JP5638515B2 - ピロール化合物 - Google Patents

Description

本発明は、酸分泌抑制活性を有するピロール系化合物に関する。

（発明の背景）
消化性潰瘍および逆流性食道炎等の治療を目的に、胃酸の分泌を抑制するオメプラゾールに代表されるプロトンポンプ阻害剤が広く臨床現場で使用されている。しかしながら、既存のプロトンポンプ阻害剤には効果、副作用の点で問題点が存在する。すなわち、既存のプロトンポンプ阻害剤は酸性条件下で不安定であることから腸溶製剤として処方されることが多く、その場合、作用の発現までに数時間を要し、更に連投で最大薬効を示すまでに約５日を要する。また、既存のプロトンポンプ阻害剤は代謝酵素多型に基づく治療効果のバラツキやジアゼパム等の薬剤との薬物間相互作用が懸念され、改良が望まれている。プロトンポンプ阻害作用を有するピロ−ル化合物として、特許文献１には式

［式中、ＸおよびＹは、同一または異なって、それぞれ結合手または主鎖が原子数１ないし２０のスペーサーを、ｒ^１は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、ｒ^２、ｒ^３およびｒ^４は、同一または異なって、それぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいチエニル基、置換されていてもよいベンゾ［ｂ］チエニル基、置換されていてもよいフリル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいピラゾリル基、置換されていてもよいピリミジニル基、アシル基、ハロゲン原子、シアノ基またはニトロ基を、ｒ^５およびｒ^６は、同一または異なって、それぞれ水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す］で表される化合物等が記載されている。また、プロトンポンプ阻害作用を有するピロール化合物として、特許文献２には式

［式中、ｒ^７は、ベンゼン環もしくは複素環と縮合していてもよい単環式含窒素複素環基を示し、該ベンゼン環もしくは複素環と縮合していてもよい単環式含窒素複素環基は任意に置換基を有していてもよく、ｒ^８は、置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基、置換されていてもよいチエニル基または置換されていてもよいピリジル基を、ｒ^９およびｒ^１０は、同一または異なって、それぞれ水素原子を示すか、あるいはｒ^９およびｒ^１０の一方が水素原子を、他方が置換されていてもよい低級アルキル基、アシル基、ハロゲン原子、シアノ基またはニトロ基を、ｒ^１１は、アルキル基を示す］で表される化合物等が記載されている。

さらに、新生物の疾患（Ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅ）や自己免疫疾患の治療薬として、特許文献３には式

[式中、ｒ^７はアリール、アラルキル、ヘテロアリールなどを、ｒ^８はアリール、ヘテロアリールなどを、ｒ^９はアリール、ヘテロアリール、置換されていてもよいアミノメチルなどを示す]で表される化合物が記載されている。

国際公開第２００６／０３６０２４号 国際公開第２００７／０２６９１６号 国際公開第２００４／１０３９６８号

既知プロトンポンプ阻害剤と同様に胃酸の分泌を効果的に抑制し、かつ既知プロトンポンプ阻害剤の問題点である、酸性条件下における不安定性、代謝酵素多型に基づく効果のバラツキおよび薬物間相互作用を改善した薬剤は、消化性潰瘍および逆流性食道炎等に対してより優れた治療効果が期待できる。しかし、現状ではこれらの要件を十分に満足するプロトンポンプ阻害剤は見出されていない。従って、本発明の目的は、これらの問題点を改善した優れた酸分泌抑制作用（特に、プロトンポンプ阻害作用）を有する化合物を提供することである。

本発明者らは、種々検討した結果、式（Ｉ）

で表される化合物（式中の記号は後述する）またはその塩〔以下、化合物（Ｉ）と略記する場合がある〕が予想外にも非常に強いプロトンポンプ阻害作用を有しており、医薬として十分満足できるものであることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。

即ち、本発明は、
〔１〕式（Ｉ）

［式中、Ａは少なくとも１個の置換基を有するピリジル基

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、またはハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基を示し、Ｒ^４およびＲ⁶は、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、またはハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基を示し、Ｒ^５は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、またはハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基を示し、Ｒ^７は、水素原子、またはハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基を示す）を示す］で表される化合物またはその塩、
〔２〕Ａが、式（Ａ−１）［式中、Ｒ^１およびＲ^３は、ともに水素原子を示し、Ｒ^２は、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、またはハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基を示す。］で表される上記〔１〕記載の化合物またはその塩、
〔３〕Ｒ^２が、Ｃ_１−６アルキル基、またはＣ_１−６アルコキシ基である上記〔２〕記載の化合物またはその塩、
〔４〕１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（４−メチルピリジン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ-メチルメタンアミンまたはその塩、
〔５〕１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（５−フルオロピリジン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ-ピロール−３−イル｝−Ｎ-メチルメタンアミンまたはその塩、
〔６〕１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（４−メトキシピリジン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミンまたはその塩、
〔７〕１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミンまたはその塩、
〔８〕１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（６−メチルピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミンまたはその塩、
〔９〕上記〔１〕記載の化合物またはその塩のプロドラッグ、
〔１０〕上記〔１〕記載の化合物もしくはその塩またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬、
〔１１〕酸分泌抑制剤である上記〔１０〕記載の医薬、
〔１２〕カリウムイオン競合型アシッドブロッカー（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ−Ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ Ａｃｉｄ Ｂｌｏｃｋｅｒ）である上記〔１０〕記載の医薬、
〔１３〕消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ）症候群、胃炎、逆流性食道炎、症候性胃食道逆流症（Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ Ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ Ｒｅｆｌｕｘ Ｄｉｓｅａｓｅ（Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ＧＥＲＤ））、Ｂａｒｒｅｔｔ食道、機能性ディスペプシア（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）、胃癌、胃ＭＡＬＴリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療もしくは予防剤；または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤である上記〔１０〕記載の医薬、
〔１４〕哺乳動物に対して、上記〔１〕記載の化合物もしくはそれらの塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ）症候群、胃炎、逆流性食道炎、症候性胃食道逆流症（Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ Ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ Ｒｅｆｌｕｘ Ｄｉｓｅａｓｅ（Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ＧＥＲＤ））、Ｂａｒｒｅｔｔ食道、機能性ディスペプシア（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）、胃癌、胃ＭＡＬＴリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療または予防方法；または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制方法、
〔１５〕消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ）症候群、胃炎、逆流性食道炎、症候性胃食道逆流症（Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ Ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ Ｒｅｆｌｕｘ Ｄｉｓｅａｓｅ（Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ＧＥＲＤ））、Ｂａｒｒｅｔｔ食道、機能性ディスペプシア（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）、胃癌、胃ＭＡＬＴリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療もしくは予防剤；または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤を製造するための上記〔１〕記載の化合物もしくはその塩またはそれらのプロドラッグの使用、および
〔１６〕Ａが、少なくとも１個の置換基を有するピリジル基、式（Ａ−１）または式（Ａ−２）［式中、Ｒ^１およびＲ^３のいずれか一方が、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、またはハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基を示し、他方が、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、またはハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基を示し、Ｒ^２が、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、またはハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基を示し、Ｒ^４およびＲ⁶は、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、またはハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基を示し、Ｒ^５は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、またはハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基を示し、Ｒ^７は、水素原子、またはハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基を示す］で表される上記〔１〕化合物またはその塩、
に関する。

本発明の化合物（Ｉ）は、優れたプロトンポンプ阻害作用を示す。ここで、オメプラゾールやランソプラゾールなどの従来型プロトンポンプ阻害薬が、胃壁細胞の酸性環境で活性体に変換されてＨ^＋／Ｋ^＋−ＡＴＰａｓｅのシステイン残基と共有結合し、非可逆的に酵素活性を阻害するのに対し、化合物（Ｉ）は、プロトンポンプ（Ｈ^＋／Ｋ^＋−ＡＴＰａｓｅ）活性を可逆的かつＫ^＋拮抗型阻害様式により阻害し、結果的に酸分泌を抑制することから、カリウムイオン競合型アシッドブロッカー（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ−Ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ Ａｃｉｄ Ｂｌｏｃｋｅｒ：Ｐ−ＣＡＢ）、あるいはアシッドポンプアンタゴニスト（ＡＰＡ）と呼ばれることもある。化合物（Ｉ）は、作用発現が早く、初回投与時から最大薬効を示す。さらに、代謝多型の影響（患者間のバラツキ）が少ない。また、化合物（Ｉ）は、（ｉ）ピロール環の５位の置換基が２−Ｆ−３−ピリジル基、（ｉｉ）ピロール環の４位の置換基がフッ素原子、（ｉｉｉ）ピロール環の１位が少なくとも１つ以上の置換基を有する２−ピリジルスルホニル基または３−ピリジルスルホニル基という特徴的な化学構造にデザインされており、かかる化学構造とすることによって、強いプロトンポンプ阻害活性を有し、且つ細胞傷害性が大きく低減されることが見出された。さらに、化合物（Ｉ）のピロール環の４位をフッ素原子で置換することによって、フッ素原子の電子吸引効果により、メチルアミノメチル部分の塩基性（ｐＫａ値）を低下させ、強い塩基性由来の毒性発現リスクを低減させていること、化合物（Ｉ）のＡにおける２−ピリジル基または３−ピリジル基に、少なくとも１個の置換基を導入することにより、作用持続時間が最適にコントロールされているのも特徴である。したがって、本発明は、消化性潰瘍（例、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍、手術後ストレスによる潰瘍等）、ゾリンジャー・エリソン（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ）症候群、胃炎、びらん性食道炎、逆流性食道炎、症候性胃食道逆流症(Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｒｅｆｌｕｘ ｄｉｓｅａｓｅ（Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ＧＥＲＤ））、Ｂａｒｒｅｔｔ食道、機能性ディスペプシア（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）、胃癌、胃ＭＡＬＴリンパ腫、あるいは胃酸過多の臨床上有用な予防・治療剤；または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤などを提供することができる。化合物（Ｉ）は、毒性が低く、水溶性、体内動態、薬効発現の面でも優れているので、医薬として有用である。化合物（Ｉ）は、酸性条件下でも安定であるため、腸溶製剤にすることなく通常の錠剤等として経口投与することができる。このため、錠剤等の製剤を小さくすることができることから、嚥下力の弱い病人、特に老人や小人に服用しやすくなるという利点を有する。しかも、腸溶製剤のような徐放効果はないので、胃酸分泌抑制作用の発現が速く、痛み等の症状の改善が速い。

実施例２についての麻酔ラット胃灌流モデルにおける灌流液ｐＨ測定試験の結果を示す。 実施例５についての麻酔ラット胃灌流モデルにおける灌流液ｐＨ測定試験の結果を示す。 実施例２４についての麻酔ラット胃灌流モデルにおける灌流液ｐＨ測定試験の結果を示す。

（発明の詳細な説明）
本明細書中、「ハロゲン原子」、「ハロゲン」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。式（Ｉ）中、Ａは少なくとも１個の置換基を有するピリジル基を示す。Ａで示される「少なくとも１個の置換基を有するピリジル基」としては、式

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、またはハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基を示し、Ｒ^４およびＲ^６は、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、またはハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基を示し、Ｒ^５は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、またはハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基を示し、Ｒ^７は、水素原子、またはハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基を示す）で表される基が挙げられる。「少なくとも１個の置換基を有する」とは、部分構造（Ａ−１）中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３のうち、少なくとも１個は水素原子ではなく、部分構造（Ａ−２）中、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７のうち、少なくとも１個は水素原子ではないことを示す。

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７で示される「ハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基」としては、１ないし５個（好ましくは１ないし３個）のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を有していてもよいＣ_１−６アルキル基であり、例として、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、sec−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシル、トリフルオロメチル等が挙げられる。

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５で示される「ハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基」としては、１ないし５個（好ましくは１ないし３個）のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ基であり、例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、フルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ等が挙げられる。

