1g)。(產率：91.1%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：7.98(s,1H),7.43-7.39(m,1H),7.30(t,1H),7.23(d,1H),7.15(q,1H),7.67(q,1H),6.91(t,1H),6.77(t,1H),3.87(s,3H),3.61(s,3H)
步驟1-5)製備5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-氟苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-甲醛
將步驟1-4中所製備之5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-氟苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(26.0g，61.1mmol)溶解於四氫呋喃(300.0ml)中。在0℃下向所得溶液中添加氫化二異丁基鋁(1.0M四氫呋喃溶液)(183.4ml，183.4mmol)，且在室溫下將混合物攪拌1小時，用1N鹽酸溶液中和，且隨後用乙酸乙酯萃取。將所獲得之萃取物經無水硫酸鎂脫水且隨後在減壓下濃縮。
將所得殘餘物溶解於二氯甲烷(300.0ml)中，且隨後向其中添加矽藻土(26.0g)及氯鉻酸吡啶(39.5g，183.4mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1小時，且隨後過濾以移除固體，且將所得濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯：正己烷=1：2(v/v))純化所得殘餘物，得到標題化合物(17.2g)。(產率：70.9%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：9.89(s,1H),7.99(s,1H),7.45-7.41(m,1H),7.33(s,1H),7.25(d,1H),7.18(q,1H),7.05(s,1H),6.92(t,1H),6.77(t,1H),3.63(s,3H)
步驟1-6)製備1-(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-氟苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺
將步驟1-5中所製備之5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-氟苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-甲醛(17.0g，43.0mmol)溶解於甲醇(430.0ml)中。向所得溶液中添加甲胺(9.8M甲醇溶液)(87.8ml，860.0mmol)，且在室溫下將混合物攪拌30分鐘。向反應混合物中添加硼氫化鈉(16.3g，430.0mmol)，且將混合物在室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物中添加水且用乙酸乙酯萃取。獲得之萃取物經無水硫酸鎂脫水且隨後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯：正己烷=1：2(v/v))純化所得殘餘物，得到標題化合物(15.2g)。(產率：86.1%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：7.39-7.35(m,1H),7.26-7.20(m,2H),7.15(q,1H),7.06(d,1H),6.87(t,1H),6.78(t,1H),3.60(d,2H),3.44(s,3H),2.45(s,3H)
下文中，在以下實施例中，使用在製備實施例中所製備之1-(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-氟苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(自由鹼)。
實施例1：製備1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽
將製備實施例中所製備之1-(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-氟苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(15.0g，36.6mmol)溶解 於乙酸乙酯(36.6ml)中，向其中添加鹽酸溶液(2.0M乙醚溶液)(36.6ml，73.1mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1小時，且隨後過濾，且將所得固體在減壓下乾燥，得到標題化合物(15.1g)。(產率：92.5%)。
分子量446.87
1H-NMR(500MHz,MeOD)：7.69(s,1H),7.58-7.53(m,1H),7.45(t,1H),7.30(d,1H),7.20-7.15(m,2H),7.02-6.94(m,2H),4.07(d,2H),3.46(s,3H),2.71(s,3H)
藉由一種類似於以上實施例之製備方法之方法來製備以下附加實施例之化合物，不過適當替換起始物質以符合待根據本發明內之製備方法製備之化合物的結構。
實施例2：製備1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺丁二酸鹽
分子量510.51
