WO2007114338A1 - 酸分泌抑制薬 - Google Patents

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WO2007114338A1
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ring
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substituted
compound
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Atsushi Hasuoka
Terufumi Takagi
Masahiro Kajino
Haruyuki Nishida
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Takeda Pharmaceutical Company Limited
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    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
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    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a compound having an acid secretion inhibitory activity.
  • proton pump inhibitors represented by omebrazole that suppress the secretion of gastric acid are widely used in clinical settings.
  • existing proton pump inhibitors have problems in terms of effects and side effects.
  • existing proton pump inhibitors are unstable under acidic conditions and are therefore often formulated as enteric preparations. In such cases, it takes several hours to develop the action.
  • existing proton pump inhibitors are concerned about drug-drug interactions with drugs such as diazepam, which vary in therapeutic effects based on metabolic enzyme polymorphism, and improvements are desired.
  • Patent Document 1 describes a thiazole derivative as a compound having a proton pump inhibitory action.
  • Patent Document 2 discloses a compound having the formula
  • rl is carboxy, protected carboxy, carboxy (lower) alkyl, protected carboxy (lower) alkyl, carboxy (lower) alkenyl or protected carboxy (lower) alkenyl
  • r2 is hydrogen; Lower alkyl; having aminoimino or protected aminoimino, or may be heterocyclic (lower) alkyl; heterocyclic (lower) alkenyl; or heterocyclic carbonyl
  • r3 is hydrogen or lower alkyl
  • r4 is asil
  • r5 is hydrogen
  • A lower alkylene
  • Z is S or NH.
  • rl is carboxy, protected carboxy, carboxy (lower) alkyl, protected carboxy (lower) alkyl, carboxy (lower) alkenyl or protected carboxy (lower) alkenyl
  • r3 is hydrogen or lower alkyl
  • r4 is asil
  • r5 is hydrogen
  • A is lower alkylene
  • Z is S or NH
  • Patent Document 3 discloses a formula.
  • Patent Document 4 discloses a pyridyl or imidazolyl derivative having a protein “isoprenyl” transferase inhibitory action.
  • Patent Document 1 EP-A-0259085
  • Patent Document 2 JP-A-8-119936
  • Patent Document 3 International Publication No. 2004/103968 Pamphlet
  • Patent Document 4 US2002 / 0193596
  • an object of the present invention is to provide a compound having an excellent acid secretion inhibitory action (particularly a proton pump inhibitory action) that has improved these problems.
  • ring A may have 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom. Or a 6-membered ring group, wherein the ring atoms X and X are carbon atoms or nitrogen atoms, respectively.
  • the ring-constituting atom X represents a carbon atom, a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, R 1
  • R 2 represents an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aryl group or Represents an optionally substituted heteroaryl group
  • R 3 represents a ring structure other than X, X and X.
  • a substituent on a synthetic atom which may be an aminoamino group which may be substituted with one or two lower alkyl groups, and ring A is further selected from a lower alkyl group, a halogen atom, a cyano group and an oxo group;
  • each symbol has the same meaning as described above, and the pyrrole ring may further have a substituent selected from a lower alkyl group, a halogen atom, a cyano group and an oxo group]
  • their salts hereinafter abbreviated as Compound (I)
  • Compound (I) have an unexpectedly very strong acid secretion inhibitory action (proton pump inhibitory action) and are sufficiently satisfactory as a pharmaceutical.
  • the present invention was completed based on these findings.
  • ring A may have 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom. Or a 6-membered ring group, wherein the ring atoms X and X are carbon atoms or nitrogen atoms, respectively.
  • the ring-constituting atom X represents a carbon atom, a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, R 1
  • R 2 represents an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aryl group or Represents an optionally substituted heteroaryl group
  • R 3 represents a ring structure other than X, X and X.
  • a substituent on a synthetic atom which may be an aminoamino group which may be substituted with one or two lower alkyl groups, and ring A is further selected from a lower alkyl group, a halogen atom, a cyano group and an oxo group;
  • pyrrole ring may further have a substituent selected from a lower alkyl group, a halogen atom, a cyano group and an oxo group]
  • An acid secretion inhibitor comprising a salt thereof, or a prodrug thereof,
  • ring C may have 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom, saturated or unsaturated.
  • Ring D may have 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms, saturated or unsaturated
  • R la and R lb are each an optionally substituted aryl group or substituted, and may be a heteroaryl group
  • R 2a and R 2b are each substituted
  • R 6a , R 7a , R 6b, and R 7b are each unsubstituted, substituted, substituted, substituted, aryl, or substituted, substituted, hetero, or heteroaryl.
  • R 3a and one or two optionally substituted aminomethyl group R 3b are each a lower alkyl group, R 8b is unsubstituted force ⁇ or hydrogen atom, a lower alkyl group, a halogen atom , Represents a cyano group or an oxo group] (provided that the formula
  • ring C may have 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom, saturated or unsaturated.
  • Ring D may have 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms, saturated or unsaturated
  • R la and R lb are each an optionally substituted aryl group or substituted, and may be a heteroaryl group
  • R 2a and R 2b are each substituted
  • R 6a , R 7a , R 6b, and R 7b are each unsubstituted, substituted, substituted, substituted, aryl, or substituted, substituted, hetero, or heteroaryl.
  • the ⁇ amino group, one or two optionally substituted aminomethyl group R 3a and R 3b are each a lower alkyl group, the force ⁇ also R 8b is unsubstituted Represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a halogen atom, a cyano group or an oxo group].
  • R la is (i) halogen, (ii) hydroxy, (iii) cyan, (iv) C alkyl optionally substituted with halogen, (V) C alkoxy optionally substituted with halogen. (Vi) C
  • 1-6 Amino group optionally substituted with 1-6 alkyl, (vii) oxo, (viii) canolevamoyl, (ix) monono C alkyl one strength rubermoyl, (X) di-C alkyl one strength ruber moyl, (xi ) C
  • R 2a is an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heteroaryl group
  • R 3a is a lower alkyl group of 1 or 2
  • a medicament comprising the compound according to [9] above or a prodrug thereof,
  • the present invention also provides:
  • ring A may have 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom, saturated or unsaturated.
  • a 5- or 6-membered ring group, and the ring atoms X and X are each a carbon atom or a nitrogen atom.
  • ring atom X represents a carbon atom, a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, R :
  • R 2 represents an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aryl group or Represents an optionally substituted heteroaryl group
  • R 3 represents a ring structure other than X, X and X.
  • a substituent on a synthetic atom which may be an aminoamino group which may be substituted with one or two lower alkyl groups, and ring A is further selected from a lower alkyl group, a halogen atom, a cyano group and an oxo group;
  • each symbol has the same meaning as described above, and the pyrrole ring may further have a substituent selected from a lower alkyl group, a halogen atom, a cyan group, and an oxo group].
  • ring C may have 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom, saturated or unsaturated.
  • Ring D may have 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms, saturated or unsaturated
  • R la and R lb are each an optionally substituted aryl group or substituted, and may be a heteroaryl group
  • R 2a and R 2b are each substituted
  • R 6a , R 7a , R 6b, and R 7b are each unsubstituted, substituted, substituted, substituted, aryl, or substituted, substituted, hetero, or heteroaryl.
  • R da and R db are each an aminomethyl group which may be substituted with one or two lower alkyl groups
  • R 8b is an unsubstituted or hydrogen atom, lower An alkyl group, a halogen atom, a cyano group or an oxo group]
  • a peptic ulcer, Zollinger-Ellison syndrome, gastritis, reflux esophagitis, symptomatic gastroesophageal reverse 3 ⁇ 4i ⁇ t3 ⁇ 4E comprising the proton pump inhibitor described in [15] above Symptomatic gastroesophageal Reflux Disease (symptomatic jr ERD)), NUD (Non Ulcer Dyspepsia), gastric cancer, gastric MALT lymphoma, ulcers caused by nonsteroidal anti-inflammatory drugs or postoperative stress and treatment and prevention of ulcers; or Inhibitor of upper gastrointestinal bleeding due to peptic ulcer, acute stress ulcer, hemorrhagic gastritis or invasive stress,
  • ring C may have 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom, saturated or unsaturated.
  • Ring D may have 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms, saturated or unsaturated
  • R la and R lb are each an optionally substituted aryl group or substituted, and may be a heteroaryl group
  • R 2a and R 2b are each substituted
  • R 6a , R 7a , R 6b, and R 7b are each unsubstituted, substituted, substituted, substituted, aryl, or substituted, substituted, hetero, or heteroaryl.
  • R 3a and one or two optionally substituted aminomethyl group R 3b are each a lower alkyl group, R 8b is unsubstituted force ⁇ or hydrogen atom, a lower alkyl group, a halogen atom , Represents a cyano group or an oxo group] (provided that the formula
  • a medicament comprising the compound according to [21] or a prodrug thereof,
  • a peptic ulcer, Zollinger-Ellison syndrome, gastritis, reflux characterized by administering an effective amount of the compound or prodrug thereof described in [21] to a mammal Esophagitis, Symptomatic Gastroeso phageal Reflux Disease (Symptomatic GERD), NUD (Non Ulcer Dys pepsia), gastric cancer, gastric MALT lymphoma, ulcers caused by non-steroidal anti-inflammatory agents or postoperative Methods of treating or preventing gastric hyperacidity and ulcers due to stress; or methods of suppressing peptic ulcers, acute stress ulcers, hemorrhagic gastritis or upper gastrointestinal bleeding due to invasive stress, and
  • the present invention relates to the use of the compound described in [21] above or a prodrug thereof for producing an inhibitor of upper gastrointestinal bleeding due to stress.
  • Compound (I) exhibits an excellent proton pump inhibitory action.
  • conventional proton pump inhibitors such as omebrazol and lansoprazole bind covalently to cystine residues of H + ZK + _ATPase and irreversibly inhibit enzyme activity
  • compound (I) Tonpump (H + / K + -ATPase) activity is reversibly inhibited by a K + antagonistic inhibition mode, and as a result, acid secretion is suppressed. Therefore, potassium ion competitive acid blocker ( ⁇ tassium ⁇ competitive acid blocker: P—CAB), sometimes referred to as Acid Pump Antagonist (APA).
  • APA Acid Pump Antagonist
  • the present invention relates to peptic ulcers (eg, gastric ulcers, duodenal ulcers, anastomotic ulcers, ulcers caused by non-steroidal anti-inflammatory agents, ulcers due to postoperative stress, etc.), Zollinger-Ellison (Zollinger-Ellison) ) Syndrome, gastritis, erosive esophagitis, reflux esophagitis, symptomatic Gastroesophage al Reflux Disease (Symptomatic GERD),: Barrett esophagus, Functional Dyspepsia; NUD (Non Ulcer Dyspepsia))), clinically useful preventive and therapeutic agents for gastric cancer, gastric MALT lymphoma, or hyperacidity; or upper gastrointestinal bleeding due to extirpable ulcer, acute stress ulcer, hemorrhagic gastritis or invasive
  • Compound (I) is useful as a pharmaceutical because it is less toxic and has excellent water solubility, pharmacokinetics, and drug efficacy. Furthermore, since compound (I) is stable under acidic conditions, it can be administered orally as a normal tablet or the like without an enteric preparation. For this reason, since preparations, such as a tablet, can be made small, it has the advantage that it becomes easy to take to a sick person with weak swallowing force, especially an elderly person and a dwarf. In addition, since there is no sustained release effect as in the case of enteric preparations, the improvement of symptoms such as pain that causes rapid onset of gastric acid secretion suppression is rapid.
  • ring A may have 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom, saturated or unsaturated. Represents a 5- or 6-membered cyclic group.
  • ring A examples include thiophene ring, furan ring, pyrrole ring, imidazole ring, pyrazole ring, isothiazole ring, thiazole ring, isoxazole ring, oxazole ring, pyrrolidine ring, pyrroline ring, imidazolidine ring, imidazoline ring, villa Zolidine ring, pyrazoline ring, furazane ring, oxadiazole ring (eg, 1, 2, 3-oxadiazole ring, 1, 2, 4-oxadiazole ring, 1, 3, 4-oxadiazole ring), thiadiazole ring (eg, 1 , 2, 3-thiadiazole ring, 1, 2, 4-thiadiazole ring, 1, 3, 4-thiadiazole ring), triazole ring (eg, 1, 2, 3-triazole ring, 1, 2, 4-triazole ring) ), Tetrazole ring, tetrahydrofuran
  • the ring member atom (X) of ring A to which the substituent group to be bonded is bonded is a carbon atom or a nitrogen atom.
  • the ring member atom (X) adjacent to X is a carbon atom, nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom.
  • R 6 may have a substituent (R 6 ) selected from an alkyl group, a halogen atom and a cyan group.
  • R 6 substituents
  • Examples of the “lower alkyl group” represented by R 6 include C alkyl groups such as methylol, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec butyl, tert butyl and the like.
  • halogen atom represented by R 6 include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the aryl group in the “optionally substituted aryl group” represented by R 1 includes phenyl, 1 naphthyl, 2 naphthyl, 2 biphenylyl, 3 biphenylyl, 4-biphenylolinole, 2-anthryl.
  • C aryl group such as
  • Substituents for the aryl group include (1) halogen atoms (eg, fluorine atoms, chlorine atoms, fluorine atoms, iodine atoms, etc.), (2) nitro, (3) cyano, (4) hydroxy, (5) It may have 1 to 5 (preferably 1 to 3) halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), C alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, Butoxy, iso
  • alkylthio eg, benzylthio, phenethylthio, diphenylmethylthio, 1_naphthylmethylthio, 2_naphthylmethylthio, 2,2_diphenylethylthio, 3-phenylpropylthio, 4-phenylbutylthio, 5-phenyl Dirupentylthio, etc.
  • arylenoamino eg, pheninoreamino, 1_naphthinoleamino, 2-naphthylamino
  • mono-C aralkylamino eg, benzylamino
  • di-C anorequinoleamino
  • Di-C arylamine e.g., Diphenyl
  • alkyl carbonyl eg, acetyl, propionyl, etc.
  • arylcarbonyl eg, benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl, etc.
  • (22) force noroxyl e.g., noroxycarbonyl, ethoxycanole
  • (23) C alkoxycarbonyl eg, methoxycarbonyl, ethoxycanole
  • Rurubamoyl eg, phenylcarbamoyl, 1_naphthylcarbamoyl, 2_naphthylcarbamoyl, etc.
  • C alkylsulfonyl eg, methylsulfonyl, ethyl
  • killsulphonylamino eg, methylsulphonylaminoethyl sulphonylamino
  • C arylsulylamino eg, phenylsulphonylamino, 2-naphthylsulphoni
  • Bonyloxy (eg, methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy, butoxycarbonyloxy, etc.), (43) mono-C alkyl-carb
  • Vamoyloxy eg, methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy, etc.
  • Di-C alkyl alkyl rubamoyloxy eg, dimethylcarbamoyloxy
  • C cycloalkyl eg, cyclopropyl, ethylene dioxy, etc.
  • Oral pill cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc.), (50) 1 to 5 (preferably 1 to 3) halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) C alkyl group (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl)
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • C alkyl group eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl
  • 1 to 5 preferably 1 to 3) halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) C aryl group (eg phenyl), (54) 1 to 5 (preferably 1 to 3)
  • Halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • 7-16 kills eg, benzyl, phenethyl, etc.
  • the number of substituents which can be substituted at the substitutable position is 1 to 5, preferably 1 to 3.
  • heteroaryl group in the “substituted, optionally, heteroaryl group” represented by R 1 examples include pyrrolyl (eg, 1—, 2 or 3 pyrrolyl), pyrazolyl (eg, 1—, 3—, 4—or 5 pyrazolyl), imidazolyl (eg, 1—, 2—, 4 or 5—imidazolyl), tria ⁇ (NO, ⁇ 3 (J, 1, 2, 3— -1, 1, 3-Tri ⁇ 1-1, 1, 3, 1-1, 1-2, 1-1, 1, 2-3 , 4—Tri-Insole 1-Nore 3-Inole, 1, 2, 4 ⁇ ⁇ 1-Nore 4-Inole, 1, 2, 4 ⁇ -Inol ⁇ -Inole 5—Inole), Tetrazolyl (eg, Tetrazole 1-— , 2 or 5—yl), furyl (eg, 2 or 3—furyl), cenyl (eg, 2 or 3 cheryl), oxazolyl (
  • Examples of the substituent of the heteroaryl group include the same substituents that the aryl group in R 1 may have.
  • the substituent is present at a substitutable position, and the number of substituents is 1 to 5, preferably 1 to 3.
  • alkyl group in the “optionally substituted alkyl group” represented by R 2 examples include methyl, ethyl, n_propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t ert-butinole, n-pentinole. , Sec pentinoles, isopentinoles, neopentinoles, C-alkyl groups such as n-hexyl and isohexyl.
  • the substituent of the alkyl group includes (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, odor Elementary atoms, iodine atoms, etc.), (2) nitro, (3) cyan, (4) hydroxy, (5) 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) C alkoxy (e.g.,
  • alkylthio eg, methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4, 4, 4 trifluorobutylthio, pentylthio, hexylthio, etc.
  • C arylthio eg, phenylthio
  • Methoxycanole poninole Methoxycanole poninole, ethoxycanoleboninole, propoxycanoleboninole, tert_butoxycarbonyl, etc.
  • C aryloxycarbonyl eg, phenoxycarbonyl, etc.
  • C arylsulfinyl eg, phenylsulfinyl, 1_naphthylsulfinyl, 2
  • C cycloalkyl eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cycl
  • the number of substituents is 1 to 3.
  • R 2 ' is substituted, it may also be, Ariru group "or” substituted with Re, also good les, Te Roariru group to "as is being” substituted in the R 1 Examples thereof include the same as the “optionally aryl group” and the “optionally substituted heteroaryl group”.
  • R 3 is a substituent on a ring member atom other than X, X and X, and is a lower alkyl group.
  • the lower alkyl group in the “aminomethyl group optionally substituted with one or two lower alkyl groups” includes C alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc. Groups and the like.
  • R 3 - CH- NR 4 R 4 and R 5 in R 5 may be the same or different and each represents a hydrogen
  • a lower alkyl group such as an atom or a C alkyl group.
  • R 3 includes aminomethyl group (one CH 2 —NH 2), methylaminomethyl group (
  • Ring A is located at a substitutable position in addition to the substituents represented by —SO 2 R 2 and R 3.
  • substituents examples include lower alkyl groups (eg, C alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, see-butyl, tert_butyl, etc.), halogen atoms (eg, fluorine atoms, chlorine atoms). , Bromine atom, iodine
  • ring B may have 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom. Or a 6-membered ring group, wherein the ring atoms X and X are carbon atoms or nitrogen atoms, respectively.
  • ring atoms X and X are each a carbon atom, nitrogen atom, oxygen atom or
  • X is (
  • An atom having a substituent R 3 on the atom, and the other may be a carbon atom, a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, or a carbon atom or a nitrogen atom.
  • R 1 represents a substituted or unsubstituted or aryl group or a substituted or unsubstituted or heteroaryl group
  • R 2 represents an optionally substituted alkyl group or a substituted group.
  • R 3 is an aminomethyl (—CH—NR 4 R 5 ) group (R) which may be substituted with one or two lower alkyl groups. 4 and R 5 are the same or
  • the ring B may have "1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • Examples of the “unsaturated 5- or 6-membered ring group” include those similar to the 5- or 6-membered ring group exemplified for ring A.
  • Ring atoms X and X each represent a carbon atom or a nitrogen atom, and the ring atoms
  • X and X each represent a carbon atom, a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom.
  • X is a carbon atom or a nitrogen atom, a lower alkyl group, halogen atom and
  • R 6 may have a substituent (R 6 ) selected from a cyano group.
  • R 6 include the same as those exemplified for the compound (I).
  • X is a carbon atom or a nitrogen atom, a lower alkyl group, halogen atom and
  • R 7 may have a substituent (R 7 ) selected from a cyano group.
  • lower alkyl group and “halogen atom” in the above are the same as those for R 6 .
  • Preferred embodiments of the compounds (I) and ( ⁇ ) are the following compounds (la) and (lb).
  • ring C represents a nitrogen atom, an oxygen atom, or sulfur in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom. It may have 1 to 4 heteroatoms selected from atoms, a saturated or unsaturated 5-membered ring group
  • ring D is a nitrogen atom, oxygen atom and sulfur other than carbon atoms as ring constituent atoms It may have 1 to 4 heteroatoms selected from atoms, a saturated or unsaturated 6-membered cyclic group
  • R la and R lb each may be an optionally substituted aryl group or a substituted
  • R 2a and R 2b are each substituted, R, may, alkyl, substituted, ally, aryl, or substituted,
  • a heteroaryl group, R 6a , R 7a , R 6b and R 7b are each an unsubstituted force, or a hydrogen atom, a lower alkyl group, a halogen atom
  • ring C examples include thiophene ring, furan ring, pyrrole ring, imidazole ring, pyrazole ring, isothiazole ring, thiazole ring, isoxazole ring, oxazole ring, pyrrolidine ring, pyrroline ring.
  • a pyrrole ring, an imidazole ring or a thiazole ring is preferred.
  • the ring-constituting atom of ring C to which the group represented by -SO _R la is bonded the configuration represented by R 2a
  • the ring atom of ring C to which the substituent is bonded and the ring atom of ring C to which the substituent represented by R da is bonded are a carbon atom or a nitrogen atom.
  • the ring constituent atom of ring C to which the substituent represented by R 6a or R 7a is bonded represents a carbon atom, a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom.
  • the ring-constituting atom of ring C to which the substituent represented by R 6a or R 7a is bonded is an oxygen atom or a sulfur atom, it cannot have the substituent represented by R 6a or R 7a .
  • Substituent means unsubstituted.
  • R 6a or R 7a is a force that is unsubstituted, or A hydrogen atom, a lower alkyl group, a halogen atom or a cyan group;
  • the compound in which R 6a or R 7a is unsubstituted is R 6a or R 7 ring-constituting atoms of the ring C which is a substituent represented by a binding is a compound the double bond is present between the ring-constituting atom adjacent a with the nitrogen atom a nitrogen atom.
  • Examples of the “lower alkyl group” represented by R 6a or R 7a include C-alkyl such as methylol, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and the like.
  • halogen atom represented by R 6a or R 7a
  • examples of the “halogen atom” represented by R 6a or R 7a include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • R la , R 2a and R 3a include the same groups as those exemplified for R 1 R 2 and R 3 described above.
  • ring D examples include pyridine ring, pyrazine ring, pyrimidine ring, pyridazine ring, piperidine ring, piperazine ring, monorephorin ring, thiomorpholine ring, pyran ring, thiopyran ring, triazine.
  • Ring eg, 1, 2, 4_triazine ring, 1, 3, 5_triazine ring
  • oxazine ring eg, 1,4_oxazine ring, 1, 3_oxazine ring
  • thiazine ring eg, 1, 4_thiazine ring, 1,3_thiazine ring
  • oxaziazine ring thiadiazine ring
  • tetrahydran pyran ring tetrahydropyridine ring (eg, 1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine ring)
  • dihydropyridine ring eg, 1) , 4-dihydropyridine ring
  • cyclohexane ring cyclohexene ring, cyclohexagen ring, benzene ring and the like.
  • a benzene ring A pyridine ring or a pyrimidine ring.
  • the ring atom of ring D to which the substituent is bonded and the ring atom of ring D to which the substituent represented by R 3b is bonded are a carbon atom or a nitrogen atom.
  • the ring constituent atom of ring D to which the substituents represented by R 6b , R 7b and R 8b are bonded represents a carbon atom, a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom.
  • the ring represented by R 6b , R 7b, or R 8b is bonded to the ring D when the ring-constituting atom is an oxygen atom or a sulfur atom, respectively, it has the substituent represented by R 6b , R 7b, or R 8b Meaning that these substituents are unsubstituted.
  • R 6b , R 7b or R 8b when the ring constituting atom of ring D to which the substituent represented by R 6b , R 7b or R 8b is bonded is a carbon atom or a nitrogen atom, R 6b , R 7b or R 8b is unsubstituted. Or a hydrogen atom, a lower alkyl group, a halogen atom or a cyano group.
  • R 6b the compound R 7b or R 8b is unsubstituted, R 6b, adjacent nitrogen atom ring members ring D substituent represented by R 7b or R 8b is attached is a nitrogen atom It is a compound in which a double bond exists between atoms.
  • lower alkyl group and “halogen atom” represented by R 6b , R 7b or R 8b are the same as the “lower alkyl group” and “halogen atom” represented by R 6a or R 7a described above. Can be mentioned.
  • R lb , R 2b and R 3b are Examples thereof are the same as those exemplified for R 2 and R 3 .
  • pyrrole ring, imidazole ring or thiazole ring derivatives represented by compounds (la— :!) to (Ia — 12) and (la — 21) to (la — 24) are preferred.
  • the benzene ring, pyridine ring or pyrimidine ring derivatives represented by the compounds (lb- :!) to (Ib-28) are preferred.
  • R la and R lb include (i) halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), (ii) hydroxy, (iii) cyan, (iv) halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) ) Optionally substituted with 1 to 5 (preferably 1 to 3) C alkyl (eg, methyl, ethyl,
  • halogen eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • C alkoxy eg, methoxy, ethoxy, propoxy, di
  • Vamoyl eg, dimethylcarbamoyl, jetylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoyl, etc.
  • Xi C alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.)
  • Prime ring group or condensed ring group thereof eg, condensed ring group of 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group and benzene ring or 5- to 6-membered aromatic heterocyclic ring
  • C such as phenyl, 1 or 2 naphthyl
  • Aryl group 2 or 3 phenyl, 2 or 3 furyl, 2 or 3 pyro
  • Ril 2—, 4 or 5 oxazolyl, 2—, 4 or 5 thiazolyl, 2—, 4 or 5—imidazolyl, 3—, 4 or 5—isoxazolyl, 3—, 4 or 5—isothiazolyl, 3— , 4 or 5 pyrazolyl, 2—, 3 or 4 pyridyl, 2—, 4 or 5_pyrimidinyl, 3_ or 4_pyridazinyl, 2 to 6-membered aromatic heterocyclic groups such as 2-pyrazur; 3_benzofuryl, 2_ or 3_benzocenyl, 1_ or 3_isoindolyl, 2_benzimidazolyl, 2_benzoxazolyl, 3_benzoisoxazolyl, 2_benzothiazolyl, 3_benzoisothiazolyl, 2_, 3 _ Or 4 _ quinolyl, 1_, 3_ or 4_ isoquinolyl, 3_ or 4_
  • halogen eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • hydroxy e.g. cyan
  • halogen eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • C alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl
  • halogens eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • C alkoxy eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy
  • 1-6 alkyl-carbonylamino eg, acetylamino
  • a phenyl group eg, 2-, 3- or 4-pyridyl
  • benzozenyl groups eg 2- or 3-benzozoenyl
  • halogens eg fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • halogens eg fluorine, chlorine
  • Bromine, iodine C alkyl optionally substituted with 1 to 5 (preferably 1 to 3) (eg, methyl)
  • halogen eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • C alkoxy eg, methoxy, ethoxy
  • R 2 , R 2a and R 2b include: [1] (i) halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), (ii) hydroxy, (iii) cyano, (iv) halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) ) Optionally substituted with 1 to 5 (preferably 1 to 3) C-alkyl (eg, methinole, eth Nore, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.), (V) halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine):! ⁇ 5 (preferably Or 1 to 3 optionally substituted
  • C alkyl eg, methylol, ethyl, propyl, isopropyl, buty
  • Amino group optionally substituted with Nore, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.), (vii) force rubamoyl, (viii) mono-C alkyl-force rubamoyl (
  • Moyl eg, dimethylcarbamoyl, jetylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoyl, etc.
  • X C alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.)
  • C aryl group e.g., phenyl
  • ⁇ 5 preferably 1 to 3 substituents.
  • Halogen eg, fluorine, chlorine, bromine,
  • Til isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.
  • halogen eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine:! ⁇ 5 (preferably 1 to 3)
  • C alkoxy eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, i
  • 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group or its condensed ring group (eg, 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group) which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from ninoleamino (eg, acetylamino) And a benzene ring or a condensed ring group of a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic ring) (for example, 2_ or 3_ Enyl, 2 or 3 furyl, 2 or 3 pyrrolyl, 2—, 4 or 5 oxazolinole, 2—, 4 or ⁇ or 5 thiazolinole, 2—, 4 or ⁇ 5 imidazolinole, 3—, 4 or 5—iso Oxazolinole, 3—, 4 or 5—isothiazolinole, 3—, 4 or 5—virazolyl, 2_, 3_ or 4_pyridyl, 2_, 4_ or 5_pyrimidinyl, 3_ or
  • halogen eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • hydroxy e.g., hydroxy
  • halogen eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • C alkyl eg., methyl, ethyl, propyl, isopropyl, buty
  • substituents selected from ninoleamino (eg, acetylamino) C aryl group (eg, phenyl group) which may be substituted with [2] (i) halogen (eg, fluorine group)
  • halogen eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • C alkoxy eg, methoxy
  • Amino group optionally substituted with sopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert_butyl, pentyl, hexyl, etc.), (vii) rubamoyl, (viii) mono C alkyl
  • rukyl-strength rubamoyl eg, dimethylcarbamoyl, jetylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoyl, etc.
  • C alkylsulfonyl eg, methylsulfonyl, ethyl
  • substituents selected from: 1 with 2 or 3 cenyl or 2—, 3 or 4 pyridyl, or [3] halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) ⁇ 5 (preferably 1 to 3) optionally substituted C alkyl (eg methyl, ethyl)
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • Halogen eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine:! To 5 (preferably 1 to 3) optionally substituted C alkyl (eg, methinole, ethyl, propiyl)
  • a phenyl group which may be substituted with 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents selected from Nore, isopropyl, butyl, isobutyl, see butyl, tert_butyl, pentyl, hexinole, etc.
  • C alkyl optionally substituted with 1 to 5 (preferably 1 to 3) halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) (eg, methylol, ethyl, propyl, iso)
  • R 2 , R 2a , and R 2b are preferably a phenyl group, a 2_fluorophenyl group, or 2-methylphenyl group; and C alkyl (eg, methylol, ethyl, propyl, iso
  • R 3 in the above compounds (1) (1,), (la), (lb), (la— :!) to (Ia — 36) and (lb —:!
  • R 3a , R 3b are aminomethyl groups (one CH 2 —NH 2), methinoreamino
  • R 6 , R 6a , R 6b are [1] unsubstituted (eg, compounds (Ia_7), (Ia_9), (Ia_14), (la-18) to (Ia-20), (la-22) to (la— 24), (Ia_26), (Ia_28), (I a_31), (Ia_32), (Ia_35), (Ia_36), (Ib_8), (Ib_15), (Ib_19), (lb—20), (lb—36 ), (Ib_37), (Ib_39), (Ib_41), etc.), [2] hydrogen atoms, [3] C alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec but
  • R 7 , R 7a and R 7b are [1] unsubstituted (eg, compounds (la-5), (la-12), (la16) to (Ia-18), (Ia-20) to (Ia-22) ), (Ia—24), (Ia—25), (Ia—27), (la 32), (Ia—36), (lb—4), (lb—11), (lb—23), ( lb—24), (lb—26), (lb—2 8), (lb—31), (lb—33), etc.), [2] hydrogen atoms, [3] methyl, ethyl, propyl, isopropyl, C alkyl groups such as butyl, isobutyl, sec butyl, tert butyl,
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • a cyan group e.g, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • R 8 and R 8b are:
  • Examples of the salt of compound (I) include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like.
  • Preferable examples of the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and sodium salt; aluminum salt and the like.
  • Preferable examples of the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, And salts with N, N′-dibenzenole ethylenediamine and the like.
  • Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfuric acid. And salts with phonic acid, p_toluenesulfonic acid and the like.
  • salt with basic amino acid include salts with arginine, lysine, onolenitine and the like, and preferable examples of the salt with acidic amino acid include aspartic acid, glutamic acid and the like. Of salt.
  • inorganic compounds such as alkali metal salts (eg, sodium salts, potassium salts, etc.), alkaline earth metal salts (eg, calcium salts, magnesium salts, barium salts, etc.), etc. Salt, ammonium salt, etc.
  • the compound has a basic functional group, for example, a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid And salts with organic acids such as tartaric acid, maleic acid, succinic acid, succinic acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid
  • organic acids such as tartaric acid, maleic acid, succinic acid, succinic acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • compounds (II) to (XXI) in the formula may form a salt.
  • Examples of such a salt include the same salts as the salt of compound (I).
  • n represents an integer of 0, 1, and 2.
  • the compound can be converted to a compound of n 2 by oxidation using an appropriate oxidizing agent in each compound. it can.
  • the compound obtained in each step can be used for the next reaction as it is in the reaction solution or as a crude product, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method and recrystallized. It can be easily purified by separation means such as crystallization, distillation, chromatography and the like.
  • X 1 is a hydrogen atom or halogen (eg, fluorine, chlorine
  • This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but hydrocarbons such as benzene and toluene and ethers such as tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and the like. Solvents such as amides or mixed solvents thereof are preferred.
  • the use of a base is effective.
  • the base include inorganic bases such as sodium hydride, sodium hydroxide and potassium hydroxide, basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate, potassium ethoxide, potassium tert-butoxide, Metal bases such as sodium methoxide and sodium ethoxide, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, And tertiary amines such as N-dimethylaniline, N-methylbiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine.
  • the amount of these bases to be used is about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 5 mol, per 1 mol of compound (11).
  • This reaction can also be carried out in the presence of crown ethers or halogenating agents.
  • crown ethers include 15-crown 1-ether and 18-crown 1-ether.
  • Halogenating agents include N-iodosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, bromine.
  • Etc The amount of the crown ether and the halogenating agent to be used is about 1 to about 10 monolayers, preferably about 1 to about 5 moles, per 1 mole of the compound (II).
  • reaction time varies depending on the reagent and solvent to be used, it is generally about 30 min to about 24 hr, preferably about 30 min to about 8 hr.
  • the reaction temperature is generally about 0 ° C to about 100 ° C, preferably about 10 ° C to about 50 ° C.
  • This reaction is also carried out by a method similar to or similar to Organic Letters (Org. Lett.), 6 ⁇ , page 4587 (2004), Synlett, page 1254 (2004). I can do it.
  • compound (IV) is compounded from lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, sodium borohydride, hydrogenated It can manufacture by reducing using reducing agents, such as boron calcium.
  • reducing agents such as boron calcium.
  • diisobutylaluminum hydride is particularly preferable.
  • the amount of these reducing agents to be used is about 0.75 to about 10 equivalents, preferably about 1 to about 5 equivalents, per 1 mol of compound (IV).
  • This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but solvents such as hydrocarbons such as benzene and toluene and ethers such as tetrahydrofuran and jetyl ether or a mixed solvent thereof are preferable. Masle.
  • reaction time varies depending on the reagent and solvent to be used, it is generally about 30 min to about 24 hr, preferably about 30 min to about 8 hr.
  • the reaction temperature is usually about _78 ° C to about 100 ° C, preferably about _78 ° C to about 25 ° C.
  • Compound (VI) (wherein each symbol is as defined above) includes compound (V) and chromic acid 'pyridine complex, pyridinium chromatochromate, manganese dioxide, sulfur trioxide' pyridine A complex can be synthesized by reacting with an oxidizing agent such as tetra_n_propylammonium perruthenate. Oxidation As the agent, manganese dioxide, sulfur trioxide 'pyridine complex or tetra-n-propynoleammonium perruthenate is preferred. This oxidation reaction can be performed, for example, according to the method described in Synthesis, page 639 (1994).
  • each reaction step for deriving compound (I) from the above compound (II) if desired, protection or deprotection reaction, acylation reaction, alkylation reaction, hydrogenation reaction, oxidation reaction, reduction reaction,
  • the carbon chain extension reaction, the substituent exchange reaction, etc. may be conducted either alone or in combination of two or more thereof, and various intermediates may be used. After introducing a compound included in compound (I), These reactions may be combined to induce further to the desired mode.
  • X 1 represents a hydrogen atom or a leaving group such as halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine)). It can be manufactured by reacting.
  • halogen eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction.
  • solvents are not particularly limited as long as the reaction proceeds, but hydrocarbons such as benzene and toluene.
  • ethers such as tetrahydrofuran, solvents such as N, N-dimethylformamide, amides such as N, N-dimethylacetamide, or a mixed solvent thereof are preferable.
  • the use of a base is effective.
  • the base include inorganic bases such as sodium hydride, sodium hydroxide and potassium hydroxide, basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium bicarbonate, potassium ethoxide and potassium tert-butoxide.
  • Metal bases such as sodium methoxide and sodium ethoxide, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethinoleamine, tripropinoleamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylamino And tertiary amines such as pyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine.
  • the amount of these bases to be used is about 1 to about 10 moles, preferably about 1 to about 5 moles per mole of Compound (VIII).
  • This reaction can also be carried out in the presence of a crown ether or a halogenating agent.
  • crown ethers include 15-crown 1-ether and 18-crown 1-ether.
  • Halogenating agents include N-iodosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, bromine.
  • Etc. The amount of the crown ether and the halogenating agent to be used is about:! To about 10 moles, preferably about 1 to about 5 moles per mole of Compound (VIII).
  • reaction time varies depending on the reagent and solvent to be used, it is generally about 30 min to about 24 hr, preferably about 30 min to about 8 hr.
  • the reaction temperature is generally about 0 ° C to about 100 ° C, preferably about 10 ° C to about 50 ° C.
  • Compound (IX) includes compound (X) and formula (XI)
  • X 2 represents a leaving group such as halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), methanesulfonyloxy, etc.)
  • halogen eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • methanesulfonyloxy etc.
  • solvents are not particularly limited as long as the reaction proceeds, but hydrocarbons such as benzene and toluene and ethers such as tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylenoacetamide.
  • a solvent such as amides such as N-methylbiperidone or a mixed solvent thereof is preferable.
  • the use of a base is effective.
  • the base include inorganic bases such as sodium hydride, sodium hydroxide and potassium hydroxide, basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium bicarbonate, potassium ethoxide and potassium tert-butoxide.
  • Metal bases such as sodium methoxide and sodium ethoxide, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethinoleamine, tripropinoleamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylamino And tertiary amines such as pyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine.
  • the amount of these bases to be used is about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 5 mol, per 1 mol of compound (X).
  • reaction time varies depending on the reagent and solvent to be used, it is generally about 30 min to about 24 hr, preferably about 30 min to about 8 hr.
  • the reaction temperature is usually about 0 ° C to about 200 ° C, preferably about 10 ° C to about 100 ° C.
  • compound (IX) is obtained by converting compound (IX) into lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, sodium borohydride, bis (borohydride ) It can be produced by reducing with a reducing agent such as calcium.
  • a reducing agent such as calcium.
  • diisobutylaluminum hydride is particularly preferable.
  • the amount of the reducing agent to be used is about 0.75 to about 10 equivalents, preferably about 1 to about 5 equivalents, per 1 mol of compound (IX).
  • This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but solvents such as hydrocarbons such as benzene and toluene and ethers such as tetrahydrofuran and jetyl ether or a mixed solvent thereof are preferable. .
  • reaction time varies depending on the reagent and solvent used, it is generally preferred to be about 30 minutes to about 24 hours. Or about 30 minutes to about 8 hours.
  • the reaction temperature is usually about -78 ° C to about 100 ° C, preferably about -78 ° C to about 25 ° C.
  • each reaction step for deriving the compound (la) from the compound (VIII) or (X), or in each reaction step for deriving the compound (la) from the compound (XIV) or (XV) described later it may be carried out as desired. More intermediates by protecting or deprotecting reaction, acylation reaction, alkylation reaction, hydrogenation reaction, oxidation reaction, reduction reaction, carbon chain extension reaction, substituent exchange reaction, etc. Alternatively, after the compound included in the compound (la) is derived, the above-described reactions may be combined to induce further to a desired mode.
  • the compounds (XIII) and (la) can also be produced by the following method.
  • Compound (XIV) (in the formulas, each symbol is as defined above) may be a commercially available product, or a method known per se, for example, Journal of Medicinal Chemistry ⁇ Med. Chem. ), 43 ⁇ , 2165 (2000), Tetrahedron, 46 ⁇ , 7587 (1990) and Tetrahedron, 57 ⁇ , 7813 (2001), etc. Or according to a method according to these.
  • Compound (XIII) (in the formulas, each symbol is as defined above) is the same as or similar to the method for producing compound (IX) from compound (VIII) with respect to compound (XIV).
  • Compound (la) can also be produced by the following method.
  • Compound (XVII) (wherein each symbol is as defined above, X 3 represents a leaving group such as halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine)), compound (XVI) is chlorine, It can be obtained by treating with halogens such as bromine and iodine or metal halides such as copper bromide ( ⁇ ) and copper (II) chloride.
  • halogen eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • compound (XVI) is chlorine, It can be obtained by treating with halogens such as bromine and iodine or metal halides such as copper bromide ( ⁇ ) and copper (II) chloride.
  • the amount of halogen or metal halide used is about 1 mole and about 5 moles, preferably about 1 mole and about 2 moles per mole of Compound (XVI).
  • This reaction is advantageously performed in the absence of a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • This reaction can also be carried out in the presence of an acid or a base.
  • Examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid and hydrobromic acid
  • examples of the base include metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, sodium carbonate, Basic salts such as potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium acetate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethyl And tertiary amines such as aminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylbiperidine, N_methylpyrrolidine, N_methylmorpholine, and the like.
  • the amount of the acid used is approximately 0.01 to approximately 3 mol, preferably approximately 0.01 to approximately 1 mol, with respect to 1 mol of the compound (XVI).
  • the amount of the base to be used is about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 3 mol, per 1 mol of compound (XVI).
  • reaction time varies depending on the reagent and solvent to be used, it is generally about 5 min to about 24 hr, preferably about 10 min to about 5 hr.
  • the reaction temperature is usually about 20 ° C to about 150 ° C, preferably about 0 ° C to about 100 ° C.
  • the commercially available product may be used as it is, or may be obtained by a method known per se or a method analogous thereto.
  • the amount of compound (XVIII) to be used is about 0.5 to about 3 mol, preferably about 0.8 to about 2 mol, per 1 mol of compound (XVII).
  • This reaction is advantageously performed in the absence of a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • halogenated hydrocarbons aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, amides, alcohols, nitriles, or two of these A mixture of the above is used.
  • This reaction can also be carried out in the presence of a base if desired.
  • the base include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate and sodium acetate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropynoleamine, tributynoreamine and cyclohexene.
  • aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropynoleamine, tributynoreamine and cyclohexene.
  • tertiary amines such as xyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridin, ⁇ , ⁇ _dimethylaniline, ⁇ methylbiperidine, ⁇ methylpyrrolidine, ⁇ methylmorpholine.
  • the amount of the base to be used is about 1 to about 30 mol, preferably about 1 to about 10 mol, per 1 mol of compound (XVII).
  • reaction time varies depending on the reagent and solvent to be used, it is generally about 5 min to about 72 hr, preferably about 0.5 to about 30 hr.
  • the reaction temperature is usually about 5 ° C to about 200 ° C, preferably about 5 ° C to about 150 ° C.
  • Compound (XIX) (wherein the symbols in the formula have the same meanings as described above) is the same as or similar to the method for producing compound (IX) from compound (VIII) with respect to compound (XX). Line It can be manufactured.
  • Compound (la) (wherein the symbols in the formulas have the same meanings as defined above) represents the compound of formula (XXI) with respect to compound (XIX)
  • X 4 represents a leaving group such as halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), methanesulfonyloxy, etc.) It can be produced by reacting.
  • halogen eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • methanesulfonyloxy etc.
  • This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction.
  • solvents are not particularly limited as long as the reaction proceeds, but hydrocarbons such as benzene and toluene and ethers such as tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetate.
  • Solvents such as amides such as amides or mixed solvents thereof are preferred.
  • the use of a base is effective.
  • the base include inorganic bases such as sodium hydride, sodium hydroxide and potassium hydroxide, basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate, potassium ethoxide, potassium tert-butoxide, Metal bases such as sodium methoxide and sodium ethoxide, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethinoreamine, tripropinoleamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine And tertiary amines such as N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, and N-methylmorpholine.
  • the amount of these bases to be used is about 1 to about 10 monomers, preferably about 1 to about 5 mol, per 1 mol of compound (XIX).
  • reaction time varies depending on the reagent and solvent to be used, it is generally about 30 min to about 24 hr, preferably about 30 min to about 8 hr.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 20 ° C. to about 100 ° C., preferably about 0 ° C. to about 50 ° C.
  • a protection or deprotection reaction In each reaction step for deriving the compound (la) from the compound (XVI) or (XX), a protection or deprotection reaction, an acylation reaction, an alkylation reaction, a hydrogenation reaction, An oxidation reaction, a reduction reaction, a carbon chain extension reaction, a substituent exchange reaction, etc., each of which may be used alone or in combination of two or more thereof, may be routed through various intermediates. After guiding, the above reactions may be combined to induce further to the desired mode.
  • Compound (I) can be isolated and purified by a known means such as phase transfer, concentration, solvent extraction, fractional distillation, liquid conversion, crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
  • compound (I) When compound (I) is obtained as a free compound, it can be converted to the target salt by a method known per se or a method analogous thereto, and conversely, when it is obtained as a salt, it is known per se. It can be converted to a free form or other desired salt by the method described above or a method analogous thereto.
  • Compound (I) may be used as a prodrug.
  • a prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo, that is, it is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. ) Refers to a compound that undergoes hydrolysis or the like by gastric acid or the like and changes to compound (I).
  • a prodrug of the compound (I) a compound in which the amino group of the compound (I) is acylated, alkylated, and phosphorylated (for example, the amino group of the compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylamino.
  • prodrug of compound (I) changes to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Pharmaceutical Development”, 7th Molecular Design, pages 163 to 198. There may be.
  • compound (I) has an isomer such as an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, a rotational isomer, etc.
  • an isomer such as an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, a rotational isomer, etc.
  • either isomer or mixture is encompassed in compound (I).
  • the optical isomer resolved from the racemate is also encompassed in compound (I).
  • Each of these isomers can be obtained as a single product by a known synthesis method or separation method (concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.).
  • Compound (I) is included in compound (I) whether it is a crystal or a single crystal form or a mixture of crystal forms. Crystals can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se.
  • Compound (I) is included in Compound (I), whether it is a solvate (eg, a hydrate) or a non-solvate.
  • a solvate eg, a hydrate
  • Compounds labeled with isotopes are also included in Compound (I).
  • the compound (I) of the present invention or a prodrug thereof (hereinafter sometimes abbreviated as the compound of the present invention) has a proton pump inhibitory action and effectively suppresses secretion of gastric acid.
  • it has low toxicity (for example, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, drug interaction, carcinogenicity, etc.), high water solubility, stability, pharmacokinetics (absorbability, Distribution, metabolism , Excretion, etc.), and is also useful as a medicine because of its excellent drug efficacy.
  • the compound of the present invention can be used in mammals (eg, humans, monkeys, hidges, rabbits, horses, dogs, cats, rabbits, rats, mice, etc.) peptic ulcers (eg, gastric ulcers, gastric ulcers due to postoperative stress, Duodenal ulcers, anastomotic ulcers, ulcers caused by non-steroidal anti-inflammatory agents, etc.); gastritis; erosive esophagitis; non-erosive esophagitis; reflux esophagitis such as erosive reflux esophagitis; non-erosive Symptomatic gastric diet such as gastroesophageal reflux disease or gastroesophageal reflux disease without esophagitis
  • mammals eg, humans, monkeys, hidges, rabbits, horses, dogs, cats, rabbits, rats, mice, etc.
  • peptic ulcers eg, gastric ulcers, gastric ulcers due to postoperative stress, Duodenal ulcers, ana
  • Symptomatic Liastroesophageal Reflux Disease Symptomatic GERD
  • Functional Dyspepsia including NUD (Non Ulcer Dyspepsia)
  • Gastric cancer Interleukin _ 1 gene polymorphism promotes interleukin _ 1 j3 production Gastric MALT lymphoma; Zollinger-Ellison syndrome; hyperacidity; peptic ulcer, acute stress ulcer, hemorrhagic gastritis or invasive stress (major surgery requiring intensive management after surgery) And upper gastrointestinal bleeding due to cerebrovascular disorders requiring intensive care, head trauma, multiple organ failure, and extensive burns); Airway Disorders; Asthma treatment and prevention It is useful for administration before anesthesia, for eradication of Helicopacter pylori or for assistance in sterilization.
  • GERD Symptomatic gastroesophageal reflux disease
  • the content of the compound of the present invention in the pharmaceutical composition of the present invention is about 0.01% or 100% by weight of the total composition.
  • the dose varies depending on the administration subject, administration route, disease, etc., but for example, when administered orally to an adult (60 kg) as an anti-ulcer agent, the effective component is about 0.5 to about 1500 mg. / ⁇ , preferably about 5 to about 150 mg / ⁇ .
  • the compound of the present invention may be administered once a day or divided into 2 to 3 times a day.
  • the compound of the present invention has low toxicity as it is or according to a method known per se, a pharmaceutical composition mixed with a pharmacologically acceptable carrier, such as tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), powders, granules. , Capsules (including soft capsules), orally disintegrating tablets, orally disintegrating films, solutions, injections, suppositories, sustained-release agents, patch preparations, Can be safely administered orally or parenterally (eg, topical, rectal, intravenous, etc.)
  • a pharmaceutical composition mixed with a pharmacologically acceptable carrier such as tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), powders, granules. , Capsules (including soft capsules), orally disintegrating tablets, orally disintegrating films, solutions, injections, suppositories, sustained-release agents, patch preparations, Can be safely administered orally or parenterally (eg, topical, rectal, intravenous, etc.)
  • Examples of the pharmacologically acceptable carrier that may be used in the production of the pharmaceutical composition of the present invention include various organic or inorganic carrier substances that are commonly used as pharmaceutical materials, such as excipients in solid formulations, Lubricants, binders, disintegrants, water-soluble polymers, basic inorganic salts; solvents, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents, etc. in liquid preparations.
  • additives such as ordinary preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners, sour agents, foaming agents, and fragrances can be used as necessary.
  • excipient examples include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light anhydrous key acid, titanium oxide and the like.
  • lubricant examples include magnesium stearate, sucrose fatty acid ester, polyethylene glycol, talc, stearic acid and the like.
  • binder examples include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, crystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, gum arabic powder, gelatin, pullulan, low-substituted hydroxypropylcellulose, and the like.
  • Examples of the “disintegrant” include (1) crospovidone, (2) croscanolemellose sodium (FMC—Asahi Kasei), carmellose calcium (Gotoku Pharmaceutical) and other superdisintegrants, and (3) carboxy Examples include methyl starch sodium (eg, Matsutani Chemical Co., Ltd.), (4) low-substituted hydroxypropyl cellulose (eg, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), and (5) corn starch.
  • the “crospovidone” includes polyvinylpolypyrrolidone (PVPP), 1-vininole-2-pyrrolidinone homopolymer, and the chemical name 1 ethenyl-2-pyrrolidinone homopolymer.
  • polymers that can be used include Kollidon CL (manufactured by BASF), Polyplastidone XL (manufactured by ISP), Polyplastidone XL-1 10 (manufactured by ISP), Polyplastidone INF-10 (manufactured by ISP).
  • water-soluble polymer examples include, for example, ethanol-soluble water-soluble polymers [eg, cellulose derivatives such as hydroxypropylcellulose (hereinafter sometimes referred to as HPC), polybulurpyrrolidone, etc.], ethanol Insoluble water-soluble polymers [for example, hydroxypropyl methylcellulose (hereinafter sometimes referred to as HPMC), methylcellulose, strength Cellulose derivatives such as sodium ruboxymethylcellulose, sodium polyacrylate, polyvinyl alcohol, sodium alginate, guar gum and the like].
  • HPC hydroxypropylcellulose
  • HPMC hydroxypropyl methylcellulose
  • methylcellulose strength Cellulose derivatives such as sodium ruboxymethylcellulose, sodium polyacrylate, polyvinyl alcohol, sodium alginate, guar gum and the like.
  • basic inorganic salt examples include basic inorganic salts of sodium, potassium, magnesium and / or calcium. Preferred are basic inorganic salts of magnesium and Z or calcium.
  • the basic inorganic salt of magnesium is a basic inorganic salt of magnesium.
  • the basic inorganic salt of sodium include sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, disodium hydrogen phosphate and the like.
  • Examples of the basic inorganic salt of potassium include potassium carbonate and potassium hydrogen carbonate.
  • Examples of the basic inorganic salt of magnesium include heavy magnesium carbonate, magnesium carbonate, magnesium oxide, magnesium hydroxide, magnesium aluminate metasilicate, magnesium silicate, magnesium aluminate, synthetic hydrotalcite [Mg Al (OH )-CO ⁇ 4 ⁇ 0) and hydroxylation
  • Alumina preferably heavy magnesium carbonate, magnesium carbonate, magnesium oxide, magnesium hydroxide and the like.
  • Examples of the basic inorganic salt of calcium include precipitated calcium carbonate and calcium hydroxide.
  • solvent examples include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
  • dissolution aid examples include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • the “suspending agent” examples include a surfactant lj such as stearyl triethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate;
  • a surfactant lj such as stearyl triethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate
  • hydrophilic polymers such as polybulol alcohol, polyvinylol pyrrolidone, canoleboxy methylenoresenorelose sodium, methinoresenorelose, hydroxymethinoresenorelose, hydroxyethinoresenorelose, hydroxypropinoresenorelose Etc.
  • isotonic agent examples include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
  • buffering agent examples include buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, kenate and the like. Etc.
  • Examples of the “soothing agent” include benzinole alcohol.
  • preservative examples include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • antioxidant for example, sulfite, ascorbic acid, human cofrol and the like can be mentioned.
  • Examples of the “colorant” include edible pigments such as edible yellow No. 5, edible red No. 2, and edible blue No. 2; edible lake pigments, bengara and the like.
  • sweetening agent examples include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizin, aspartame, stevia, thaumatin and the like.
  • sour agent examples include citrate (anhydrous citrate), tartaric acid, malic acid and the like.
  • Examples of the “foaming agent” include sodium bicarbonate.
  • any of a synthetic product and a natural product may be used, for example, lemon, lime, orange, menthol, strawberry and the like.
  • the compound of the present invention is compression-molded according to a method known per se, for example, by adding a carrier such as an excipient, a disintegrant, a binder or a lubricant, and then, if necessary, masking of taste, entericity or For long-lasting purposes, it can be made into an orally administered preparation by coating by a method known per se.
  • a carrier such as an excipient, a disintegrant, a binder or a lubricant
  • an intermediate layer can be provided between the enteric layer and the drug-containing layer by a method known per se for the purpose of separating both layers.
  • a core containing crystalline cellulose and lactose is coated with the compound of the present invention and, if necessary, a basic inorganic salt, and further coated with a coating layer containing a water-soluble polymer.
  • a composition and the resulting composition is coated with a polyethylene glycol-containing enteric coating layer, then coated with a triethyl citrate-containing enteric coating layer, and further coated with a polyethylene glycol-containing enteric coating layer, Finally, it is coated with mannitol to obtain fine particles, and the resulting fine particles and additives are mixed and manufactured.
  • enteric coating layer examples include cellulose acetate phthalate (CAP), hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxymethylcellulose acetate succinate, methacrylic acid copolymer [for example, Eudragit L30D-5 5 (Product Name; manufactured by Laem Co., Ltd.), Kollicoat MAE30DP (trade name; manufactured by BASF), polyquid PA 30 (trade name; manufactured by Sanyo Kasei Co., Ltd.), etc.], water-based enteric polymer bases such as carboxymethylethyl cellulose and shellac; Sustained release bases such as methacrylic acid copolymers [eg Eudragit NE30D (trade name), Eudragit RL30D (trade name), Eudragit RS30D (trade name), etc.]; water-soluble polymers; triethyl taenoate, polyethylene glycol , Acetylene monoglyceride, triacetin, castor oil and other plasticizers It includes a layer formed of
  • additives examples include water-soluble sugar alcohols (eg, sorbitol, mannitol and maltitol, reduced starch saccharified product, xylitol, reduced palatinose, erythritol, etc.), crystalline cellulose (eg, Serus KG 801, Avicenore PH 101, Avicel PH 102, Ryohi, Senore PH 301, Ryohi, Senore Pti 302, Abi'Senore RC-591 (ligated senore mouth carmellose sodium), etc.), low substitution degree Hydroxypropyl cellulose (eg, LH-22, LH-32, LH-23, LH-33 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and mixtures thereof), etc., and binders, acidulants, foaming agents, sweetness, etc. Agents, fragrances, lubricants, colorants, stabilizers, excipients, disintegrants, and the like
  • the compound of the present invention may be used in combination with 1 to 3 other active ingredients.
  • anti-helicopacter pylori active substances examples include anti-helicopacter pylori active substances, imidazole compounds, bismuth salts, quinolone compounds, and the like.
  • anti-helicopacter pylori active substance examples include penicillin antibiotics (eg, amoxicillin, benzylpenicillin, piperacillin, mecillinam, etc.), cefme antibiotics (eg, cefixime, cefaclor etc.), macrolides Antibiotics (eg, erythromycin, clarithromycin, etc.), tetracycline antibiotics (eg, tetracycline, minocycline, streptomycin, etc.), aminoglycoside antibiotics (eg, gentamicin, amikacin, etc.), imipenem, etc. Can be mentioned. Of these, penicillin antibiotics and macrolide antibiotics are preferred.
  • Examples of the "imidazole compound” include metronidazole, miconazole and the like.
  • bismuth salt examples include bismuth acetate, bismuth citrate and the like.
  • quinolone compound examples include ofloxacin, cyproxacin and the like.
  • the compound (I) of the present invention or a salt thereof a penicillin antibiotic (eg, amoxicillin, etc.) and an erythromycin antibiotic (eg, clarithromycin, etc.) Preferably used.
  • a penicillin antibiotic eg, amoxicillin, etc.
  • an erythromycin antibiotic eg, clarithromycin, etc.
  • the compounds of the present invention can enhance the antibacterial action of other antibiotics by regulating action and the like of the gastric P H, the auxiliary of based rather sterilization effect the action of antibiotics in combination It also plays a role.
  • the “other active ingredient” and the compound (I) of the present invention or a salt thereof are mixed according to a method known per se, and a single pharmaceutical composition (eg, tablet, powder, granule, capsule (soft (Including pills), liquids, injections, suppositories, sustained-release preparations, etc.), each of which can be formulated separately and formulated separately, with the same subject at the same time or with a time difference May be administered.
  • a single pharmaceutical composition eg, tablet, powder, granule, capsule (soft (Including pills), liquids, injections, suppositories, sustained-release preparations, etc.
  • the compound of the present invention is a gastrointestinal motility-promoting drug, a drug acting on the lower esophageal sphincter (eg, a transient lower esophageal sphincter relaxation inhibitor, etc.), C1C 2 channel opener (C1C-2 channel opener) ( Intestinal fluid secretagogues), histamine H receptor antagonists, antacids, sedatives, digestion of the stomach
  • NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • gastrointestinal motility promoter examples include domperidone, metocloblamide, mosapride, itopride, tegaserod and the like.
  • Examples of the “drug that acts on the lower esophageal sphincter” include GABA-B receptor agonists such as baclofen and its optically active substance.
  • C1C — 2 channel opener intestinal fluid secretion promoter
  • rubiprostone intestinal fluid secretion promoter
  • histamine H receptor antagonist examples include cimetidine, ranitidine, famot Gin, oral xanthidine, nizatidine, lafutidine and the like.
  • Examples of the “antacid” include sodium hydrogen carbonate, aluminum hydroxide and the like.
  • Examples of the “sedative” include diazepam, chlordiazepoxide and the like.
  • Examples of the “healthy stomach digestive agent” include gentian, sempri, diastase and the like.
  • non-steroidal anti-inflammatory agent examples include aspirin, indomethacin, ibuprofen, mefenamic acid, diclofenac, etodolac, piroxicam, celecoxib and the like.
  • Gastrointestinal motility stimulants drugs that act on the lower esophageal sphincter, C1C-1 2-channel openers (intestinal secretion promoters), histamine H receptor antagonists, antacids, sedatives, and stomach digestives
  • a non-steroidal anti-inflammatory agent and the compound (I) of the present invention or a salt thereof are mixed according to a method known per se, and a single pharmaceutical composition (eg, tablet, powder, granule, capsule (soft capsule Including liquid preparations, injections, suppositories, sustained-release preparations, etc.), which may be used together and may be formulated separately and administered to the same subject at the same time or with a time difference .
  • a single pharmaceutical composition eg, tablet, powder, granule, capsule (soft capsule Including liquid preparations, injections, suppositories, sustained-release preparations, etc.
  • the compound of the present invention may also be used in combination with the following drugs.
  • proton pump inhibitors eg, omeprazole, esomeprazole, huntophunol, pantoprazole, rabeprazole, tenatof. Razorole (tenatoprazole), ilaprazole (ilaprazole) and lansoprazo
  • oral antacid mixtures eg, Maalox, Aludrox and Gaviscon;
  • (Hi) mucosal protective agents e.g. polaprezinc, ecabe so dium, reno mipide (rebamipide li, tef. Renon eprenone), cetraxa te, sucralfate, Chloropylline (copper) and plaunotol;
  • anti-gastric 1J eg, anti-gastrin vaccine, itriglumide and Z-360;
  • 5-HT antagonists eg dolasetron, palonosetron tron), alosetron, azasetron, ramosetron, mitrazapine, granisetron, tro etron;
  • GABA agonists eg, baclofen and AZD_3355;
  • GABA antagonists eg, GAS-360 and SGS-742;
  • Calcium channel blockers eg, aranidipine, lac idipine, falodipine, azelnidipine, clinidipine, clinidipine, lomerizine, diltiazem, sword gall opamil), efonidipine, nisoldipine, amlodipine, lercanidipine, bevantolol, benitolol, nicardipine, isradipine, benidipine, benidipine (verapamil), nitrendipine, barnidipine, pronophenone, manidipine, bepridil, nifedipine, nilvadipine, nodivadipine, nodivadipine, imodipine f asudil);
  • aranidipine lac idipine, falodipine, azelnidipine, clinidipine, clinidipine, lomerizine, diltiaze
  • Dopamine antagonists eg, metoclopramide, domperidone and levosnolech. Lito Qevosulpiride);
  • tachykun (NK) antagonists in particular NK_3, NK-2 and NK_1 Antagonists, eg, nepadutant, saledutant, talenetant, (hi R, 9R) _ 7 _ [3,5 _Bis (trifluoromethyl) benzyl] _ 8, 9, 10
  • nitric oxide synthase inhibitor eg, GW—274150, tilargine, P54, guanidioethyldisulfide and nitroflurbiprofen;
  • ghrelin agonists eg, force promorelin and TZP-101
  • AchE release stimulants eg, Z_338 and KW_5092.
  • the above drugs (i) to (xvi) and the compound (I) or a salt thereof of the present invention are mixed according to a method known per se, and a single pharmaceutical composition (for example, tablet, powder, granule, capsule) (Including soft capsules), liquids, injections, suppositories, sustained-release preparations, etc.) may be formulated and used together.