Ｒ^１は、好ましくは、水素原子またはハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル）である。Ｒ^２は、好ましくは、水素原子、ハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、ハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）である。Ｒ^３は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、ハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）である。Ｒ^４は、好ましくは、水素原子、ハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル）である。Ｒ^５は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、ハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、ハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）である。Ｒ^６は、好ましくは、水素原子、ハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル）である。Ｒ^７は、好ましくは、水素原子、ハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル）である。
Ｒ^１として、特に好ましくは、水素原子またはＣ_１−６アルキル基である。Ｒ^２として、特に好ましくは、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_１−６アルコキシ基である。Ｒ^３として、特に好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ_１−６アルコキシ基である。Ｒ^４として、特に好ましくは、水素原子またはＣ_１−６アルキル基である。Ｒ^５として、特に好ましくは、水素原子、ハロゲン原子またはＣ_１−６アルキル基である。Ｒ^６として、特に好ましくは、水素原子またはＣ_１−６アルキル基である。Ｒ^７として、特に好ましくは、水素原子またはＣ_１−６アルキル基である。
式（Ｉ）中、Ａは、以下の態様として分類することができる。
（ｉ）Ａが、式（Ａ−１）であり、式中、Ｒ^１およびＲ^３は、ともに水素原子を示し、Ｒ^２は、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、またはハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基を示す。
（ｉｉ）Ａが、少なくとも１個の置換基を有するピリジル基、式（Ａ−１）または式（Ａ−２）であり、式中、Ｒ^１およびＲ^３のいずれか一方が、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、またはハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基を示し、他方が、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、またはハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基を示し、Ｒ^２が、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、またはハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基を示し、Ｒ^４およびＲ⁶は、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、またはハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基を示し、Ｒ^５は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、またはハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基を示し、Ｒ^７は、水素原子、またはハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基を示す）を示す。

式（Ｉ）におけるＡの別の好ましい態様としては、式

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、前記と同意義を示し、式（Ｉ）において対応する置換基の好ましい態様に準ずる。）が挙げられ、部分構造（Ａ−３）のピリジル基は、メチル基の他に少なくとも１個の置換基Ｒ^１、Ｒ^２またはＲ^３を有する。部分構造（Ａ−３）中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３のうち、少なくとも１個は水素原子ではない。
Ａで示される「少なくとも１個の置換基を有するピリジル基」として、好ましくは、式

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、前記と同意義を示し、式（Ｉ）において対応する置換基の好ましい態様に準ずる。）である。部分構造（Ａ−２ａ）中、Ｒ^４およびＲ^５のうち、少なくとも１個は水素原子ではなく、部分構造（Ａ−２ｂ）中、Ｒ^６およびＲ^７のうち、少なくとも１個は水素原子ではない。

化合物（Ｉ）の特に好ましい態様としては、下記式(Ｉａ)または（Ｉｂ）で表される化合物またはその塩が挙げられる。

ここで、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）における各置換基の好ましい態様は、式（Ｉ）において対応する置換基の好ましい態様に準ずる。
化合物（Ｉ）の特に好ましい別の態様として、下記式（Ｉａ−１）、式（Ｉａ−２）、式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）で表される化合物またはその塩が挙げられる。

ここで、式（Ｉａ−１）、式（Ｉａ−２）、式（Ｉｂ）および式（Ｉｃ）における各置換基の好ましい態様は、式（Ｉ）において対応する置換基の好ましい態様に準ずるが、式（Ｉａ−１）において、Ｒ^１およびＲ^３のうち、少なくとも１個は水素原子ではなく、式（Ｉａ−２）において、Ｒ^２は水素原子ではなく、式（Ｉｂ）において、Ｒ^４およびＲ^５のうち、少なくとも１個は水素原子ではなく、式（Ｉｃ）において、Ｒ^６およびＲ^７のうち、少なくとも１個は水素原子ではない。

具体的には、式（Ｉａ−１）のＲ^１およびＲ^３は、それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、またはハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基を示す。式（Ｉａ−１）のＲ^１として好ましくは、水素原子またはハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基であり、特に好ましくは、水素原子またはＣ_１−６アルキル基である。式（Ｉａ−１）のＲ^３として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、またはハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基であり、特に好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ_１−６アルコキシ基である。

式（Ｉａ−２）のＲ^２は、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、またはハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基を示す。式（Ｉａ−２）のＲ^２として、好ましくは、ハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、またはハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基であり、特に好ましくは、Ｃ _１−６アルキル基、またはＣ_１−６アルコキシ基である。

式（Ｉｂ）のＲ^４は、水素原子、ハロゲン原子、またはハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基を示し、Ｒ^４として好ましくは、水素原子またはハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基であり、特に好ましくは、水素原子またはＣ_１−６アルキル基である。
式（Ｉｂ）のＲ^５は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、またはハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基を示し、Ｒ^５として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、またはハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基であり、特に好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ_１−６アルキル基である。

式（Ｉｃ）のＲ^６は、水素原子、ハロゲン原子、またはハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基であり、Ｒ^６として好ましくは、水素原子、またはハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基であり、特に好ましくは、水素原子、またはＣ_１−６アルキル基である。
式（Ｉｃ）のＲ^７は、水素原子、またはハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基を示し、Ｒ^７として好ましくは、水素原子またはハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、特に好ましくは、水素原子またはＣ_１−６アルキル基である。

上記した中でも式（Ｉａ−２）が特に好ましい。

中でも化合物（Ｉ）として、以下のものが好ましい。
１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（３−メチルピリジン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミンまたはその塩、
１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（４−メチルピリジン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミンまたはその塩、
１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（５−フルオロピリジン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミンまたはその塩、
１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（４−メトキシピリジン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミンまたはその塩、
１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミンまたはその塩、
１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（４−メチルピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミンまたはその塩、
１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（５−メチルピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミンまたはその塩、
１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（６−メチルピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミンまたはその塩、
１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（２−メチルピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミンまたはその塩、
１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（５−メトキシピリジン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミンまたはその塩、
１−｛１−［（５−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］−４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミンまたはその塩、
１−｛４−フルオロ−１−［（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）スルホニル］−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミンまたはその塩、
１−｛４−フルオロ−１−［（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）スルホニル］−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミンまたはその塩、
１−｛４−フルオロ−１−［（５−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）スルホニル］−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミンまたはその塩、
１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（５−メトキシピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミンまたはその塩、
１−｛４−フルオロ−１−［（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）スルホニル］−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミンまたはその塩、
１−｛１−［（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）スルホニル］−４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミンまたはその塩、
１−｛１−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル］−４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミンまたはその塩、
１−｛１−［（５，６−ジメチルピリジン−２−イル）スルホニル］−４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミンまたはその塩、
１−｛１−［（４，５−ジメチルピリジン−２−イル）スルホニル］−４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミンまたはその塩、および
１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミンまたはその塩。

化合物（Ｉ）として、中でも特に以下の化合物が好ましい。
１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（４−メチルピリジン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ-メチルメタンアミンまたはその塩、
１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（５−フルオロピリジン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ-ピロール−３−イル｝−Ｎ-メチルメタンアミンまたはその塩、
１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（4-メトキシピリジン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミンまたはその塩、
１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミンまたはその塩、および
１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（６−メチルピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミンまたはその塩。

化合物（Ｉ）の塩としては、例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。

本発明における化合物（Ｉ）の製造法について説明する。なお、式中の化合物（ＩＩ）〜（ＸＸＸＩＩＩ）は、塩を形成していてもよく、このような塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩と同様のものが挙げられる。また、各工程で得られた化合物は反応液のまま、または粗生成物として得た後に次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に単離、精製することができる。

化合物（ＩＩ）（式中、Ｒ^８はメチル、エチル、プロピル、イソプロピルあるいはブチル等のＣ_１−４アルキル基を示す）は自体公知の方法、例えばケミカル アンド ファーマシューティカル ブレタン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）、４９巻、１４０６頁（２００１年）やテトラヘドロン レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、３５巻、５９８９頁（１９９４年）などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。

化合物（ＩＩＩ）（式中の記号は前記と同意義を示す）は化合物（ＩＩ）をＮ−フルオロピリジニウム塩、キセノンジフルオライドなどのフッ素化剤を用いてフッ素化することにより製造することができる。これらフッ素化剤の使用量は化合物（ＩＩ）に対し０．７５〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトニトリルなどの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜１２時間である。反応温度は通常−７８℃〜１００℃、好ましくは−２０℃〜６０℃である。また、例えばＮ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）などで臭素化した後に置換反応によりフッ素基に変換するなど、段階的に反応させてフッ素基を導入することも可能である。

化合物（ＩＶ）は化合物（ＩＩＩ）を水素化アルミニウムリチウムや水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カルシウム等の還元剤を用いて還元することにより製造することができる。還元剤としては特に水素化ジイソブチルアルミニウムが好ましい。これら還元剤の使用量は化合物（ＩＩＩ）に対し０．７５〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。

本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜８時間である。反応温度は通常−７８℃〜１００℃、好ましくは−７８℃〜２５℃である。

化合物（Ｖ）は化合物（ＩＶ）とクロム酸−ピリジン錯体、クロロクロム酸ピリジニウム、二酸化マンガン、三酸化硫黄−ピリジン錯体あるいはテトラ−ｎ−プロピルアンモニウム ペルルテナート（ｔｅｔｒａ−ｎ−ｐｒｏｐｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ ｐｅｒｒｕｔｈｅｎａｔｅ）等の酸化剤とを反応させることによって製造することができる。酸化剤としては二酸化マンガン、三酸化硫黄−ピリジン錯体あるいはテトラ−ｎ−プロピルアンモニウム ペルルテナートが好ましい。本酸化反応は、例えばシンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、６３９頁（１９９４年）記載の方法に準じて実施することができる。
化合物（ＶＩＩ）は化合物（Ｖ）と式（ＶＩ）

（式中のＸはフッ素原子、塩素原子などのハロゲン原子を示し、その他の記号は前記と同意義を示す）で表される化合物とを反応させることによって製造することができる。化合物（ＶＩ）の使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対し、０．７５〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。

本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリルなどの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。

本反応は塩基の使用が効果的である。塩基としては例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基性塩類、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどの金属塩基類、ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン類などが挙げられる。これら塩基の使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対し０．８〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。また、本反応はクラウンエーテル類を共存させて行うことも可能であり有利である。クラウンエーテルとしては例えば１５−クラウン−５−エーテル、１８−クラウン−６−エーテルなどが挙げられる。これらクラウンエーテルの使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対し０．０１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常１分〜４８時間、好ましくは１０分〜８時間である。反応温度は通常−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃である。

化合物（Ｉ）（式中の記号は前記と同意義を示す）は化合物（ＶＩＩ）とメチルアミン又はその塩を用いて、新実験化学講座、第１４−ＩＩＩ巻、１３８０頁〜１３８５頁（丸善株式会社刊）に記載の方法等に準じた還元アミノ化反応によって製造することができる。また、化合物（ＩＩ）は以下の方法によっても製造することができ、さらに前記と同様の方法を用いて化合物（Ｉ）を製造することができる。

化合物（ＶＩＩＩ）（式中の記号は前記と同意義を示す）は自体公知の方法、例えばテトラヘドロン レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１３巻、５３３７頁（１９７２年）、ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）、７巻、７７頁（１９７７年）、ケミカル アンド ファーマシューティカル ブレタン（Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．）、２７巻、２８５７頁（１９７９年）、ジャーナル オブ オーガニックケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、６２巻、２６４９頁（１９９７年）等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。

化合物（ＩＸ）（式中の記号は前記と同意義を示す）は化合物（ＶＩＩＩ）に対してＮ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）を反応させることによって製造することができる。Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）は化合物（ＶＩＩＩ）に対して約１当量使用することが好ましく、また、反応は窒素やアルゴンなどの不活性気体の雰囲気下で行うことが好ましい。

本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常１０分〜２４時間、好ましくは５〜１２時間である。反応温度は通常−７８℃〜８０℃、好ましくは−７８℃〜３０℃である。

本反応は塩基の添加が有効な場合がある。用いられる塩基は反応が進行する限り限定されないがピリジン、ピコリン、ルチジンなどの有機塩基などが挙げられる。これら有機塩基の使用量は化合物（ＶＩＩＩ）に対し０．００１〜１０当量、好ましくは０．００１〜０．１当量である。

化合物（Ｘ）（式中、Ｒ^９はピロールの保護基を、その他の記号は前記と同意義を示す）は化合物（ＩＸ）に対してピロール窒素を保護することにより製造することができる。ピロールの保護基としては特に限定されるものではないが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（ＢＯＣ基）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）、アリール又はヘテロアリールスルホニル基、ベンジル基、トリイソプロピルシリル基などが例として挙げられる。

本保護反応は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社， １９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３^ｒｄ Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ著）、４９４頁〜６５３頁に記載の方法などに準じて実施することができる。