1H-NMR(500MHz,MeOD)：7.60(s,1H),7.57-7.52(m,1H),7.46-7.43(t,1H),7.30(d,1H),7.19-7.14(m,2H),7.01-6.94(m,2H),3.91(s,2H),3.45(s,3H),2.59(s,3H),2.50(s,2H)
實施例3：製備1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺酒石酸鹽
分子量560.50
1H-NMR(500MHZ,MeOD)：7.70(s,1H),7.58-7.53(m,1H),7.49-7.44(t,1H),7.31(d,1H),7.20-7.15(m,2H),7.03-6.94(m,2H),4.4(s,2H),4.07(s,2H),3.46(s,3H),2.71(s,3H)
實施例4：製備1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺反丁烯二酸鹽
分子量526.48
1H-NMR(500MHZ,MeOD)：7.63(s,1H),7.58-7.53(m,1H),7.48-7.44(t,1H),7.30(d,1H),7.20-7.16(m,2H),7.02-6.94(m,2H),6.68(s,1H),3.97(s,2H),3.45(s,3H),2.64(s,3H)
測試實施例1：對質子泵(H+/K+-ATP酶)活性之抑制效應
如下量測對製備實施例1中所製備之1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽之質子泵(H+/K+-ATP酶)活性的抑制效應。
根據已知方法(Edd C.Rabon等人,Preparation of Gastric H+,K+-ATPase.,Methods in enzymology,第157卷Academic Press公司,(1988),第649頁-第654頁)由豬胃製備胃囊泡。用二喹啉甲酸(Bicinchoninic Acid，BCA)套組(Thermo)定量量測由此製備之胃囊泡之蛋白質含量。向96孔培養盤之各孔中添加80μl(預定濃度之測試化合物、0.5% DMSO、2.5mM MgCl2、12.5mM KCl、1.25mM EDTA、60mM Tris-HCl，pH 7.4)向各孔中添加10μl含有胃囊泡之反應溶液(60mmol/l，Tris-HCl緩衝液，pH 7.4)及10μl含有三磷酸腺苷之Tris緩衝溶液(10mM ATP，Tris-HCl緩衝溶液，pH 7.4)，且在37℃下使其經歷酶反應40分鐘。向其中添加50μl孔雀綠溶液(於6.2N硫酸中之0.12%孔雀綠溶液、5.8%鉬酸銨及11% Tween 20以100：67：2之比混合)以終止酶反應，且向其中添加50μl 15.1%檸檬酸鈉。藉由使用微定量盤讀取器(FLUOstar Omega,BMG)在570nm下量測反應溶液中之單磷酸根(Pi)之量。自對照組之活性值及各種濃度之測試化合物之活性值來量測抑制率(%)。使用Sigmaplot 8.0程式之邏輯4參數函數(Logistic 4-parameter function)自化合物之各抑制%值來計算抑制H+/K+-ATP酶活性50%的濃度(IC50)。
因此，製備實施例1中所製備之1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽展現0.024μM之IC50值。因此，根據本發明之一個具體實例的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺之酸加成鹽具有極佳之質子泵抑制活性，且因此可用於醫藥組成物以預防及治療因胃腸道潰瘍、胃炎、逆流性食道炎或幽門螺旋桿菌所致之胃腸損傷。
測試實施例2：吸濕性測試
對以上實施例中所製備之酸加成鹽進行吸濕性測試。首先，在如下表1中所示之恆定相對濕度條件下，將40mg實施例之鹽緊密地密封且儲存於中含有若干鹽之飽和水溶液之各玻璃乾燥器中至少兩天。隨後，此等鹽中之每一者之重量變化的量測結果顯示未觀測到因潮濕所致之重量變化。因此，可看出實施例中所製備之酸加成鹽不具有吸濕性。
測試實施例3：穩定性確認測試
對實施例中所製備之酸加成鹽進行穩定性測試以評估在儲存期間在苛刻條件(防潮條件及高濕度暴露條件)下形成雜質之程度。在防潮條件下之穩定性測試之結果展示於下表2中，且在高濕度暴露條件下之穩定性測試之結果展示於下表3中。
對於穩定性測試，按計劃數量製備含有10mg精確稱量且放入之各樣品之小瓶，且藉由劃分為防潮條件(60℃及小於10%相對濕度)及在高濕度暴露條件(60℃及95%相對濕度)下來將其儲存。然而，在高濕度暴露條件下，不保留小瓶之塞子，使得樣品與空氣中之水分充分接觸。在測試開始之後的固定時間點，每時間點放入兩個小瓶(每次測試樣品數量n=2)。向各小瓶添加10ml甲醇以溶解樣品，隨後將其離心。使用液相 層析分析所得上清液。藉由對所有經偵測峰積分來確定峰面積，且計算主要組分及全部雜質之相對峰面積且以平均值表示。
如表2及3中所示，可確認實施例中所製備之酸加成鹽不顯示主要組分之峰面積減少及全部雜質之峰面積增加，其在防潮條件及高濕度暴露條件下為顯著的。因此，經確認無關於苛刻條件下濕度之影響，實施例中所製備之酸加成鹽抑制雜質之增加且展現極佳之化學穩定性。
測試實施例4：水中溶解性測試
對實施例中所製備之酸加成鹽進行水中溶解性測試，且結果展示於下表4中。對於水中溶解性測試，首先精確稱量且拿取小於10mg之樣品且置放於小瓶中，向其中添加50μl去離子水，振盪30秒且超音波振盪1分鐘，且將此等過程重複若干次。藉由量測用以溶解所有樣品之水的量來計算水溶性。
如表4中所示，可確認相比於製備實施例中所製備之自由鹼之水溶性，實施例中所製備之酸加成鹽之水溶性為10倍或更大。此外，實施例中所製備之酸加成鹽按鹽酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽及反丁烯二酸鹽之次序顯示高溶解性。