  • a single pharmaceutical composition for example, tablet, powder, granule, capsule
  • liquids liquids
  • “Room temperature” in the following Reference Examples and Examples usually indicates about 10 ° C. to about 35 ° C., but is not particularly strictly limited. The mixing ratio of the liquid indicates a volume ratio. “%” Indicates weight percent unless otherwise specified. However, the yield is mol / mol%.
  • Silica gel column chromatography was performed using MERCK silica gel 60 (0.063-0.200 mm) or Fuji Silica Chemical Co., Ltd. Chromatorex (trade name) NH (denoted as basic silica gel column chromatography).
  • iH—NMR spectrum uses tetramethylsilane as internal standard, Varian Gemini—200 (200 MHz), Mercury—300 (300 MHz), Smmeter, Bmker AVANCE AV300 (300 MHz) and JNM—AL400 (400 MHz) nuclear magnetism Using a resonance device ⁇ IEOL DATUM (JEOL Datum) Measured. The following abbreviations are used to express the measurement results.
  • s singlet
  • d doublet
  • dd double do ublet
  • dt doublet triplet
  • t triplet
  • q quartet
  • m Manople plet (multiplet)
  • br Frozen (broad)
  • brs Broad singlet
  • J coupling constant
  • Hz Hertz.
  • the extract was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine in that order, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • N-dimethylformamide 10 mL was added dropwise. After completion of the dropwise addition, the reaction solution was stirred at room temperature for 30 minutes and cooled with ice-cold p-toluenesulfonyl chloride (3.16 g). In N, N dimethylformamide (l OmL). After completion of the dropwise addition, the reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour and concentrated under reduced pressure.

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Abstract

　優れた酸分泌抑制作用を有し、抗潰瘍作用等を示す化合物の提供。 　式（Ｉ） ［式中、環Ａは、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個有していてもよい、飽和もしくは不飽和の５または６員環基を示し、環構成原子Ｘ１およびＸ２はそれぞれ炭素原子または窒素原子を示し、環構成原子Ｘ３は炭素原子、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を示し、Ｒ１は置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基を示し、Ｒ２は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基を示し、Ｒ３はＸ１、Ｘ２およびＸ３以外の環構成原子上の置換基であって、低級アルキル基で１または２個置換されていてもよいアミノメチル基を示し、環Ａはさらに、低級アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基およびオキソ基から選ばれる置換基を有していてもよい］で表される化合物またはその塩、またはそのプロドラッグを含有してなるプロトンポンプ阻害薬。

Description

明 細 書
酸分泌抑制薬
技術分野
[0001] 本発明は、酸分泌抑制活性を有する化合物に関する。
発明の背景
[0002] 消化性潰瘍および逆流性食道炎等の治療を目的に、胃酸の分泌を抑制するオメ ブラゾールに代表されるプロトンポンプ阻害剤が広く臨床現場で使用されている。し 力しながら、既存のプロトンポンプ阻害剤には効果、副作用の点で問題点が存在す る。すなわち、既存のプロトンポンプ阻害剤は酸性条件下で不安定であることから腸 溶製剤として処方されることが多ぐその場合、作用の発現までに数時間を要する。ま た、既存のプロトンポンプ阻害剤は代謝酵素多型に基づく治療効果のバラツキゃジ ァゼパム等の薬剤との薬物間相互作用が懸念され、改良が望まれている。
[0003] プロトンポンプ阻害作用を有する化合物としてチアゾール誘導体が特許文献 1に記 載されている。
トロンボキサン A2 (TXA2)拮抗作用および TXA2合成酵素阻害作用を有する化 合物として、特許文献 2には、式
[0004] [化 1]
Figure imgf000003_0001
[0005] [式中、 rlはカルボキシ、保護されたカルボキシ、カルボキシ（低級）アルキル、保護 されたカルボキシ（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルケニルまたは保護された カルボキシ (低級）ァルケニル、 r2は水素；低級アルキル；アミノィミノまたは保護され たアミノィミノを有してレ、てもよレ、複素環式 (低級）アルキル；複素環式 (低級）ァルケ ニル；または複素環式カルボニル、 r3は水素または低級アルキル、 r4はァシル、 r5 は水素、 Aは低級アルキレン、 Zは Sまたは NHを意味する。但し、 rlがカルボキシ
0 0
または保護されたカルボキシを意味する場合、 Zは NHを意味する]で示される化合 物が記載されている。
新生物の疾患 (neoplastic disease)や自己免疫疾患の治療薬として、特許文献 3に は、式
[化 2]
Figure imgf000004_0001
[0007] [式中、 r6はァリーノレ、ァラルキルまたはへテロアリールを、 r7はァリールまたはへテ ロアリールを、 r8はァリーノレ、ヘテロァリールまたは置換されていてもよいアミノメチル を示す]で表される化合物が記載されてレ、る。
また、プロテイン 'イソプレニル 'トランスフェラーゼ阻害作用を有するピリジルあるい はイミダゾリル誘導体が特許文献 4に記載されている。
[0008] 特許文献 1： EP-A-0259085
特許文献 2：特開平 8-119936号
特許文献 3：国際公開第 2004/103968号パンフレット
特許文献 4： US2002/0193596
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] 既知プロトンポンプ阻害剤と同様に胃酸の分泌を効果的に抑制し、かつ既知プロト ンポンプ阻害剤の問題点である、酸性条件下における不安定性、代謝酵素多型に 基づく効果のバラツキおよび薬物間相互作用を改善した薬剤は、消化性潰瘍および 逆流性食道炎等に対してより優れた治療効果が期待できる。しかし、現状ではこれら の要件を十分に満足するプロトンポンプ阻害剤は見出されていない。従って、本発明 の目的は、これらの問題点を改善した優れた酸分泌抑制作用（特に、プロトンポンプ 阻害作用）を有する化合物を提供することである。
課題を解決するための手段
[0010] 本発明者らは、種々検討した結果、式 (I) [0011]
Figure imgf000005_0001
(I)
[0012] [式中、環 Aは、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄 原子から選ばれるヘテロ原子を 1〜4個有していてもよい、飽和もしくは不飽和の 5ま たは 6員環基を示し、環構成原子 Xおよび Xはそれぞれ炭素原子または窒素原子
1 2
を示し、環構成原子 Xは炭素原子、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を示し、 R1
3
は置換されてレ、てもよレ、ァリール基または置換されてレ、てもよレ、ヘテロァリール基を 示し、 R2は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいァリール基また は置換されていてもよいへテロアリール基を示し、 R3は X、 Xおよび X以外の環構
1 2 3
成原子上の置換基であって、低級アルキル基で 1または 2個置換されていてもよいァ ミノメチノレ基を示し、環 Aはさらに、低級アルキル基、ハロゲン原子、シァノ基および ォキソ基から選ばれる置換基を有してレ、てもよレ、]で表される化合物（但し、式
[0013] [化 4]
Figure imgf000005_0002
[0014] [式中の各記号は前記と同意義を示し、ピロール環はさらに低級アルキル基、ハロゲ ン原子、シァノ基およびォキソ基から選ばれる置換基を有していてもよい]で表される 化合物を除く）またはその塩〔以下、化合物 (I)と略記する〕が予想外にも非常に強い 酸分泌抑制作用（プロトンポンプ阻害作用）を有しており、医薬として十分満足できる ものであることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
[0015] 即ち、本発明は、
〔1〕式 (I) [0016] [化 5]
R3
R
o=s=o3
R1
(I)
[0017] [式中、環 Aは、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄 原子から選ばれるヘテロ原子を 1〜4個有していてもよい、飽和もしくは不飽和の 5ま たは 6員環基を示し、環構成原子 Xおよび Xはそれぞれ炭素原子または窒素原子
1 2
を示し、環構成原子 Xは炭素原子、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を示し、 R1
3
は置換されてレ、てもよレ、ァリール基または置換されてレ、てもよレ、ヘテロァリール基を 示し、 R2は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいァリール基また は置換されていてもよいへテロアリール基を示し、 R3は X、 Xおよび X以外の環構
1 2 3
成原子上の置換基であって、低級アルキル基で 1または 2個置換されていてもよいァ ミノメチノレ基を示し、環 Aはさらに、低級アルキル基、ハロゲン原子、シァノ基および ォキソ基から選ばれる置換基を有してレ、てもよレ、]で表される化合物（但し、式
[0018] [化 6]
Figure imgf000006_0001
[0019] [式中の各記号は前記と同意義を示し、ピロール環はさらに低級アルキル基、ハロゲ ン原子、シァノ基およびォキソ基から選ばれる置換基を有していてもよい]で表される 化合物を除く）またはその塩、またはそのプロドラッグを含有してなる酸分泌抑制剤、
2〕式 (I)で表される化合物が、式
[0020] [化 7]
Figure imgf000007_0001
[0021] [式中、環 Cは、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄 原子から選ばれるヘテロ原子を 1〜4個有していてもよレ、、飽和もしくは不飽和の 5員 環基を、環 Dは、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄 原子から選ばれるヘテロ原子を 1〜4個有していてもよレ、、飽和もしくは不飽和の 6員 環基を、 Rlaおよび Rlbはそれぞれ置換されていてもよいァリール基または置換されて レ、てもよレ、ヘテロァリール基を、 R2aおよび R2bはそれぞれ置換されてレ、てもよレ、アル キル基、置換されてレ、てもよレ、ァリール基または置換されてレ、てもよレ、ヘテロァリール 基を、 R6a、 R7a、 R6bおよび R7bはそれぞれ無置換である力、、または水素原子、低級ァ ルキル基、ハロゲン原子もしくはシァノ基を、 R3aおよび R3bはそれぞれ低級アルキル 基で 1または 2個置換されていてもよいアミノメチル基を、 R8bは無置換である力 \また は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、シァノ基もしくはォキソ基を示す]で表 される化合物（但し、式
[0022] [化 8]
Figure imgf000007_0002
[式中の各記号は前記と同意義を示す]で表される化合物を除く）である上記〔1〕記 載の酸分泌抑制剤、
〔3〕化合物が、式 (la)で表される化合物である上記〔2〕記載の酸分泌抑制剤、 〔4〕環 Cがピロール環、イミダゾール環、チアゾール環またはピラゾール環である上 記〔2〕記載の酸分泌抑制剤、 〔5〕環 Dがベンゼン環、ピリジン環またはピリミジン環である上記〔2〕記載の酸分泌 抑制剤、
〔6〕プロトンポンプ阻害薬である上記〔1〕記載の酸分泌抑制剤、
〔7〕カリウムイオン競合型アシッドブロッカー（Potassium— Competitive Acid Blocker)である上記〔1〕に記載の酸分泌抑制剤、
〔8〕消化性潰瘍、ゾリンジャー ·エリソン (Zollinger—Ellison)症候群、胃炎、逆流 十生食道炎、症候十生胃食道逆流症（Symptomatic Gastroesophageal Reflux D isease (Symptomatic GERD) )、 Barrett食道、機能性ディスぺプシァ（Functio nal Dyspepsia) ,胃癌、胃 MALTリンパ腫、あるいは胃酸過多の治療および予防 剤；または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上 部消化管出血の抑制剤である上記〔1〕記載の酸分泌抑制剤、
〔9〕式
[0024] [化 9]
Figure imgf000008_0001
[0025] [式中、環 Cは、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄 原子から選ばれるヘテロ原子を 1〜4個有していてもよレ、、飽和もしくは不飽和の 5員 環基を、環 Dは、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄 原子から選ばれるヘテロ原子を 1〜4個有していてもよレ、、飽和もしくは不飽和の 6員 環基を、 Rlaおよび Rlbはそれぞれ置換されていてもよいァリール基または置換されて レ、てもよレ、ヘテロァリール基を、 R2aおよび R2bはそれぞれ置換されてレ、てもよレ、アル キル基、置換されてレ、てもよレ、ァリール基または置換されてレ、てもよレ、ヘテロァリール 基を、 R6a、 R7a、 R6bおよび R7bはそれぞれ無置換である力、または水素原子、低級ァ ルキル基、ハロゲン原子もしくはシァノ基を、 R3aおよび R3bはそれぞれ低級アルキル 基で 1または 2個置換されていてもよいアミノメチル基を、 R8bは無置換である力 \また は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、シァノ基もしくはォキソ基を示す]で表 される化合物（但し、式
[化 10]
Figure imgf000009_0001
[0027] [式中の各記号は前記と同意義を示す]で表される化合物を除く）またはその塩、
〔10〕式（la— 5)
[0028] [化 11]
Figure imgf000009_0002
( l a- 5)
[式中、 Rlaは、 （i)ハロゲン、 （ii)ヒドロキシ、 （iii)シァノ、 （iv)ハロゲンで置換されてい てもよい C アルキル、 （V)ハロゲンで置換されていてもよい C アルコキシ、 （vi) C
1 -6 1 -6 アルキルで置換されていてもよいアミノ基、 （vii)ォキソ、 （viii)カノレバモイル、 （ix) モノー C アルキル一力ルバモイル、 （X)ジ—C アルキル一力ルバモイル、 （xi) C
1 -6 1 -6
アルキルスルホニルおよび（xii) C アルキル カルボニルァミノ力 選ばれる置
1 -6 1 -6
換基で置換されていてもよい、 C ァリール基または 5〜6員芳香族複素環基もしく
6- 14
はその縮合環基を、 R2aは置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよい ァリール基または置換されていてもよいへテロアリール基を、 R3aは低級アルキル基で 1または 2個置換されていてもよいアミノメチル基を、 R6aは水素原子、低級アルキル 基、ハロゲン原子もしくはシァノ基を示す]で表される上記〔9〕記載の化合物、 〔11〕上記〔9〕記載の化合物のプロドラッグ、
〔12〕上記〔9〕記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬、
〔13〕哺乳動物に対して、上記〔9〕記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を 投与することを特徴とする、消化性潰瘍、ゾリンジャー'エリソン (Zollinger— Ellison )症候群、胃炎、逆流性食道炎、症候性胃食道逆流症（Symptomatic Gastroeso phageal Reflux Disease (Symptomatic GERD) )、 Barrett食道、機肯十生ディ スぺプシァ（Functional Dyspepsia)、胃癌、胃 MALTリンパ腫、あるいは胃酸過 多の治療または予防方法;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるい は侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制方法、および
〔14〕消化性潰瘍、ゾリンジャー ·エリソン (Zollinger—Ellison)症候群、胃炎、逆 流十生食道炎、症候十生胃食道逆流症 (Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease (Symptomatic GERD) )、 Barrett食道、機能性ディスぺプシァ（Func tional Dyspepsia) ,胃癌、胃 MALTリンパ腫、あるいは胃酸過多の治療および予 防剤；または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる 上部消化管出血の抑制剤を製造するための上記〔9〕記載の化合物またはそのプロ ドラッグの使用に関する。
[0030] また、本発明は、
〔15〕式 (I)
[0031] [化 12]
Figure imgf000010_0001
(I)
[0032] [式中、環 Aは、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄 原子から選ばれるヘテロ原子を 1〜4個有していてもよレ、、飽和もしくは不飽和の 5ま たは 6員環基を示し、環構成原子 Xおよび Xはそれぞれ炭素原子または窒素原子
1 2
を示し、環構成原子 Xは炭素原子、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を示し、 R:
3
は置換されてレ、てもよレ、ァリール基または置換されてレ、てもよレ、ヘテロァリール基を 示し、 R2は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいァリール基また は置換されていてもよいへテロアリール基を示し、 R3は X、 Xおよび X以外の環構 成原子上の置換基であって、低級アルキル基で 1または 2個置換されていてもよいァ ミノメチノレ基を示し、環 Aはさらに、低級アルキル基、ハロゲン原子、シァノ基および ォキソ基から選ばれる置換基を有してレ、てもよレ、]で表される化合物（但し、式
[0033] [化 13]
Figure imgf000011_0001
[0034] [式中の各記号は前記と同意義を示し、ピロール環はさらに低級アルキル基、ハロゲ ン原子、シァノ基およびォキソ基から選ばれる置換基を有していてもよい]で表される 化合物を除く）またはその塩、またはそのプロドラッグを含有してなるプロトンポンプ阻 害薬、
〔16〕式 (I)で表される化合物が、式
[0035] [化 14]
Figure imgf000011_0002
[0036] [式中、環 Cは、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄 原子から選ばれるヘテロ原子を 1〜4個有していてもよレ、、飽和もしくは不飽和の 5員 環基を、環 Dは、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄 原子から選ばれるヘテロ原子を 1〜4個有していてもよレ、、飽和もしくは不飽和の 6員 環基を、 Rlaおよび Rlbはそれぞれ置換されていてもよいァリール基または置換されて レ、てもよレ、ヘテロァリール基を、 R2aおよび R2bはそれぞれ置換されてレ、てもよレ、アル キル基、置換されてレ、てもよレ、ァリール基または置換されてレ、てもよレ、ヘテロァリール 基を、 R6a、 R7a、 R6bおよび R7bはそれぞれ無置換であるカ または水素原子、低級ァ ルキル基、ハロゲン原子もしくはシァノ基を、 Rdaおよび Rdbはそれぞれ低級アルキル 基で 1または 2個置換されていてもよいアミノメチル基を、 R8bは無置換であるカ また は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、シァノ基もしくはォキソ基を示す]で表 される化合物（但し、式
[0037] [化 15]
Figure imgf000012_0001
[0038] [式中の各記号は前記と同意義を示す]で表される化合物を除く）である前記〔15〕記 載の阻害薬、
〔17〕化合物が、式 (la)で表される化合物である前記〔16〕記載の阻害薬、
〔18〕環 Cがピロール環、イミダゾール環またはチアゾール環である前記〔16〕記載の 阻害薬、
〔19〕環 Dがベンゼン環、ピリジン環またはピリミジン環である前記〔16〕記載の阻害薬
〔20〕前記〔15〕記載のプロトンポンプ阻害薬を含有してなる、消化性潰瘍、ゾリンジャ 一 ·エリソン (Zollinger— Ellison)症候群、胃炎、逆流性食道炎、症候性胃食道逆 ¾i†t¾E (Symptomatic gastroesophageal Reflux Disease (symptomatic jr ERD) )、 NUD (Non Ulcer Dyspepsia)、胃癌、胃 MALTリンパ腫、非ステロイド 系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の 治療および予防剤;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵 襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤、
〔21〕式
[0039] [化 16]
Figure imgf000013_0001
[0040] [式中、環 Cは、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄 原子から選ばれるヘテロ原子を 1〜4個有していてもよレ、、飽和もしくは不飽和の 5員 環基を、環 Dは、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄 原子から選ばれるヘテロ原子を 1〜4個有していてもよレ、、飽和もしくは不飽和の 6員 環基を、 Rlaおよび Rlbはそれぞれ置換されていてもよいァリール基または置換されて レ、てもよレ、ヘテロァリール基を、 R2aおよび R2bはそれぞれ置換されてレ、てもよレ、アル キル基、置換されてレ、てもよレ、ァリール基または置換されてレ、てもよレ、ヘテロァリール 基を、 R6a、 R7a、 R6bおよび R7bはそれぞれ無置換である力、、または水素原子、低級ァ ルキル基、ハロゲン原子もしくはシァノ基を、 R3aおよび R3bはそれぞれ低級アルキル 基で 1または 2個置換されていてもよいアミノメチル基を、 R8bは無置換である力 \また は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、シァノ基もしくはォキソ基を示す]で表 される化合物（但し、式
[0041] [化 17]
Figure imgf000013_0002
[式中の各記号は前記と同意義を示す]で表される化合物を除く）またはその塩、 〔22〕前記〔21〕記載の化合物のプロドラッグ、
〔23〕前記〔21〕記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬、
〔24〕消化性潰瘍、ゾリンジャー ·エリソン (Zollinger— Ellison)症候群、胃炎、逆流 十生食道炎、症候十生胃食道逆流症 (Symptomatic Gastroesophageal Reflux D isease (Symptomatic GERD) )、 NUD (Non Ulcer Dyspepsia)、胃癌、胃 M ALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによ る胃酸過多ならびに潰瘍の治療および予防剤；または消化性潰瘍、急性ストレス潰 瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤である前記〔2 3〕記載の医薬、
〔25〕哺乳動物に対して、前記〔21〕記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を 投与することを特徴とする、消化性潰瘍、ゾリンジャー'エリソン (Zollinger—Ellison )症候群、胃炎、逆流性食道炎、症候性胃食道逆流症（Symptomatic Gastroeso phageal Reflux Disease (Symptomatic GERD) )、 NUD (Non Ulcer Dys pepsia)、胃癌、胃 MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるい は手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療または予防方法;または消化 性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血 の抑制方法、および
〔26〕消化性潰瘍、ゾリンジャー ·エリソン (Zollinger— Ellison)症候群、胃炎、逆流 十生食道炎、症候十生胃食道逆流症 (Symptomatic Gastroesophageal Reflux D isease (Symptomatic GERD) )、 NUD (Non Ulcer Dyspepsia)、胃癌、胃 M ALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによ る胃酸過多ならびに潰瘍の治療および予防剤；または消化性潰瘍、急性ストレス潰 瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤を製造するた めの前記〔21〕記載の化合物またはそのプロドラッグの使用に関する。
発明の効果
化合物（I)は、優れたプロトンポンプ阻害作用を示す。ここで、オメブラゾールゃラン ソプラゾールなどの従来型プロトンポンプ阻害薬力 H+ZK+ _ATPaseのシスティ ン残基と共有結合し、非可逆的に酵素活性を阻害するのに対し、化合物 (I)は、プロ トンポンプ (H+/K+ -ATPase)活性を可逆的かつ K+拮抗型阻害様式により阻害 し、結果的に酸分泌を抑制することから、カリウムイオン競合型アシッドブロッカー（ρο tassium― competitive acid blocker : P— CAB)、あるいはアシッドポンプアンタ ゴニスト (APA)と呼ばれることもある。化合物（I)は、作用発現が早ぐ初回投与時か ら最大薬効を示す。さらに、代謝多型の影響 (患者間のバラツキ)が少なぐ作用の持 続時間も長いのが特徴である。したがって、本発明は、消化性潰瘍 (例、胃潰瘍、十 二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍、手術後ストレス による潰瘍等）、ゾリンジャー'エリソン (Zollinger—Ellison)症候群、胃炎、びらん性 食道炎、逆流性食道炎、症候性胃食道逆流症（Symptomatic Gastroesophage al Reflux Disease (Symptomatic GERD) )、： Barrett食道、機能性ディスぺ プシァ（Functional Dyspepsia； NUD (Non Ulcer Dyspepsia)を含む。）、胃 癌、胃 MALTリンパ腫、あるいは胃酸過多の臨床上有用な予防 ·治療剤；または消 化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出 血の抑制剤を提供することができる。化合物 (I)は、毒性が低ぐ水溶性、体内動態、 薬効発現の面でも優れているので、医薬として有用である。さらに、化合物（I)は、酸 性条件下でも安定であるため、腸溶製剤にすることなく通常の錠剤等として経口投与 すること力 Sできる。このため、錠剤等の製剤を小さくすることができることから、嚥下カ の弱い病人、特に老人や小人に服用しやすくなるという利点を有する。しかも、腸溶 製剤のような徐放効果はないので、胃酸分泌抑制作用の発現が速ぐ痛み等の症状 の改善が速い。
式 (I)中、環 Aは、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫 黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1〜4個有していてもよレ、、飽和もしくは不飽和の 5 または 6員環基を示す。環 Aの具体例としては、チォフェン環、フラン環、ピロール環 、イミダゾール環、ピラゾール環、イソチアゾール環、チアゾール環、イソォキサゾール 環、ォキサゾール環、ピロリジン環、ピロリン環、イミダゾリジン環、イミダゾリン環、ビラ ゾリジン環、ピラゾリン環、フラザン環、ォキサジァゾール環（例、 1 , 2, 3—ォキサジァ ゾール環、 1 , 2, 4—ォキサジァゾール環、 1 , 3, 4—ォキサジァゾール環）、チアジ ァゾール環（例、 1， 2, 3—チアジアゾール環、 1 , 2, 4—チアジアゾール環、 1 , 3, 4 —チアジアゾール環）、トリァゾール環（例、 1， 2, 3—トリアゾール環、 1， 2, 4—トリア ゾール環）、テトラゾール環、テトラヒドロフラン環、シクロペンタン環、シクロペンテン 環、シクロペンタジェン環などの 5員環基；およびピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環 、ピリダジン環、ピぺリジン環、ピぺラジン環、モノレホリン環、チオモルホリン環、ピラン 環、チォピラン環、トリアジン環（例、 1 , 2, 4 トリアジン環、 1, 3, 5 トリァジン環）、 ォキサジン環（例、 1, 4 ォキサジン環、 1 , 3—ォキサジン環）、チアジン環（例、 1 , 4 チアジン環、 1 , 3—チアジン環）、ォキサジァジン環、チアジアジン環、テトラヒド 口ピラン環、テトラヒドロピリジン環（例、 1 , 2, 3， 6—テトラヒドロピリジン環）、ジヒドロピ リジン環（例、 1 , 4—ジヒドロピリジン環）、シクロへキサン環、シクロへキセン環、シクロ へキサジェン環、ベンゼン環などの 6員環基が挙げられる。
ここで、—SO—R1で示される基が結合する環 Aの環構成原子 (X )および R2で示
2 1 される置換基が結合する環 Aの環構成原子 (X )は、炭素原子または窒素原子であ
2
る。
Xに隣接する環構成原子 (X )は、炭素原子、窒素原子、酸素原子または硫黄原
1 3
子を示す。ただし、 Xが炭素原子または窒素原子である場合には、 Xにおいて低級
3 3
アルキル基、ハロゲン原子およびシァノ基から選ばれる置換基 (R6)を有していてもよ レ、。 R6で示される「低級アルキル基」としては、例えば、メチノレ、ェチル、プロピル、ィ ソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 tert ブチルなどの C アルキル基
1 -4 等が挙げられる。
R6で示される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原 子が挙げられる。
R1で示される「置換されていてもよいァリール基」におけるァリール基としては、フエ ニル、 1 ナフチル、 2 ナフチル、 2 ビフエ二リル、 3 ビフエ二リル、 4—ビフエ二リ ノレ、 2—アンスリル等の C ァリール基が挙げられる。
6- 14
該ァリール基の置換基としては、（1)ハロゲン原子 (例、フッ素原子、塩素原子、臭 素原子、ヨウ素原子等）、（2)ニトロ、 （3)シァノ、（4)ヒドロキシ、（5) 1ないし 5個（好ま しくは 1ないし 3個）のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有していてもよ レ、C アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ
1 -6
ブトキシ、 sec ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ、フルォロメトキシ等）、 (6 ) C ァリールォキシ（例、フエニルォキシ、ナフチルォキシ等）、（7) C ァラルキ
6- 14 7- 16 ノレォキシ（例、ベンジルォキシ、フエネチルォキシ、ジフエニルメチルォキシ、 1 _ナフ チルメチルォキシ、 2_ナフチルメチルォキシ、 2， 2 _ジフヱニルェチルォキシ、 3 _ フエニルプロピルォキシ、 4 フエニルブチルォキシ、 5—フエ二ルペンチルォキシ等 )、 （8)メルカプト、 （9)1ないし 5個（好ましくは 1ないし 3個）のハロゲン原子（例、フッ 素、塩素、臭素、ヨウ素）を有していてもよい C アルキルチオ（例、メチルチオ、ジフ
1-6
ルォロメチルチオ、トリフルォロメチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピノレ チォ、ブチルチオ、 4， 4， 4一トリフルォロブチルチオ、ペンチルチオ、へキシルチオ 等）、 （10)C ァリールチオ (例、フエ二ルチオ、ナフチルチオ等）、 （11) C ァラ
6-14 7-16 ルキルチオ（例、ベンジルチオ、フエネチルチオ、ジフヱ二ルメチルチオ、 1_ナフチ ルメチルチオ、 2 _ナフチルメチルチオ、 2， 2 _ジフヱ二ルェチルチオ、 3—フエニル プロピルチオ、 4—フエ二ルブチルチオ、 5—フエ二ルペンチルチオ等）（12)ァミノ、 ( 13)モノ一C アルキルアミノ（例、メチルアミ人工チルァミノ等）、 （14)モノ一C
1-6 6-14 ァリーノレァミノ（例、フエニノレアミノ、 1_ナフチノレアミノ、 2—ナフチルァミノ等）、 (15) モノ一C ァラルキルァミノ（例、ベンジルァミノ等）、 （16)ジ一 C ァノレキノレアミノ（
7-16 1-6
例、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ等）、（17)ジ一 C ァリールァミノ（例、ジフエ二
6-14
ノレアミノ等）、（18)ジ C ァラルキルァミノ（例、ジベンジルァミノ等）、（19)ホルミ
7-16
ル、 （20)C アルキル カルボニル（例、ァセチル、プロピオニル等）、 (21)C
1-6 6-14 ァリール カルボニル（例、ベンゾィル、 1 ナフトイル、 2—ナフトイル等）、 （22)力ノレ ボキシル、 (23) C アルコキシ カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカノレ
1-6
ボニル、プロポキシカルボニル、 tert ブトキシカルボニル等）、 （24) C ァリール
6-14 ォキシ カルボニル（例、フエノキシカルボニル等）、（25)力ルバモイル、 （26)チォ 力ルバモイル、 （27)モノー C アルキル一力ルバモイル（例、メチルカルバモイル、
1-6
ェチルカルバモイル等）、 （28)ジー C アルキル一力ルバモイル（例、ジメチルカル
1-6
バモイル、ジェチルカルバモイル、ェチルメチルカルバモイル等）、 （29) C ァリー
6-14 ル—力ルバモイル（例、フエ二ルカルバモイル、 1_ナフチルカルバモイル、 2_ナフ チルカルバモイル等）、 （30) C アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、ェチ
1-6
ルスルホニル等）、 (31)C ァリールスルホニル（例、フヱニルスルホニル、 1_ナフ
6-14
チルスルホニル、 2 _ナフチルスルホニル等）、 (32) C アルキルスルフィエル（例、
1-6
メチルスルフィエル、ェチルスルフィエル等）、 （33) C ァリールスルフィエル（例、
6-14
フエニルスルフィニル、 1_ナフチルスルフィエル、 2 _ナフチルスルフィエル等）、 (3 4)ホノレミノレ了ミノ、 （35) C 了ノレキノレーカノレボニノレ了ミノ（f列、了セチノレ了ミノ等）、 (3
1 -6
6) C ァリール一カルボニルァミノ（例、ベンゾィルァミノ、ナフトイルァミノ等）、 （37
6- 14
) c アルコキシ カルボニルァミノ（例、メトキシカルボニルァミノ、エトキシカルボ二
1 -6
ノレアミノ、プロポキシカルボニルァミノ、ブトキシカルボニルァミノ等）、（38) C アル
1 -6 キルスルホニルァミノ（例、メチルスルホニルアミ人ェチルスルホニルァミノ等）、 (39) C ァリールスルホニルァミノ（例、フヱニルスルホニルァミノ、 2—ナフチルスルホニ
6- 14
ノレアミノ、 1—ナフチルスルホニルァミノ等）、 (40) C アルキル一カルボニルォキシ
1 -6
(例、ァセトキシ、プロピオニルォキシ等）、 （41) C ァリール—カルボ二ルォキシ（
6- 14
例、ベンゾィルォキシ、ナフチルカルボニルォキシ等）、（42) C アルコキシ—カル
1 -6
ボニルォキシ（例、メトキシカルボニルォキシ、エトキシカルボニルォキシ、プロポキシ カルボニルォキシ、ブトキシカルボニルォキシ等）、 (43)モノ— C アルキル—カル
1 -6
バモイルォキシ（例、メチルカルバモイルォキシ、ェチルカルバモイルォキシ等）、 (4 4)ジー C アルキル一力ルバモイルォキシ（例、ジメチルカルバモイルォキシ、ジェ
1 - 6
チルカルバモイルォキシ等）、 (45) C ァリール一力ルバモイルォキシ（例、フエ二
6- 14
ルカルバモイルォキシ、ナフチルカルバモイルォキシ等）、（46) 1個の窒素原子と炭 素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1または 2種のへテ 口原子を 1ないし 4個含んでいてもよい 5ないし 7員飽和環状アミノ（例、ピロリジン 1 ィル、ピペリジノ、ピぺラジン 1 ィル、モルホリノ、チオモルホリノ、へキサヒドロア ゼピン 1ーィル等）、（47)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から 選ばれる 1または 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 10員芳香族複素環基 (例、 2 チェニル、 3 チェニル、 2 ピリジノレ、 3 ピリジノレ、 4 ピリジノレ、 2 キノ リノレ、 3—キノリノレ、 4ーキノリノレ、 5—キノリノレ、 8—キノリノレ、 1一イソキノリノレ、 3—イソ キノリル、 4_イソキノリノレ、 5 _イソキノリル、 1 _インドリル、 2_インドリル、 3 _インドリ ノレ、 2 _ベンゾチアゾリル、 2 _ベンゾ [b]チェニル、 3 _ベンゾ [b]チェニル、 2 _ベ ンゾ [b]フラニル、 3 _ベンゾ [b]フラニル等）、 (48) C アルキレンジォキシ（例、メ