化合物（ＸＩＩ）（式中の各記号は前記と同意義を示す）は化合物（Ｘ）と式（ＸＩａ）（式中の各記号は前記と同意義を示す）

で表される化合物或いは式（ＸＩａ）の各種エステル誘導体とを、シンセティック コミュニケーションズ（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、１１巻、５１３頁（１９８１年）に記載されている方法、またはこれらに準じた方法に従って反応させることによって製造することができる。また、化合物（Ｘ）と式（ＸＩｂ）

（式中のＲはアルキル基またはアリール基を示す）で表される化合物を、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、７巻、５６４−５６５頁（１９８６年）に記載されている方法、またはこれらに準じた方法に従って反応させることによっても製造することができる。Ｒの「アルキル基」としては、メチル基、ｎ−ブチル基が、「アリール基」としてはフェニル基が例として挙げられる。

化合物（ＩＩ）（式中の記号は前記と同意義を示す）は化合物（ＩＸ）に対して化合物（Ｘ）から化合物（ＸＩＩ）を製造する方法と同様の方法によって製造することができる。或いは、化合物（ＸＩＩ）から自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３^ｒｄ Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ著）、４９４頁〜６５３頁に記載の方法などに準じてピロール窒素の保護基を除去することによって製造することができる。また、化合物（Ｉ）は以下の方法によっても製造することができる。

化合物（ＸＩＩＩ）（式中の記号は前記と同意義を示す）は化合物（ＩＩＩ）に対して化合物（Ｖ）から化合物（ＶＩＩ）を製造する方法と同様の方法によって製造することができる。

化合物（ＸＩＶ）（式中の記号は前記と同意義を示す）は化合物（ＸＩＩＩ）に対して化合物（ＩＩＩ）から化合物（ＩＶ）を製造する方法と同様の方法によって製造することができる。

化合物（ＶＩＩ）（式中の記号は前記と同意義を示す）は化合物（ＸＩＶ）に対して化合物（ＩＶ）から化合物（Ｖ）を製造する方法と同様の方法によって製造することができる。

化合物（Ｉ）は化合物（ＶＩＩ）から前記と同様の方法を用いて製造することができる。或いは化合物（ＸＩＶ）から、ハロゲン化やメタンスルホニル化を経て、メチルアミンを反応させる方法や、Ｂｏｃなどで保護されたメチルアミンと縮合した後に脱保護を行う方法などによっても製造することも可能である。また、化合物（Ｉ）は以下の方法によっても製造することができる。

化合物（ＸＶ）は化合物（Ｖ）に対して化合物（ＶＩＩ）から化合物（Ｉ）を製造する方法と同様の方法によって製造することができる。

化合物（ＸＶＩ）（式中、Ｒ^１０はアミノ基の保護基を示す）は化合物（ＸＶ）に対してアミノ基を保護することにより製造することができる。アミノ基の保護基としてはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（ＢＯＣ基）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）、２,４−ジメトキシベンジル基などが挙げられるが特に限定されるものではない。本保護反応は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３^ｒｄ Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ著）、４９４頁〜６５３頁に記載の方法などに準じて実施できる。

化合物（ＸＶＩＩ）（式中の記号は前記と同意義を示す）は化合物（ＸＶＩ）に対して化合物（Ｖ）から化合物（ＶＩＩ）を製造する方法と同様の方法によって製造することができる。

化合物（Ｉ）は化合物（ＸＶＩＩ）から自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３^ｒｄ Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ著）、４９４頁〜６５３頁に記載の方法などに準じてアミノ基の保護基を除去することによって製造することができる。また、化合物（Ｖ）は以下の方法によっても製造することができ、さらに前記と同様の方法を用いて化合物（Ｉ）を製造することができる。

化合物（ＸＶＩＩＩ）は自体公知の方法、例えばジャーナル オブ オーガニックケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、５５巻、６３１７頁（１９９０年）等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。

化合物（ＸＩＸ）（式中の記号は前記と同意義を示す）は化合物（ＸＶＩＩＩ）に対して、化合物（ＩＸ）から化合物（Ｘ）を製造する方法と同様の方法によって製造することができる。

化合物（ＸＸ）（式中の記号は前記と同意義を示す）は化合物（ＸＩＸ）に対して、化合物（Ｘ）から化合物（ＸＩＩ）を製造する方法と同様の方法によって製造することができる。

化合物（ＸＸＩ）は化合物（ＸＸ）に対して、化合物（ＸＩＩ）から化合物（ＩＩ）を製造する方法と同様の方法によって製造することができる。或いは化合物（ＸＶＩＩＩ）に対して化合物（Ｘ）から化合物（ＸＩＩ）を製造する方法と同様の方法によって製造することができる。

化合物（Ｖ）は化合物（ＸＸＩ）に対して、化合物（ＩＩ）から化合物（ＩＩＩ）を製造する方法と同様の方法によって製造することができる。また、化合物（Ｖ）は以下の方法によっても製造することができ、さらに前記と同様の方法を用いて化合物（Ｉ）を製造することができる。

化合物（ＸＸＩＩ）（式中の記号は前記と同意義を示す）は自体公知の方法、例えばテトラへドロン レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、４０巻、４９０５−４９０８頁（１９９９年）等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。

化合物（ＸＸＩＩＩ）（式中、Ｒ^１１はヒドロキシ基の保護基を、その他の記号は前記と同意義を示す）は化合物（ＸＸＩＩ）に対して、例えばオーガニック バイオモレキュラー ケミストリー（Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、１巻、３５２７−３５３４頁（２００３年）に記載の方法などを用いてブロモ（或いはクロロ、ヨード）ジフルオロ酢酸エステルを反応させた後に、生じたヒドロキシ基を保護することによって製造することができる。ヒドロキシ基の保護基としては反応が進行する限り特に限定されるものではないが、トシル基、メシル基などが好ましい例として挙げられる。

化合物（ＸＸＩＶ）（式中、Ｒ^１２はアミド基の保護基を、その他の記号は前記と同意義を示す）は化合物（ＸＸＩＩＩ）に対して、アミノ基の脱保護を経由する環化反応を行った後に、アミド基を保護することにより製造することができる。アミノ基の脱保護及び環化の条件については反応が進行する限り特に限定されるものではないが、例えば塩化水素の酢酸エチル溶液中などで脱保護と同時に環化させる反応条件などが例として挙げられる。アミド基の保護基に関しては反応が進行する限り、限定されるものではないが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（ＢＯＣ基）などが好ましい例として挙げられる。

化合物（ＸＸＶＩ）（式中の記号は前記と同意義を示す）は化合物（ＸＸＩＶ）に対して式（ＸＸＶ）（式中のＺはＬｉ、ＭｇＢｒなどの求核性を付与する原子又は分子を示す）で表される化合物を反応させることによって製造することができる。

化合物（ＸＸＶ）は例えばテトラヘドロン レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．）、２１巻、４１３７頁（１９８０年）、或いはテトラヘドロン レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．）、４２巻、８６９７頁（２００１年）に記載されている方法、またはこれらに準じた方法に従って反応系中で生成させればよい。

本反応の溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、ｎ−ヘキサン、トルエンなどの炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は、用いる基質や溶媒により異なるが、通常１分〜４８時間、好ましくは１０分〜２４時間である。

化合物（ＸＸＶＩＩ）は自体公知の方法、例えばテトラへドロン レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、３６巻、５１１９−５１２２頁（１９９５年）等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。或いは、化合物（ＸＸＶＩ）に対して還元反応を行った後に塩基を作用させることにより製造することができる。本反応に使用する還元剤としては反応が進行する限り特に限定されるものではないが、水素化ホウ素ナトリウムなどが好ましい例として挙げられる。

塩基としては例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基性塩類、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどの金属塩基類、ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの第３級アミン類などが挙げられる。これら塩基の使用量は、化合物（ＸＸＶＩ）１モルに対し０．８〜２０モル、好ましくは１〜１０モルである。

本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリルなどの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。また、本反応はクラウンエーテル類を共存させて行うことも可能であり有利である。クラウンエーテルとしては例えば１５−クラウン−５−エーテル、１８−クラウン−６−エーテルなどが挙げられる。これらクラウンエーテルの使用量は、化合物（ＸＸＶＩ）１モルに対し０．０１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常１分〜４８時間、好ましくは１０分〜８時間である。反応温度は通常−７８℃〜１００℃、好ましくは−１０℃〜７０℃である。

化合物（ＸＸＶＩＩＩ）（式中の記号は前記と同意義を示す）は化合物（ＸＸＶＩＩ）に対して、化合物（ＩＸ）から化合物（Ｘ）を製造する方法と同様の方法によって製造することができる。

化合物（Ｖ）は化合物（ＸＸＶＩＩＩ）に対して、例えばジメチルホルムアミドと塩化オキサリルの反応生成物を作用させる方法などに代表されるホルミル化反応を行うことにより製造することができる。また、シアノ基やカルボン酸を導入した後にアルデヒドに変換するなどの方法によって製造することも可能である。また、化合物（ＸＶＩ）は以下の方法によって製造することもでき、さらに前記と同様の方法を用いて化合物（Ｉ）を製造することができる。

化合物（ＸＸＩＸ）（式中、Ｒ^１２は前記と同意義を、Ｒ^１３は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子を示す）は自体公知の方法、例えばジャーナル オブ オーガニックケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、６６巻、３１５頁（２００１年）等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。Ｒ^１２のアミド保護基としてはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（ＢＯＣ基）、トシル基、ベンジル基、アリル基などが例として挙げられるが特に限定されるものではない。

化合物（ＸＸＸ）（式中の記号は前記と同意義を示す）は化合物（ＸＸＩＸ）を塩基と作用させることにより製造することができる。塩基としては例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基性塩類、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどの金属塩基類、ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの第３級アミン類などが挙げられる。これら塩基の使用量は、化合物（ＸＸＩＸ）１モルに対し０．８〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。

本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリルなどの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常１分〜４８時間、好ましくは１０分〜８時間である。反応温度は通常−７８℃〜１００℃、好ましくは−１０℃〜７０℃である。

化合物（ＸＸＸＩａ）（式中の記号は前記と同意義を示す）或いは化合物（ＸＸＸＩｂ）（式中の記号は前記と同意義を示す）は化合物（ＸＸＸ）に対して、化合物（ＸＸＩＶ）から化合物（ＸＸＶＩ）を製造する方法と同様の方法によって製造することができる。

化合物（ＸＸＸＩＩ）は化合物（ＸＸＸＩａ）または化合物（ＸＸＸＩｂ）の脱保護と脱水反応を行うことにより製造することができる。反応条件については特に限定されるものではなく保護基の種類や使用する溶媒により異なるが、例えば、トリフルオロ酢酸や塩酸などの酸と処理することにより、脱保護と脱水反応を連続的に行う条件などが例として挙げられる。

化合物（ＸＶＩ）（式中の記号は前記と同意義を示す）は式（ＸＸＸＩＩＩ）（式中の記号は前記と同意義を示す）で表される化合物を水素化ナトリウムやｎ−ブチルリチウムなどの塩基で処理した後に、化合物（ＸＸＸＩＩ）と反応させることによって製造することができる。

本反応におけるＲ^１０で表される保護基は除去可能である限り特に限定されるものではないが、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、２,４−ジメトキシベンジル基などが好ましい例として挙げられる。

本反応の溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、ｎ−ヘキサン、トルエンなどの炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は、用いる基質や溶媒により異なるが、通常１分〜４８時間、好ましくは１０分〜５時間である。反応温度は通常−１００℃〜１００℃、好ましくは−７８℃〜３０℃である。

化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、液性変換、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離、精製することができる。化合物（Ｉ）が遊離化合物として得られる場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られる場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。

化合物（Ｉ）はプロドラッグとして用いてもよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。

化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）に包含される。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）によりそれぞれを単品として得ることができる。

化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。

化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。

同位元素（例、^３Ｈ、^１４Ｃ、^３５Ｓ、^１２５Ｉなど）などで標識された化合物および、^１Ｈを^２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。

本発明の化合物（Ｉ）もしくはその塩、またはそれらのプロドラッグ（以下、本発明化合物と略記することがある）は、プロトンポンプ阻害作用を有し、効果的に胃酸の分泌を抑制する。また、毒性（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性など）が低く、さらに、水溶性が高く、安定性、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄など）、薬効発現の面でも優れているので、医薬として有用である