Claims (5)

  1. 一種1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺之酸加成鹽，其中該酸係鹽酸、丁二酸、酒石酸或反丁烯二酸。
  2. 一種用於製備如申請專利範圍第1項之1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺之酸加成鹽之方法，其包含以下步驟：1)在有機溶劑中分別溶解1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺及一種酸，以製備1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺溶液及酸溶液；及2)混合該1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺溶液與該酸溶液且隨後攪拌該等混合溶液。
  3. 如申請專利範圍第2項之用於製備1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺之酸加成鹽的方法，其中該酸係鹽酸、丁二酸、酒石酸或反丁烯二酸。
  4. 如申請專利範圍第2項之用於製備1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺之酸加成鹽的方法，其中該有機溶劑係選自由以下組成之群的一或多者：正己烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、氯仿、乙醚、丙酮、甲醇及乙醇。
  5. 一種用於預防及治療由胃腸道潰瘍、胃炎、逆流性食道炎或幽門螺旋桿菌(H.pylori)所致之胃腸損傷之醫藥組成物，其包含如申請專利範 圍第1項之1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺之酸加成鹽。
TW106109336A 2016-03-25 2017-03-21 １－（５－（２，４－二氟苯基）－１－（（３－氟苯基）磺醯基）－４－甲氧基－１ｈ－吡咯－３－基）－ｎ－甲基甲胺之新穎酸加成鹽 TWI607753B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20160036081 2016-03-25
KR1020170018336A KR20170113040A (ko) 2016-03-25 2017-02-09 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1h-피롤-3-일)-n-메틸메탄아민의 신규한 산부가염

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201737908A TW201737908A (zh) 2017-11-01
TWI607753B true TWI607753B (zh) 2017-12-11

Family

ID=60141235

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW106109336A TWI607753B (zh) 2016-03-25 2017-03-21 １－（５－（２，４－二氟苯基）－１－（（３－氟苯基）磺醯基）－４－甲氧基－１ｈ－吡咯－３－基）－ｎ－甲基甲胺之新穎酸加成鹽

Country Status (30)

Country Link
US (1) US10487053B2 (zh)
EP (1) EP3433232B1 (zh)
JP (1) JP6609065B2 (zh)
KR (2) KR20170113040A (zh)
CN (1) CN108602771B (zh)
AR (1) AR107964A1 (zh)
AU (1) AU2017238917B2 (zh)
BR (1) BR112018069540A2 (zh)
CA (1) CA3014753C (zh)
CL (1) CL2018002415A1 (zh)
CO (1) CO2018008834A2 (zh)
DO (2) DOP2018000191A (zh)
ES (1) ES2811478T3 (zh)
HK (1) HK1254394A1 (zh)
HR (1) HRP20201571T1 (zh)
HU (1) HUE053741T2 (zh)
JO (1) JOP20170071B1 (zh)
MA (1) MA43832B1 (zh)
MX (1) MX2018009220A (zh)
MY (1) MY196355A (zh)
NZ (1) NZ745267A (zh)
PE (1) PE20190169A1 (zh)
PH (1) PH12018501845B1 (zh)
PL (1) PL3433232T3 (zh)
PT (1) PT3433232T (zh)
RS (1) RS60857B1 (zh)
SG (1) SG11201806968RA (zh)
SI (1) SI3433232T1 (zh)
TN (1) TN2018000269A1 (zh)
TW (1) TWI607753B (zh)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102081920B1 (ko) * 2016-03-25 2020-02-26 주식회사 대웅제약 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1h-피롤-3-일)-n-메틸메탄아민 염의 신규한 결정형
KR102233455B1 (ko) * 2017-06-21 2021-03-29 주식회사 대웅제약 4-메톡시피롤 유도체의 중간체 제조 방법
CN114845701A (zh) * 2019-12-18 2022-08-02 株式会社大熊制药 1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺的液体药物组合物
CN115884968B (zh) * 2020-06-17 2024-06-21 日东制药株式会社 新型酸分泌抑制剂及其用途
KR20220088362A (ko) * 2020-12-18 2022-06-27 주식회사 대웅제약 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1h-피롤-3-일)-n-메틸메탄아민을 포함하는 신규한 경구투여용 제제
WO2023113458A1 (en) * 2021-12-15 2023-06-22 Ildong Pharmaceutical Co., Ltd. Novel salt of 1-sulfonyl pyrrole derivative, preparation method thereof and pharmaceutical composition comprising thereof
WO2023113474A1 (ko) * 2021-12-15 2023-06-22 일동제약(주) 1-설포닐 피롤 유도체의 신규 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물
WO2023211843A1 (en) * 2022-04-25 2023-11-02 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Potassium-competitive acid blockers for the treatment of pathological hypersecretory conditions
TW202411216A (zh) * 2022-05-23 2024-03-16 南韓商日東製藥股份有限公司 ６－甲氧基吡啶－３－基衍生物之製造方法
WO2023229322A1 (ko) * 2022-05-23 2023-11-30 일동제약(주) 6-메톡시피리딘-3-일 유도체의 제조방법
CN117820193A (zh) * 2022-09-29 2024-04-05 安徽皓元药业有限公司 一种非苏拉赞盐酸盐晶型a及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080139639A1 (en) * 2004-09-30 2008-06-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Proton Pump Inhibitors