1 -3
チレンジォキシ、エチレンジォキシ等）、 (49) C シクロアルキル（例えば、シクロプ
3- 7
口ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル等）、 （50) 1 ないし 5個（好ましくは 1ないし 3個）のハロゲン原子 (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素） を有していてもよい C アルキル基（例、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル
1-6
、 n ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 tert ブチル、 n ペンチル、 sec ペンチ ル、イソペンチル、ネオペンチル、 n—へキシル、イソへキシル等）、（51) 1ないし 5個 (好ましくは 1ないし 3個）のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有してい てもよレ、C アルケニル基（例、ァリル、イソプロぺニル、イソブテュル、 1—メチルァリ
2-6
ノレ、 2_ペンテュル、 2—へキセニル等）、 (52) C アルキニル基（例、プロパルギル
2-6
、 2 ブチュル、 3 ブチュル、 3 ペンチニル、 3 へキシュル等）、（53)1なレヽし 5 個（好ましくは 1ないし 3個）のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有して いてもよい C ァリール基（例、フエニル等）、（54)1ないし 5個（好ましくは 1ないし 3
6-14
個）のハロゲン原子 (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有してレ、てもよレ、C ァラル
7-16 キル（例、ベンジル、フヱネチル等）、（55)ォキソ等が挙げられる。
該置換基は置換可能な位置に有していてよぐ置換基の数は 1ないし 5個、好ましく は 1ないし 3個である。
R1で示される「置換されてレ、てもよレ、ヘテロァリール基」におけるヘテロァリール基と しては、ピロリル (例、 1—, 2 または 3 ピロリル）、ピラゾリル (例、 1—, 3— , 4—ま たは 5 ピラゾリル）、イミダゾリル（例、 1—, 2— , 4 または 5—イミダゾリル）、トリア ソ^;ノレ（ί歹 (J、 1, 2, 3—卜リ ^ノ一ノレ 4ーィノレ、 1, 2, 3—トリ ^ノ一ノレ 1ーィノレ、 1, 2 , 3—卜リ了ゾ一ノレ 5—ィノレ、 1, 2, 4—卜リ了ゾ一ノレ 1ーィノレ、 1, 2, 4—トリ了ソ'一 ノレ 3—ィノレ、 1, 2, 4 卜リ ^一ノレ 4ーィノレ、 1, 2, 4 卜リ了ゾ一ノレ 5—ィノレ）、 テトラゾリル（例、テトラゾール一 1—, 2 または 5—ィル）、 フリル（例、 2 または 3— フリル）、チェニル（例、 2 または 3 チェ二ル）、ォキサゾリル（例、 2—， 4 または 5_ォキサゾリノレ）、イソキサゾリノレ（例、 3_, 4_または 5_イソキサゾリノレ）、ォキサジ ァゾリル（例、 1, 2, 3_ォキサジァゾール一 4_または 5_ィル、 1， 2, 4—ォキサジ ァゾール— 3 _または 5 _ィル、 1, 2， 5 _ォキサジァゾール— 3 _ィル、 1, 3， 4—ォ キサジァゾール— 2_ィル）、チアゾリル（例、 2_， 4_または 5_チアゾリル）、イソチ ァゾリル（例、 3— , 4_または 5_イソチアゾリル）、チアジアゾリル（例、 1， 2, 3—チ アジアゾール _4_または 5_ィル、 1, 2, 4—チアジアゾール _3_または 5_ィル、 1, 2, 5—チアジアゾール _3_ィル、 1， 3, 4—チアジアゾール _2_ィル）、ピリジ ル（例、 2—， 3 または 4 ピリジル）、ピリダジニル（例、 3 または 4 ピリダジニル） 、ピリミジニル（例、 2— , 4—または 5 ピリミジェル）、ピラジニル、ベンゾフリル（例、 2 または 3 べンゾフリル）、ベンゾチェニル（例、 2 または 3 べンゾチェ二ル）、ィ ソインドリル（例、 1_または 3 _イソインドリル）、ベンズイミダゾリル（例、 2_ベンズイミ ダゾリノレ）、 ベンゾォキサゾリノレ（例、 2_ベンゾォキサゾリノレ）、 ベンゾイソォキサゾリノレ (例、 3_ベンゾイソォキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、 2_ベンゾチアゾリル）、ベ ンゾイソチアゾリル（例、 3 _ベンゾイソチアゾリル）、シンノリニル（例、 3_または 4_ シンノリ二ル）、キナゾリニル（例、 2_または 4—キナゾリニル）、キノキサリニル（例、 2 —または 3_キノキサリニル）、フタラジュル（例、 1_または 4_フタラジュル）、プテリ ジニル、インドリル（例、 3H インドール— 2— , 3—， 4—， 5-, 6 または 7 ィル） 、キノリノレ（ί列、 3-, 4-, 5-, 6-, 7 また〖ま 8 キノリノレ）、イソキノリノレ（f列、 1一、 3_または 4_イソキノリノレ）、ピリド〔2, 3— d〕ピリミジニル（例、ピリド〔2, 3— d〕ピリミ ジン一 2—ィノレ）、 1, 5—, 1, 6—, 1, 7-, 1, 8— , 2, 6 また ίま 2, 7 ナフチリジ ニルなどのナフチリジニル（例、 1, 5—ナフチリジンー2 または 3 ィル）、チエノ〔2 , 3— d〕ピリジル（例、チエノ〔2, 3— d〕ピリジン一 3—ィル）、ビラジノキノリル（例、ビラ ジノ〔2, 3— d〕キノリン一 2—ィル）、イミダゾ〔1, 2— a〕ピリジル、イミダゾ〔2, 1— ^〕チ ァゾリル、イミダゾ〔1, 2— a〕ピリミジニル、イミダゾ〔1, 2— b〕ピリダジニル、イミダゾ〔1 , 2— a〕イミダゾリノレ、イミダゾ〔2, 1-b] (1. 3.4)チアジァソ^;ノレ、ピラソ '口〔1, 5— a 〕ピリミジニル、ピラゾ口〔5, 1 b〕チアゾリルまたはピラゾ口〔1, 5— a〕ピリジルなどの 5〜6員芳香族複素環基またはその縮合環基が挙げられる。
該ヘテロァリール基の置換基としては、前記の R1におけるァリール基が有していて もよい置換基と同様のものが挙げられる。該置換基は置換可能な位置に有していて よぐ置換基の数は 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個である。
R2で示される「置換されていてもよいアルキル基」におけるアルキル基としては、メ チル、ェチル、 n_プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 t ert—ブチノレ、 n—ペンチノレ、 sec ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、 n—へキ シル、イソへキシル等の C アルキル基が挙げられる。
1-6
該アルキル基の置換基としては、（1)ハロゲン原子 (例、フッ素原子、塩素原子、臭 素原子、ヨウ素原子等）、（2)ニトロ、 （3)シァノ、 （4)ヒドロキシ、 （5) 1ないし 3個のハ ロゲン原子 (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有していてもよい C アルコキシ (例、
1 -6
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec ブトキシ 、ペンチルォキシ、へキシルォキシ、フルォロメトキシ等）、 (6) C ァリールォキシ（
6- 14
例、フエニルォキシ、ナフチルォキシ等）、（7) C ァラルキルォキシ（例、ベンジル
7- 16
ォキシ、フエネチルォキシ、ジフエニルメチルォキシ、 1 _ナフチルメチルォキシ、 2_ ナフチルメチルォキシ、 2, 2—ジフエニルェチルォキシ、 3—フエニルプロピルォキシ 、 4_フエニルブチルォキシ、 5 _フエ二ルペンチルォキシ等）、 （8)メルカプト、 (9) 1 ないし 3個のハロゲン原子 (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有していてもよい C
1 -6 アルキルチオ（例、メチルチオ、ジフルォロメチルチオ、トリフルォロメチルチオ、ェチ ルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、 4, 4, 4一トリフルォロブチル チォ、ペンチルチオ、へキシルチオ等）、 （10) C ァリールチオ（例、フヱニルチオ
6- 14
、ナフチルチオ等）、 （11) c ァラルキルチオ（例、ベンジルチオ、フエネチルチオ
7- 16
、ジフエ二ルメチルチオ、 1 ナフチルメチルチオ、 2—ナフチルメチルチオ、 2, 2— ジフエ二ルェチルチオ、 3—フエニルプロピルチオ、 4 フエ二ルブチルチオ、 5—フ ヱ二ルペンチルチオ等）（12)ァミノ、 （13)モノー C アルキルァミノ（例、メチルァミノ
1 -6
、ェチルァミノ等）、（14)モノー C ァリーノレアミノ（例、フエニルァミノ、 1 ナフチル
6- 14
ァミノ、 2 ナフチルァミノ等）、（15)モノ一 C ァラルキルァミノ（例、ベンジルァミノ
7- 16
等）、（16)ジ C ァノレキルァミノ（例、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ等）、（17)ジ
1 -6
— C ァリールァミノ（例、ジフヱニルァミノ等）、 （18)ジ一 C ァラルキルアミノ（例
6- 14 7- 16
、ジベンジルァミノ等）、 （19)ホルミル、 (20) C アルキル カルボニル（例、ァセチ
1 -6
ル、プロピオニル等）、 （21) C ァリール—カルボニル（例、ベンゾィル、 1 _ナフト
6- 14
ィル、 2_ナフトイル等）、 （22)カルボキシル、 （23) C アルコキシ—カルボニル（例
1 - 6
、メトキシカノレポ二ノレ、エトキシカノレボニノレ、プロポキシカノレボニノレ、 tert _ブトキシカ ルボニル等）、 (24) C ァリールォキシ—カルボニル（例、フエノキシカルボニル等
6- 14
)、 （25)力ルバモイル、 （26)チォカルバモイル、 （27)モノ— C アルキル—力ルバ
1 -6
モイル（例、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイル等）、 （28)ジ一 C ァノレキノレ
1 -6
—力ルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジェチルカルバモイル、ェチルメチルカ ルバモイル等）、 (29)C ァリール一力ルバモイル（例、フエ二ルカルバモイル、 1
6-14
ナフチルカルバモイル、 2 ナフチルカルバモイル等）、 (30) C アルキルスルホ
1-6
ニル（例、メチルスルホニル、ェチルスルホニル等）、（31) C ァリールスルホニル（
6-14
例、フエニルスルホニル、 1_ナフチルスルホニル、 2 _ナフチルスルホニル等）、 (32 ) C アルキルスルフィエル（例、メチルスルフィエル、ェチルスルフィニル等）、 （33)
1-6
C ァリールスルフィニル（例、フヱニルスルフィニル、 1_ナフチルスルフィニル、 2
6-14
—ナフチルスルフィエル等）、（34)ホノレミノレアミノ、 （35)C アルキル一カルボニル
1-6
ァミノ（例、ァセチルァミノ等）、（36) C ァリール一カルボニルァミノ（例、ベンゾィ
6-14
ノレアミノ、ナフトイルァミノ等）、 （37) C アルコキシ一カルボニルァミノ（例、メトキシ
1-6
カノレボニノレアミノ、エトキシカルボニルァミノ、プロポキシカルボニルァミノ、ブトキシカ ルボニルァミノ等）、（38) C アルキルスルホニルァミノ（例、メチルスルホニルァミノ
1-6
、ェチルスルホニルァミノ等）、（39) C ァリールスルホニルァミノ（例、フエニルスル
6-14
ホニルァミノ、 2 ナフチルスルホニルァミノ、 1 ナフチルスルホニルァミノ等）、 (40 ) C アルキル カルボニルォキシ（例、ァセトキシ、プロピオニルォキシ等）、 （41)
1-6
C ァリール カルボニルォキシ（例、ベンゾィルォキシ、ナフチルカルボ二ルォキ
6-14
シ等）、 （42) C アルコキシ カルボニルォキシ（例、メトキシカルボニルォキシ、ェ
1-6
トキシカルボニルォキシ、プロポキシカルボニルォキシ、ブトキシカルボ二/レオキシ等
)、（43)モノー C アルキル一力ルバモイルォキシ（例、メチルカルバモイルォキシ、
1-6
ェチルカルバモイルォキシ等）、（44)ジー C アルキル一力ルバモイルォキシ（例、
1-6
ジメチルカルバモイルォキシ、ジェチルカルバモイルォキシ等）、 (45) C ァリール
6-14 一力ルバモイルォキシ（例、フエ二ルカルバモイルォキシ、ナフチルカルバモイルォ キシ等）、（46)1個の窒素原子と炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原 子から選ばれる 1または 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含んでいてもょレ、 5ないし 7員 飽和環状アミノ（例、ピロリジン _1_ィル、ピペリジ入ピぺラジン _1_ィル、モノレホリ 入チオモルホリ入へキサヒドロアゼピン— 1—ィル等）、（47)炭素原子以外に窒素 原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1または 2種のへテロ原子を 1ないし 4個 含む 5ないし 10員芳香族複素環基 (例、 2_チェニル、 3_チェニル、 2_ピリジル、 3—ピリジノレ、 4一ピリジノレ、 2—キノリノレ、 3—キノリノレ、 4ーキノリノレ、 5—キノリノレ、 8_ キノリル、 1—イソキノリル、 3—イソキノリル、 4—イソキノリル、 5—イソキノリル、 1—ィ ンドリノレ、 2—インドリル、 3—インドリル、 2—べンゾチアゾリル、 2—べンゾ [b]チェ二 ノレ、 3—べンゾ [b]チェニル、 2—べンゾ [b]フラニル、 3—べンゾ [b]フラニル等）、（4
8) C ァノレキレンジォキシ（例、メチレンジォキシ、エチレンジォキシ等）、および（4
1 - 3
9) C シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
3- 7
口へキシル、シクロへプチル等）等が挙げられる。
置換基の数は 1ないし 3個である。
[0048] R2で示される「置換されてレ、てもよレ、ァリール基」または「置換されてレ、てもよレ、へテ ロアリール基」としては、前記 R1における「置換されていてもよいァリール基」および「 置換されていてもよいへテロアリール基」と同様のものが挙げられる。
R3は X、 Xおよび X以外の環構成原子上の置換基であって、低級アルキル基で 1
1 2 3
または 2個置換されていてもよいアミノメチル基（_CH _NR4R5)を示す。
2
「低級アルキル基で 1または 2個置換されていてもよいアミノメチル基」における低級 アルキル基としては、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 s ec—ブチル、 tert—ブチルなどの C アルキル基等が挙げられる。
1 -4
すなわち、 R3の— CH— NR4R5における R4および R5は、同一または異なって水素
2
原子または C アルキル基などの低級アルキル基を示す。
1 -4
R3としては、前記した中でもアミノメチル基（一CH -NH )、メチルァミノメチル基（
2 2
-CH— NH (CH ) )、ジメチルァミノメチル基（一 CH— N (CH ) )が好ましい。
2 2 3 2 環 Aは、—SO R2および R3で示される置換基以外に、置換可能な位置にさ
Figure imgf000023_0001
らに置換基を有していてもよい。該置換基としては、低級アルキル基 (例、メチル、ェ チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 see—ブチル、 tert_ブチルなど の C アルキル基等）、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素
1 -4
原子）、シァノ基またはォキソ基が好ましい。該置換基の数は:!〜 3個、好ましくは 1ま たは 2個である。
[0049] 式 (I)で表される化合物は、具体的には、式 (Γ )
[0050] [化 18]
Figure imgf000024_0001
[0051] [式中、環 Bは、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄 原子から選ばれるヘテロ原子を 1〜4個有していてもよい、飽和もしくは不飽和の 5ま たは 6員環基を示し、環構成原子 Xおよび Xはそれぞれ炭素原子または窒素原子
1 2
を示し、環構成原子 Xおよび Xはそれぞれ炭素原子、窒素原子、酸素原子または
3 4
硫黄原子を示し、 Xまたは Xが炭素原子または窒素原子のとき、それぞれ低級アル
3 4
キル基、ハロゲン原子およびシァノ基から選ばれる置換基を有していてもよレ、。 Xは（
5
1)炭素原子または窒素原子であり、該炭素原子または窒素原子上に置換基 R3を有 するか、または（2) -X -X - (Xおよび Xはそれぞれ炭素原子、窒素原子、酸素
6 7 6 7
原子または硫黄原子を示すが、 Xおよび Xの少なくとも一方は炭素原子または窒素
6 7
原子であって、かつその原子上に置換基 R3を有し、他方は炭素原子、窒素原子、酸 素原子または硫黄原子の何れであってもよいが、炭素原子または窒素原子である場 合には低級アルキル基、ハロゲン原子およびシァノ基から選ばれる置換基 (R8)を有 していてもよぐ炭素原子である場合にはォキソで置換されていてもよい。）を示し、 R 1は置換されてレ、てもよレ、ァリール基または置換されてレ、てもよレ、ヘテロァリール基を 示し、 R2は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいァリール基また は置換されていてもよいへテロアリール基を示し、 R3は低級アルキル基で 1または 2 個置換されていてもよいアミノメチル（— CH— NR4R5)基 (R4および R5は同一または
2
異なって水素原子または C アルキル基（例、メチノレ、ェチル）などの低級アルキノレ
1 -4
基を示す。）を示す]で表される化合物（但し、式
[0052] [化 19]
Figure imgf000024_0002
[0053] [式中の各記号は前記と同意義を示し、ピロール環はさらに低級アルキル基、ハロゲ ン原子およびシァノ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい]で表される化合 物を除く）またはその塩〔以下、化合物 (Γ )と略記する〕で表される。
[0054] 化合物（Γ )において、環 Bで示される「環構成原子として炭素原子以外に窒素原 子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1〜4個有していてもよい、 飽和もしくは不飽和の 5または 6員環基」としては、環 Aで例示した 5または 6員環基と 同様のものが挙げられる。
環構成原子 Xおよび Xはそれぞれ炭素原子または窒素原子を示し、環構成原子
1 2
Xおよび Xはそれぞれ炭素原子、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を示す。
3 4
Xが炭素原子または窒素原子のときは、 X上に低級アルキル基、ハロゲン原子お
3 3
よびシァノ基から選ばれる置換基 (R6)を有してレ、てもよレ、。
該 R6の具体例としては、前記化合物（I)で例示したものと同様のものが挙げられる。
Xが炭素原子または窒素原子のときは、 X上に低級アルキル基、ハロゲン原子お
4 4
よびシァノ基から選ばれる置換基 (R7)を有してレ、てもよレ、。
R7における「低級アルキル基」、「ハロゲン原子」の具体例は、 R6と同様のものが挙 げられる。
また、上記 における「低級アルキル基」、「ハロゲン原子」の具体例も、 R6と同様の ものが挙げられる。
化合物（Γ )において、
Figure imgf000025_0001
R2および R3は、化合物（I)における 、 R2および で 例示したものと同様のものが挙げられる。
[0055] 化合物（I)および (Γ )の好ましい態様は、以下の化合物（la)および (lb)である。
[0056] [化 20]
Figure imgf000025_0002
[0057] [式中、環 Cは、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄 原子から選ばれるヘテロ原子を 1〜4個有していてもよレ、、飽和もしくは不飽和の 5員 環基を、環 Dは、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄 原子から選ばれるヘテロ原子を 1〜4個有していてもよレ、、飽和もしくは不飽和の 6員 環基を、 Rlaおよび Rlbはそれぞれ置換されていてもよいァリール基または置換されて レ、てもよレ、ヘテロァリール基を、 R2aおよび R2bはそれぞれ置換されてレ、てもよレ、アル キル基、置換されてレ、てもよレ、ァリール基または置換されてレ、てもよレ、ヘテロァリール 基を、 R6a、 R7a、 R6bおよび R7bはそれぞれ無置換である力、、または水素原子、低級ァ ルキル基、ハロゲン原子もしくはシァノ基を、 R3aおよび R3bはそれぞれ低級アルキル 基で 1または 2個置換されていてもよいアミノメチル基を、 R8bは無置換である力 \また は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、シァノ基もしくはォキソ基を示す]で表 される化合物（但し、式
[0058] [化 21]
Figure imgf000026_0001
[0059] [式中の各記号は前記と同意義を示す]で表される化合物を除く）またはその塩。
[0060] 化合物（la)において、環 Cの具体例としては、チォフェン環、フラン環、ピロール環 、イミダゾール環、ピラゾール環、イソチアゾール環、チアゾール環、イソォキサゾール 環、ォキサゾール環、ピロリジン環、ピロリン環、イミダゾリジン環、イミダゾリン環、ビラ ゾリジン環、ピラゾリン環、フラザン環、ォキサジァゾール環（例、 1 , 2, 3—ォキサジァ ゾール環、 1 , 2, 4—ォキサジァゾール環、 1 , 3, 4—ォキサジァゾール環）、チアジ ァゾール環（例、 1, 2, 3—チアジアゾール環、 1 , 2, 4—チアジアゾール環、 1 , 3, 4 ーチアジアゾール環）、トリァゾール環（例、 1, 2, 3—トリアゾール環、 1, 2, 4—トリア ゾール環）、テトラゾール環、テトラヒドロフラン環、シクロペンタン環、シクロペンテン 環、シクロペンタジェン環などの 5員環基が挙げられる。好ましくは、ピロール環、イミ ダゾール環またはチアゾール環である。
ここで、 -SO _Rlaで示される基が結合する環 Cの環構成原子、 R2aで示される置 換基が結合する環 Cの環構成原子および Rdaで示される置換基が結合する環 Cの環 構成原子は、炭素原子または窒素原子である。
R6aまたは R7aで示される置換基が結合する環 Cの環構成原子は、炭素原子、窒素 原子、酸素原子または硫黄原子を示す。 R6aまたは R7aで示される置換基が結合する 環 Cの環構成原子が酸素原子または硫黄原子である場合には、 R6aまたは R7aで示さ れる置換基を有することはできないため、これらの置換基は無置換であることを意味 する。一方、 R6aまたは R7aで示される置換基が結合する環 Cの環構成原子が炭素原 子または窒素原子である場合には、 R6aまたは R7aはそれぞれ無置換である力、、また は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子もしくはシァノ基である。
R6aまたは R7aで示される置換基が結合する環 Cの環構成原子が炭素原子または窒 素原子である場合において、 R6aまたは R7aが無置換である化合物とは、 R6aまたは R7 aで示される置換基が結合する環 Cの環構成原子が窒素原子であって該窒素原子が 隣接する環構成原子との間に二重結合が存在する化合物である。
R6aまたは R7aで示される「低級アルキル基」としては、例えば、メチノレ、ェチル、プロ ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチルなどの C ァ
1 -4 ルキル基等が挙げられる。
R6aまたは R7aで示される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原 子、ヨウ素原子が挙げられる。
Rla、 R2aおよび R3aは、それぞれ前記した R1 R2および R3で例示した基と同様のも のが挙げられる。
化合物（lb)において、環 Dの具体例としては、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環 、ピリダジン環、ピぺリジン環、ピぺラジン環、モノレホリン環、チオモルホリン環、ピラン 環、チォピラン環、トリアジン環（例、 1 , 2, 4 _トリアジン環、 1， 3， 5 _トリァジン環）、 ォキサジン環（例、 1， 4_ォキサジン環、 1 , 3 _ォキサジン環）、チアジン環（例、 1 , 4_チアジン環、 1 , 3 _チアジン環）、ォキサジァジン環、チアジアジン環、テトラヒド 口ピラン環、テトラヒドロピリジン環（例、 1 , 2, 3， 6—テトラヒドロピリジン環）、ジヒドロピ リジン環（例、 1 , 4—ジヒドロピリジン環）、シクロへキサン環、シクロへキセン環、シクロ へキサジェン環、ベンゼン環などの 6員環基が挙げられる。好ましくは、ベンゼン環、 ピリジン環またはピリミジン環である。
ここで、 -SO—Rlbで示される基が結合する環 Dの環構成原子、 R2bで示される置
2
換基が結合する環 Dの環構成原子および R3bで示される置換基が結合する環 Dの環 構成原子は、炭素原子または窒素原子である。
R6b、 R7bおよび R8bで示される置換基が結合する環 Dの環構成原子は、炭素原子、 窒素原子、酸素原子または硫黄原子を示す。 R6b、 R7bまたは R8bで示される置換基が 結合する環 Dの環構成原子がそれぞれ酸素原子または硫黄原子である場合には、 R6b、 R7bまたは R8bで示される置換基を有することはできないため、これらの置換基は 無置換であることを意味する。一方、 R6b、 R7bまたは R8bで示される置換基が結合する 環 Dの環構成原子が炭素原子または窒素原子である場合には、 R6b、 R7bまたは R8b はそれぞれ無置換である力 \または水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子もしく はシァノ基である。
R6b、 R7bまたは R8bが無置換である化合物とは、 R6b、 R7bまたは R8bで示される置換 基が結合する環 Dの環構成原子が窒素原子であって該窒素原子が隣接する環構成 原子との間に二重結合が存在する化合物である。
R6b、 R7bまたは R8bで示される「低級アルキル基」および「ハロゲン原子」としては、前 記の R6aまたは R7aで示される「低級アルキル基」および「ハロゲン原子」と同様のもの が挙げられる。
Rlb、 R2bおよび R3bは、
Figure imgf000028_0001
R2および R3で例示した基と同様のも のが挙げられる。
[0062] 5員環構造を有する化合物（la)の好ましい具体例を以下に例示する。
[0063] [化 22]
Figure imgf000028_0002
[0064] [化 23]
Figure imgf000029_0001
[0065] [化 24]
Figure imgf000029_0002
[0066]
F
Figure imgf000029_0003
(la- 4) (la- 5)
[0067] [化 26]
Figure imgf000029_0004
(la-6) (la-7)
[0068] [化 27]
N ： N
R a" 了 "RDd R
o=s=o o=s=o
Rla または s
(la- 8) (la-9) [0069] [化 28]
Figure imgf000030_0001
(la-IO) (la - I I) (I a- 12}
[0070] [化 29]
Figure imgf000030_0002
(la-13) (la-14)
[0071] [化 30]
Figure imgf000030_0003
(la- 15) (la- 16)
[0072] [化 31]
Figure imgf000030_0004
(la-17) (la- 18)
[0073] [化 32]
Figure imgf000031_0001
(la- 19) (la-20)
[0074] [化 33]
Figure imgf000031_0002
(la-21) (la- 22)
[0075]
Figure imgf000031_0003
(la-23) (la-Z4)
[0076] [化 35]
Figure imgf000031_0004
(la-25)
[0077] [化 36]
Figure imgf000032_0001
(la-26)
[0078] [化 37]
Figure imgf000032_0002
(la-27)
[0079] [化 38]
Figure imgf000032_0003
(la-28)
[0080] [化 39]
、
Figure imgf000032_0004
(la- 29) (la- 30) (la- 32)
[0081] [化 40]
Figure imgf000033_0001
たは
( I a-34} ( l a-35)
[0082] 上記化合物 (la—：！）〜（la— 36)の一般式中の各記号は、前記と同意義を示す。
上記した中でも、化合物（la—:!）〜（Ia _ 12)および（la _ 21 )〜（la _ 24)で示さ れるピロール環、イミダゾール環またはチアゾール環誘導体が好ましレ、。
[0083] 6員環構造を有する化合物（lb)の好ましい具体例を以下に例示する。
[0084] [化 41]
Figure imgf000033_0002
( l b-3) ( I b-4)
[0087] [化 44]
Figure imgf000034_0001
(lb- 5) (lb- 6)
[0088] [化 45]
Figure imgf000034_0002
(lb-7) ( I b-8)
[0089] [化 46]
Figure imgf000034_0003
[0090] [化 47]
Figure imgf000034_0004
(lb- 10) (lb- ll)
[0091] [化 48]
Figure imgf000035_0001
(lb-12) (lb-13)
[0092] [化 49]
Figure imgf000035_0002
(lb- 14) (lb- )
[0093] [化 50]
Figure imgf000035_0003
[0094] [化 51]
Figure imgf000035_0004
[0095] [化 52]
Figure imgf000036_0001
(lb- 23) (lb- 24)
[0096] [化 53]
Figure imgf000036_0002
(lb-25) (lb-26)
[0097] [化 54]
Figure imgf000036_0003
(lb - 27) (lb- 28)
[0098] [化 55]
Figure imgf000036_0004
(lb - 29)
[0099] [化 56]
Figure imgf000037_0001
[0100] [化 57]
Figure imgf000037_0002
[0101] [化 58]
Figure imgf000037_0003
[0103] 上記化合物（lb— 1)〜（lb— 41)の一般式中の各記号は、前記と同意義を示す。
上記した中でも、化合物（lb—：!）〜（Ib— 28)で示されるベンゼン環、ピリジン環ま たはピリミジン環誘導体が好ましレ、。
[0104] 上記化合物（1)、（1，）、 (la) (lb) , (la - :!）〜（Ia— 36)および (lb -：!）〜（Ib— 4 1)において、好まし
Figure imgf000038_0001
Rla、 Rlbとしては、（i)ハロゲン (例、フッ素、塩素、臭素、ョ ゥ素）、（ii)ヒドロキシ、 (iii)シァノ、 (iv)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で 1 〜5個（好ましくは 1〜3個）置換されていてもよい C アルキル（例、メチル、ェチル、
1-6
プロピル、イソプロピノレ、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチル 、へキシル等）、（V)ハロゲン (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で 1〜5個（好ましくは 1 〜3個）置換されていてもよい C アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ィ
1-6
ソプロボキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec—ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキ シ等）、 （vi) C ァノレキノレ（例、メチノレ、ェチル、プロピル、イソプロピノレ、ブチル、イソ
1-6
ブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチル、へキシル等）で置換されていてもよ レヽァミノ基、（vii)ォキソ、 （viii)力ルバモイル、 （ix)モノ一C アルキル一力ルバモイ
1-6
ル（例、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイル等）、 （X)ジ— C アルキル—カル
1-6
バモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジェチルカルバモイル、ェチルメチルカルバモ ィル等）、 （Xi) C アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、ェチルスルホニル等
1-6
)および (xii)C アルキル—カルボニルァミノ（例、ァセチルァミノ等）から選ばれる 1
1-6
〜3個の置換基で置換されていてもよい、 C ァリール基または 5〜6員芳香族複
6-14
素環基もしくはその縮合環基 (例、 5〜6員芳香族複素環基とベンゼン環もしくは 5〜 6員芳香族複素環との縮合環基）（例えば、フエニル、 1 または 2 ナフチルなどの C ァリール基； 2 または 3 チェニル、 2 または 3 フリル、 2 または 3 ピロ
6-14
リル、 2—、 4 または 5 ォキサゾリル、 2—、 4 または 5 チアゾリル、 2—、 4 ま たは 5—イミダゾリル、 3—、 4 または 5—イソォキサゾリル、 3—、 4 または 5—イソ チアゾリル、 3—、 4 または 5 ピラゾリル、 2—、 3 または 4 ピリジル、 2—、 4 ま たは 5_ピリミジニル、 3_または 4_ピリダジニル、 2—ピラジュルなどの 5〜6員芳香 族複素環基；2—または 3_ベンゾフリル、 2_または 3_ベンゾチェニル、 1_または 3 _イソインドリル、 2 _ベンズイミダゾリル、 2 _ベンゾォキサゾリル、 3 _ベンゾイソォ キサゾリル、 2 _ベンゾチアゾリル、 3 _ベンゾイソチアゾリル、 2_、 3 _または 4 _キノ リル、 1_、 3_または 4_イソキノリル、 3_または 4_シンノリニル、 2_または 4—キ ナゾリニル、 2_または 3_キノキサリニル、 1_または 4_フタラジュル、ナフチリジニ ル、プテリジニルなどの縮合環基など）が挙げられる。 中でも、それぞれ (i)ハロゲン (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（ii)ヒドロキシ、 (iii )シァノ、（iv)ハロゲン (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で 1〜5個（好ましくは 1〜3個 )置換されていてもよい C アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、
1 -6
ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチル、へキシル等）、（v)ハロ ゲン (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で 1〜5個（好ましくは 1〜3個）置換されていて もよレ、C アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、
1 -6
イソブトキシ、 sec—ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ等）、（vi) C アルキ
1 -6 ノレ（例、メチノレ、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチル、へキシル等）で置換されていてもよいアミノ基、 （vii)ォキソ 、（viii)力ルバモイル、 （ix)モノ— C アルキル—力ルバモイル（例、メチルカルバモ
1 - 6
ィル、ェチルカルバモイル等）、（X)ジ— C アルキル—力ルバモイル（例、ジメチル
1 -6
力ルバモイル、ジェチルカルバモイル、ェチルメチルカルバモイル等）、 （xi) C ァ
1 - 6 ルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、ェチルスルホニル等）および（xii) C ァ
1 -6 ルキル—カルボニルァミノ（例、ァセチルァミノ等）から選ばれる 1〜3個の置換基で置 換されていてもよい、フエニル基、ピリジノレ基（例、 2—、 3—または 4—ピリジル)また はべンゾチェニル基（例、 2—または 3—べンゾチェニル）が好ましぐ特に、それぞれ (i)ハロゲン (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（ii)ハロゲン (例、フッ素、塩素、臭素 、ヨウ素）で 1〜5個（好ましくは 1〜3個）置換されていてもよい C アルキル（例、メチ
1 -6
ノレ、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチ ル、ペンチル、へキシル等）および (iii)ハロゲン (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で 1 〜5個（好ましくは 1〜3個）置換されていてもよい C アルコキシ（例、メトキシ、ェトキ
1 - 6
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec—ブトキシ、ペンチノレオ キシ、へキシノレォキシ等）から選ばれる 1〜3個の置換基で置換されていてもよレ、、フ ヱニル基またはピリジノレ基が好ましレ、。
上記化合物（1)、 (1，）、 (la) , (lb) , (la—：!）〜（Ia_ 36)および（lb— :!）〜（Ib _4 1)において、好ましい R2、 R2a、 R2bとしては、 [ 1] (i)ハロゲン (例、フッ素、塩素、臭素 、ヨウ素）、（ii)ヒドロキシ、（iii)シァノ、（iv)ハロゲン (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素） で 1〜5個（好ましくは 1〜3個）置換されていてもよい C —アルキル（例、メチノレ、ェチ ノレ、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペン チル、へキシル等）、 （V)ハロゲン (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で:!〜 5個（好まし くは 1〜3個）置換されていてもよい C アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキ
1 - 6
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec—ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシ ルォキシ等）、 （vi) C アルキル（例、メチノレ、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
1 -6