本発明化合物は、哺乳動物（例、ヒト、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等）において、消化性潰瘍（例、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍、手術後ストレスによる潰瘍等）；ゾリンジャー・エリソン（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ）症候群；胃炎；びらん性食道炎；びらん性逆流性食道炎などの逆流性食道炎；非びらん性胃食道逆流症あるいは食道炎を伴わない胃食道逆流症などの症候性胃食道逆流症（Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ Ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ Ｒｅｆｌｕｘ Ｄｉｓｅａｓｅ（Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ＧＥＲＤ））；Ｂａｒｒｅｔｔ食道；機能性ディスペプシア（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）；胃癌（インターロイキン−１の遺伝子多型によるインターロイキン−１βの産生促進に伴う胃癌を含む）；胃ＭＡＬＴリンパ腫；胃酸過多；消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎または侵襲ストレス（例、手術後に集中管理を必要とする大手術や集中治療を必要とする脳血管障害、頭部外傷、多臓器不全、広範囲熱傷から起こるストレス）等による上部消化管出血；気道疾患（Ａｉｒｗａｙ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）；喘息（Ａｓｔｈｍａ）等の治療および予防、麻酔前投与、ヘリコバクター・ピロリ除菌あるいは除菌の補助等に有用である。ここで、上記逆流性食道炎（びらん性食道炎）および症候性胃食道逆流症（Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ Ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ Ｒｅｆｌｕｘ Ｄｉｓｅａｓｅ（Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ＧＥＲＤ））を合わせて単にＧＥＲＤと称する場合がある。

本発明の医薬組成物中の、本発明化合物の含有量は、組成物全体の約０．０１ないし１００重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等によっても異なるが、例えば、抗潰瘍剤として、成人（６０ｋｇ）に対し経口的に投与する場合、有効成分として約０．５〜約１５００ｍｇ／日、好ましくは約５〜約１５０ｍｇ／日である。本発明化合物は、１日１回または２〜３回に分けて投与してもよい。

本発明化合物は、毒性が低く、そのままあるいは自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、口腔内崩壊錠、口腔内崩壊フィルム、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤、貼布剤等の製剤として、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。とりわけ、錠剤、顆粒剤、カプセル剤等として経口剤として好適に投与される。

本発明の医薬組成物の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、水溶性高分子、塩基性無機塩；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等があげられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、酸味剤、発泡剤、香料等の添加物を用いることもできる。該「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、でんぷん、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、酸化チタン等が挙げられる。該「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸等が挙げられる。該「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。該「崩壊剤」としては、（１）クロスポビドン、（２）クロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ−旭化成（株）製）、カルメロースカルシウム（五徳薬品製）等スーパー崩壊剤と称される崩壊剤、（３）カルボキシメチルスターチナトリウム（例、松谷化学（株）製）、（４）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例、信越化学（株）製）、（５）コーンスターチ等が挙げられる。該「クロスポビドン」としては、ポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰＰ）、１−ビニル−２−ピロリジノンホモポリマーと称されているものも含め、１−エテニル−２−ピロリジノンホモポリマーという化学名を有し架橋されている重合物のいずれであってもよく、具体例としては、コリドンＣＬ（登録商標；ＢＡＳＦ社製）、ポリプラスドンＸＬ（登録商標；ＩＳＰ社製）、ポリプラスドンＸＬ−１０（登録商標；ＩＳＰ社製）、ポリプラスドンＩＮＦ−１０（登録商標；ＩＳＰ社製）等である。該「水溶性高分子」としては、例えば、エタノール可溶性水溶性高分子〔例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、ＨＰＣと記載することがある）等のセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン等〕、エタノール不溶性水溶性高分子〔例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、ＨＰＭＣと記載することがある）、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、グアーガム等〕等が挙げられる。該「塩基性無機塩」としては、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩が挙げられる。好ましくはマグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩である。さらに好ましくはマグネシウムの塩基性無機塩である。該ナトリウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム等が挙げられる。該カリウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる。該マグネシウムの塩基性無機塩としては、例えば、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、珪酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト〔Ｍｇ_６Ａｌ_２（ＯＨ）_１６・ＣＯ_３・４Ｈ_２Ｏ〕および水酸化アルミナ・マグネシウム、好ましくは、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム等が挙げられる。該カルシウムの塩基性無機塩としては、例えば、沈降炭酸カルシウム、水酸化カルシウム等が挙げられる。該「溶剤」としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。該「溶解補助剤」としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。該「懸濁化剤」としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。該「等張化剤」としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。該「緩衝剤」としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。該「無痛化剤」としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。該「防腐剤」としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。該「抗酸化剤」としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。該「着色剤」としては、例えば、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号等の食用色素；食用レーキ色素、ベンガラ等が挙げられる。該「甘味剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン等が挙げられる。該「酸味剤」としては、例えば、クエン酸（無水クエン酸）、酒石酸、リンゴ酸等が挙げられる。該「発泡剤」としては、例えば、重曹等が挙げられる。該「香料」としては、合成物および天然物のいずれでもよく、例えば、レモン、ライム、オレンジ、メントール、ストロベリー等が挙げられる。

本発明化合物は、自体公知の方法に従い、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤または滑沢剤等の担体を添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。腸溶性製剤とする場合、腸溶層と薬剤含有層との間に両層の分離を目的として、自体公知の方法により中間層を設けることもできる。

本発明化合物を例えば口腔内崩壊錠とする場合、例えば、結晶セルロースおよび乳糖を含有する核を、本発明化合物および必要により塩基性無機塩で被覆し、さらに水溶性高分子含有被覆層で被覆して組成物を得、得られた組成物をポリエチレングリコール含有腸溶性被覆層で被覆し、次にクエン酸トリエチル含有腸溶性被覆層で被覆し、さらにポリエチレングリコール含有腸溶性被覆層で被覆し、最後にマンニトールで被覆して細粒を得、得られた細粒と添加剤とを混合し、成形する方法によって製造することができる。

上記「腸溶性被覆層」としては、例えば、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（レーム社製）、コリコート（登録商標）ＭＡＥ３０ＤＰ（ＢＡＳＦ社製）、ポリキッド（登録商標）ＰＡ３０（三洋化成社製）等〕、カルボキシメチルエチルセルロース、セラック等の水系腸溶性高分子基剤；メタアクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、オイドラギット（登録商標）ＲＬ３０Ｄ、オイドラギット（登録商標）ＲＳ３０Ｄ等〕等の徐放性基剤；水溶性高分子；クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、アセチル化モノグリセリド、トリアセチン、ヒマシ油等の可塑剤等の一種または二種以上混合したもの等からなる層が挙げられる。

上記「添加剤」としては、例えば、水溶性糖アルコール（例、ソルビトール、マンニトールおよびマルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース、エリスリトール等）、結晶セルロース（例、セオラス（登録商標）ＫＧ ８０１、アビセル（登録商標）ＰＨ １０１、アビセル（登録商標）ＰＨ １０２、アビセル（登録商標）ＰＨ ３０１、アビセル（登録商標）ＰＨ ３０２、アビセル（登録商標）ＲＣ−５９１（結晶セルロース・カルメロースナトリウム）等）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例、ＬＨ−２２、ＬＨ−３２、ＬＨ−２３、ＬＨ−３３（信越化学（株））およびこれらの混合物等）等が挙げられ、さらに結合剤、酸味料、発泡剤、甘味剤、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、賦形剤、崩壊剤等も用いられる。

本発明化合物は、さらに他の１ないし３種の活性成分と併用してもよい。該「他の活性成分」としては、例えば、抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質、イミダゾール系化合物、ビスマス塩、キノロン系化合物等が挙げられる。該「抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質」としては、例えば、ペニシリン系抗生物質（例、アモキシシリン、ベンジルペニシリン、ピペラシリン（ｐｉｐｅｒａｃｉｌｌｉｎ）、メシリナム、アンピシリン（ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ）、テモシリン（ｔｅｍｏｃｉｌｌｉｎ）、バカンピシリン（ｂａｃａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ）、アスポキシリン（ａｓｐｏｘｉｃｉｌｌｉｎ）、スルタミシリン（ｓｕｌｔａｍｉｃｉｌｌｉｎ）、レナンピシリン（ｌｅｎａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ）等）、セフェム系抗生物質（例、セフィキシム、セファクロル等）、マクロライド系抗生物質（例、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン（ｒｏｘｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、ロキタマイシン（ｒｏｋｉｔａｍｙｃｉｎ）、フルリスロマイシン（ｆｌｕｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、テリスロマイシン（ｔｅｌｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）等）、テトラサイクリン系抗生物質（例、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ストレプトマイシン等）、アミノグリコシド系抗生物質（例、ゲンタマイシン、アミカシン等）、イミペネム等が挙げられる。中でも、ペニシリン系抗生物質、マクロライド系抗生物質等が好ましい。該「イミダゾール系化合物」としては、例えば、メトロニダゾール（ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ）、ミコナゾール等が挙げられる。該「ビスマス塩」としては、例えば、ビスマス酢酸塩、ビスマスクエン酸塩、ビスマス次サリチル酸塩（ｂｉｔｈｍｕｔｈ ｓｕｂｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）等が挙げられる。該「キノロン系化合物」としては、例えば、オフロキサシン、シプロキサシン等が挙げられる。とりわけ、ヘリコバクター・ピロリ除菌のためには、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩と、ペニシリン系抗生物質（例、アモキシシリン等）およびエリスロマイシン系抗生物質（例、クラリスロマイシン等）とが好ましく用いられる。

ヘリコバクター・ピロリ除菌を目的として、本発明化合物は単独で抗Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ作用（静菌作用あるいは除菌作用）を有するが、その胃内ｐＨの調節作用等によって他の抗生物質の抗菌作用を増強でき、併用する抗生物質の作用に基づく除菌効果の補助的な作用も演じる。該「他の活性成分」と本発明の化合物（Ｉ）またはその塩とを自体公知の方法に従って混合し、ひとつの医薬組成物（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等）中に製剤化して併用してもよく、それぞれを別々に製剤化し、同一対象に対して同時にまたは時間差を置いて投与してもよい。

また、本発明化合物は消化管運動促進薬、下部食道括約筋に作用する薬物（例、一過性下部食道括約筋弛緩抑制剤等）、ＣｌＣ−２チャンネル開口薬(ＣｌＣ−２ ｃｈａｎｎｅｌ ｏｐｅｎｅｒ)(腸液分泌促進薬)、ヒスタミンＨ_２受容体拮抗薬、制酸薬、鎮静薬、健胃消化薬あるいは非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）と併用しても良い。該「消化管運動促進薬」としては、例えば、ドンペリドン、メトクロプラミド、モサプリド、イトプリド、テガセロッド等が挙げられる。該「下部食道括約筋に作用する薬物」としては、例えば、バクロフェンやその光学活性体などのGABA-B受容体作動薬やグルタミン受容体拮抗薬等が挙げられる。該「ＣｌＣ−２チャンネル開口薬(腸液分泌促進薬)」としては、ルビプロストン等が挙げられる。該「ヒスタミンＨ_２受容体拮抗薬」としては、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ロキサチジン、ニザチジン、ラフチジン（ｌａｆｕｔｉｄｉｎｅ）等が挙げられる。該「制酸薬」としては、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム等が挙げられる。該「鎮静薬」としては、ジアゼパム、クロルジアゼポキシド等が挙げられる。該「健胃消化薬」としては、ゲンチアナ、センブリ、ジアスターゼ等が挙げられる。該「非ステロイド性抗炎症剤」としては、例えば、アスピリン、インドメタシン、イブプロフェン、メフェナミン酸、ジクロフェナク、エトドラク、ピロキシカム、セレコシブ等が挙げられる。

消化管運動促進薬、下部食道括約筋に作用する薬物、ＣｌＣ−２チャンネル開口薬（腸液分泌促進薬）、ヒスタミンＨ_２受容体拮抗薬、制酸薬、鎮静薬、健胃消化薬あるいは非ステロイド性抗炎症剤と本発明の化合物（Ｉ）またはその塩とを自体公知の方法に従って混合し、ひとつの医薬組成物（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等）中に製剤化して併用してもよく、それぞれを別々に製剤化し、同一対象に対して同時にまたは時間差を置いて投与してもよい。