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2391757T3 (es) 2005-08-30 2012-11-29 Akeda Pharmaceutical Company Limited Derivados de 1-H-pirrol sustituidos con 1-heterociclilsulfonilo, 2-aminometilo, 5-heteroarilo como inhibidores de la secreción de ácido
WO2007114338A1 (ja) 2006-03-31 2007-10-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited 酸分泌抑制薬
WO2008036211A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Alevium Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of proton pump inhibitors including the (1h-pyrrol-1-yl)-1h-benzimidazole moiety
US8933105B2 (en) * 2007-02-28 2015-01-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrrole compounds
CA2891523A1 (en) * 2012-11-19 2014-05-22 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrole sulfonamide derivative, preparation method for same, and medical application thereof
US9487485B2 (en) * 2013-02-28 2016-11-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method for producing sulfonyl chloride compound
KR102084185B1 (ko) * 2013-08-29 2020-03-04 주식회사 대웅제약 테트라히드로사이클로펜타피롤 유도체 및 이의 제조방법
CN106957252B (zh) * 2014-11-19 2019-11-19 连云港恒运药业有限公司 一种质子泵抑制剂中间体及其制备方法
CN104447491B (zh) * 2014-11-19 2017-06-23 连云港恒运医药有限公司 含吡咯环质子泵抑制剂的半富马酸盐及其中间体和医药用途
KR101613245B1 (ko) * 2015-04-27 2016-04-18 주식회사 대웅제약 신규의 4-메톡시 피롤 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080139639A1 (en) * 2004-09-30 2008-06-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Proton Pump Inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
ES2811478T3 (es) 2021-03-12
PH12018501845A1 (en) 2019-05-15
SG11201806968RA (en) 2018-09-27
US10487053B2 (en) 2019-11-26
CA3014753C (en) 2023-08-29
SI3433232T1 (sl) 2020-10-30
EP3433232B1 (en) 2020-07-15
HUE053741T2 (hu) 2021-07-28
PH12018501845B1 (en) 2019-05-15
PT3433232T (pt) 2020-07-21
DOP2021000001A (es) 2021-03-15
MY196355A (en) 2023-03-24
HRP20201571T1 (hr) 2020-12-11
CN108602771B (zh) 2021-07-16
EP3433232A4 (en) 2019-07-31
HK1254394A1 (zh) 2019-07-19
PE20190169A1 (es) 2019-02-01
CA3014753A1 (en) 2017-09-28
AR107964A1 (es) 2018-07-04
CL2018002415A1 (es) 2018-12-28
NZ745267A (en) 2020-03-27
AU2017238917B2 (en) 2019-07-11
DOP2018000191A (es) 2018-09-30
CN108602771A (zh) 2018-09-28
RS60857B1 (sr) 2020-10-30
US20190031609A1 (en) 2019-01-31
JP2019509320A (ja) 2019-04-04
EP3433232A1 (en) 2019-01-30
KR20170113040A (ko) 2017-10-12
BR112018069540A2 (pt) 2019-01-29
PL3433232T3 (pl) 2020-12-14
TW201737908A (zh) 2017-11-01
MA43832B1 (fr) 2020-08-31
KR20200105771A (ko) 2020-09-09
MX2018009220A (es) 2018-09-10
JOP20170071B1 (ar) 2021-08-17
JP6609065B2 (ja) 2019-11-20
KR102417830B1 (ko) 2022-07-06
CO2018008834A2 (es) 2018-10-10
TN2018000269A1 (en) 2020-01-16
AU2017238917A1 (en) 2018-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI607753B (zh) １－（５－（２，４－二氟苯基）－１－（（３－氟苯基）磺醯基）－４－甲氧基－１ｈ－吡咯－３－基）－ｎ－甲基甲胺之新穎酸加成鹽
TWI626234B (zh) １－（５－（２，４－二氟苯基）－１－（（３－氟苯基）磺醯基）－４－甲氧基－１ｈ－吡咯－３－基）－ｎ－甲基甲胺鹽之新穎晶形
US20210300950A1 (en) Solid state forms of ixazomib citrate
EA029788B1 (ru) Новая соль присоединения кислоты 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1h-пиррол-3-ил)-n-метилметанамина