ノレ、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチル、へキシル等）で置換されて いてもよいアミノ基、 （vii)力ルバモイル、 （viii)モノ— C アルキル—力ルバモイル（
1 -6
例、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイル等）、 （ix)ジ— C アルキル—力ルバ
1 -6
モイル（例、ジメチルカルバモイル、ジェチルカルバモイル、ェチルメチルカルバモイ ル等）、 （X) C アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、ェチルスルホニル等）
1 -6
および (xi) C アルキル—カルボニルァミノ（例、ァセチルァミノ等）から選ばれる 1
1 -6
〜5個（好ましくは 1〜3個）の置換基で置換されていてもよい C ァリール基（例、フ
6- 14
ェニル基）、 [2] (i)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（ii)ヒドロキシ、 （iii)シ ァ入（iv)ハロゲン (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で 1〜5個（好ましくは 1〜3個） 置換されていてもよい C アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブ
1 -6
チル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチル、へキシル等）、（v)ハロゲ ン (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で:!〜 5個（好ましくは 1〜3個）置換されていても よい C アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ィ
1 -6
ソブトキシ、 sec—ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ等）、（vi) C ァノレキノレ
1 -6
(例、メチノレ、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 te rt—ブチル、ペンチル、へキシル等）で置換されていてもよいアミノ基、 （vii)カルバモ ィル、 （viii)モノ— C アルキル—力ルバモイル（例、メチルカルバモイル、ェチルカ
1 -6
ルバモイル等）、 （ix)ジ— C アルキル—力ルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、
1 -6
ジェチルカルバモイル、ェチルメチルカルバモイル等）、 （X) C アルキルスルホ二
1 -6
ル（例、メチルスルホニル、ェチルスルホニル等）および（Xi) C アルキル—カルボ
1 -6
ニノレアミノ（例、ァセチルァミノ等）から選ばれる 1〜3個の置換基で置換されていても よい 5〜6員芳香族複素環基もしくはその縮合環基 (例、 5〜6員芳香族複素環基と ベンゼン環もしくは 5〜6員芳香族複素環との縮合環基）（例えば、 2 _または 3 _チ ェニル、 2 または 3 フリル、 2 または 3 ピロリル、 2—、 4 または 5 ォキサゾリ ノレ、 2—、 4 また ίま 5 チアゾリノレ、 2—、 4 また ίま 5 イミダゾリノレ、 3—、 4 また は 5—イソォキサゾリノレ、 3—、 4 または 5—イソチアゾリノレ、 3—、 4 または 5—ビラ ゾリル、 2_、 3_または 4_ピリジル、 2_、 4_または 5_ピリミジニル、 3_または 4 -ピリダジニル、 2 -ピラジュルなどの 5〜6員芳香族複素環基； 2 _または 3 _ベンゾ フリル、 2_または 3_ベンゾチェニル、 1_または 3_イソインドリル、 2_ベンズイミ ダゾリノレ、 2 _ベンゾォキサゾリノレ、 3 _ベンゾイソォキサゾリノレ、 2 _ベンゾチアゾリノレ 、 3 _ベンゾイソチアゾリル、 2_、 3 _または 4 _キノリル、 1_、 3 _または 4 _イソキノ リル、 3_または 4_シンノリニル、 2_または 4—キナゾリニル、 2_または 3_キノキ サリニル、 1_または 4_フタラジュル、ナフチリジニル、プテリジニルなどの縮合環基 など）または [3]ハロゲン (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で:!〜 5個（好ましくは 1〜 3個）置換されていてもよい C アルキル（例、メチノレ、ェチル、プロピル、イソプロピ
1-6
ノレ、ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 tert ブチル、ペンチル、へキシル等）など が挙げられる。
中でも、 [1] (i)ハロゲン (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（ii)ヒドロキシ、 （iii)シァ 入（iv)ハロゲン (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で 1〜5個（好ましくは 1〜3個）置 換されていてもよい C アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
1-6
ノレ、イソブチル、 sec ブチル、 tert ブチル、ペンチル、へキシル等）、（v)ハロゲン (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で 1〜5個（好ましくは 1〜3個）置換されていてもよ い C アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ
1-6
ブトキシ、 sec ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ等）、（vi) C アルキル（
1-6 例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 ter t—ブチル、ペンチル、へキシル等）で置換されていてもよいアミノ基、（vii)カルバモ ィル、 （viii)モノ C アルキル—力ルバモイル（例、メチルカルバモイル、ェチルカ
1-6
ルバモイル等）、 （ix)ジ— C アルキル—力ルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、
1-6
ジェチルカルバモイル、ェチルメチルカルバモイル等）、（X) C アルキルスルホ二
1-6
ル（例、メチルスルホニル、ェチルスルホニル等）および（Xi) C アルキル—カルボ
1-6
ニノレアミノ（例、ァセチルァミノ等）から選ばれる 1〜 5個（好ましくは 1〜3個）の置換基 で置換されていてもよい C ァリール基（例、フエニル基）、 [2] (i)ハロゲン（例、フッ
6- 14
素、塩素、臭素、ヨウ素）、 （ii)ヒドロキシ、（iii)シァ入（iv)ハロゲン (例、フッ素、塩素 、臭素、ヨウ素）で 1〜5個（好ましくは 1〜3個）置換されていてもよい C アルキル（
1 -6 例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 ter t—ブチル、ペンチル、へキシル等）、（V)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素） で 1〜5個（好ましくは 1〜3個）置換されていてもよい C アルコキシ（例、メトキシ、
1 -6
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec ブトキシ、ペンチ ノレォキシ、へキシルォキシ等）、（vi) C アルキル（例、メチノレ、ェチル、プロピル、ィ
1 -6
ソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert_ブチル、ペンチル、へキシル 等）で置換されていてもよいアミノ基、（vii)力ルバモイル、（viii)モノ C アルキル
1 -6
—力ルバモイル（例、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイル等）、（ix)ジ— C ァ
1 -6 ルキル—力ルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジェチルカルバモイル、ェチルメ チルカルバモイル等）、 (x) C アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、ェチル
1 -6
スルホニル等）および（xi) C アルキル カルボニルァミノ（例、ァセチルァミノ等）
1 - 6
から選ばれる 1〜3個の置換基で置換されていてもよい、 2 または 3 チェニルまた は 2—、 3 または 4 ピリジル、または [3]ハロゲン (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素） で 1〜5個（好ましくは 1〜3個）置換されていてもよい C アルキル（例、メチル、ェチ
1 -6
ノレ、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 tert ブチル、ペン チル、へキシル等）などが好ましぐさらには、 [ 1] (i)ハロゲン原子 (例、フッ素、塩素 、臭素、ヨウ素）および (ii)ハロゲン (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で：!〜 5個（好ま しくは 1〜3個）置換されていてもよい C アルキル（例えば、メチノレ、ェチル、プロピ
1 -6
ノレ、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 see ブチル、 tert _ブチル、ペンチル、へキ シノレ等）から選ばれる 1〜5個（好ましくは 1〜3個）の置換基で置換されていてもよい フエニル基、または [2]ハロゲン (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で 1〜5個（好ましく は 1〜3個）置換されていてもよい C アルキル（例、メチノレ、ェチル、プロピル、イソ
1 -6
プロピル、ブチル、イソブチル、 sec _ブチル、 tert _ブチル、ペンチル、へキシル等
)が好ましい。
特に、 R2、 R2a、 R2bとして好ましいのは、フエニル基、 2 _フルオロフェニル基または 2—メチルフエニル基；および C アルキル（例えば、メチノレ、ェチル、プロピル、イソ
1-6
プロピル、ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 tert ブチル、ペンチル、へキシル等
)である。
[0106] 上記化合物（1)、 (1，）、 (la), (lb), (la—：!）〜（Ia_ 36)および（lb— :!）〜（Ib_4 1)において、好ましい R3、 R3a、 R3bは、アミノメチル基（一CH -NH )、メチノレアミノ
2 2
メチル基（一 CH— NH(CH ))、ジメチルァミノメチル基（一 CH— N(CH ) )であ
2 3 2 3 2 る。特にアミノメチル基が好ましい。
[0107] 上記化合物（1)、 (1，）、 (la), (lb), (la—：!）〜（Ia_ 36)および（lb— :!）〜（Ib_4 1)において、好ましい R6、 R6a、 R6bは、 [1]無置換 (例、化合物 (Ia_7)、（Ia_9)、 ( Ia_14)、 (la— 18)〜（Ia— 20)、 (la— 22)〜（la— 24)、 (Ia_26)、 (Ia_28)、 (I a_31)、 (Ia_32)、（Ia_35)、（Ia_36)、（Ib_8)、（Ib_15)、（Ib_19)、 (lb— 20)、 (lb— 36)、 (Ib_37)、（Ib_39)、（Ib_41)など）、 [2]水素原子、 [3]メチル 、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 tert ブチル などの C アルキル基、 [4]ハロゲン原子 (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）および [
1-4
5]シァノ基である。
[0108] 上記化合物（1，）、 (la), (lb), (la—：!）〜（Ia— 36)および（lb— :！）〜（lb— 41)に おいて、好ましい R7、 R7a、 R7bは、 [1]無置換 (例、化合物（la— 5)、（la— 12)、 (la 16)〜（Ia— 18)、 (Ia— 20)〜（Ia— 22)、（Ia— 24)、（Ia— 25)、（Ia— 27)、 (la 32)、（Ia— 36)、（lb— 4)、（lb— 11)、（lb— 23)、（lb— 24)、（lb— 26)、 (lb— 2 8)、（lb— 31)、（lb— 33)など）、 [2]水素原子、 [3]メチル、ェチル、プロピル、イソ プロピル、ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 tert ブチルなどの C アルキル基、
1-4
[4]ハロゲン原子 (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）および [5]シァノ基である。
[0109] 上記化合物（1，）、（lb)および (Ib_:！)〜（Ib_41)において、好ましい R8, R8bは、
[1]無置換 (例、化合物（Ib_6)、（Ib_13)、（Ib_18)、 (lb— 20)、 (Ib_22)、 (lb — 24)、 (Ib_32)、（Ib_33)、 (lb— 35)、 (Ib_37)など）、 [2]ォキソ基（例、化合 物（lb— 29) )あるいは [3]水素原子および [4]メチル、ェチル、プロピル、イソプロピ ノレ、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert ブチルなどの C アルキル基等であ
1-4
る。 [0110] 上記した各置換基の好ましい態様は、上記化合物 (1)、（Γ )、 (la) , (lb) , (Ia- l) 〜（la— 36)および（lb— :!）〜（Ib— 41)において、任意に組み合わせることができる
[0111] 化合物（I)としては、 N—メチル _ 1 _ [4_メチル _ 1—フエニル _ 5—(フエニルス ルホニル）一 1H—ピロール一 3—ィル]メタンァミン、 N, N—ジメチル一 1— { 1— [ (4 -メチルフエ二ノレ）スルホニル]― 2—フエ二ノレ一 1 H—イミダゾール一 4—ィル }メタン ァミン、 1— { 1— [ (3—メトキシフエニル）スルホニル]— 2—フエ二ノレ一 1H—イミダゾ ール一 4—ィル }—N—メチルメタンァミン、 N—メチル一1— [4—フエニル一 5— (フ ェニルスルホニル）一 1 , 3 _チアゾール _ 2_ィル]メタンァミンまたはそれらの塩が 特に好ましい。
[0112] 化合物（I)の塩としては、例えば、金属塩、アンモニゥム塩、有機塩基との塩、無機 酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩 の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシゥ ム塩、マグネシウム塩、ノくリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げ られる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルァミン、トリェチルアミ ン、ピリジン、ピコリン、 2, 6—ルチジン、エタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエ タノールァミン、シクロへキシルァミン、ジシクロへキシルァミン、 N, N'—ジベンジノレ エチレンジァミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、 塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適 な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シユウ酸 、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスル ホン酸、 p_トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適 な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オノレニチン等との塩が挙げられ、酸性アミ ノ酸との塩の好適な例としては、例えば、ァスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙 げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有 する場合には、アルカリ金属塩 (例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属 塩 (例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニゥム塩等 、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、 硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シユウ酸、 酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸 等の有機酸との塩が挙げられる。
[0113] 本発明における化合物（I)の製造法にっレ、て説明する。
なお、式中の化合物（II)〜（XXI)は、塩を形成していてもよぐこのような塩としては 、例えば化合物（I)の塩と同様のものが挙げられる。
式中 nは 0、 1、 2の整数を表し、 nが 0または 1の時には、それぞれの化合物におい て適当な酸化剤を用いて酸化を行うことにより、 nが 2の化合物へ変換することができ る。
また、各工程で得られた化合物は反応液のまま、または粗生成物として得た後に次 反応に用レ、ることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結 晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に 、精製することができる。
[0114] [化 60]
酸化
Figure imgf000045_0001
(I)
[0115] 化合物（II) (式中、 ITは前記と同意義を、 R9はメチノレ、ェチル、プロピル、イソプロ ピルあるいはブチル等の C アルキル基を、 Lは水素原子またはハロゲン（例、フッ
1 -4
素、塩素、臭素、ヨウ素）、メタンスルホニルォキシ、 p—トルエンスルホニルォキシ等 の脱離基を示す。）は、市販品を用いるか、 自体公知の方法、例えば、ジャーナル ォブ ザ ケミカノレ ソサイエティー ケミカノレ コミュニケーションズ ϋ. C. S. Chem. Commun. ) , 26頁（1983)、ジャーナル ォブ ヘテロサイクリック ケミストリーひ. Heterocyclic. Chem) , 13卷， 1145頁（1976年）、国際公開第 04/7478ノ ンフ レットおよびジャーナル ォブ メディシナル ケミストリー（J. Med. Chem. ) , 35卷 , 4195頁（1992)、ジャーナノレ ォブ オーガニック ケミストリー（J. Org. Chem. ) , 39卷， 1290頁（1974年）等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製 造することが出来る。
[0116] 化合物 (IV) (式中の各記号は前記と同意義を示す。）は、化合物 (II)と式 (III)
[0117] [化 61]
son
(ill)
[0118] (式中の各記号は前記と同意義を、 X1は水素原子またはハロゲン (例、フッ素、塩素
、臭素、ヨウ素)などの脱離基を示す。）で表される化合物とを反応させることによって 製造することが出来る。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒とし ては、反応が進行する限り特に限定されないが、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素 類およびテトラヒドロフランなどのエーテル類、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N, N— ジメチルァセトアミドなどのアミド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好まし レ、。
本反応は、塩基の使用が効果的である。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、 水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、 炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基性塩類、カリウムエトキシド、カリウム ter tーブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどの金属塩基類、ピリジン、 ルチジンなどの芳香族ァミン類、トリェチルァミン、トリプロピルァミン、トリブチルァミン 、シクロへキシルジメチルァミン、 4—ジメチルァミノピリジン、 N, N—ジメチルァニリン 、 N—メチルビペリジン、 N—メチルピロリジン、 N—メチルモルホリンなどの第 3級アミ ン類などが挙げられる。これら塩基の使用量は、化合物（11) 1モルに対し約 1〜約 10 モル、好ましくは約 1〜約 5モルである。
また、本反応は、クラウンエーテル類あるいはハロゲン化剤を共存させて行うことも 可能である。クラウンエーテルとしては、例えば、 15—クラウン一 5—エーテル、 18 - クラウン一 6—エーテルなど、ハロゲン化剤としては、 N—ョードコハク酸イミド、 N—ブ ロモコハク酸イミド、 N—クロロコハク酸イミド、臭素などが挙げられる。これらクラウンェ 一テルおよびハロゲン化剤の使用量は、それぞれィヒ合物（II) 1モルに対し約 1〜約 1 0モノレ、好ましくは約 1〜約 5モルである。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常約 30分〜約 24時間、好まし くは約 30分〜約 8時間である。
反応温度は、通常約 0°C〜約 100°C、好ましくは約 10°C〜約 50°Cである。 また、本反応は、オーガニック レターズ（Org. Lett. ) , 6卷， 4587頁（2004年） やシンレット（Synlett)、 1254頁（2004年）と同様の方法、またはこれに準じた方法 によっても行うことが出来る。
[0119] 化合物 (V) (式中の各記号は前記と同意義を示す。）は、化合物 (IV)を水素化ァ ノレミニゥムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素 化ホウ素カルシウム等の還元剤を用いて還元することによって製造することができる。 還元剤としては、特に水素化ジイソブチルアルミニウムが好ましい。これら還元剤の使 用量は、化合物（IV) 1モルに対し約 0. 75〜約 10当量、好ましくは約 1〜約 5当量で ある。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒とし ては、反応が進行する限り特に限定されなレ、が、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素 類およびテトラヒドロフラン、ジェチルエーテルなどのエーテル類などの溶媒もしくは それらの混合溶媒などが好ましレ、。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常約 30分〜約 24時間、好まし くは約 30分〜約 8時間である。
反応温度は、通常約 _ 78°C〜約 100°C、好ましくは約 _ 78°C〜約 25°Cである。
[0120] 化合物 (VI) (式中の各記号は前記と同意義を示す。）は、化合物 (V)とクロム酸'ピ リジン錯体、クロ口クロム酸ピリジニゥム、二酸化マンガン、三酸化硫黄'ピリジン錯体 あるレ、はテトラ _ n _プロピノレアンモニゥム ぺノレノレテナート（tetra _ n _ propylam monium perruthenate)等の酸化剤とを反応させることによって合成できる。酸化 剤としては、二酸化マンガン、三酸化硫黄'ピリジン錯体あるいはテトラー n—プロピ ノレアンモニゥム ぺルルテナートが好ましレ、。本酸化反応は、例えば、シンセシス（Sy nthesis) , 639頁（1994)記載の方法に準じて実施できる。
[0121] 化合物 (I) (式中の各記号は前記と同意義を示す。）は、化合物 (VI)と式 (VII)
[0122] [化 62]
R4\MH
R5,
(VII)
[0123] (式中、 R4、 R5は前記と同意義を示す。）で表される化合物とを、例えば、新実験化学 講座、第 14 III卷、 1380頁〜 1385頁（1978年）（丸善出版）に記載の方法に準じ て、還元アミノ化反応に付すことによって製造することができる。
上記化合物 (II)から化合物 (I)を導く各反応工程にぉレ、ては、所望により保護また は脱保護反応、ァシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反 応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々、単独あるいはその二つ以上を組 み合わせて各種中間体を経由させてもよぐまた化合物 (I)に包含される化合物を導 いた後に、前述の反応を組み合わせてさらに所望の態様に誘導してもよい。
[0124] 次に化合物（la)の合成法について説明する。
[0125] [化 63]
Figure imgf000049_0001
[0126] 化合物 (VIII)および (X) (式中、 R2、 R6および R7は前記と同意義を、 R9はメチノレ、 ェチル、プロピル、イソプロピルあるいはブチル等の C アルキル基を示す。）は、巿
1 -4
販品を用いるか、 自体公知の方法、例えば、ジャーナル ォブ ザ ケミカル ソサイ エティ一 ケミカノレ コミュニケーションズ (J. C. S. Chem. Commun. ) , 26頁（198 3)、ジャーナノレ ォブ ヘテロサイクリック ケミストリー（J. Heterocyclic. Chem) , 1 3卷， 1145頁（1976年）、国際公開第 04/7478パンフレットおよびジャーナル ォ ブ メデイシナノレ ケミストリー i. Med. Chem. )， 35卷， 4195頁（1992)等 (こ記載 の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することが出来る。
[0127] 化合物 (IX) (式中の各記号は前記と同意義を示す。）は、化合物 (VIII)と式 (III)
[0128] [化 64] R1
Figure imgf000049_0002
[0129] (式中の各記号は前記と同意義を、 X1は水素原子またはハロゲン (例、フッ素、塩素 、臭素、ヨウ素)などの脱離基を示す。）で表される化合物とを反応させることによって 製造することが出来る。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒とし ては、反応が進行する限り特に限定されなレ、が、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素 類およびテトラヒドロフランなどのエーテル類、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N— ジメチルァセトアミドなどのアミド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好まし レ、。
本反応は、塩基の使用が効果的である。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、 水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、 炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基性塩類、カリウムエトキシド、カリウム ter t—ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどの金属塩基類、ピリジン、 ルチジンなどの芳香族ァミン類、トリエチノレアミン、トリプロピノレアミン、トリブチルァミン 、シクロへキシルジメチルァミン、 4—ジメチルァミノピリジン、 N, N—ジメチルァニリン 、 N—メチルピペリジン、 N—メチルピロリジン、 N—メチルモルホリンなどの第 3級アミ ン類などが挙げられる。これら塩基の使用量は、化合物 (VIII) 1モルに対し約 1〜約 10モノレ、好ましくは約 1〜約 5モルである。
また、本反応は、クラウンエーテル類あるいはハロゲン化剤を共存させて行うことも 可能である。クラウンエーテルとしては、例えば、 15—クラウン一 5—エーテル、 18 - クラウン一 6—エーテルなど、ハロゲン化剤としては、 N—ョードコハク酸イミド、 N—ブ ロモコハク酸イミド、 N—クロロコハク酸イミド、臭素などが挙げられる。これらクラウンェ 一テルおよびハロゲン化剤の使用量は、それぞれィ匕合物 (VIII) 1モルに対し約:!〜 約 10モル、好ましくは約 1〜約 5モルである。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常約 30分〜約 24時間、好まし くは約 30分〜約 8時間である。
反応温度は、通常約 0°C〜約 100°C、好ましくは約 10°C〜約 50°Cである。
[0130] 化合物（IX)は、化合物 (X)と式 (XI)
[0131] [化 65]
R1 ~ X2
(XI)
[0132] (式中の各記号は前記と同意義を、 X2はハロゲン (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、 メタンスルホニルォキシなどの脱離基を示す。）で表される化合物とを反応させること によって製造することが出来る。 本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒とし ては、反応が進行する限り特に限定されなレ、が、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素 類およびテトラヒドロフランなどのエーテル類、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N— ジメチノレアセトアミド、 N—メチルビペリドンなどのアミド類などの溶媒もしくはそれらの 混合溶媒などが好ましい。
本反応は、塩基の使用が効果的である。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、 水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、 炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基性塩類、カリウムエトキシド、カリウム ter t—ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどの金属塩基類、ピリジン、 ルチジンなどの芳香族ァミン類、トリエチノレアミン、トリプロピノレアミン、トリブチルァミン 、シクロへキシルジメチルァミン、 4—ジメチルァミノピリジン、 N, N—ジメチルァニリン 、 N—メチルピペリジン、 N—メチルピロリジン、 N—メチルモルホリンなどの第 3級アミ ン類などが挙げられる。これら塩基の使用量は、化合物 (X) 1モルに対し約 1〜約 10 モル、好ましくは約 1〜約 5モルである。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常約 30分〜約 24時間、好まし くは約 30分〜約 8時間である。
反応温度は、通常約 0°C〜約 200°C、好ましくは約 10°C〜約 100°Cである。
化合物 (XII) (式中の各記号は前記と同意義を示す。 )は、化合物（IX)を水素化ァ ノレミニゥムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、ビス（ 水素化ホウ素）カルシウム等の還元剤を用いて還元することによって製造することが できる。還元剤としては、特に水素化ジイソブチルアルミニウムが好ましい。これら還 元剤の使用量は、化合物（IX) 1モルに対し約 0. 75〜約 10当量、好ましくは約 1〜 約 5当量である。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒とし ては、反応が進行する限り特に限定されないが、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素 類およびテトラヒドロフラン、ジェチルエーテルなどのエーテル類などの溶媒もしくは それらの混合溶媒などが好ましレ、。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常約 30分〜約 24時間、好まし くは約 30分〜約 8時間である。
反応温度は、通常約— 78°C〜約 100°C、好ましくは約— 78°C〜約 25°Cである。
[0134] 化合物 (XIII) (式中の各記号は前記と同意義を示す。 )は、化合物 (XII)とクロム酸
'ピリジン錯体、クロ口クロム酸ピリジニゥム、二酸化マンガン、三酸化硫黄'ピリジン錯 体あるレ、はテトラ _ n _プロピルアンモニゥム ぺルルテナート（tetra _ n _ propyla mmonium permthenate)等の酸化剤とを反応させることによって合成できる。酸 化剤としては、二酸化マンガン、三酸ィ匕硫黄'ピリジン錯体あるいはテトラ— n—プロ ピルアンモニゥム ぺルルテナートが好ましレ、。本酸化反応は、例えば、シンセシス（ Synthesis) , 639頁（1994)記載の方法に準じて実施できる。
[0135] 化合物 (la) (式中の各記号は前記と同意義を示す。）は、化合物 (XIII)と式 (VII)
[0136] [化 66]
R
(VII)
[0137] (式中、 R4、 R5は前記と同意義を示す。）で表される化合物とを、例えば、新実験化学 講座、第 14一 III卷、 1380頁〜 1385頁（1978年）（丸善出版）に記載の方法に準じ て、還元アミノ化反応に付すことによって製造することができる。
上記化合物 (VIII)あるいは (X)から化合物（la)を導く各反応工程、または後述の 化合物 (XIV)あるいは (XV)から化合物（la)を導く各反応工程にぉレ、ては、所望に より保護または脱保護反応、ァシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化 反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々、単独あるいはその 二つ以上を組み合わせて各種中間体を経由させてもよぐまた化合物（la)に包含さ れる化合物を導いた後に、前述の反応を組み合わせてさらに所望の態様に誘導して あよい。
[0138] また、化合物 (XIII)および (la)は、以下の方法によっても製造することができる。
[0139] [化 67]
Figure imgf000053_0001
[0140] 化合物 (XIV) (式中の各記号は前記と同意義を示す。）は、市販品を用いるか、 自 体公知の方法、例えば、ジャーナル ォブ メディシナル ケミストリー ϋ· Med. Che m. ) , 43卷， 2165頁（2000)、テトラへドロン（Tetrahedron) , 46卷， 7587頁（19 90年）およびテトラへドロン (Tetrahedron) , 57卷， 7813頁（2001年）等に記載の 方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することが出来る。
[0141] 化合物 (XIII) (式中の各記号は前記と同意義を示す。 )は、化合物 (XIV)に対して 、化合物 (VIII)から化合物 (IX)を製造する方法と同様またはこれに準じた方法、あ るいは、化合物 (XV)に対して、例えば、第四版 実験化学講座 21卷、 106頁〜 12 4頁（1991年）（丸善出版）等に記載の方法、またはこれらに準じた方法によってホル ミルィ匕を行うことにより製造することが出来る。
[0142] また、化合物（la)は、以下の方法によっても製造することができる。
[0143] [化 68]
Figure imgf000053_0002
[0144] 化合物 (XVI)および (XX) (式中の各記号は前記と同意義を示す。 )は、 自体公知 の方法、例えば、ジャーナル ォブ オーガニック ケミストリー ϋ· Org. Chem. ) , 4 6卷， 2596頁（1981年）およびオーガニック レターズ（Org. Lett) , 3卷， 1261頁（ 2001年）等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することが出来 る。
化合物 (XVII) (式中の各記号は前記と同意義を、 X3はハロゲン (例、フッ素、塩素 、臭素、ヨウ素)等の脱離基を示す。）は、化合物 (XVI)を塩素、臭素、ヨウ素等のハ ロゲン類又は臭化銅（Π)、塩化銅（II)等の金属ハロゲン化物等で処理することにより 得られる。
ハロゲン類又は金属ハロゲン化物の使用量は、化合物（XVI) 1モルに対し、約 1な レヽし約 5モル、好ましくは約 1なレ、し約 2モルである。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該 溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、エステル類 、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、二トリ ル類、スルホキシド類、有機酸類、芳香族ァミン類又はこれら二種以上の混合物等が 用いられる。
また、本反応は、酸または塩基を共存させて行うことも可能である。
酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸などの無機酸等が挙げられ、塩基としては、 例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の金属水酸化物類、炭 酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム等の塩 基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族ァミン類、トリェチルァミン、トリプロピルアミ ン、トリブチルァミン、シクロへキシルジメチルァミン、 4ージメチルァミノピリジン、 N，N —ジメチルァ二リン、 N—メチルビペリジン、 N_メチルピロリジン、 N_メチルモルホリ ン等の第 3級ァミン類等が挙げられる。酸の使用量は、化合物 (XVI) 1モルに対し、 約 0. 01ないし約 3モル、好ましくは約 0. 01ないし約 1モルである。塩基の使用量は 、化合物（XVI) 1モルに対し、約 1ないし約 10モル、好ましくは約 1ないし約 3モルで ある。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常約 5分〜約 24時間、好ましく は約 10分〜約 5時間である。 反応温度は、通常約 20°C〜約 150°C、好ましくは約 0°C〜約 100°Cである。
[0146] 化合物（XIX)は、化合物（XVII)と式 (XVIII)
[0147] [化 69]
H，N
Figure imgf000055_0001
(XVI I I)
[0148] (Υは酸素原子、硫黄原子、窒素原子 (ΝΗ)を示す。 )で表される化合物とを縮合さ せることにより得られる。
化合物 (XVIII)は、市販されている場合には、市販品をそのまま用いてもよぐまた 、自体公知の方法又はこれに準じた方法等により得られる。
化合物（XVIII)の使用量は、化合物（XVII) 1モルに対し、約 0· 5ないし約 3モル、 好ましくは約 0. 8ないし約 2モルである。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該 溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類、 脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アミド類、アルコール類、ニト リル類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