本発明化合物はまた、以下の薬剤と併用しても良い。
（ｉ）プロトンポンプ阻害薬、例、オメプラゾール（ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、エソメプラゾール（ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、パントプラゾール（ｐａｎｔｏｐｒａｚｏｌｅ）、ラベプラゾール（ｒａｂｅｐｒａｚｏｌｅ）、テナトプラゾール（ｔｅｎａｔｏｐｒａｚｏｌｅ）、イラプラゾール（ｉｌａｐｒａｚｏｌｅ）およびランソプラゾール（ｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ）；
（ｉｉ）経口制酸合剤、例、Ｍａａｌｏｘ、ＡｌｕｄｒｏｘおよびＧａｖｉｓｃｏｎ；
（ｉｉｉ）粘膜保護剤、例、ポラプレジンク（ｐｏｌａｐｒｅｚｉｎｃ）、エカベトナトリウム（ｅｃａｂｅ ｓｏｄｉｕｍ）、レバミピド（ｒｅｂａｍｉｐｉｄｅ）、テプレノン（ｔｅｐｒｅｎｏｎｅ）、セトラキサート（ｃｅｔｒａｘａｔｅ）、スクラルファート（ｓｕｃｒａｌｆａｔｅ）、クロロピリン銅（ｃｈｌｏｒｏｐｙｌｌｉｎｅ−ｃｏｐｐｅｒ）およびプラウノトール（ｐｌａｕｎｏｔｏｌ）；
（ｉｖ）抗胃剤、例、抗ガストリンワクチン、イトリグルミド（ｉｔｒｉｇｌｕｍｉｄｅ）およびＺ−３６０；
（ｖ）５−ＨＴ_３アンタゴニスト、例、ドラセトロン（ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎ）、パロノセトロン（ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ）、アロセトロン（ａｌｏｓｅｔｒｏｎ）、アザセトロン（ａｚａｓｅｔｒｏｎ）、ラモセトロン（ｒａｍｏｓｅｔｒｏｎ）、ミトラザピン（ｍｉｔｒａｚａｐｉｎｅ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、トロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）、Ｅ−３６２０、オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）およびインジセトロン（ｉｎｄｉｓｅｔｒｏｎ）；
（ｖｉ）５−ＨＴ_４アゴニスト、例、テガセロド（ｔｅｇａｓｅｒｏｄ）、モサプリド（ｍｏｓａｐｒｉｄｅ）、シニタプリド（ｃｉｎｉｔａｐｒｉｄｅ）およびオキシトリプタン（ｏｘｔｒｉｐｔａｎｅ）；
（ｖｉｉ）緩下剤、例、Ｔｒｉｆｙｂａ、Ｆｙｂｏｇｅｌ、Ｋｏｎｓｙｌ、Ｉｓｏｇｅｌ、Ｒｅｇｕｌａｎ、ＣｅｌｅｖａｃおよびＮｏｒｍａｃｏｌ；
（ｖｉｉｉ）ＧＡＢＡ_Ｂアゴニスト、例、バクロフェン（ｂａｃｌｏｆｅｎ）およびＡＺＤ−３３５５；
（ｉｘ）ＧＡＢＡ_Ｂアンタゴニスト、例、ＧＡＳ−３６０およびＳＧＳ−７４２；
（ｘ）カルシウムチャネルブロッカー、例、アラニジピン（ａｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ラシジピン（ｌａｃｉｄｉｐｉｎｅ）、ファロジピン（ｆａｌｏｄｉｐｉｎｅ）、アゼルニジピン（ａｚｅｌｎｉｄｉｐｉｎｅ）、クリニジピン（ｃｌｉｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ロメリジン（ｌｏｍｅｒｉｚｉｎｅ）、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、ガロパミル（ｇａｌｌｏｐａｍｉｌ）、エフォニジピン（ｅｆｏｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ニソルピジン（ｎｉｓｏｌｄｉｐｉｎｅ）、アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）、レルカニジピン（ｌｅｒｃａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ベバントロール（ｂｅｖａｎｔｏｌｏｌ）、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）、イスラジピン（ｉｓｒａｄｉｐｉｎｅ）、ベニジピン（ｂｅｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）、ニトレンジピン（ｎｉｔｒｅｎｄｉｐｉｎｅ）、バルニジピン（ｂａｒｎｉｄｉｐｉｎｅ）、プロパフェノン（ｐｒｏｐａｆｅｎｏｎｅ）、マニジピン（ｍａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ベプリジル（ｂｅｐｒｉｄｉｌ）、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ニルバジピン（ｎｉｌｖａｄｉｐｉｎｅ）、ニモジピン（ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ）およびファスジル（ｆａｓｕｄｉｌ）；
（ｘｉ）ドーパミンアンタゴニスト、例、メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）、ドンペリドン（ｄｏｍｐｅｒｉｄｏｎｅ）およびレボスルピリド（ｌｅｖｏｓｕｌｐｉｒｉｄｅ）；
（ｘｉｉ）タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特に、ＮＫ−３、ＮＫ−２およびＮＫ−１アンタゴニスト、例、ネパズタント（ｎｅｐａｄｕｔａｎｔ）、サレズタント（ｓａｒｅｄｕｔａｎｔ）、タルネタント（ｔａｌｎｅｔａｎｔ）、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６, １３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、ラネピタント（ｌａｎｅｐｉｔａｎｔ）、ダピタント（ｄａｐｉｔａｎｔ）および（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチルアミノ］−２−フェニル−ピペリジン；
（ｘｉｉｉ）一酸化窒素シンターゼ阻害薬、例、ＧＷ−２７４１５０、ティラルギニン（ｔｉｌａｒｇｉｎｉｎｅ）、Ｐ５４、グアニジオエチルジスルフィド（ｇｕａｎｉｄｉｏｅｔｈｙｌｄｉｓｕｌｆｉｄｅ）およびニトロフルビプロフェン（ｎｉｔｒｏｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）；
（ｘｉｖ）バニロイドレセプター１アンタゴニスト、例、ＡＭＧ−５１７およびＧＷ−７０５４９８；
（ｘｖ）グレリンアゴニスト、例、カプロモレリン（ｃａｐｒｏｍｏｒｅｌｉｎ）およびＴＺＰ−１０１；
（ｘｖｉ）ＡｃｈＥ阻害剤、例、Ｚ−３３８およびＫＷ−５０９２。

上記（ｉ）〜（ｘｖｉ）の薬剤と本発明の化合物（Ｉ）またはその塩とを自体公知の方法に従って混合し、ひとつの医薬組成物（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等）中に製剤化して併用してもよく、それぞれを別々に製剤化し、同一対象に対して同時にまたは時間差を置いて投与してもよい。

以下に参考例、実施例および試験例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。

以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示すが、特に厳密に限定されるものではない。液体の混合比は体積比を示す。「％」は特記しない限り重量パーセントを示す。但し、収率はｍｏｌ／ｍｏｌ％を示す。シリカゲルカラムクロマトグラフィーはＭＥＲＣＫ社製シリカゲル６０（０．０６３−０．２００ｍｍ）、富士シリシア化学（株）Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（商品名）ＮＨ（塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーと記載）あるいはＭＯＲＩＴＥＸ社製Ｐｕｒｉｆ−Ｐａｃｋ（シリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーと記載）を用いて実施した。融点は柳本微量融点測定装置またはＢｕｅｃｈｉ微量融点測定装置（Ｂ−５４５）を用いて測定し、補正は行わずに記載した。^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは内部標準としてテトラメチルシランを用い、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ−２００（２００ＭＨｚ）型、Ｍｅｒｃｕｒｙ−３００（３００ＭＨｚ）型スペクトルメーター、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＡＶ３００（３００ＭＨｚ）およびＪＮＭ−ＡＬ４００型（４００ＭＨｚ）核磁気共鳴装置ＪＥＯＬ ＤＡＴＵＭ（日本電子データム（株））を用いて測定した。測定結果の表記には以下の略号を使用する。
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）、ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｄｄ:ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｄｄｄ：トリプルダブレット（ｔｒｉｐｌｅ ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｄｔ：ダブルトリプレット（ｄｏｕｂｌｅ ｔｒｉｐｌｅｔ）、ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）、ｑ：カルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）、ｄｑ：ダブルカルテット（ｄｏｕｂｌｅ ｑｕａｒｔｅｔ）、ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）、ｂｒ：ブロード（ｂｒｏａｄ）、ｂｒs：ブロードシングレット（ｂｒｏａｄ ｓｉｎｇｌｅｔ）、Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）、Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）。

参考例１
（２−オキソエチル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの（１０．０ｇ）のジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）とトリエチルアミン（１２．３ｇ）の混合溶液に三酸化硫黄ピリジン錯体（１５．０ｇ）を氷冷下で加え、１時間攪拌した。反応液を室温にてさらに３時間攪拌した後に、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１７：３→１３：７）で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た（収量６．５０ｇ、収率６６％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），９．６６（１Ｈ，ｓ）．

参考例２
４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，２−ジフルオロ−３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝ブタン酸エチル
亜鉛粉末（２３．０ｇ）を０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、エタノール、ジエチルエーテルで洗浄した後に、減圧下で乾燥させた。アルゴン雰囲気下、洗浄した亜鉛粉末のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）懸濁液に（２−オキソエチル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（３５．０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を加え、さらに氷冷下でブロモジフルオロ酢酸エチル（７５．９ｇ）を徐々に滴下した後、１５分間攪拌した。反応液に、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）とピリジン（４０ｍＬ）混合溶液に溶解し、トリエチルアミン（１９ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（３．３５ｇ）と塩化 ４−メチルベンゼンスルホニル（３９．２ｇ）を室温で加え、２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で二度洗浄した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た（収量４４．８ｇ、収率４６％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．４６（３Ｈ，ｓ），３．２６−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０８−５．２４（１Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．

参考例３
３，３−ジフルオロ−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝−２−オキソピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，２−ジフルオロ−３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝ブタン酸エチル（４４．８ｇ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（１００ｍＬ）を加え３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を２回トルエンで共沸した。得られた混合物をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１５．６ｇ）を加え、３時間攪拌した。さらに二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３３．６ｇ）と４−ジメチルアミノピリジン（３．７６ｇ）を室温で加え１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で洗浄した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た（収量３２．０ｇ、収率８０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５５（９Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），３．８１−３．９１（１Ｈ，ｍ），４．０９−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．９４−５．０６（１Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．

参考例４
４−メチルベンゼンスルホン酸 ４，４−ジフルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−３−イル
ジイソプロピルアミン（８．７６ｇ）のテトラヒドロフラン（２３０ｍＬ）溶液に１．６ｍｏｌ／Ｌ ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（５１ｍＬ）を−７８℃で加え１時間攪拌した。この溶液に、２−フルオロピリジン（１１．２ｇ）を滴下し２時間攪拌した。生じた淡黄色の懸濁液に３，３−ジフルオロ−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝−２−オキソピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（２２．６ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下し、さらに１時間攪拌した。反応混合物に水を加えた後、室温へと温度を上げ、減圧濃縮した。残留物を、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）を氷冷下で滴下し、徐々に室温まで昇温し４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈し、中性になるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝９：１→３：１）で精製することにより表題化合物を無色固体として得た（収量１０．９ｇ、収率５１％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．４８（３Ｈ，ｓ），４．１７−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．４２−４．５４（１Ｈ，ｍ），５．０６−５．１３（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９，１．９Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２２−８．３１（１Ｈ，ｍ），８．３４−８．３９（１Ｈ，ｍ）．

参考例５
２−フルオロ−３−（３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン
４−メチルベンゼンスルホン酸 ４，４−ジフルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−３−イル（１８．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（３．６８ｇ）を氷冷下で加え、さらにメタノール（９０ｍＬ）を加え、３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後に、残留物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧濃縮し、４−メチルベンゼンスルホン酸 ４，４−ジフルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イルを得た。水素化ナトリウム（９．７４ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）懸濁液に４−メチルベンゼンスルホン酸 ４，４−ジフルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イルのテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を氷冷下で滴下し、さらに１５−クラウン−５（３２．２ｇ）を加え、３時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後に、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で洗浄した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝９：１→３：１）で精製することにより表題化合物を無色固体として得た（収量６．３５ｇ、収率７２％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：６．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．６，３．４Ｈｚ），７．２０−７．３０（１Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，７．８，１．９Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｂｒｓ）．