本反応は、所望により塩基を共存させて行うことも可能である。塩基としては、例え ば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム 等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族ァミン類、トリェチルァミン、トリプロ ピノレアミン、トリブチノレアミン、シクロへキシルジメチルァミン、 4—ジメチルァミノピリジ ン、 Ν，Ν_ジメチルァニリン、 Ν メチルビペリジン、 Ν メチルピロリジン、 Ν メチル モルホリン等の第 3級ァミン類等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物 (XVII) 1モ ノレに対し、約 1ないし約 30モル、好ましくは約 1ないし約 10モルである。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常約 5分〜約 72時間、好ましく は約 0.5〜約 30時間である。
反応温度は、通常約 5°C〜約 200°C、好ましくは約 5°C〜約 150°Cである。
[0149] 化合物 (XIX) (式中の各記号は前記と同意義を示す。 )は、化合物 (XX)に対して 、化合物 (VIII)から化合物 (IX)を製造する方法と同様またはそれに準じた方法を行 うことによって製造することが出来る。
[0150] 化合物（la) (式中の各記号は前記と同意義を示す。 )は、化合物 (XIX)に対して、 式（XXI)
[0151] [化 70]
R4— X4
(XXI)
[0152] (式中の各記号は前記と同意義、 X4はハロゲン (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、メ タンスルホニルォキシ等の脱離基を示す。）で表される化合物を反応させることによつ て製造することが出来る。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒とし ては、反応が進行する限り特に限定されなレ、が、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素 類およびテトラヒドロフランなどのエーテル類、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N— ジメチルァセトアミドなどのアミド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好まし レ、。
本反応は、塩基の使用が効果的である。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、 水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、 炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基性塩類、カリウムエトキシド、カリウム ter tーブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどの金属塩基類、ピリジン、 ルチジンなどの芳香族ァミン類、トリエチノレアミン、トリプロピノレアミン、トリブチルァミン 、シクロへキシルジメチルァミン、 4—ジメチルァミノピリジン、 N, N—ジメチルァニリン 、 N—メチルピペリジン、 N—メチルピロリジン、 N—メチルモルホリンなどの第 3級アミ ン類などが挙げられる。これら塩基の使用量は、化合物 (XIX) 1モルに対し約 1〜約 10モノレ、好ましくは約 1〜約 5モルである。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常約 30分〜約 24時間、好まし くは約 30分〜約 8時間である。
反応温度は、通常約— 20°C〜約 100°C、好ましくは約 0°C〜約 50°Cである。
上記化合物 (XVI)または (XX)から化合物（la)を導く各反応工程にぉレ、ては、所 望により保護または脱保護反応、ァシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、 酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々、単独あるいは その二つ以上を組み合わせて各種中間体を経由させてもよぐまた化合物（la)に包 含される化合物を導いた後に、前述の反応を組み合わせてさらに所望の態様に誘導 してもよい。
[0153] 前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシノレ基、ヒド 口キシル基を有する場合、これらの基は、ペプチドィ匕学などで一般的に用レ、られるよ うな保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を 除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除 去は、 自体公知の方法、例えば、 Wiley— Interscience社 1999年刊「Protective Groups in Organic ^yntnesis, 3m Ed.」 (Tneodora W. Lireene, Pe ter G. M. Wuts著）に記載の方法などに準じて行えばよい。
化合物 (I)は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、液性変換、晶 出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離、精製することができる。
化合物（I)が遊離化合物として得られた場合には、 自体公知の方法あるいはそれ に準ずる方法によって、 目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合 には、 自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする 他の塩に変換することができる。
[0154] 化合物（I)はプロドラッグとして用いてもよい。化合物（I)のプロドラッグは、生体内に おける生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物 (I)に変換する化合物、 すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物 (I)に変化する化合物 、胃酸等により加水分解等を起こして化合物 (I)に変化する化合物をいう。
化合物（I)のプロドラッグとしては、化合物（I)のァミノ基がァシル化、アルキル化、リ ン酸化された化合物（例えば、化合物 (I)のァミノ基がエイコサノィル化、ァラニル化、 ペンチルァミノカルボニル化、 （5—メチル _ 2 _ォキソ一1 , 3 _ジォキソレン一 4—ィ ル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ビバロイルォ キシメチル化、 t_ブチル化された化合物等）；化合物（I)のヒドロキシノレ基がアシノレ ィ匕、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、化合物（I)のヒドロキシル 基がァセチル化、パルミトイル化、プロパノィル化、ビバロイル化、スクシニル化、フマ リル化、ァラニル化、ジメチルァミノメチルカルボ二ルイヒされた化合物等）；化合物（I) のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（I)のカルボキ シ基がェチルエステル化、フエニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチ ノレアミノメチルエステル化、ピバロィルォキシメチルエステル化、エトキシカルボ二ノレ ォキシェチルエステル化、フタリジルエステル化、（5—メチノレ一 2_ォキソ一1 , 3 - ジォキソレン _4_ィル）メチルエステル化、シクロへキシルォキシカルボニルェチル エステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は、 自体公知の方法によって化合物（I)力 製造することができる。
また、化合物 (I)のプロドラッグは、広川書店 1990年刊「医薬品の開発」第 7卷分子 設計 163頁から 198頁に記載されているような生理的条件で化合物 (I)に変化するも のであってもよい。
[0155] 化合物 (I)が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を 有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（I)に包含される。例え ば、化合物（I)に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性 体も化合物 (I)に包含される。これらの異性体は、 自体公知の合成手法、分離手法（ 濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）によりそれぞれを単品として 得ること力 Sできる。
化合物（I)は、結晶であってもよぐ結晶形が単一であっても結晶形混合物であって も化合物（I)に包含される。結晶は、 自体公知の結晶化法を適用して、結晶化するこ とによって製造することができる。
化合物（I)は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよ ぐいずれも化合物 (I)に包含される。
同位元素 (例、 3H、 "C、 35S、 1251など)などで標識された化合物も、化合物 (I)に包 含される。
[0156] 本発明の化合物（I)またはそのプロドラッグ（以下、本発明化合物と略記することが ある）は、プロトンポンプ阻害作用を有し、効果的に胃酸の分泌を抑制する。また、毒 性 (例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、 癌原性など)が低ぐさらに、水溶性が高ぐ安定性、体内動態（吸収性、分布、代謝 、排泄など）、薬効発現の面でも優れているので、医薬として有用である。
本発明化合物は、哺乳動物（例、ヒト、サル、ヒッジ、ゥシ、ゥマ、ィヌ、ネコ、ゥサギ、 ラット、マウス等）において、消化性潰瘍 (例、胃潰瘍、手術後ストレスによる胃潰瘍、 十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍等）；胃炎；び らん性食道炎；非びらん性食道炎；びらん性逆流性食道炎などの逆流性食道炎；非 びらん性胃食道逆流症あるいは食道炎を伴わない胃食道逆流症などの症候性胃食
Symptomatic Liastroesophageal Reflux Disease (Symptomatic GERD) )；機能性ディスぺプシァ（Functional Dyspepsia： NUD (Non Ulcer Dyspepsia)を含む。）；胃癌（インターロイキン _ 1の遺伝子多型によるインターロイ キン _ 1 j3の産生促進に伴う胃癌を含む）；胃 MALTリンパ腫；ゾリンジャー'エリソン (Zollinger—Ellison)症候群；胃酸過多；消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃 炎または侵襲ストレス (手術後に集中管理を必要とする大手術や集中治療を必要と する脳血管障害、頭部外傷、多臓器不全、広範囲熱傷から起こるストレス)等による 上部消化管出血；気道疾患 (Airway Disorders)；喘息 (Asthma)等の治療およ び予防、麻酔前投与、へリコパクター 'ピロリ除菌あるいは除菌の補助等に有用であ る。
ここで、上記逆流性食道炎および症候性胃食道逆流症（Symptomatic Gastroe sophageal Reflux Disease (Symptomatic GERD) )を合わせて単に GERDと 称する場合がある。
本発明の医薬組成物中の、本発明化合物の含有量は、組成物全体の約 0. 01な レ、し 100重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等によっても異な るが、例えば、抗潰瘍剤として、成人 (60kg)に対し経口的に投与する場合、有効成 分として約 0. 5〜約 1500mg/曰、好ましくは約 5〜約 150mg/曰である。本発明 化合物は、 1日 1回または 2〜3回に分けて投与してもよい。
本発明化合物は、毒性が低ぐそのままあるいは自体公知の方法に従って、薬理 学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコー ティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、口腔内崩壊 錠、口腔内崩壊フィルム、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤、貼布剤等の製剤として、経 口的または非経口的 (例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる
。とりわけ、錠剤、顆粒剤、カプセル剤等として経口剤として好適に投与される。
本発明の医薬組成物の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体として は、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固 形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、水溶性高分子、塩基性無機塩； 液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等が あげられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、酸味 剤、発泡剤、香料等の添加物を用いることもできる。
該「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、 D—マンニトール、でんぷん、コーンス ターチ、結晶セルロース、軽質無水ケィ酸、酸化チタン等が挙げられる。
該「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、 ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸等が挙げられる。
該「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ チルセルロース、結晶セルロース、デンプン、ポリビエルピロリドン、アラビアゴム末、 ゼラチン、プルラン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
該「崩壊剤」としては、 （1)クロスポビドン、 （2)クロスカノレメロースナトリウム（FMC— 旭化成）、カルメロースカルシウム (五徳薬品）等スーパー崩壊剤と称される崩壊剤、（ 3)カルボキシメチルスターチナトリウム（例、松谷化学 (株)製）、（4)低置換度ヒドロキ シプロピルセルロース（例、信越化学 (株)製）、（5)コーンスターチ等が挙げられる。 該「クロスポビドン」としては、ポリビエルポリピロリドン（PVPP)、 1—ビニノレ一 2—ピロ リジノンホモポリマーと称されているものも含め、 1 ェテニルー 2—ピロリジノンホモポ リマーという化学名を有し架橋されている重合物のいずれであってもよぐ具体例とし ては、コリドン CL (BASF社製）、ポリプラスドン XL (ISP社製）、ポリプラスドン XL— 1 0 (ISP社製）、ポリプラスドン INF— 10 (ISP社製）等である。
該「水溶性高分子」としては、例えば、エタノール可溶性水溶性高分子〔例えば、ヒ ドロキシプロピルセルロース（以下、 HPCと記載することがある）等のセルロース誘導 体、ポリビュルピロリドン等〕、エタノール不溶性水溶性高分子〔例えば、ヒドロキシプ 口ピルメチルセルロース（以下、 HPMCと記載することがある）、メチルセルロース、力 ルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体、ポリアクリル酸ナトリウム 、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、グァーガム等〕等が挙げられる。 該「塩基性無機塩」としては、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよび/ま たはカルシウムの塩基性無機塩が挙げられる。好ましくはマグネシウムおよび Zまた はカルシウムの塩基性無機塩である。さらに好ましくはマグネシウムの塩基性無機塩 である。該ナトリウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナト リウム、リン酸水素ニナトリウム等が挙げられる。該カリウムの塩基性無機塩としては、 例えば、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる。該マグネシウムの塩基性無 機塩としては、例えば、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム 、水酸化マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、珪酸マグネシウム、アルミン 酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト〔Mg Al (OH) - CO ·4Η 0〕および水酸化
6 2 16 3 2
アルミナ 'マグネシウム、好ましくは、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化 マグネシウム、水酸化マグネシウム等が挙げられる。該カルシウムの塩基性無機塩と しては、例えば、沈降炭酸カルシウム、水酸化カルシウム等が挙げられる。
該「溶剤」としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴ ール、ゴマ油、トウモロコシ油、ォリーブ油等が挙げられる。
該「溶解補助剤」としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、 D—マンニトール、安息香酸べンジル、エタノール、トリスァミノメタン、コレステロール 、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリウム等が挙げられる。
該「懸濁化剤」としては、例えば、ステアリルトリエタノールァミン、ラウリル硫酸ナトリ ゥム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥ ム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性斉 lj ;例えば、ポリビュルアルコール、ポリ ビニノレピロリドン、カノレボキシメチノレセノレロースナトリウム、メチノレセノレロース、ヒドロキ シメチノレセノレロース、 ヒドロキシェチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース等の 親水性高分子等が挙げられる。
該「等張化剤」としては、例えば、ブドウ糖、 D—ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセ リン、 D—マンニトール等が挙げられる。
該「緩衝剤」としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩等の緩衝液 等が挙げられる。
該「無痛化剤」としては、例えばべンジノレアルコール等が挙げられる。
該「防腐剤」としては、例えば、パラォキシ安息香酸エステル類、クロロブタノ一ノレ、 ベンジルアルコール、フヱネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられ る。
該「抗酸化剤」としては、例えば、亜硫酸塩、ァスコルビン酸、 ひ—トコフヱロール等 が挙げられる。
該「着色剤」としては、例えば、食用黄色 5号、食用赤色 2号、食用青色 2号等の食 用色素；食用レーキ色素、ベンガラ等が挙げられる。
該「甘味剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、ァス パルテーム、ステビア、ソーマチン等が挙げられる。
該「酸味剤」としては、例えば、クェン酸 (無水クェン酸）、酒石酸、リンゴ酸等が挙げ られる。
該「発泡剤」としては、例えば重曹等が挙げられる。
該「香料」としては、合成物および天然物のいずれでもよぐ例えば、レモン、ライム 、オレンジ、メントール、ストロベリー等が挙げられる。
本発明化合物は、 自体公知の方法に従い、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤また は滑沢剤等の担体を添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶 性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口 投与製剤とすることができる。腸溶性製剤とする場合、腸溶層と薬剤含有層との間に 両層の分離を目的として、 自体公知の方法により中間層を設けることもできる。
本発明化合物を例えば口腔内崩壊錠とする場合、例えば、結晶セルロースおよび 乳糖を含有する核を、本発明化合物および必要により塩基性無機塩で被覆し、さら に水溶性高分子含有被覆層で被覆して組成物を得、得られた組成物をポリエチレン グリコール含有腸溶性被覆層で被覆し、次にクェン酸トリェチル含有腸溶性被覆層 で被覆し、さらにポリエチレングリコール含有腸溶性被覆層で被覆し、最後にマンニト ールで被覆して細粒を得、得られた細粒と添加剤とを混合し、成形する方法によって 製造すること力 Sできる。 上記「腸溶性被覆層」としては、例えば、セルロースアセテートフタレート（CAP)、ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテート サクシネート、メタアクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギット（Eudragit) L30D— 5 5 (商品名；レーム社製）、コリコート MAE30DP (商品名； BASF社製）、ポリキッド PA 30 (商品名；三洋化成社製）等〕、カルボキシメチルェチルセルロース、セラック等の 水系腸溶性高分子基剤;メタアクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギット NE30D (商 品名）、オイドラギット RL30D (商品名）、オイドラギット RS30D (商品名）等〕等の徐 放性基剤；水溶性高分子；タエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、ァセチルイ匕 モノグリセリド、トリァセチン、ヒマシ油等の可塑剤等の一種または二種以上混合した もの等からなる層が挙げられる。
上記「添加剤」としては、例えば、水溶性糖アルコール (例、ソルビトール、マンニト ールおよびマルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース、エリス リトール等）、結晶セルロース（例、セォラス KG 801、アビセノレ PH 101、アビセル PH 102、了ヒ、、セノレ PH 301、了ヒ、、セノレ Pti 302、アビ'セノレ RC— 591 (結曰曰曰セノレ口 ース 'カルメロースナトリウム）等）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例、 LH— 22、 LH— 32、 LH— 23、 LH— 33 (信越化学 (株））およびこれらの混合物等）等が 挙げられ、さらに結合剤、酸味料、発泡剤、甘味剤、香料、滑沢剤、着色剤、安定化 剤、賦形剤、崩壊剤等も用いられる。
本発明化合物は、さらに他の 1ないし 3種の活性成分と併用してもよい。
該「他の活性成分」としては、例えば、抗へリコパクター 'ピロリ活性物質、イミダゾー ル系化合物、ビスマス塩、キノロン系化合物等が挙げられる。
該「抗へリコパクター 'ピロリ活性物質」としては、例えば、ペニシリン系抗生物質 (例 、ァモキシシリン、ベンジルペニシリン、ピぺラシリン、メシリナム等）、セフエム系抗生 物質（例、セフィキシム、セファクロル等）、マクロライド系抗生物質（例、エリスロマイシ ン、クラリスロマイシン等）、テトラサイクリン系抗生物質 (例、テトラサイクリン、ミノサイク リン、ストレプトマイシン等）、アミノグリコシド系抗生物質（例、ゲンタマイシン、アミカシ ン等）、イミぺネム等が挙げられる。中でも、ペニシリン系抗生物質、マクロライド系抗 生物質等が好ましい。 [0162] 該「イミダゾール系化合物」としては、例えば、メトロニダゾール、ミコナゾール等が挙 げられる。
該「ビスマス塩」としては、例えば、ビスマス酢酸塩、ビスマスクェン酸塩等が挙げら れる。
該「キノロン系化合物」としては、例えば、オフロキサシン、シプロキサシン等が挙げ られる。
とりわけ、へリコパクター 'ピロリ除菌のためには、本発明の化合物（I)またはその塩 と、ペニシリン系抗生物質 (例、ァモキシシリン等）およびエリスロマイシン系抗生物質 (例、クラリスロマイシン等）とが好ましく用いられる。
へリコパクター 'ピロリ除菌を目的として、本発明化合物はその胃内 PHの調節作用 等によって他の抗生物質の抗菌作用を増強でき、併用する抗生物質の作用に基づ く除菌効果の補助的な作用も演じる。
該「他の活性成分」と本発明の化合物（I)またはその塩とを自体公知の方法に従つ て混合し、ひとつの医薬組成物（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフト力 プセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等）中に製剤化して併用してもよぐそ れぞれを別々に製剤化し、同一対象に対して同時にまたは時間差を置いて投与して あよい。
[0163] また、本発明化合物は消化管運動促進薬、下部食道括約筋に作用する薬物 (例、 一過性下部食道括約筋弛緩抑制剤等）、 C1C 2チャンネル開口薬 (C1C-2 channel opener) (腸液分泌促進薬)、ヒスタミン H受容体拮抗薬、制酸薬、鎮静薬、健胃消化
2
薬あるいは非ステロイド性抗炎症剤（NSAID)と併用しても良い。
該「消化管運動促進薬」としては、例えば、ドンペリドン、メトクロブラミド、モサプリド、 イトプリド、テガセロッド等が挙げられる。
該「下部食道括約筋に作用する薬物」としては、例えば、バクロフェンやその光学活 性体などの GABA—B受容体作動薬等が挙げられる。
該「C1C_ 2チャンネル開口薬 (腸液分泌促進薬）」としては、例えば、ルビプロスト ン等が挙げられる。
該「ヒスタミン H受容体拮抗薬」としては、例えば、シメチジン、ラニチジン、ファモチ ジン、口キサチジン、ニザチジン、ラフチジン（lafutidine)等が挙げられる。
該「制酸薬」としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム等が挙げら れる。
該「鎮静薬」としては、例えば、ジァゼパム、クロルジァゼポキシド等が挙げられる。 該「健胃消化薬」としては、例えば、ゲンチアナ、センプリ、ジアスターゼ等が挙げら れる。
該「非ステロイド性抗炎症剤」としては、例えば、アスピリン、インドメタシン、イブプロ フェン、メフエナミン酸、ジクロフエナク、エトドラク、ピロキシカム、セレコシブ等が挙げ られる。
消化管運動促進薬、下部食道括約筋に作用する薬物、 C1C一 2チャンネル開口薬 (腸液分泌促進薬）、ヒスタミン H受容体拮抗薬、制酸薬、鎮静薬、健胃消化薬ある
2
いは非ステロイド性抗炎症剤と本発明の化合物（I)またはその塩とを自体公知の方 法に従って混合し、ひとつの医薬組成物（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤 (ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等）中に製剤化して併用して もよぐそれぞれを別々に製剤化し、同一対象に対して同時にまたは時間差を置いて 投与してもよい。
本発明化合物はまた、以下の薬剤と併用しても良い。
(i)プロトンポンプ阻害薬、例、オメブラゾール（omeprazole) ,ェソメプラゾール（es omeprazole)、ハントプフン一ノレ、 pantoprazole)、フべプフゾーノレ (rabeprazole)、 テナトフ。ラゾーノレ (tenatoprazole)、イラプラゾーノレ (ilaprazole)およびランソプラゾ ~~ノレ (lansoprazole) ；
(ii)経口制酸合剤、例、 Maalox、 Aludroxおよび Gaviscon ;
(Hi)粘膜保護剤、例、ポラプレジンク（polaprezinc)、ェ力べトナトリウム（ecabe so dium)、 レノ ミピド (rebamipideリ、テフ。レノン eprenone)、セトフキサート (cetraxa te)、スクラノレフアート (sucralfate)、クロ口ピリン同 (chloropylline— copper)および フラウノト一ノレ (plaunotol) ；
(iv)抗胃斉 1J、例、抗ガストリンワクチン、イトリグルミド（itriglumide)および Z— 360 ;
(v) 5 -HTアンタゴニスト、例、ドラセトロン（dolasetron)、パロノセトロン（palonose tron)、ァロセトロン (alosetron)、ァザセトロン (azasetron)、ラモセトロン (ramoset ron)、ミトラザピン (mitrazapine)、グラニセトロン (granisetron)、トロピセトロン (tro etron)；
(vi)5 -HTァゴニスト、例、テガセロド（tegaserod)、モサプリド（mosapride)、シ
4
ユタプリド（cinitapride)およびォキシトリブタン（oxtriptane)；
vii)緩 ~h斉 lj、 f列、 Trifyba、 Fybogel、 Konsyl、 Isogel、 Regulan、 Celevacお-よ Όゝ Normacol ;
(viii) GABAァゴニスト、例、バクロフェン（baclofen)および AZD _ 3355 ;
B
(ix) GABAアンタゴニスト、例、 GAS— 360および SGS— 742 ;
B
(X)カルシウムチャネルブロッカー、例、ァラニジピン（aranidipine)、ラシジピン（lac idipine)、ファロジピン（falodipine)、ァゼルニジピン（azelnidipine)、クリニジピン（ clinidipineリ、ロメリジン (lomerizineリ、シノレチアセム (diltiazem)、刀ロノヽミノレ、 gall opamil)、エフォニジピン（efonidipine)、二ソルビジン（nisoldipine)、アムロジピン (amlodipine)、レルカニジピン (lercanidipine)、ベノくントロール（bevantolol)、二 カノレジピン (nicardipine)、イスラジピン (isradipine)、ベニジピン (benidipine)、ベ ラパミル (verapamil)、ニトレンジピン (nitrendipine)、 ノくルニジピン (barnidipine) 、プロノ フエノン (propafenone)、マニジピン (manidipine)、ベプリジノレ (bepridil) 、二フエジピン (nifedipine)、 ニノレバジピン (nilvadipine)、ニモジピン (nimodipine )およびファスジル（f asudil)；
(xi)ドーパミンアンタゴニスト、例、メトクロブラミド（metoclopramide)、ドンペリドン（ domperidone)およびレボスノレヒ。リト Qevosulpiride)；
(xii)タキキュン（NK)アンタゴニスト、特に、 NK_ 3、 NK— 2および NK_ 1アンタゴ 二スト、例、ネパズタント（nepadutant)、サレズタント（saredutant)、タノレネタント（ta lnetant) , (ひ R, 9R) _ 7 _ [3， 5 _ビス（トリフルォロメチル）ベンジル ] _ 8, 9, 10
, 11—テトラヒドロ一 9—メチル一5— (4—メチルフエ二ル）一 7H—[1， 4]ジァゾシノ [2, l _g] [l , 7]ナフチリジン一6— 13—ジオン（TAK_ 637)、 5 _ [ [ (2R， 3S) _ 2 - [ (lR) - 1 - [3, 5 _ビス（トリフルォロメチル）フヱニル]エトキシ一 3 _ (4—フル オロフェニル）一4—モルホリニル]メチル ]— 1 , 2—ジヒドロ一 3H— 1 , 2, 4—トリァゾ 一ルー 3—オン（MK— 869)、ラネピタント（lanepitant)、ダビタント（dapitant)およ び 3— [ [2—メトキシ一 5— (トリフルォロメトキシ）フエニル]メチルァミノ]— 2—フエ二 ノレ一ピぺ]；ジン（2S, 3S) ；
(xiii)—酸化窒素シンターゼ阻害薬、例、 GW— 274150、ティラルギニン（tilargini ne)、 P54、グァニジォェチルジスルフイド（guanidioethyldisulfide)およびニトロフ ノレビプロフェン (nitroflurbiprofen) ；
(xiv)バニロイドレセプター 1アンタゴニスト、例、 AMG— 517および GW—705498
(XV)グレリンァゴニスト、例、力プロモレリン（capromorelin)および TZP—101 ; (xvi)AchE放出刺激剤、例、 Z_ 338および KW_ 5092。
上記 (i)〜(xvi)の薬剤と本発明の化合物（I)またはその塩とを自体公知の方法に従 つて混合し、ひとつの医薬組成物（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフト カプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等）中に製剤化して併用してもよぐ それぞれを別々に製剤化し、同一対象に対して同時にまたは時間差を置いて投与し てもよい。
実施例
以下に参考例、実施例および試験例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが 、これによつて本発明が限定されるものではない。
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約 10°Cないし約 35°Cを示すが、特に厳 密に限定されるものではない。液体の混合比は体積比を示す。 「％」は特記しない限 り重量パーセントを示す。但し、収率は mol/mol%を示す。シリカゲルカラムクロマト グラフィ一は MERCK社製シリカゲル 60 (0. 063-0. 200mm)あるいは富士シリシ ァ化学（株） Chromatorex (商品名） NH (塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー と記載）を用いて実施した。 iH— NMRスペクトルは内部標準としてテトラメチルシラン を用い、 Varian Gemini— 200 (200MHz)型、 Mercury— 300 (300MHz)型ス ベクトルメーター、 Bmker AVANCE AV300 (300MHz)および JNM— AL400 型（400MHz)核磁気共鳴装 ^IEOL DATUM (日本電子データム（株））を用い て測定した。測定結果の表記には以下の略号を使用する。
s :シングレット (singlet)、 d:ダブレット (doublet)、 dd:ダブノレダブレット (double do ublet)、 dt：ダブノレトリプレット (double triplet)、 t：トリプレット (triplet)、 q：カルテツ ト (quartet) , m :マノレチプレット (multiplet)、 br:フロード (broad)、 brs :ブロードシ ングレット (broad singlet)、 J：カップリング定数 (coupling constant)、 Hz：へノレツ (Hertz)。
[0166] 参考例 1
4 _メチル一1H—ピロール _ 3 _カルボン酸メチル
[0167] [化 71]
C02Me HN Me
[0168] カリウム tert—ブトキシド（76. 7g)のテトラヒドロフラン（900mL)懸濁液に、 p_トノレ エンスルホニルメチルイソシアニド（94. 6g)とクロトン酸メチノレ（48. 5g)のテトラヒドロ フラン（900mL)溶液を 30分間かけて滴下した。反応液を室温で 3時間撹拌した後、 水をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展 開溶媒:へキサン 酢酸ェチル =4 : 1)にて精製し、表題化合物を白色固体として得 た（収量 16· 8g、収率 25%)。
— NMR (CDC1 ) δ : 2. 29 (3H, s) , 3. 80 (3H, s) , 6. 53— 6. 54 (1H, m)、
3
7. 36 - 7. 38 (1H, m) , 8. 25 (1H, brs) .
[0169] 参考例 2
4—メチル 1—フエ二ルー 1H—ピロール一 3—カルボン酸メチル
[0170] [化 72]
Figure imgf000068_0001
4—メチル 1H—ピロール一 3—カルボン酸メチル（1. 70g)の N, N ジメチルホ ルムアミド（1. 5mL)溶液に、ョードベンゼン（1. 50mL)、炭酸カリウム（2· 19g)、L プロリン（273mmg)およびヨウ化銅（232mg)を加え、マイクロ波反応装置 (パーソ ナルケミストリー社のェムリスオプティマイザ一、 70°C、 1時間）を用いて反応を行った 。反応液をセライトろ過した後、ろ液に水をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル = 9 : 1→2： 1)にて 精製し、表題化合物を無色固体として得た (収量 925mg、収率 35%)。
1H-NMR (CDC1 ) δ : 2. 33 (3Η, s)， 3. 82 (3H, s)， 6. 80— 6. 85 (1H, m)，
3
7. 20- 7. 50 (5H, m)， 7. 60— 7. 65 (1H, m) .
[0172] 参考例 3
4—メチノレ一 1 _フエ二ノレ一 5 _ (フエ二ルチオ）一1H—ピロール _ 3 _カルボン酸メ チル
[0173] [化 73]
Figure imgf000069_0001
[0174] 4—メチル 1—フエ二ルー 1H—ピロール一 3—カルボン酸メチル（540mg)のテト ラヒドロフラン（lOmL)溶液に N ョードコハク酸イミド（677mg)とチオフヱノール（0 . 257mL)を加え、室温で 2日間撹拌した。反応混合物に飽和チォ硫酸ナトリウム水 溶液（10mL)を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、表題化合物を淡黄色油状物とし て得た（収量 812mg、収率約 100%)。
— NMR (CDC1 ) δ : 2. 45 (3Η, s) , 3. 85 (3H, s) , 6. 87 (2H, dd, J = 7. 8,
3
1. 6Hz) , 7. 05 - 7. 40 (8H, m) , 7. 66 (1H, s) .
[0175] 参考例 4
4—メチノレ一 1—フエ二ノレ一 5— (フエニルスルホニル）一 1H—ピロール一 3—カルボ ン酸メチル
[0176] [化 74]
Figure imgf000070_0001
[0177] 4—メチノレ一 1—フエ二ノレ一 5— (フエ二ルチオ）一 1H—ピロール一 3—カルボン酸 メチル（812mg)の酢酸ェチル（15mU溶液に 3 _クロ口過安息香酸（1. 08g)を加 え、室温で 18時間撹拌した。さらに、 3_クロ口過安息香酸（1. 08g)を加え、室温で 1時間撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで 抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒:へキサン—酢酸ェチル = 9 : 1→2 : 1)にて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た (収量 414mg、収率 46%) 0
1H-NMR (CDC1 ) δ : 2. 82 (3H, s)， 3. 81 (3H, s)， 7. 00— 7. 10 (2H, m)，
3
7. 20- 7. 60 (9H， m) .
[0178] 参考例 5
4—メチノレ一 1—フエ二ノレ一 5— (フエニルスルホニル）一 1H—ピロール一 3—力ルバ ルデヒド
[0179] [化 75]
Figure imgf000070_0002
4—メチノレ一 1—フエ二ノレ一 5— (フエニルスルホニル）一 1H—ピロール一 3—カル ボン酸メチル (410mg)のテトラヒドロフラン（10mL)溶液を一 78°Cに冷却した後、水 素化ジイソブチルアルミニウムの 1. 5molZLトルエン溶液（2. 3mL)を滴下した。滴 下終了後、室温で 30分間撹拌し、飽和食塩水を加え、室温で 30分間撹拌した。反 応液をセライトろ過し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物のァセトニトリル（10mU溶液を 0°C に冷却し、テトラ一 n—プロピルアンモニゥム ぺルルテナート (40mg)、 N—メチルモ ノレホリン N—ォキシド（269mg)およびモレキュラーシーブス 4A粉末（1. Og)をカロえ 、室温で 2. 5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物を酢酸ェチルに懸濁し、 セライトでろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 展開溶媒:へキサン—酢酸ェチル = 9 : 1→2 : 1)にて精製し、表題化合物を淡黄色 油状物として得た（収量 170mg、収率 45%)。
1H-NMR (CDC1 ) δ : 2. 85 (3Η, s)， 7. 04 (2H, d, J = 8. OHz) , 7. 20— 7. 6
3
0 (9H, m) , 9. 94 (1H， s) .
[0181] 参考例 6
2_ニトロ _ 1 _フエ二ノレプロパン一 1—ォーノレ
[0182] [化 76]
Figure imgf000071_0001
[0183] ベンズアルデヒド（20. Og)およびニトロェタン（28. 4g)のテトラヒドロフラン（50mL )および tert—ブタノール（50mL)溶液に氷冷下カリウム tert—ブトキシド（1. 27g) を加え、混合物を室温で 16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジェチルエーテ ルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー (展開溶媒：へキサン—酢酸ェチル = 10： 1)にて精製し、表題化合物を青色 油状物として得た（収量 32. 0g、収率 93%)。
— NMR (CDC1 ) δ : 1. 23— 1. 34 (3Η, m) , 2. 56— 2. 70 (1Η, m) , 4. 68
3
—4. 80 (1Η, m) , 5. 01— 5. 42 (1Η, m) , 7. 32— 7. 41 (5Η, m) .
[0184] 参考例 7
酢酸 2—ニトロ一 1—フエ二ノレプロピノレ
[0185] [化 77]
Figure imgf000071_0002
[0186] 2 二トロ 1 フエニルプロパン 1 オール（32g)および無水酢酸（22mL)の ジェチルエーテル（300mL)溶液に氷冷下 4ージメチルァミノピリジン（0. 61g)をカロ え、混合物を室温で 1時間撹拌した。反応混合物にメタノールをカ卩え、さらに 30分間 撹拌した後、減圧濃縮した。残留物に水をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、減圧濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た (収量 34g、収率 86%)。 1H-NMR (CDC1 ) δ : 1. 33— 1. 58 (3Η, m) , 2. 01— 2. 15 (3Η, m) , 4. 77
3
-4. 99 (1Η, m) , 6. 03— 6. 35 (1Η, m) , 7. 30— 7. 43 (5Η, m) .
[0187] 参考例 8
4 -メチル _ 2 _ [ (4 _メチルフエニル）スルホニル]― 3—フエ二ノレ _ 1 H—ピロール [0188] [化 78]
Figure imgf000072_0001
[0189] p—トルエンスルホニルメチルイソシアニド（6. lg)および 1, 1, 3, 3 テトラメチル グァニジン（8. 3mL)のテトラヒドロフラン（18mL)およびイソプロピルアルコール（18 mL)溶液に、酢酸 2 ニトロ一 1—フエニルプロピル（7· Og)のテトラヒドロフラン（3m L)およびイソプロピルアルコール（3mL)溶液を滴下した後、室温で 4時間撹拌した 。反応混合物に水をカ卩え、酢酸ェチルとテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出した。抽 出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。 残留物を酢酸ェチル—へキサンから再結晶し、表題化合物を白色固体として得た（ 収量 6. lg、収率 63%)。
1H-NMR (CDC1 ) δ : 1. 92 (3H, s)， 2. 32 (3H, s)， 6. 78— 6. 80 (1H， m)，
3
7. 03- 7. 07 (2H, m)， 7. 17— 7. 22 (2H, m)， 7. 26— 7. 37 (5H, m) , 9. 09 (1H, brs) .
[0190] 参考例 9 3 -メチル 5— [ (4—メチルフエ二ノレ）スルホニル]― 4—フエ二ノレ 1 H ピロール 2—カルバルデヒド
[0191] [化 79]
Figure imgf000073_0001
[0192] 4_メチル _2_[(4_メチルフエニル）スルホニル」 _3_フエニル _1H—ピロ一 ノレ（374mg)及び塩化（クロロメチレン）ジメチルアンモニゥム（872mg)をテトラヒドロ フラン（1 OmL)およびァセトニトリル（ 5mL)の混合溶媒中、 60°Cで 16時間撹拌した 。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩え、酢酸ェ チルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（展開溶媒:へキサン 酢酸ェチル =4:1)にて精製し、表題化合 物を淡黄色固体として得た (収量 187mg、収率 46%)。
'H-NMRiCDCl ) δ :2. 18(3H, s), 2. 34 (3H, s), 7. 07— 7. 16 (4H, m) ,
3
7. 26-7. 29 (2H, m) , 7. 34— 7. 41 (3H, m) , 9. 79(1H, brs) , 9. 84(1H, s )·
[0193] 参考例 10
1 [ (4—メチルフエ二ノレ）スルホニル]― 2—フエ二ノレ 1 H イミダゾール一 4—力 ノレバルデヒド
[0194] [化 80]
Figure imgf000073_0002
[0195] 2 フエ二ルー 1H—イミダゾールー 4 カルバルデヒド（1. 73g)の Ν, N ジメチ ルホルムアミド（35mL)溶液に室温で水素化ナトリウム（60%油性、 483mg)を加え て 1時間撹拌した。塩化 4 メチルフエニルスルホニル（1. 92g)をカロえて 50°Cで 30 分間撹拌した後、反応液を冷却し、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水 、 lmol/L塩酸及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒: へキサン—酢酸ェチル = 9 : 1→7： 3)にて精製した後、ジイソプロピルエーテルから 結晶化することにより表題化合物を無色結晶として得た (収量 1. 95g、収率 60%)。
1H-NMR (CDC1 ) δ : 2. 39 (3Η, s)， 7. 15 (2H, d, J = 8. 2Hz) , 7. 28 (2H,
3
d, J = 8. 2Hz) , 7. 37- 7. 42 (4H, m) , 7. 49— 7. 54 (1H, m)， 8. 29 (1H, s) ， 9. 93 (1H， s) .
[0196] 参考例 11
1—(メシチルスルホニル）ー2—フエ二ルー 1H—イミダゾールー 4 カルバルデヒド
[0197] [化 81]
Figure imgf000074_0001
2_フエニル一1H—イミダゾール一 4_カルバルテヒド（1. 73g)の N, N—ジメチ ノレホノレムアミド（30mL)溶液に室温で水素化ナトリウム（60%油性、 523mg)を加え て 1時間撹拌した。塩化メシチルスルホニル（2. 42g)を加えて 1時間撹拌した後、反 応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 、 3%硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒:へキサン _酢酸ェチル= 7 : 3→3 : 2)にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た (収 量 1. 76g、収率 49%)。
1H-NMR (CDC1 ) δ : 2. 17 (6H, s)， 2. 26 (3H, s)， 6. 78 (2H, s)， 7. 15— 7 . 23 (4H, m), 7. 34— 7. 38(1H, m) , 8. 33(1H, s) , 9. 96(1H, s) .
[0199] 参考例 12
2 フエ二ルー 1 （ピリジン 3—ィルスルホニル） 1H—イミダゾールー 4 カル バルデヒド
[0200] [化 82]
Figure imgf000075_0001
[0201] 2_フエニル一1H—イミダゾール一 4_カルバルデヒド（1. 00g)のテトラヒドロフラ ン（50mL)溶液に室温で水素化ナトリウム（60。/。油性、 697mg)をカ卩えて 30分間撹 拌後、 15—クラウン— 5(3. 84g)を滴下して更に 10分間撹拌した。反応液に塩化 3 —ピリジルスルホニル塩酸塩（1. 62g)をカ卩えて 2時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（展開溶媒:へキサン 酢酸ェチル =3: 2→2： 3)で精製し、得られた油状物を ジイソプロピルエーテルから結晶化することにより表題化合物を無色結晶として得た（ 収量 754mg、収率 41%)。
— NMR(CDC1 ) δ :7. 29— 7. 33(1H, m) , 7. 37-7. 45 (4H, m) , 7. 53
3
-7. 64 (2H, m), 8. 33(1H, s), 8. 56(1H, d, J = 2. 4Hz) , 8. 79(1H, dd, J =4. 9, 1. 5Hz), 9. 95(1H, s) .
[0202] 参考例 13
1— [ ( 3 メトキシフエ二ノレ）スルホニル] 2 フエ二ノレ 1 H イミダゾール一 4 力 ノレノ ノレデヒド
[0203] [化 83]
Figure imgf000076_0001
[0204] 2—フエ二ルー 1H—イミダゾールー 4—カルバルデヒド（520mg)のテトラヒドロフラ ン（lOOmL)溶液に室温で水素化ナトリウム（60%油性、 182mg)をカ卩えて 30分間 撹拌した。反応液に塩化 3—メトキシベンゼンスルホニル（750mg)を加えて 1. 5時 間撹拌後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をジェチルエーテルから結晶化 することにより表題化合物を無色結晶として得た (収量 894mg、収率 87%)。
1H-NMR (CDC1 ) δ : 3. 66 (3Η, s)， 6. 81— 6. 82 (1H, m) , 7. 01— 7. 05 (
3
1H, m) , 7. 08 - 7. 12 (1H, m)， 7. 25— 7. 31 (1H， m)， 7. 37— 7. 44 (4H, m)， 7. 49- 7. 54 (1H, m)， 8. 30 (1H, s)， 9. 94 (1H, s) .
[0205] 参考例 14
1— [ ( 2 , 6—ジフルオロフェニノレ）スルホニル]— 2—フエ二ノレ一 1 Η—イミダゾール一 4 _カルバルデヒド
[0206] [化 84]
Figure imgf000076_0002
2—フエニル一 1H—イミダゾール一 4—カルバルデヒド（1. OOg)のテトラヒドロフラ ン（70mL)溶液に室温で水素化ナトリウム（60%油性、 348mg)を加えて 30分間撹 拌した。反応液に塩化 2, 6—ジフルォロベンゼンスルホニル（1. 36g)を力 0えて 1. 5 時間撹拌後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をジェチルエーテルから結晶 化することにより表題化合物を無色結晶として得た (収量 1. 36g、収率 67%)。 H-NMR(CDC1 ) δ :6. 82— 6. 91 (2H, m) , 7. 27-7. 46 (5H, m) , 7. 51
3
-7. 60(1H, m), 8. 38(1H, s), 9. 98(1H, s) .
[0208] 参考例 15
1— (1—ベンゾチェン一 2—ィルスルホニル）一2—フエニル一 1H—イミダゾーノレ一 4 _カルバルデヒド
[0209] [化 85]
Figure imgf000077_0001
[0210] 2—フエ二ルー 1H—イミダゾールー 4—カルバルデヒド（700mg)のテトラヒドロフラ ン（70mL)溶液に室温で水素化ナトリウム（60%油性、 244mg)を加えて 30分間撹 拌した。反応液に塩化 1_ベンゾチォフェン _2—スルホニル（1. 04g)をカロえて 1. 5 時間撹拌後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（展開溶媒：へキサン—酢酸ェチル = 7： 3)にて精製し、表題化合物を無色油 状物として得た（収量 1. 25g、収率 83%)。
1H-NMR(CDC1 ) δ :7. 33— 8. 08(10H, m) , 8. 31(1H， s) , 9. 94(1H， s)
3
[0211] 参考例 16
1— (4—ニトロフエ二ル）— 2— [(4—ニトロフエニル）チォ]— 1H—イミダゾールー 4 一力ルボン酸ェチル
[0212] [化 86]
Figure imgf000077_0002
[0213] 2 メルカプト 1H—イミダゾールー 4一力ルボン酸ェチル（1. 00g)、 1 フルォ ロー 4一二トロベンゼン（2· 05g)及び無水炭酸カリウム（4· 00g)を N, N ジメチル ホルムアミド（30mL)中に混合し、 100°Cで 4時間撹拌した。反応液を冷却後、水を 加えて酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物にジイソプロピルエーテルを加えて結晶をろ取す ることにより、表題化合物を淡黄色結晶として得た (収量 2. 06g、収率 86%)。
1H-NMR (CDC1 ) δ : 1. 43 (3H， t, J = 7. 2Hz) , 4. 46 (2H, q, J = 7. 2Hz) ,
3
7. 21 - 7. 26 (2H, m)， 7. 46— 7. 51 (2H, m)， 8. 01 (1H, s) 8. 07— 8. 11 (2 H， m)， 8. 31 -8. 36 (2H, m) .
[0214] 参考例 17
1 - (4_アミノフヱニル） _ 2_ [ (4 アミノフヱニル）チォ]― 1H—イミダゾール _4 —カルボン酸ェチル
[0215] [化 87]
Figure imgf000078_0001
1 - (4—ニトロフエニル）— 2— [ (4—ニトロフエニル）チォ」 1H—イミダゾールー 4 —カルボン酸ェチル（3. 00g)をエタノール（120mL)に懸濁し、鉄粉（4. 05g)、無 水塩化カルシウム（0. 81g)及び水（20mL)をカ卩えて 4時間加熱還流した。反応液を 放冷した後、ろ過し、得られたろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェ チルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。残留物にメタノール（30mL)を加えて結晶をろ取することにより、表題 化合物を淡黄色結晶として得た (収量 2. 00g、収率 78%)。
1H-NMR (DMSO-d ) δ : 1. 25 (3Η, t, J = 7. 1Ηζ)， 4. 21 (2H, q, J = 7. 1
Hz) , 5. 40 (2H, s) , 5. 49 (2H, s) , 6. 46— 6. 51 (2H, m) , 6. 59— 6. 64 (2H , m) , 6. 93 -6. 97 (2H, m)， 6. 99— 7. 04 (2H, m)， 7. 95 (1H, s) . [0217] 参考例 18
1—フエ二ノレ— 2— (フエ二ルチオ）— 1H—イミダゾールー 4—カルボン酸ェチル
[0218] [化 88]
Figure imgf000079_0001
[0219] 1 - (4—アミノフヱニル） _ 2_ [ (4—アミノフヱニル）チォ]― 1H—イミダゾール _4 —カルボン酸ェチル（1. 90g)を濃塩酸（30mUに溶解し、 5 _ 10°Cで亜硝酸ナトリ ゥム（1. 00g)の水（5mL)溶液を滴下した。同温度で 1時間撹拌後、得られた反応液 を 50%次亜リン酸水溶液（30mL)中に少しずつ滴下した。室温で 3時間撹拌後、酢 酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の 順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物を黄色油状 物として得た（収量 1. 17g、収率 67%)。
'H-NMR iCDCl ) δ : 1. 40 (3Η, t, J = 7. 1Hz) , 4. 41 (2H, q, J = 7. 1Hz) ,
3
7. 08- 7. 17 (7H, m) , 7. 35— 7. 43 (3H, m) , 7. 85 (1H, s) .
[0220] 参考例 19
[1—フエ二ノレ一 2— (フエ二ルチオ）一 1H—イミダゾールー 4—ィル]メタノール
[0221] [化 89]
Figure imgf000079_0002
1 _フエ二ノレ— 2_ (フエ二ルチオ）—1H—イミダゾール— 4 _カルボン酸ェチル（1 . 17g)のテトラヒドロフラン溶液（30mUを _ 70°Cに冷却し、水素化ジイソブチルァ ルミ二ゥムの 1. 5mol/Lトルエン溶液（12mL)を少しずつ滴下した。反応液を 0°C で 4時間撹拌した後、水を加えて 30分間撹拌した。得られたゲル状物にテトラヒドロフ ランを加えてろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物に酢酸ェチルージイソプロピルェ 一テル（1： 1)混液を加えて不溶の結晶をろ取することにより、表題化合物を淡黄色 結晶として得た（収量 797mg、収率 78%)。
1H-NMR(CDC1 ) δ :2.59(1H, br) , 4.69(2H, s)
3 ， 7.08— 7.24 (8H, m)
, 7.37-7.41 (3H, m) .
[0223] 参考例 20
1_フエ二ノレ一 2_ (フエ二ルチオ） _1H—イミダゾール一 4 _カルバルデヒド
[0224] [化 90]
Figure imgf000080_0001
[0225] [1—フエ二ノレ一 2_ (フエ二ルチオ）一1H—イミダゾール一 4_ィル]メタノール（74 Omg)のァセトニトリノレ（50mL)溶液にテトラ— n—プロピルアンモニゥム ぺルルテナ ート（185mg)、 N—メチルモルホリン N—ォキシド（1.42g)及びモレキュラーシー ブス 4A粉末（5g)を加え、室温で 2時間撹拌した。反応液をセライトでろ過した後、ろ 液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒:へキサン 酢酸ェチル =3: 2)にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た (収量 400 mg、収率 54%)。
— NMR(CDC1 ) δ :7.18— 7.25(7H, m) , 7.41— 7.49 (3H, m) , 7.85(
3
1H, s), 9.96(1H, s).
[0226] 参考例 21
N—メチルー 1— [1—フエ二ルー 2— (フエ二ルチオ） 1H—イミダゾーノレ一 4—ィノレ ]メタンァミン 二塩酸塩
[0227] [化 91]
Figure imgf000081_0001
[0228] 1—フエ二ノレ一 2— (フエ二ルチオ）一 1H—イミダゾールー 4 カルバルデヒド（400 mg)のメタノール（lOmL)溶液に、室温下で 40%メチルァミンメタノール溶液（554 mg)をカ卩えて 30分間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（108mg)を加えて 15分間撹 拌した後、水を加えて更に 10分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加えてアルカリ性とした後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（展開溶媒:酢酸ェチル）にて精製した後、メタノール（5mL)に 溶解し、 4mol/L塩化水素 酢酸ェチル溶液（lmL)をカ卩えて減圧濃縮した。残留 物をテトラヒドロフランカ 結晶化することにより、表題化合物を無色結晶として得た（ 収量 347mg、収率 66%)。
1H-NMR (DMSO-d ) δ : 2. 58 (3Η, t, J = 5. 5Hz) , 4. 11 (2H, t, J= 5. 5
6
Hz) , 7. 07- 7. 10 (2H, m)， 7. 19— 7. 39 (5H, m)， 7. 47— 7. 54 (3H, m) 7
. 87 (1H, s) , 8. 75 (1H, br) , 9. 40 (2H, br) .
[0229] 参考例 22
2, 4—ジォキソ一 4 _フエニルブタン酸ェチル
[0230] [化 92]
Figure imgf000081_0002
水素化ナトリウム（60%油性、 4. Og)をへキサンで洗浄後、 N, N ジメチルホルム アミド（30mL)に懸濁し、ァセトフエノン（10g)とシユウ酸ジェチル（115g)の N, N— ジメチルホルムアミド（50mL)溶液を加えた。反応溶液を室温で撹拌した後、 50°Cで 30分間撹拌し、減圧濃縮した。残留物に 6mol/L塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出 した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮するこ とにより、表題化合物を無色油状物として得た (収量 16g、収率約 100%)。 H-NMR (CDC1 ) δ : 1. 42 (3H, t, J = 8. 8Hz) , 4. 40 (2H, q, J = 8. 8Hz)
3
7. 09 (1H, s) , 7. 40- 7. 70 (3H, m) , 7. 95— 8. 10 (2H, m) , 1H 未検出.
[0232] 参考例 23
5 -フエ二ノレ一 1H—ピラゾーノレ一 3 -カルボン酸ェチル
[0233] [化 93]
Figure imgf000082_0001
[0234] 2, 4—ジォキソ一 4—フエニルブタン酸ェチノレ（16· Og)のエタノール（150mL)溶 液にヒドラジン一水和物（4. OmL)をカ卩え、 3時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮 した後、残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化することにより、表題化合物を淡 褐色固体として得た（収量 12. 0g、収率 67%)。
1H-NMR (CDC1 ) δ : 1. 41 (3H， t, J = 7. 4Hz)， 4. 41 (2H, q, J = 7. 4Hz) ,
3
4. 80- 6. 50 (1H, brs) , 7. 12 (1H, s)， 7. 30— 7. 50 (3H, m)， 7. 79 (2H, d , J = 7. 9Hz) .
[0235] 参考例 24
1 - [ (4 _メチルフエニル）スルホニル]― 5—フエ二ノレ一 1 H—ピラゾール一 3—カル ボン酸ェチノレ
[0236] [化 94]
Figure imgf000082_0002
水素化ナトリウム（60%油性、 612mg)をへキサンで洗浄した後、 N, N—ジメチル ホルムアミド溶液（5mL)に懸濁し、 5—フエニル—1H—ピラゾール _ 3 _カルボン酸 ェチル（3. 0g)の N， N—ジメチルホルムアミド（10mL)溶液を滴下した。滴下終了 後、反応液を室温で 30分間撹拌し、氷冷した塩化 p—トルエンスルホニル（3. 16g) の N, N ジメチルホルムアミド（l OmL)溶液に滴下した。滴下終了後、反応液を室 温で 1時間撹拌し、減圧濃縮した。残留物に水をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。抽出 液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩 基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル = 9： 1→ 1： 1 )にて精製し、表題化合物を無色固体として得た (収量 1. 037g、収率 20%)。 1H - NMR (CDC1 ) δ : 1. 42 (3Η, t, J = 7. 4Hz)， 2. 43 (3H, s)， 4. 43 (2H, q
3
, J = 7. 4Hz) , 7. 03 ( 1H, s)， 7. 30— 7. 50 (5H, m) , 7. 75 - 7. 85 (2H, m) , 8. 07 (2H, d, J = 8. 4Hz) .
[0238] 参考例 25
1 - [ (4 _メチルフエニル）スルホニル]― 5—フエ二ノレ一 1 H—ピラゾール一 3—カル バルデヒド
[0239] [化 95]
Figure imgf000083_0001
[0240] 1 - [ (4 メチルフエニル）スルホニル]― 5—フエニル一 1H -ピラゾール一 3 -力 ルボン酸ェチル（700mg)のテトラヒドロフラン（l OmL)溶液を 78°Cに冷却した後、 水素化ジイソブチルアルミニウムの 1. 5molZLトルエン溶液（3. 8mL)を滴下した。 滴下終了後、 _ 78°Cで 30分間撹拌し、 ImolZL塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出し た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残 留物のァセトニトリル（15mL)溶液にテトラ— n—プロピルアンモニゥム ぺルルテナ ート（66mg)、 N _メチルモルホリン N—ォキシド（442mg)およびモレキュラーシー ブス 4A粉末（1. Og)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物 を酢酸ェチルに懸濁し、セライトでろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（展開溶媒:へキサン一酢酸ェチル = 9 : 1→2： 1 )にて精製し 、表題化合物を淡黄色固体として得た (収量 224mg、収率 36%)。 H-NMR (CDC1 ) δ : 2. 42 (3H, s) , 6. 72 (1H, s) , 7. 20— 7. 55 (7H, m)
3
7. 59 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 10. 02 (1H, s) .
[0241] 参考例 26
1—フエ二ノレ一 2— (フエ二ルチオ）エタノン
[0242] [化 96]
Figure imgf000084_0001
[0243] 2 ブロモアセトフエノン（10g)と炭酸カリウム（7. lg)のエタノール（150mL)懸濁 液にチォフエノール（5. 2mL)を氷冷下加えた後、混合物を室温で 12時間撹拌した 。不溶物をろ過した後に、ろ液を減圧濃縮した。残留物に水を加え、酢酸ェチルで抽 出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー (展開溶媒：へキサン—酢酸ェチル = 15： 1)で精製し、表題化合物を黄色結 晶として得た（収量 l lg、収率 98%)。
1H-NMR (CDC1 ) δ : 4. 28 (2Η, s)， 7. 20— 7. 32 (3H, m) , 7. 37— 7. 41 (
3
1Η, m) , 7. 44- 7. 50 (4H, m)， 7. 56— 7. 62 (1H, m)， 7. 93— 7. 97 (1H, m) .
[0244] 参考例 27
2—ブロモ 1—フエ二ルー 2— (フエ二ルチオ）エタノン
[0245] [化 97]
Figure imgf000084_0002
1 _フヱニノレ _ 2_ (フヱ二ルチオ）エタノン（2. lg)の酢酸（20mL)溶液に臭素（0 . 5mL)を加えた後、混合物を室温で 1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残 留物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより 、表題化合物を黄色油状物として得た (収量 2. 9g、収率約 100%)。 H-NMR(CDC1 ) δ :6.48(1H, s), 7.40— 7.44(5H, m) , 7.48— 7.53(
3
3H, m), 8.04-8.07 (2H, m) .
[0247] 参考例 28
(1, 3—ジォキソ _1， 3—ジヒドロ _2H—イソインドール _2_ィル）ァセトニトリノレ [0248] [化 98]
Figure imgf000085_0001
[0249] ブロモアセトニトリル（22g)の N， N—ジメチルホルムアミド（200mL)溶液にフタル イミドカリウム（34g)を氷冷下加え、混合物を室温で 3時間撹拌した。反応混合物に 水をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をェタノ 一ルカ 再結晶することにより、表題化合物を白色結晶として得た (収量 27g、収率 8 0%)。
1H-NMR(CDC1 ) δ :4.59 (2Η, s)， 7.79— 7.85 (2H, m) , 7.90— 7.97(
3
2Η, m).
[0250]
2— (1, 3—ジォキソ一 1, 3—ジヒドロ一 2H—イソインドール一 2—ィル）エタンチォ アミド
[0251]
Figure imgf000085_0002
[0252] (1, 3—ジォキソ一 1， 3—ジヒドロ一 2H—イソインドール一 2—ィル）ァセトニトリル（ 15g)、 4mol/L塩化水素—酢酸ェチル溶液（40mL)及びテトラヒドロフラン（50mL )の混合物にジチォリン酸〇，〇ージェチル（15mL)を加え、混合物を室温で 5時間 撹拌した。反応混合物に水をカ卩え、酢酸ェチルおよびテトラヒドロフランで抽出した。 抽出液を水で 2回、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をエタノールから再結晶することにより
、表題化合物を白色結晶として得た (収量 9. 0g、収率 51%)。
^H— NMR(CDC1 ) δ :4. 69 (2Η, s), 7. 25(1H, brs) , 7. 47(1H, brs), 7. 7
3
5-7. 79 (2H, m)， 7. 88— 7. 92 (2H, s) .
[0253] 参考例 30
2-{ [4_フエ二ノレ一 5_ (フエ二ルチオ）一 1, 3 _チアゾール _ 2 _ィル]メチル } - 1H—イソインドール一 1, 3(2H)—ジオン
[0254] [化 100]
Figure imgf000086_0001
[0255] 2_ブロモ _1_フエニル一 2_ (フエ二ルチオ）エタノン（3. 2g)の N， N—ジメチル ホルムアミド（25mL)溶液に 2_(1， 3—ジォキソ一1, 3—ジヒドロ一2H—イソインド ール— 2—ィル)エタンチオアミド（2. 3g)をカ卩え、混合物を室温で 3時間撹拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。抽出 液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を酢酸ェチルーへキサン力 再結晶することによ り、表題化合物を白色結晶として得た (収量 3. 0g、収率 71%)。
— NMR(CDC1 ) δ :5. 19 (2Η, s), 7. 15— 7. 28(5H, m) , 7. 33— 7. 40 (
3
3H, m), 7. 75-7. 79 (2H, m)， 7. 88— 7. 93 (4H, m) .
[0256] 参考例 31
1 [4—フエ二ノレ— 5 - (フエ二ルチオ） 1, 3 チアゾール 2 ィル]メタンァミン [0257] [化 101]
Figure imgf000086_0002
[0258] 2—{[4ーフェニルー5—（フェニルチォ）ー1, 3—チアゾールー 2—ィル]メチル } — 1H—イソインドール一 1, 3(2H)—ジオン（0· 53g)のエタノール（5mL)懸濁液 にヒドラジン一水和物（0. lmL)を加え、混合物を 70°Cで 1時間撹拌した。反応混合 物を室温まで冷却した後に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減 圧濃縮することにより、表題化合物を黄色油状物として得た（収量 0.36g、収率 97%
) o
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.72 (2Η, brs) , 4.21 (2H, s) , 7. 16— 7.30 (5H, m)
3
, 7.35-7.43 (3H, m)， 7.88— 7.92 (2H, m) .
[0259] 参考例 32
{ [4 -フエ二ノレ _ 5 - (フエ二ルチオ）一1, 3—チアゾール _ 2 _ィル]メチル }力ルバ ミン酸 tert—ブチノレ
[0260] [化 102]
Figure imgf000087_0001
[0261] 1ー[4ーフェニルー5—（フェニルチォ）ー1, 3—チアゾールー 2—ィル]メタンアミ ン（0.36g)の酢酸ェチル（5mL)溶液に二炭酸ジ _tert_ブチル（0.3mL)を加え 、混合物を室温で 3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した 。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 展開溶媒:へキサン—酢酸ェチル =5:1)で精製し、表題化合物を淡黄色油状物と して得た（収量 0.40g、収率 84%)。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.47 (9Η, s)， 4.63(2H, brd, J = 6.3Hz)， 5.27(1H
3
, brs), 7. 16-7.30 (5H, m)， 7.32-7.43 (3H, m)， 7.87— 7.91 (2H, m)
[0262] 参考例 33 メチル {[4 フエ二ルー 5—（フエ二ルチオ） 1, 3—チアゾール
力ルバミン酸 tert ブチル
[0263] [化 103]
Figure imgf000088_0001
[0264] 水素化ナトリウム（60%油性、 62mg)をへキサンで 2回洗浄した後に、 N, N—ジメ チルホルムアミド（10mL)に懸濁した。この懸濁液に { [4—フエニル一 5_ (フエニル チォ）_1, 3_チアゾール _2_ィル]メチル }力ルバミン酸 tert ブチル（0.40g) の N—ジメチルホルムアミド（2mL)溶液を氷冷下加え、同温度で 10分間撹拌し た。得られた混合物にヨウ化メチル (0. lmL)を氷冷下加えた後、反応混合物を室温 で 10分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒:へキサン 酢酸ェチル =5: 1)にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た (収量 0. 28g、収率 68%)。
'H-NMRiCDCl ) δ :1.46 (9Η, brs) , 3.01 (3Η, brs) , 4.64— 4.73 (2Η,
3
m), 7.19-7.30 (5Η, m) , 7.36— 7.40 (3H, m) , 7.89— 7.92 (2H, m) .