参考例６
２−フルオロ−３−｛３−フルオロ−１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝ピリジン
水素化ナトリウム（３．３２ｇ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）懸濁液に２−フルオロ−３−（３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン（５．９８ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を氷冷下で滴下し３０分間攪拌した。さらに１５−クラウン−５（１８．３ｇ）とトリフルオロメタンスルホン酸トリス（１−メチルエチル）シリル（２５．４ｇ）を加え、１時間攪拌した。減圧下で溶媒を半量留去した後に水を加え、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン→ヘキサン−酢酸エチル＝１９：１）で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た（収量１０．９ｇ、収率９８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．０４（１８Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．０９−１．１９（３Ｈ，ｍ），６．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．５Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，３．３Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，４．９，１．７Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，７．３，２．１Ｈｚ）．

参考例７
４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド
アルゴン雰囲気下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７１７ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に塩化オキザリル（１．１３ｇ）を氷冷下で加え、１０分間攪拌した。得られた懸濁液に２−フルオロ−３−｛３−フルオロ−１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝ピリジン（１．５０ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を加え還流条件下で１０時間攪拌した。反応混合物を氷冷下で冷却した後に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え１５分間攪拌した。溶媒を減圧下で半量濃縮し、残留物に酢酸エチルを加えて分液した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留固体をジイソプロピルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄し吸引濾過することにより、表題化合物を無色固体として得た（収量７２６ｍｇ、収率７８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．２９−７．４０（２Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．９，１．９Ｈｚ），９．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），９．９０（１Ｈ，ｓ）．

参考例８
｛［４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル｝メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（２６１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）−メタノール（２ｍＬ）溶液に４０％メチルアミンメタノール溶液（４ｍＬ）を室温で加え、２０分間攪拌した。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム（１４２ｍｇ）を加え１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後に、水（４ｍＬ）と酢酸エチル（４ｍＬ）を加えた。得られた混合物に室温で二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４１０ｍｇ）を加え、１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水層に分離し、分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝９：１→３：１）で精製することにより表題化合物を無色固体として得た（収量３４７ｍｇ、収率８６％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４９（９Ｈ，ｓ），２．８８（３Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｓ），６．４６−６．９４（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．３２（１Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２，７．９，１．９Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｂｒｓ）．

参考例９
２−（ベンジルスルファニル）−３−メチルピリジン
水素化ナトリウム（６０％油性、１．４４ｇ）のテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）懸濁液に室温でフェニルメタンチオール（４６５ｍｇ）を滴下して１５分間攪拌した。反応液に２−ブロモ−３−メチルピリジン（２．０ｇ）を加え、６０℃で１時間半攪拌した。反応液を水で希釈した後、減圧濃縮した。残った水層を酢酸エチルで２度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン→ヘキサン−酢酸エチル＝９７：３）で精製することにより表題化合物を灰色油状物として得た（収量１．７９ｇ、収率７２％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： ２．２３（３Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ），７．１９−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．３９−７．４８（１Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．１Ｈｚ）．

参考例１０
塩化 ３−メチルピリジン−２−スルホニル
２−（ベンジルスルファニル）−３−メチルピリジン（１．７９ｇ）の酢酸（１６ｍＬ）−水（８ｍＬ）溶液に室温でＮ−クロロコハク酸イミド（３．３３ｇ）を加え２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで２度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝９：１→３：２）で精製することにより粗表題化合物を淡黄色油状物として得た（収量１５３ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．７８（３Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．５Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５，０．８Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．１Ｈｚ）．

参考例１１
（｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（３−メチルピリジン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
水素化ナトリウム（６０％油性、２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）懸濁液に室温で、｛［４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル｝メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１６１ｍｇ）、１５−クラウン−５（１１０ｍｇ）、粗塩化 ３−メチルピリジン−２−スルホニル（１５３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液を室温で加え、７２時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝９：１→１１：９）で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た（収量１１３ｍｇ、収率４７％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４７（９Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．９０（３Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｂｒｓ），７．２０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，５．０，１．７Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．８Ｈｚ），７．７６−７．８５（１Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０，１．０Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，０．９Ｈｚ）．

参考例１２
２−（ベンジルスルファニル）−４−メチルピリジン
水素化ナトリウム（６０％油性、５１２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）懸濁液に室温でフェニルメタンチオール（１．５２ｇ）を滴下し、さらに反応液に２−ブロモ−４−メチルピリジン（２．０ｇ）を加え、６０℃で７２時間攪拌した。反応液を水で希釈し酢酸エチルで２度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン→ヘキサン−酢酸エチル＝２４：１）で精製することにより表題化合物を褐色油状物として得た（収量１．４０ｇ、収率５６％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．２６（３Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．１７−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．３５−７．４４（２Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．

参考例１３
フッ化 ４−メチルピリジン−２−スルホニル
２−（ベンジルスルファニル）−４−メチルピリジン（１．４０ｇ）の酢酸（１０ｍＬ）−水（５ｍＬ）溶液に氷冷下でＮ−クロロコハク酸イミド（３．４８ｇ）を加え、徐々に室温に戻した後４時間攪拌した。さらに反応液にフッ化カリウム（３７９ｍｇ）を室温で加え１８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後に、酢酸エチルで希釈し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。分離した水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製することにより粗表題化合物を淡黄色油状物として得た（収量３４３ｍｇ、収率３０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．５４（３Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．９，０．７Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．

参考例１４
（｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（４−メチルピリジン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
水素化ナトリウム（６０％油性、６０ｍｇ）のテトラヒドロフラン懸濁液（３ｍＬ）に室温で、｛［４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル｝メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（３２３ｍｇ）、１５−クラウン−５（３３０ｍｇ）、フッ化 ４−メチルピリジン−２−スルホニル（３４３ｍｇ）を室温で加え、４１時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た（収量３３３ｍｇ、収率７０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４７（９Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．８６（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｂｒｓ），７．２７−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，７．５，１．９Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．

参考例１５
２−（ベンジルスルファニル）−５−フルオロピリジン
水素化ナトリウム（６０％油性、４４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）懸濁液に室温でフェニルメタンチオール（１．３７ｇ）を滴下し、さらに反応液に２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１．７６ｇ）を加え、６０℃で５時間攪拌した。反応液を水で希釈し減圧濃縮した。残った水層を酢酸エチルで２度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン→ヘキサン−酢酸エチル＝９７：３）で精製することにより粗表題化合物を褐色油状物として得た（収量２４４ｍｇ）。

参考例１６
フッ化 ５−フルオロピリジン−２−スルホニル
粗２−（ベンジルスルファニル）−５−フルオロピリジン（２４４ｍｇ）の酢酸（３ｍＬ）−水（１．５ｍＬ）溶液に氷冷下でＮ−クロロコハク酸イミド（５９４ｍｇ）を加え、徐々に室温に戻した後２時間攪拌した。さらに反応液にフッ化カリウム（６５ｍｇ）を室温で加え１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後に、水で希釈し酢酸エチルで抽出した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝９：１→３：１）で精製することにより粗表題化合物を無色固体として得た（収量６９ｍｇ、収率３５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．７５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，７．４，２．７Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．１Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）．

参考例１７
（｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（５−フルオロピリジン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
水素化ナトリウム（６０％油性、４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）懸濁液に室温で、｛［４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル｝メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１６２ｍｇ）、１５−クラウン−５（２２０ｍｇ）、フッ化 ５−フルオロピリジン−２−スルホニル（１２０ｍｇ）を室温で加え、２８時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た（収量６９ｍｇ、収率２９％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），２．８８（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｂｒｓ），７．２４−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，７．５，２．８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．１Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，７．４，２．０Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８，０．９Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）．

参考例１８
２−（ベンジルスルファニル）−４−メトキシピリジン
２−クロロ−４−メトキシピリジン（７８６ｍｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液にフェニルメタンチオール（６８３ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５６ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（２０２ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２５６ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下８０℃で２６時間攪拌した。反応液をシリカゲルで濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン→ヘキサン−酢酸エチル＝１９：１）で精製することにより表題化合物を橙色油状物として得た（収量４５４ｍｇ、収率３８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．７９（３Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．５Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１９−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．３６−７．４４（２Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．

参考例１９
（｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（４−メトキシピリジン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
２−（ベンジルスルファニル）−４−メトキシピリジン（４５３ｍｇ）の酢酸（４ｍＬ）−水（２ｍＬ）溶液に氷冷下でＮ−クロロコハク酸イミド（１．１０ｇ）を加え、徐々に室温に戻した後に５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後に、水で希釈し酢酸エチルで２度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝３：１→１：１）で精製することにより粗塩化 ４−メトキシピリジン−２−スルホニルを淡黄色油状物として得た。次に、水素化ナトリウム（６０％油性、３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）懸濁液に室温で、｛［４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル｝メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１６２ｍｇ）、１５−クラウン−５（１６５ｍｇ）、上記で得られた粗塩化 ４−メトキシピリジン−２−スルホニルのテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を室温で加え、１８時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１７：３→１：１）で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た（収量９６ｍｇ、２工程収率９％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４７（９Ｈ，ｓ），２．８７（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，２．１Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，７．５，１．８Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．

参考例２０
３−（ベンジルスルファニル）−５−フルオロピリジン
３−ブロモ−５−フルオロピリジン（５２２ｍｇ）のトルエン（５ｍＬ）溶液にフェニルメタンチオール（３７０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８３１ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１０８ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１３８ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下８０℃で２時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、シリカゲルで濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン→ヘキサン−酢酸エチル＝１０：１）で精製することにより表題化合物を橙色油状物として得た（収量５８７ｍｇ、収率９０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：４．１３（２Ｈ，ｓ），７．２３−７．３３（６Ｈ，ｍ），８．２５−８．２６（１Ｈ，ｍ），８．３０−８．３１（１Ｈ，ｍ）．

参考例２１
塩化 ５−フルオロピリジン−３−スルホニル
３−（ベンジルスルファニル）−５−フルオロピリジン（５７３ｍｇ）の酢酸（７．５ｍＬ）−水（２．５ｍＬ）溶液に室温でＮ−クロロコハク酸イミド（１．４０ｇ）を加え１時間半攪拌した。反応液を減圧濃縮した後に、水で希釈し酢酸エチルで２度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をトルエンで共沸した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た（収量３７６ｍｇ、収率７４％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．０４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．０，２．７，２．０Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），９．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，０．８Ｈｚ）．

参考例２２
（｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
水素化ナトリウム（６０％油性、２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）懸濁液に室温で、｛［４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル｝メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１６２ｍｇ）、１５−クラウン−５（１３２ｍｇ）、塩化 ５−フルオロピリジン−３−スルホニル（１２７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を室温で加え、１時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た（収量２２４ｍｇ、収率９３％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），２．８８（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｓ），７．２８−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．７３−７．８６（１Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．

参考例２３
３−（ベンジルスルファニル）−４−メチルピリジン
３−ブロモ−４−メチルピリジン（１．０ｇ）のトルエン（１２ｍＬ）溶液にフェニルメタンチオール（７９４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６５ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（２１３ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２６９ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下８０℃で１時間半攪拌した。反応液をシリカゲルで濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１９：１→３：１→１：１）で精製することにより表題化合物を黄色油状物として得た（収量７４０ｍｇ、収率５９％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．２７（３Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．１４−７．３５（５Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ）．

参考例２４
塩化 ４−メチルピリジン−３−スルホニル
３−（ベンジルスルファニル）−４−メチルピリジン（７４０ｍｇ）の酢酸（９ｍＬ）−水（３ｍＬ）溶液に室温でＮ−クロロコハク酸イミド（１．８４ｇ）を加え２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後に、水で希釈し酢酸エチルで２度抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をトルエンで共沸した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝９：１→３：１）で精製することにより粗表題化合物を無色油状物として得た（収量６７６ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．８２（３Ｈ，ｓ），７．３４−７．４４（１Ｈ，ｍ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），９．１９（１Ｈ，ｓ）．

参考例２５
（｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（４−メチルピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
水素化ナトリウム（６０％油性、２４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）懸濁液に室温で、｛［４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル｝メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１６１ｍｇ）、１５−クラウン−５（１３２ｍｇ）、粗塩化 ４−メチルピリジン−３−スルホニル（１２５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を室温で加え、１時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１７：３→１：１）で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た（収量１２７ｍｇ、収率５３％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４９（９Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．９２（３Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２３−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ），８．１８−８．２６（２Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．

参考例２６
３−（ベンジルスルファニル）−５−メチルピリジン
３−ブロモ−５−メチルピリジン（８８８ｍｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液にフェニルメタンチオール（７０５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４７ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１８９ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２３９ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下８０℃で１時間半攪拌した。反応液をシリカゲルで濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１９：１→１７：３）で精製することにより表題化合物を黄色油状物として得た（収量１．０６ｇ、収率９５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．１，０．８Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．