[0265] 参考例 34
メチル {[4—フエ二ルー 5— (フエニルスルホニル）一 1, 3 チアゾール 2—ィノレ]メ チノレ}力ルバミン酸 tert -ブチル
[0266] [化 104]
Figure imgf000088_0002
[0267] メチル {[4 _フエニル一 5 _ (フエ二ルチオ）一 1, 3 _チアゾール _ 2 _ィル]メチル }力ルバミン酸 tert ブチル（0· 27g)の Ν, N ジメチルホルムアミド（3mL)溶液に 3 クロ口過安息香酸（0. 57g)を氷冷下加えた後、混合物を室温で 30分間撹拌し た。反応混合物にチォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液 を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を酢酸（2mUに溶解し、これに 3 _クロ口過 安息香酸 (0. 96g)を加え、混合物を室温で 30分間撹拌した。反応混合物にチォ硫 酸ナトリウム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒:へキサン—酢酸ェチル = 2 : 1)にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た (収量 0. 18g、収率 63 %)。
1H-NMR (CDC1 ) δ : 1. 49— 1. 52 (9Η, m) , 3. 01 (3Η, s) , 4. 64— 4. 70 (
3
2Η, m) , 7. 29 - 7. 57 (10Η, m) .
[0268] 参考例 35
2 フエ二ルー 1一（2 チェニルスルホニル） 1H—イミダゾールー 4 カルバルデ ヒド、
[0269] [化 105]
Figure imgf000089_0001
2 フエニル一 1H イミダゾール一 4 カルバルテヒド（1. 73g)のテトラヒドロフラ ン（lOOmL)溶液に室温で水素化ナトリウム（60%油性、 603mg)をカ卩えて 15分間 撹拌した。反応液に塩ィ匕チォフェン 2—スルホニル（2. 39g)を加えて 1時間撹拌 後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩えて酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン 酢酸ェチル = 3： 2→2： 3)で精製 することにより、表題化合物を無色油状物として得た（収量 750mg、収率 23%)。 H-NMR (CDC1 ) δ : 6. 94 (lH,dd,J = 5. 0, 4. 0Hz) , 7. 18 (1H, dd, J=4.
3
0, 1. 5Hz) , 7. 39 - 7. 56 (5H, m) , 7. 69 (1H, dd, J = 5. 0, 1. 5Hz) , 8. 28 ( 1H, s) , 9. 94 (1H, s) .
[0271] 実施例 1
N—メチル一 1 - [4—メチル一 1—フエニル一 5— (フエニルスルホニル）一 1H—ピロ ール— 3 _ィル]メタンァミン 塩酸塩
[0272] [化 106]
Figure imgf000090_0001
[0273] 4—メチノレ一 1—フエ二ノレ一 5— (フエニルスルホニル）一 1H—ピロール一 3—カル バルデヒド（165mg)のメタノール（5mL)溶液に 40%メチルァミンメタノール溶液（0 . 196mL)を加え、室温で 30分間撹拌した。反応液に水素化ホウ素ナトリウム（58m g)をカ卩え、室温で 30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒:へ キサン 酢酸ェチル = 9 : 1→0： 1)にて精製した。得られた無色油状物を酢酸ェチ ノレ（5mL)に溶かし、 4mol/L塩化水素 酢酸ェチル溶液（0. 5mL)を加え、析出 した結晶をろ取し、減圧乾燥することにより、表題化合物を無色固体として得た (収量 108mg、収率 56%)。
1H-NMR (DMSO-d ) δ : 2. 47 (3Η, s)， 2. 54 (3H, s)， 3. 98 (2H, s)， 7. 0
6
0- 7. 10 (2H, m) , 7. 30— 7. 70 (9H, m) , 8. 92 (2H, br) .
[0274] 実施例 2
N -メチル _ 1 _ { 3 _メチル _ 5 _ [ (4 _メチルフエ二ノレ）スルホニル] _ 4 _フエニル —1H—ピロール— 2—ィル }メタンァミン 塩酸塩
[0275] [化 107]
Figure imgf000091_0001
[0276] 3_メチル _ 5_ [ (4_メチルフエニル）スルホニル] _4_フエニル _ 1H—ピロ一 ノレ一 2_カルバルデヒド（134mg)のテトラヒドロフラン（2mL)溶液に室温で 40%メチ ルァミンメタノール溶液（0. 4mL)およびメタノール（2mL)を加えた後、混合物を 30 分間撹拌した。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム（23. 6mg)を加え、さらに室温 で 30分間撹拌した後に、減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食 塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シ リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸ェチル：メタノール = 20： 1)にて精 製し、表題化合物の遊離塩を得た（収量 113mg)。得られた遊離塩の酢酸ェチル（2 mL)溶液に 4mol/L塩化水素 酢酸ェチル溶液（2mL)を加え、混合物を室温で 1 5分間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残留物をエタノールから再結晶する ことにより、表題化合物を白色結晶として得た (収量 32mg、収率 21%)。
1H-NMR (DMSO-d ) δ : 2. 33 (3Η, s)
6 ， 2. 57 (3H, s)， 3. 33 (3H, s)， 4. 1
4 (2H, s)， 7. 07- 7. 10 (2H, m)， 7. 25— 7. 28 (2H, m) , 7. 34— 7. 39 (5H , m) , 8. 87 (2H, brs) , 12. 20 (1H, brs) .
[0277] 実施例 3
N -メチル _ 1 _ { 1 _ [ (4 _メチルフエニル）スルホニル] _ 2 _フエ二ノレ _ 1 H—イミ ダゾール _4—ィル }メタンァミン 0. 5シユウ酸塩
[0278] [化 108]
Figure imgf000091_0002
[0279] 1— [ (4—メチルフエニル）スルホ二ル]— 2—フエ二ルー 1H—イミダゾールー 4 力 ルバルデヒド（1. 00g)をメタノール（30mL)に溶解し、室温で 40%メチルアミンメタノ ール溶液（700mg)をカ卩えて 30分間撹拌した。 5— 10°Cで水素化ホウ素ナトリウム（1 71mg)をカ卩えて 30分間撹拌した後、同温度で lmol/L塩酸をカ卩えて更に 30分間 撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、酢 酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒:へ キサン—酢酸ェチル = 1： 1→0 : 1)にて精製した後、酢酸ェチル（10mL)に溶解し、 無水シユウ酸（53mg)の酢酸ェチル溶液（5mL)を加えて結晶化することにより、表 題化合物を無色結晶として得た (収量 197mg、収率 17%)。
1H-NMR (DMSO-d ) δ : 2. 37 (3H, s)， 2. 57 (3H, s)， 4. 07 (2H, s)， 7. 3
6
2- 7. 47 (8H, m) , 7. 53— 7. 57 (1H, m) , 8. 00 (1H， s) , 2H 未検出.
[0280] 実施例 4
1— [1— (メシチルスルホニル）—2—フエ二ルー 1H—イミダゾールー 4—ィル] N —メチルメタンァミン 0· 5シユウ酸塩
[0281] [化 109]
Figure imgf000092_0001
1—(メシチルスルホニル） 2—フエ二ルー 1H—イミダゾールー 4 カルバルデヒド (2. 20g)をメタノール（30mL)に溶解し、室温で 40%メチルァミンメタノール溶液（1 . 45g)を加えて 30分間撹拌した。 5— 10°Cで水素化ホウ素ナトリウム（353mg)をカロ えて 30分間撹拌した後、同温度で lmol/L塩酸（15mL)をカ卩えて更に 30分間撹 拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩えてアルカリ性とした後、酢酸 ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後 、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒:へキ サン 酢酸ェチル = 1： 1→0 : 1)にて精製することにより、表題化合物の遊離塩を無 色油状物として得た（収量 1. 47g)。得られた遊離塩（0. 85g)を酢酸ェチル（30mL )に溶解し、無水シユウ酸（208mg)の酢酸ェチル（30mL)溶液を加えて結晶化する ことにより、表題化合物を無色結晶として得た (収量 932mg、収率 62%)。
1H-NMR (DMSO-d ) δ : 2. 13 (6Η, s)， 2. 24 (3H, s)， 2. 59 (3H, s)， 4. 1
6
2 (2H, s)， 6. 97 (2H, s)， 7. 07— 7. 10 (2H, m)， 7. 25— 7. 50 (3H, m)， 7. 99 (1H, s)， 2H 未検出.
[0283] 実施例 5
N， N—ジメチル一 1 _ { 1 _ [ (4 _メチルフエニル）スルホニル] _ 2—フエ二ノレ一 1H —イミダゾール _4—ィル }メタンァミン 0. 5シユウ酸塩
[0284] [化 110]
Figure imgf000093_0001
[0285] 1— [ (4—メチルフエニル）スルホ二ル]— 2—フエ二ルー 1H—イミタゾールー 4 力 ルバルデヒド (300mg)、塩化メチルアンモニゥム（225mg)、モレキュラーシーブス 3 A (2. 0g)及びエタノール（10mL)の混合物を 60°Cで 1時間撹拌した。反応液を冷 却し、 5— 10°Cで水素化ホウ素ナトリウム（105mg)をカ卩えて 30分間撹拌した後、同 温度で飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムク 口マトグラフィー（展開溶媒：へキサン—酢酸ェチル = 2： 3→0： 1)にて精製した後、 無水シユウ酸の酢酸ェチル溶液（lOmL)を加えて結晶化することにより、表題化合 物を無色結晶として得た (収量 106mg、収率 29%)。
1H-NMR (DMSO-d ) δ : 2. 37 (3H, s)， 2. 74 (6H, s)， 4. 19 (2H, s)， 7. 3
6
2- 7. 57 (9H, m) , 8. 06 (1H, s)， 2H 未検出.
[0286] 実施例 6 N -メチル 1— [ 2 フエニル 1— (ピリジン一 3—ィルスルホニノレ） 1 H イミダ ゾール—4—ィル]メタンァミン フマル酸塩
[0287] [化 111]
Figure imgf000094_0001
[0288] 2 フエ二ルー 1— (ピリジン— 3—ィルスルホニル）— 1H—イミダゾールー 4 カル バルデヒド（ 200mg)を塩化メチルアンモニゥム（216mg)のメタノーノレ（ 1 OmL)溶液 に溶解して 30分間撹拌後、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（203mg)を加えて 5時間撹拌した。反応液を 30°Cで減圧濃縮した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加え、酢酸ェチル（60mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（展開溶媒：酢酸ェチル一メタノール = 1 : 0→7 : 3)にて精製した後、酢酸ェ チル（20mL)に溶解し、無水フマル酸（75mg)のメタノール（2mL)溶液を加えて結 晶化することにより、表題化合物を無色結晶として得た (収量 74mg、収率 26%)。 1H-NMR (DMSO-d ) δ : 2. 47 (3Η, s)， 3. 91 (2H, s)， 6. 51 (2H, s)， 7. 3
6
1 - 7. 47 (4H, m) , 7. 52- 7. 58 (1H, m) , 7. 59 - 7. 63 (1H, m) , 7. 93— 7 . 97 (2H, m) , 8. 61 (1H, d, J = 2. 2Hz) , 8. 89 (1H, dd, J=4. 9, 1. 5Hz) , 3 H 未検出.
[0289] 実施例 7
1 { 1— [ ( 3 メトキシフエ二ノレ）スルホニル] 2 フエ二ノレ 1 H イミダゾール一 4 ーィル } N—メチルメタンァミン フマル酸塩
[0290] [化 112]
Figure imgf000094_0002
[0291] 1— [ (3—メトキシフエニル）スルホニル] 2 フエ二ノレ 1 H イミダゾール一 4— カルバルデヒド（620mg)を塩化メチルアンモニゥム（612mg)のメタノール（40mL) 溶液に溶解して 30分間撹拌後、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（1. 15g)を加 えて 1時間撹拌した。反応液を 30°Cで減圧濃縮した後、残留物に飽和炭酸水素ナト リウム水溶液をカ卩えて、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を酢酸ェチル（20mL)に溶解 し、無水フマル酸（216mg)のメタノール (4mL)溶液を加えて結晶化することにより、 表題化合物を無色結晶として得た (収量 317mg、収率 37%)。
1H-NMR (DMSO-d ) δ : 2. 45 - 2. 48 (3Η, m) , 3. 70 (3Η, s) , 3. 88— 3.
6
95 (2Η, m) , 6. 50 (2Η, s) , 6. 89— 6. 90 (1H, m) , 7. 12— 7. 15 (1H, m)， 7 . 29- 7. 56 (7H, m) 7. 92- 7. 97 (1H, m) , 3H 未検出.
[0292] 実施例 8
1— { 1— [ (2, 6 ジフルオロフェニノレ）スルホニル]― 2 フエ二ノレ一 1H—イミダゾ 一ルー 4ーィル }—N—メチルメタンァミン フマル酸塩
[0293] [化 113]
Figure imgf000095_0001
[0294] 1 - [ (2, 6—ジフルオロフェニル）スルホニル] _ 2_フエニル—1H—イミダゾール _4_カルバルデヒド（1. 23g)、塩化メチルアンモニゥム（1. 19g)及びメタノール（4 OmL)の混合物を室温で 30分間撹拌後、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（2. 2 5g)をカ卩えて更に 1時間撹拌した。反応液を 30°Cで減圧濃縮した後、残留物に飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩えて、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を酢酸ェチル (4 OmL)に溶解し、無水フマル酸（410mg)のメタノール (4mL)溶液を加えて結晶化 することにより、表題化合物を無色結晶として得た（収量 750mg、収率 44%)。
— NMR (DMSO— d ) δ : 2. 47 (3Η, s) , 3. 94 (2H, s) , 6. 50 (2H, s) , 7. 2 1-7.38 (6H, m), 7.44— 7.50(1H, m) , 7.78-7.88(1H, m) , 7.93(1H , s)， 3H 未検出.
[0295] 実施例 9
1-{1- [1 _ベンゾチェン一 2—ィルスルホニル] _ 2_フエニル一 1H—イミダゾー ノレ _4—ィル }_N_メチルメタンァミン フマル酸塩
[0296] [化 114]
Figure imgf000096_0001
[0297] 1— (1—ベンゾチェン— 2—ィルスルホニル）—2 フエ二ルー 1H—イミダゾール
4 カルバルデヒド（1.25g)、塩化メチルアンモニゥム（1.15g)及びメタノール（4 OmL)の混合物を室温で 30分間撹拌後、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（2.1 6g)をカ卩えて更に 1時間撹拌した。反応液を 30°Cで減圧濃縮した後、残留物に飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩えて、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒:酢酸ェチル)で精製した後、酢酸ェチル (40m L)に溶解し、無水フマル酸（394mg)のメタノール（4mL)溶液を加えて結晶化する ことにより、表題化合物を無色結晶として得た (収量 1.17g、収率 69%)。
1H-NMR(DMSO-d ) δ :2.49— 2.50 (3Η, m) , 3.97— 3.98 (2Η, m) , 6
6
.53 (2Η, s), 7.44 (4Η, d, J = 4.3Hz)， 7.52— 7.65 (3H, m)， 7.97— 8.0 1(3H, m), 8. 11-8.13 (1H, m) , 3H 未検出.
[0298] 実施例 10
N—メチル一 1— [1—フエニル一 2— (フエニルスルホニル） 1H—イミダゾール一 4 —ィル]メタンァミン 二塩酸塩
[0299] [化 115]
Figure imgf000097_0001
N -メチル一 1— [ 1—フエニル - 2- (フエ二ルチオ）一 1 H—イミダゾール一 4—ィ ル]メタンァミン（170mg)のアセトン（40mL)及び水（20mL)溶液にォキソン（2. 13 g)の水溶液 (40mL)をカ卩えた後、 55°Cで 2時間撹拌した。反応液にチォ硫酸ナトリ ゥム五水和物（1. 15g)をカ卩えて 1時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカロ えて、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を酢酸ェチルーテトラヒドロフラン（1 : 1)混液で 更に 2回抽出した。抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶 媒：酢酸ェチルーメタノール = 7： 3→1： 0)にて精製した後、メタノーノレ（5mL)に溶 解し、 4mol/L塩化水素 酢酸ェチル溶液（lmL)をカ卩えて減圧濃縮した。残留物 をテトラヒドロフランカ 結晶化することにより、表題化合物を無色結晶として得た (収 量 14mg、収率 8%)。
— NMR (DMSO— d ) δ : 2. 58 (3Η, s) , 4. 11 (2H, s) , 7. 27— 7. 29 (2H, m) , 7. 50- 7. 62 (7H, m) , 7. 73— 7. 81 (2H, m) , 3H 未検出.
[0301] 実施例 11
N -メチル 1— { 1 [ (4—メチルフエ二ノレ）スルホニル]— 5—フエ二ノレ 1 H ピラ ゾール _ 3—ィル }メタンァミン 塩酸塩
[0302] [化 116]
Figure imgf000097_0002
[0303] 1 - [ (4—メチルフエニル）スルホニル]― 5—フエニル一 1H-ピラゾール一 3 -力 ルバルデヒド（220mg)と塩化メチルアンモニゥム（455mg)のメタノール（5mL)溶液 に水素化ホウ素ナトリウム（127mg)をカ卩え、室温で 18時間撹拌した。反応液を減圧 濃縮した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残 留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒:へキサン—酢酸ェチル = 9 : 1→0 : 1)にて精製した。得られた無色油状物を酢酸ェチル（5mL)に溶かし、 4 mol/L塩化水素一酢酸ェチル溶液（0. 5mL)を加え、減圧濃縮した。残留物をェ タノールから再結晶し、表題化合物を無色固体として得た (収量 70mg、収率 27%)
1H-NMR (DMSO-d ) δ : 2. 39 (3Η, s)， 2. 55 (3H, s)， 4. 18 (2H, s)， 6. 7
6
6 (1H, s)， 7. 30- 7. 60 (9H, s) , 9. 35 (2H, br) .
[0304] 実施例 12
N—メチル一1— [4—フエニル一 5— (フエニルスルホニル）一 1 , 3—チアゾール一2
—ィル]メタンァミン 塩酸塩
[0305] [化 117]
Figure imgf000098_0001
[0306] メチル { [4—フエニル— 5_ (フエニルスルホニル）— 1， 3 _チアゾール _ 2_ィル] メチル }力ルバミン酸 tert—ブチル（0. 18g)のエタノール（2mL)溶液に室温で 4mo 1ZL塩化水素—酢酸ェチル溶液（2mL)をカ卩え、混合物を 14時間撹拌した。反応混 合物を減圧濃縮し、残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を白 色結晶として得た（収量 80mg、収率 53%)。
1H-NMR (CDC1 ) δ : 2. 76 (3Η, s)， 4. 46 (2H, s)， 7. 26— 7. 62 (10H, m)
3
, 10. 31 (2H, brs) .
[0307] 実施例 13
N—メチルー 1一（2—フエ二ルー 1一（2—チェニルスルホニル） 1H—イミダゾール —4—ィル）メタンァミン フマル酸塩 [0308] [化 118]
Figure imgf000099_0001
[0309] 2 _フエニル— 1 _ (2 _チェニルスルホニル）— 1H—イミダゾール— 4 _カルバル デヒド（730mg)を塩化メチルアンモニゥム（775mg)のメタノール（20mL)溶液に溶 解して 30分間撹拌後、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（1. 46g)をカ卩えて 1時間 撹拌した。反応液を 30°Cで減圧濃縮した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加えて、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（展開溶媒：酢酸ェチル→酢酸ェチルーメタノール（97： 3) )で精製した後、酢酸 ェチル（lOmL)に溶解し、無水フマル酸（267mg)のメタノール（2mL)溶液を加え て結晶化することにより、表題化合物を無色結晶として得た（収量 627mg、収率 61 %)。
— NMR (DMSO— d ) δ : 2. 46 (3Η, s) , 3. 90 (2H, s) , 6. 50 (2H, s) , 7. 1
6
7 (1H, dd, J = 5. 0, 4. OHz)， 7. 40— 7. 58 (6H, m) , 7. 86 (1H, s)， 8. 16 (1 H, dd, J = 5. 0, 1. 4Hz)， 3H 未検出.
[0310] 試験例 1
プロトン 'カリウム一アデノシントリホスファターゼ（H+， K+— ATPase)阻害活性試験 ウォールマーク（Wallmark)らの方法 [Biochim. Biophys. Acta, 728, 31 (198 3) ]に準じて胃粘膜ミクロソーム画分をブタの胃力 調製した。まず、胃体部を摘出後 、水道水で洗浄した後、 3molZL食塩水に浸し、ペーパータオルで粘膜表面を拭い た。胃粘膜を剥離し、細切後、 lmmol/L EDTAおよび 10mmol/Lトリス塩酸を 含む 0. 25molZL蔗糖液（pH6. 8)中でポリトロン（キネマティ力）を用いてホモジナ ィズした。得られたホモジネートを 20, 000 X gで 30分間遠心分離後、上清を 100, 0 00 X gで 90分間遠心分離した。沈殿部を 0. 25mol/L蔗糖液で懸濁後、 7. 5%フ イコールを含む 0. 25mol/L蔗糖液上に重層し、 100, 000 X gで 5時間遠心分離し た。両層の界面部画分を回収し、 0. 25mol/L蔗糖液で遠心洗浄を行った。
得られたミクロソーム画分は、プロトン、カリウム一アデノシントリホスファタ一ゼ標品 として用いた。
タンパク質濃度に換算して 2. 5 μ g/mLの酵素標品を含む 50mmolZLへペス- トリス緩衝液（5mmolZL塩化マグネシウム、 lOmmolZL塩化カリウム、 10 z mol/ Lバリノマイシン、 pH = 6. 5) 40 x Lに、 10%ジメチルスルホキシド水溶液に溶解し た被験化合物 5 z Lを加えて、 37°Cで 30分間インキュベートした。 2mmolZLのアデ ノシントリホスフェートトリス塩溶液（50mmolZLへぺス—トリス緩衝液（5mmol/L塩 化マグネシウム、 pH6. 5) ) 5 z Lを加えることにより酵素反応を開始した。 37°Cで 20 分間酵素反応を行レ、、マラカイトグリーン液（0. 12%マラカイトグリーン硫酸（2. 5mo 1/L)溶 ί夜と 7. 5%モリブデン酸アンモニクムと 11 %Tween20とを 100 : 25 : 2の 匕 率で混合した） 15 μ Lをカ卩え、反応を停止させた。室温で 15分間、放置後、生成した 無機リンとマラカイトグリーンとの反応物を 610nmの波長で比色定量した。また、塩ィ匕 カリウムの存在しない反応溶液中の無機リン酸量も同様に測定し、塩化カリウム存在 下での無機リン酸量から差し引くことによって、プロトン、カリウム一アデノシントリホス ファターゼ活性を測定した。コントロール活性値と被検化合物各濃度における活性値 から阻害率（。 ）を求め、プロトン、カリウム一アデノシントリホスファターゼに対する 50 %阻害濃度 (IC )を求めた。その結果を表 1に示す。
50
[表 1]
Figure imgf000100_0001
産業上の利用可能性
本発明の化合物（I)は、優れたプロトンポンプ阻害作用を示す。ここで、オメプラゾ ールゃランソプラゾールなどの従来型プロトンポンプ阻害薬力 H+/K+— ATPase のシスティン残基と共有結合し、非可逆的に酵素活性を阻害するのに対し、化合物（ I)は、プロトンポンプ (H+/K+— ATPase)活性を可逆的かつ K+拮抗型阻害様式 により阻害し、結果的に酸分泌を抑制することから、カリウムイオン競合型アシッドプロ ッ 7一 (potassium— competitive acid blocker： P— CAB)、あるいはアンッドポ ンプアンタゴニスト (AP A)と呼ばれることもある。化合物（I)は、作用発現が早ぐ初 回投与時から最大薬効を示す。さらに、代謝多型の影響 (患者間のバラツキ）が少な ぐ作用の持続時間も長いのが特徴である。したがって、本発明は、消化性潰瘍 (例 、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍、 手術後ストレスによる潰瘍等）、ゾリンジャ一'エリソン (Zollinger—Ellison)症候群、 胃炎、びらん性食道炎、逆流性食道炎、症候性胃食道逆流症（Symptomatic Ga stroesophageal Reflux Disease (Symptomatic GERD) )、 Barrett食追、 機能性ディスぺプシァ（Functional Dyspepsia； NUD (Non Ulcer Dyspepsia )を含む。）、胃癌、胃 MALTリンパ腫、あるいは胃酸過多の臨床上有用な予防 ·治 療剤;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる 上部消化管出血の抑制剤などを提供することができる。化合物 (I)は、毒性が低ぐ 水溶性、体内動態、薬効発現の面でも優れているので、医薬として有用である。さら に、化合物 (I)は、酸性条件下でも安定であるため、腸溶製剤にすることなく通常の 錠剤等として経口投与することができる。このため、錠剤等の製剤を小さくすることが できることから、嚥下力の弱い病人、特に老人や小人に服用しやすくなるという利点 を有する。し力も、腸溶製剤のような徐放効果はないので、胃酸分泌抑制作用の発 現が速ぐ痛み等の症状の改善が速い。
本出願は、 日本で出願された特願 2006— 100651を基礎としておりその内容は本 明細書に全て包含される。

Claims

請求の範囲
式 (I)
[化 1]
R3
R2 ' 3
o=s=o
R1
(I)
[式中、環 Aは、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄 原子から選ばれるヘテロ原子を 1〜4個有していてもよい、飽和もしくは不飽和の 5ま たは 6員環基を示し、環構成原子 Xおよび Xはそれぞれ炭素原子または窒素原子
1 2
を示し、環構成原子 Xは炭素原子、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を示し、 R1
3
は置換されてレ、てもよレ、ァリール基または置換されてレ、てもよレ、ヘテロァリール基を 示し、 R2は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいァリール基また は置換されていてもよいへテロアリール基を示し、 R3は X、 Xおよび X以外の環構
1 2 3
成原子上の置換基であって、低級アルキル基で 1または 2個置換されていてもよいァ ミノメチノレ基を示し、環 Aはさらに、低級アルキル基、ハロゲン原子、シァノ基および ォキソ基から選ばれる置換基を有してレ、てもよレ、]で表される化合物（但し、式
[化 2]
Figure imgf000102_0001
[式中の各記号は前記と同意義を示し、ピロール環はさらに低級アルキル基、ハロゲ ン原子、シァノ基およびォキソ基から選ばれる置換基を有していてもよい]で表される 化合物を除く）またはその塩、またはそのプロドラッグを含有してなる酸分泌抑制剤。
[2] 式 (I)で表される化合物が、式
[化 3]
Figure imgf000103_0001
(la) (lb)
[式中、環 Cは、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄 原子から選ばれるヘテロ原子を 1〜4個有していてもよレ、、飽和もしくは不飽和の 5員 環基を、環 Dは、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄 原子から選ばれるヘテロ原子を 1〜4個有していてもよレ、、飽和もしくは不飽和の 6員 環基を、 Rlaおよび Rlbはそれぞれ置換されていてもよいァリール基または置換されて レ、てもよレ、ヘテロァリール基を、 R2aおよび R2bはそれぞれ置換されてレ、てもよレ、アル キル基、置換されてレ、てもよレ、ァリール基または置換されてレ、てもよレ、ヘテロァリール 基を、 R6a、 R7a、 R6bおよび R7bはそれぞれ無置換である力、、または水素原子、低級ァ ルキル基、ハロゲン原子もしくはシァノ基を、 R3aおよび R3bはそれぞれ低級アルキル 基で 1または 2個置換されていてもよいアミノメチル基を、 R8bは無置換である力 \また は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、シァノ基もしくはォキソ基を示す]で表 される化合物（但し、式
[化 4]
Figure imgf000103_0002
[式中の各記号は前記と同意義を示す]で表される化合物を除く）である請求項 1記 載の酸分泌抑制剤。
[3] 化合物が、式 (la)で表される化合物である請求項 2記載の酸分泌抑制剤。
[4] 環 Cがピロール環、イミダゾール環、チアゾール環またはピラゾール環である請求項 2記載の酸分泌抑制剤。 [5] 環 Dがベンゼン環、ピリジン環またはピリミジン環である請求項 2記載の酸分泌抑制 剤。
[6] プロトンポンプ阻害薬である請求項 1記載の酸分泌抑制剤。
[7] カリウムイオン競合型アシッドブロッカー（Potassium— Competitive Acid Bloc ker)である請求項 1に記載の酸分泌抑制剤。
[8] 消化性潰瘍、ゾリンジャー'エリソン (Zollinger—Ellison)症候群、胃炎、逆流性食 道炎、正候性胃食 ¾_逆流 ¾E (Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disea se (Symptomatic GERD) )、 Barrett食道、機能性ディスぺプシァ（Functional Dyspepsia) ,胃癌、胃 MALTリンパ腫、あるいは胃酸過多の治療および予防剤；ま たは消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消 化管出血の抑制剤である請求項 1記載の酸分泌抑制剤。
[9] 式
[化 5]
Figure imgf000104_0001
(la) (lb)
[式中、環 Cは、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄 原子から選ばれるヘテロ原子を 1〜4個有していてもよレ、、飽和もしくは不飽和の 5員 環基を、環 Dは、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄 原子から選ばれるヘテロ原子を 1〜4個有していてもよレ、、飽和もしくは不飽和の 6員 環基を、 Rlaおよび Rlbはそれぞれ置換されていてもよいァリール基または置換されて レ、てもよレ、ヘテロァリール基を、 R2aおよび R2bはそれぞれ置換されてレ、てもよレ、アル キル基、置換されてレ、てもよレ、ァリール基または置換されてレ、てもよレ、ヘテロァリール 基を、 R6a、 R7a、 R6bおよび R7bはそれぞれ無置換である力、または水素原子、低級ァ ルキル基、ハロゲン原子もしくはシァノ基を、 R3aおよび R3bはそれぞれ低級アルキル 基で 1または 2個置換されていてもよいアミノメチル基を、 R8bは無置換である力 \また は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、シァノ基もしくはォキソ基を示す]で表 される化合物（但し、式
[化 6]
Figure imgf000105_0001
[式中の各記号は前記と同意義を示す]で表される化合物を除く）またはその塩。 式（la— 5)
[化 7]
Figure imgf000105_0002
( l a- 5)
[式中、 Rlaは、 （i)ハロゲン、 （ii)ヒドロキシ、 （iii)シァノ、 （iv)ハロゲンで置換されてい てもよい C アルキル、 （V)ハロゲンで置換されていてもよい C アルコキシ、 （vi) C
1 -6 1 -6 アルキルで置換されていてもよいアミノ基、 （vii)ォキソ、 （viii)カノレバモイル、 （ix)
1 -6
モノー C アルキル一力ルバモイル、 （X)ジ—C アルキル一力ルバモイル、 （xi) C
1 -6 1 -6
アルキルスルホニルおよび（xii) C アルキル カルボニルァミノ力 選ばれる置
1 -6 1 -6
換基で置換されていてもよい、 C ァリール基または 5〜6員芳香族複素環基もしく
6- 14
はその縮合環基を、 R2aは置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよい ァリール基または置換されていてもよいへテロアリール基を、 R3aは低級アルキル基で 1または 2個置換されていてもよいアミノメチル基を、 R6aは水素原子、低級アルキル 基、ハロゲン原子もしくはシァノ基を示す]で表される請求項 9記載の化合物。
[11] 請求項 9記載の化合物のプロドラッグ。
[12] 請求項 9記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
[13] 哺乳動物に対して、請求項 9記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与 することを特徴とする、消化性潰瘍、ゾリンジャー'エリソン (Zollinger— Ellison)症 候群、胃炎、逆流性食道炎、症候性胃食道逆流症（Symptomatic Gastroesoph ageal Reflux Disease (Symptomatic GERD) )、： Barrett食道、機能性デイス ぺプシァ（Functional Dyspepsia)、胃癌、胃 MALTリンパ腫、あるいは胃酸過多 の治療または予防方法;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは 侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制方法。
消化性潰瘍、ゾリンジャー ·エリソン (Zollinger—Ellison)症候群、胃炎、逆流性食 道炎、 候性胃食道逆流症 (Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disea se (Symptomatic GERD) )、 Barrett食道、機能性ディスぺプシァ（Functional Dyspepsia) ,胃癌、胃 MALTリンパ腫、あるいは胃酸過多の治療および予防剤；ま たは消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消 化管出血の抑制剤を製造するための請求項 9記載の化合物またはそのプロドラッグ の使用。
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