参考例２７
塩化 ５−メチルピリジン−３−スルホニル
３−（ベンジルスルファニル）−５−メチルピリジン（１．０６ｇ）の酢酸（１５ｍＬ）−水（５ｍＬ）溶液に室温でＮ−クロロコハク酸イミド（２．６３ｇ）を加え２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後に、水で希釈し酢酸エチルで２度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１９：１→１７：３）で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た（収量７００ｍｇ、収率７４％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．５２（３Ｈ，ｓ），７．９６−８．２２（１Ｈ，ｍ），８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），９．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．

参考例２８
（｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（５−メチルピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
水素化ナトリウム（６０％油性、２４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）懸濁液に室温で、｛［４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル｝メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（３２３ｍｇ）、１５−クラウン−５（２６４ｍｇ）、塩化 ４−メチルピリジン−３−スルホニル（２４９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を室温で加え、１時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝９：１→１：１）で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た（収量３７０ｍｇ、収率７７％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ），２．８６（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｂｒｓ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，５．２，１．５Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７６−７．９０（１Ｈ，ｍ），８．２５−８．３４（１Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．

参考例２９
（｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（６−メチルピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
水素化ナトリウム（６０％油性、３１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）懸濁液に室温で、｛［４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル｝メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ）、１５−クラウン−５（１７０ｍｇ）、塩化 ６−メチルピリジン−３−スルホニル塩酸塩（９１ｍｇ）を室温で加え、１時間半攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１７：３→１：１）で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た（収量１２３ｍｇ、収率８３％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），２．６２（３Ｈ，ｓ），２．８６（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２７−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ），７．７６−７．８６（１Ｈ，ｍ），８．２７−８．３６（１Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．

参考例３０
３−（ベンジルスルファニル）−２−メチルピリジン
３−ブロモ−２−メチルピリジン（１．０ｇ）のトルエン（１２ｍＬ）溶液にフェニルメタンチオール（７９４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６５ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（２１３ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２６９ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下８０℃で４時間攪拌した。反応液をシリカゲルで濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝９：１→３：１）で精製することにより表題化合物を黄色固体として得た（収量７４２ｍｇ、収率５９％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．５６（３Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．０Ｈｚ），７．２１−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ）．

参考例３１
塩化 ２−メチルピリジン−３−スルホニル
３−（ベンジルスルファニル）−２−メチルピリジン（７３１ｍｇ）の酢酸（９ｍＬ）−水（３ｍＬ）溶液に室温でＮ−クロロコハク酸イミド（１．８１ｇ）を加え４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後に、水で希釈し酢酸エチルで２度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１９：１→７：３）で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た（収量１７５ｍｇ、収率２７％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．０３（３Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ）．

参考例３２
（｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（２−メチルピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
水素化ナトリウム（６０％油性、３４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）懸濁液に室温で、｛［４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル｝メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（２２６ｍｇ）、１５−クラウン−５（１８５ｍｇ）、塩化 ２−メチルピリジン−３−スルホニル（１７４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を室温で加え、１８時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１７：３→１：１）で精製することにより表題化合物を黄色油状物として得た（収量２８８ｍｇ、収率８６％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４９（９Ｈ，ｓ），２．６１（３Ｈ，ｓ），２．９２（３Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ），７．２１−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，７．３，２．１Ｈｚ），８．１９−８．２６（１Ｈ，ｍ），８．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ）．

参考例３３
２−（ベンジルスルファニル）−５−メトキシピリジン
２−ブロモ−５−メトキシピリジン（１．１３ｇ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液にフェニルメタンチオール（８２０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７１ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（２２０ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２７８ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下８０℃で３時間攪拌した。反応液をシリカゲルで濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝４９：１→１９：１）で精製することにより表題化合物を黄色油状物として得た（収量１．４７ｇ、収率定量的）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．８３（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｓ），６．９９−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．３３−７．４０（２Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．９Ｈｚ）．

参考例３４
塩化 ５−メトキシピリジン−２−スルホニル
２−（ベンジルスルファニル）−５−メトキシピリジン（１．４７ｇ）の酢酸（９ｍＬ）−水（３ｍＬ）溶液に室温でＮ−クロロコハク酸イミド（３．２０ｇ）を加え２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後に、水で希釈し酢酸エチルで２度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１９：１→１７：３）で精製することにより表題化合物を無色固体として得た（収量９８４ｍｇ、収率７９％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：４．００（３Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）．

参考例３５
（｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（５−メトキシピリジン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
水素化ナトリウム（６０％油性、１６８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）懸濁液に室温で、｛［４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル｝メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（９７０ｍｇ）、１５−クラウン−５（９２５ｍｇ）、塩化 ５−メトキシピリジン−２−スルホニル（９８４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を室温で加え、３０分間攪拌した。反応液を半量まで減圧濃縮した後に、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１７：３→１：１）で精製することにより表題化合物を黄色油状物として得た（収量１．３８ｇ、収率９３％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４７（９Ｈ，ｓ），２．８７（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ），７．２４−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，７．４，２．１Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，１．９，０．９Ｈｚ）．

参考例３６
トリフルオロメタンスルホン酸 ５−クロロピリジン−３−イル
５−クロロピリジン−３−オール（１．３０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１．２１ｇ）、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（３．９３ｇ）を室温で加え、２０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈した後に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で洗浄した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝９９：１→１９：１）で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た（収量１．７３ｇ、収率６６％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．

参考例３７
３−（ベンジルスルファニル）−５−クロロピリジン
トリフルオロメタンスルホン酸 ５−クロロピリジン−３−イル（１．７３ｇ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液にフェニルメタンチオール（８６１ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８８ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１２１ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１５３ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下８０℃で３時間攪拌した。反応液をシリカゲルで濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン→ヘキサン−酢酸エチル＝１９：１）で精製することにより表題化合物を黄色油状物として得た（収量１．６３ｇ、収率定量的）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：４．１２（２Ｈ，ｓ），７．２１−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．

参考例３８
塩化 ５−クロロピリジン−３−スルホニル
３−（ベンジルスルファニル）−５−クロロピリジン（１．６３ｇ）の酢酸（９ｍＬ）−水（３ｍＬ）溶液に室温でＮ−クロロコハク酸イミド（３．５３ｇ）を加え２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後に、水で希釈し酢酸エチルで２度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をトルエンで共沸した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝４９：１→９：１）で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た（収量１．２６ｇ、収率９０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），９．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．

参考例３９
（｛１−［（５−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］−４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
水素化ナトリウム（６０％油性、５２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）懸濁液に室温で、｛［４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル｝メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（３２３ｍｇ）、１５−クラウン−５（２８６ｍｇ）、塩化 ５−クロロピリジン−３−スルホニル（３１８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を室温で加え、２０分間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た（収量３９１ｍｇ、収率７８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），２．８８（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，５．２，１．５Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，７．５，１．９Ｈｚ），８．２６−８．３８（１Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．

実施例１
１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（３−メチルピリジン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン フマル酸塩
（｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（３−メチルピリジン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１０７ｍｇ）の酢酸エチル（２ｍＬ）、２−プロパノール（１ｍＬ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（３ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製することにより１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（３−メチルピリジン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミンを淡黄色油状物として得た（収量４５ｍｇ、収率５４％）。得られた１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（３−メチルピリジン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミンの酢酸エチル（２ｍＬ）溶液をフマル酸（１４ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に滴下し減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル−エタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た（収量５１ｍｇ、収率８８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．３５（３Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），３．７３（２Ｈ，ｓ），６．５３（２Ｈ，ｓ），７．３２−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．４Ｈｚ），７．７４−７．８３（１Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３Ｈ未検出．

実施例２
１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（４−メチルピリジン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
（｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（４−メチルピリジン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（３３３ｍｇ）の酢酸エチル（２ｍＬ）、２−プロパノール（１ｍＬ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（３ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル−エタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た（収量１９１ｍｇ、収率６６％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．３７（３Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，５．０，１．７Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．５９−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．７７−７．９０（２Ｈ，ｍ），８．３３−８．４０（１Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），９．１１（２Ｈ，ｂｒｓ）．

実施例３
１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（５−フルオロピリジン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
（｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（５−フルオロピリジン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（６９ｍｇ）の酢酸エチル（１．５ｍＬ）、２−プロパノール（１ｍＬ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（２ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間半攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル−エタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た（収量３１ｍｇ、収率５１％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．５８（３Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｓ），７．４１−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．８２−７．９１（２Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，１．９，０．９Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．９７（２Ｈ，ｂｒｓ）．

実施例４
１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（４−メトキシピリジン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
（｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（４−メトキシピリジン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（９４ｍｇ）の酢酸エチル（２ｍＬ）、および２−プロパノール（１ｍＬ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（２ｍＬ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル−エタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た（収量６５ｍｇ、収率７９％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．５７（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．７Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．９，５．２，１．５Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，７．６，１．７Ｈｚ），８．３０−８．３９（１Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），９．０１（２Ｈ，ｂｒｓ）．

実施例５
１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
（｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（２２４ｍｇ）の酢酸エチル（２ｍＬ）、２−プロパノール（１ｍＬ）溶液に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（３ｍＬ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル−エタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た（収量１２７ｍｇ、収率６５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．５８（３Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｓ），７．４６−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．８７−７．９７（２Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．６，２．３Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），９．０９（２Ｈ，ｂｒｓ）．

実施例６
１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（４−メチルピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン フマル酸塩
（｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（４−メチルピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１２７ｍｇ）の酢酸エチル（２ｍＬ）、２−プロパノール（０．５ｍＬ）溶液に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（２ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（４−メチルピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミンを淡黄色油状物として得た（収量９７ｍｇ、収率９７％）。得られた１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（４−メチルピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミンの酢酸エチル（２ｍＬ）溶液をフマル酸（３０ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に滴下し減圧濃縮した。残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た（収量１０３ｍｇ、収率８１％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．３３（３Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｓ），６．５３（２Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，５．１，１．８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，７．４，１．９Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，１．９，０．９Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３Ｈ未検出．

実施例７
１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（５−メチルピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン フマル酸塩
（｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（５−メチルピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（３７０ｍｇ）の酢酸エチル（２ｍＬ）、２−プロパノール（１ｍＬ）溶液に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（３ｍＬ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（５−メチルピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミンを淡黄色油状物として得た（収量２５６ｍｇ、収率８８％）。得られた１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（５−メチルピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミンの酢酸エチル（２ｍＬ）溶液をフマル酸（７８ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に滴下し減圧濃縮した。残留物をエタノール−水から再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た（収量２８８ｍｇ、収率８７％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．３３（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｓ），６．５４（２Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，５．１，１．９Ｈｚ），７．６３−７．７１（２Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，７．５，２．０Ｈｚ），８．３６−８．４１（１Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），３Ｈ未検出．

実施例８
１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（６−メチルピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン ０．５フマル酸塩
（｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（６−メチルピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１２３ｍｇ）の酢酸エチル（２ｍＬ）、２−プロパノール（１ｍＬ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（３ｍＬ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）で精製することにより１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（６−メチルピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミンを無色油状物として得た（収量８８ｍｇ、収率９１％）。得られた１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（６−メチルピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミンの酢酸エチル（２ｍＬ）溶液をフマル酸（２７ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に滴下し減圧濃縮した。残留物をエタノール−水から再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た（収量７８ｍｇ、収率７７％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．３０（３Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，７．５，１．９Ｈｚ），８．３５−８．４０（１Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），２Ｈ未検出．

実施例９
１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（２−メチルピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン フマル酸塩
（｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（２−メチルピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（２８８ｍｇ）の酢酸エチル（２ｍＬ）、２−プロパノール（１ｍＬ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（３ｍＬ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（２−メチルピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミンを無色油状物として得た（収量２２０ｍｇ、収率９７％）。得られた１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（２−メチルピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミンの酢酸エチル（３ｍＬ）溶液をフマル酸（６７ｍｇ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に滴下し減圧濃縮した。残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た（収量２５３ｍｇ、収率８８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．４１（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），３．７７（２Ｈ，ｓ），６．５３（２Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，５．１，１．７Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，７．５，１．９Ｈｚ），８．２８−８．３４（１Ｈ，ｍ），８．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ），３Ｈ未検出．

実施例１０
１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（５−メトキシピリジン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
（｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（５−メトキシピリジン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１．３８ｇ）の酢酸エチル（６ｍＬ）、２−プロパノール（３ｍＬ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（９ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間半攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエタノール−水から再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た（収量１．０６ｇ、収率８８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．５４（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｓ），７．３８−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．５１−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．６２−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．８７（２Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．７，０．８Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），９．２０（２Ｈ，ｂｒｓ）．

実施例１１
１−｛１−［（５−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］−４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
（｛１−［（５−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］−４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（３９１ｍｇ）の酢酸エチル（２ｍＬ）、２−プロパノール（１ｍＬ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（３ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間半攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た（収量２９８ｍｇ、収率９５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．５７（３Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，５．１，１．９Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，７．５，２．０Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８，０．８Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．３３（２Ｈ，ｂｒｓ）．

実施例１２
１−｛４−フルオロ−１−［（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）スルホニル］−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジンを用いて参考例１５、参考例１６、参考例１７および実施例３と同様の方法で合成する。

実施例１３
１−｛４−フルオロ−１−［（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）スルホニル］−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
２−ブロモ−５−フルオロ−４−メチルピリジンを用いて参考例１５、参考例１６、参考例１７および実施例３と同様の方法で合成する。

実施例１４
１−｛４−フルオロ−１−［（５−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）スルホニル］−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２，５−ジフルオロピリジンよりｔｅｒｔ−ブチル基を除去、メチル化して２，５−ジフルオロ−４−メトキシピリジンを合成し、参考例１５、参考例１６、参考例１７および実施例３と同様の方法で合成する。

実施例１５
１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（５−メトキシピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
３−ブロモ−５−メトキシピリジンを用いて参考例２０、参考例２１、参考例２２および実施例５と同様の方法で合成する。

実施例１６
１−｛４−フルオロ−１−［（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）スルホニル］−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
５−クロロ−３−フルオロ−２−ヨードピリジンよりボロン酸カップリング反応を用いて５−クロロ−３−フルオロ−２−メチルピリジンを合成し、参考例２０、参考例２１、参考例２２および実施例５と同様の方法で合成する。

実施例１７
１−｛１−［（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）スルホニル］−４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
２−ブロモ−４，６−ジメチルピリジンを用いて参考例１５、参考例１６、参考例１７および実施例３と同様の方法で合成する。

実施例１８
１−｛１−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルホニル］−４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
塩化 ５−クロロピリジン−２−スルホニルを用いて、参考例１７および実施例３と同様の方法で合成する。

実施例１９
１−｛１−［（５，６−ジメチルピリジン−２−イル）スルホニル］−４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
６−ブロモ−２，３−ジメチルピリジンを用いて、参考例１５、参考例１６、参考例１７および実施例３と同様の方法で合成する。

実施例２０
１−｛１−［（４，５−ジメチルピリジン−２−イル）スルホニル］−４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
２−ブロモ−４，５−ジメチルピリジンを用いて、参考例１５、参考例１６、参考例１７および実施例３と同様の方法で合成する。

実施例２１
１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（４−メチルピリジン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（４−メチルピリジン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩（７５１ｍｇ）を飽和重曹水に溶解し、酢酸エチルで二度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た（収量６４７ｍｇ、収率９５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．３８（３Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｓ），７．２３−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，７．４，１．９Ｈｚ），８．２２−８．２９（１Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），１Ｈ未検出．

実施例２２
１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩（７８０ｍｇ）を飽和重曹水に溶解し、酢酸エチルで二度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝３：１→３：７）で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物として得た（収量６１９ｍｇ、収率８７％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．４６（３Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｓ），７．２８−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．３，２．２Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，７．４，２．０Ｈｚ），８．２８−８．３９（１Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），１Ｈ未検出．

実施例２３
１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（４−メチルピリジン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン フマル酸塩
フマル酸（５８ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（４−メチルピリジン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン（１８９ｍｇ）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液を加え、混合物を減圧濃縮した。残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た（収量２２４ｍｇ、収率９１％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．３５−２．４０（６Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｓ），６．５３（２Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，５．１，１．８Ｈｚ），７．４９−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，７．４，１．９Ｈｚ），８．２７−８．３９（１Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３Ｈ未検出．

実施例２４
１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（４−メチルピリジン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン コハク酸塩
コハク酸（５９ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（４−メチルピリジン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン（１８９ｍｇ）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液を加え、混合物を減圧濃縮した。残留物をエタノール−水から再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た（収量２３２ｍｇ、収率９３％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：2．３４（３Ｈ，ｓ），２．３６（４Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），７．３９−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，７．４，１．９Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，１．９，０．９Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３Ｈ未検出．

実施例２５
１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン ０．５フマル酸塩
フマル酸（３６ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン（１２０ｍｇ）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液を加え、混合物を減圧濃縮した。残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た（収量１１３ｍｇ、収率８２％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．３２（３Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，５．１，１．９Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，７．５，２．０Ｈｚ），７．９８−８．０５（１Ｈ，ｍ），８．３１−８．４２（１Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｓ），９．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），２Ｈ未検出．

実施例２６
１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン コハク酸塩
コハク酸（４６ｍｇ）のエタノール（４ｍＬ）溶液を１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン（１５０ｍｇ）に加え、混合物を減圧濃縮した。残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た（収量１６７ｍｇ、収率８５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．３３（３Ｈ，ｓ），２．３８（４Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，５．０，１．９Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，７．５，２．０Ｈｚ），７．９８−８．０３（１Ｈ，ｍ），８．３４−８．４２（１Ｈ，ｍ），８．４４−８．５３（１Ｈ，ｍ），９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），３Ｈ未検出．

実施例２７
１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン Ｌ−酒石酸塩
Ｌ−酒石酸（５９ｍｇ）のエタノール（４ｍＬ）溶液を１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン（１５０ｍｇ）に加え、混合物を減圧濃縮した。残留物をエタノールから再結晶することにより、表題化合物を白色固体として得た（収量１８４ｍｇ、収率８８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．４４（３Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，５．２，１．９Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，７．４，１．９Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．８，２．３Ｈｚ），８．３８−８．４３（１Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），５Ｈ未検出．

参考例に記載した化合物の構造を表１〜２に示す。

実施例に記載した化合物の構造を表３に示す。

試験例１
プロトン・カリウム−アデノシントリホスファターゼ（Ｈ^＋，Ｋ^＋−ＡＴＰａｓｅ）阻害活性試験
ウォールマーク（Ｗａｌｌｍａｒｋ）らの方法［Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，７２８，３１（１９８３年）］に準じて胃粘膜ミクロソーム画分をブタの胃から調製した。まず、胃体部を摘出後、水道水で洗浄した後、３ｍｏｌ／Ｌ食塩水に浸し、ペーパータオルで粘膜表面を拭いた。胃粘膜を剥離し、細切後、１ｍｍｏｌ／Ｌ ＥＤＴＡおよび１０ｍｍｏｌ／Ｌトリス塩酸を含む０．２５ｍｏｌ／Ｌ蔗糖液（ｐＨ６．８）中でポリトロン（キネマティカ）を用いてホモジナイズした。得られたホモジネートを２０，０００×ｇで３０分間遠心分離後、上清を１００，０００×ｇで９０分間遠心分離した。沈殿部を０．２５ｍｏｌ／Ｌ蔗糖液で懸濁後、７．５％フィコールを含む０．２５ｍｏｌ／Ｌ蔗糖液上に重層し、１００，０００×ｇで５時間遠心分離した。両層の界面部画分を回収し、０．２５ｍｏｌ／Ｌ蔗糖液で遠心洗浄を行った。得られたミクロソーム画分はプロトン、カリウム−アデノシントリホスファターゼ標品として用いた。

タンパク質濃度に換算して２．５μｇ／ｍＬの酵素標品を含む５０ｍｍｏｌ／Ｌヘペス−トリス緩衝液（５ｍｍｏｌ／Ｌ塩化マグネシウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ塩化カリウム、１０μｍｏｌ／Ｌバリノマイシン、ｐＨ＝６．５）４０μＬに１０％ジメチルスルホキシド水溶液に溶解した被験化合物５μＬを加えて、３７℃、３０分間インキュベートした。２ｍｍｏｌ／Ｌのアデノシントリホスフェートトリス塩溶液（５０ｍｍｏｌ／Ｌヘペス−トリス緩衝液（５ｍｍｏｌ／Ｌ塩化マグネシウム、ｐＨ６．５））５μＬを加えることにより酵素反応を開始した。３７℃で２０分間酵素反応を行い、マラカイトグリーン液（０．１２％マラカイトグリーン硫酸（２．５ｍｏｌ／Ｌ）溶液と７．５％モリブデン酸アンモニウムと１１％Ｔｗｅｅｎ２０とを１００：２５：２の比率で混合した）１５μＬを加え、反応を停止させた。室温で１５分間、放置後、生成した無機リンとマラカイトグリーンとの反応物を６２０ｎｍの波長で比色定量した。また、塩化カリウムの存在しない反応溶液中の無機リン酸量も同様に測定し、塩化カリウム存在下での無機リン酸量から差し引くことによって、プロトン、カリウム−アデノシントリホスファターゼ活性を測定した。コントロール活性値と被検化合物各濃度における活性値から阻害率（％）を求め、プロトン、カリウム−アデノシントリホスファターゼに対する５０％阻害濃度(ＩＣ_５０)を求めた。その結果を表４に示す。

試験例２
Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｔ，Ｉｎｃ．のＰｈｙｓｃｈｅｍ Ｂａｔｃｈ（Ｖｅｒ．１０）を用いてｐＫａ値を計算により求めた。その結果を表４に示す。

試験例３
ＡＴＰ含量試験
ヒト肝ガン由来細胞株ＨｅｐＧ２（ＡＴＣＣ Ｎｏ．ＨＢ−８０６５）は、１０％ウシ胎児血清（ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ；ＦＢＳ；ＴＲＡＣＥ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ ＬＴＤ．）、１ｍｍｏｌ／Ｌピルビン酸ナトリウム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、２ｍｍｏｌ／Ｌ Ｌ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、５０ＩＵ／ｍＬペニシリン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、５０μｇ／ｍＬストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含むＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）培地を用いて５％ＣＯ_２、３７℃で維持・継代した。被検試薬は、ＤＭＳＯにて１０ｍＭに調製し、さらに、０．５％ＦＢＳ、１ｍｍｏｌ／Ｌピルビン酸ナトリウム、２ｍｍｏｌ／Ｌ Ｌ−グルタミン、５０ＩＵ／ｍＬペニシリン、５０μｇ／ｍＬストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ培地を用いてＤＭＳＯの最終濃度が０．１％となるように希釈した。９６ウェル白色プレート（Ｃｏｓｔａｒ）上でＨｅｐＧ２（２ｘ１０^４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）を被検試薬と共に５％ＣＯ_２、３７℃で培養した。１日培養後、細胞内のＡＴＰ含量をＡＴＰＬｉｔｅ^ＴＭ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて測定した。その結果をコントロール（薬物無添加）に対する相対値（％）として表４に示す（ｎ≧３，平均値±ＳＤ）。

試験例４
Ｃａｓｐａｓｅ−３／７活性試験
試験例３と同様の方法で１日培養した細胞内のＣａｓｐａｓｅ−３／７活性をＣａｓｐａｓｅ−Ｇｌｏ ３／７Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定した。その結果をスタウロスポリンを曝露させた時のＣａｓｐａｓｅ−３／７活性の最大値を１００％、被検試薬無添加時の活性を０％とした各被検試薬の相対的な活性（％）として表４に示す（ｎ≧３，平均値±ＳＤ）。

試験例５
麻酔ラット胃灌流モデルにおける灌流液ｐＨ測定
８週齢のＪｃｌ：ＳＤ雄性ラットを約２４時間絶食後、実験に用いた。被験薬物はＤＭＡＡ：ＰＥＧ４００=１：１液にて溶解し、１ｍＬ/ｋｇの投与量になるように調製した。ウレタン（１．２ ｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）麻酔下に十二指腸および前胃部から胃内にカニューレを挿入し、食道部を結紮して生理食塩液（０．５ ｍＬ／ｍｉｎ）で胃灌流を行った。灌流液は微量流通形ガラス電極（６９６１−１５Ｃおよび２４６１Ａ−１５Ｔ，ＨＯＲＩＢＡ）を用いて連続的にｐＨの測定を行った。ヒスタミン２塩酸塩８ ｍｇ/ｋｇ/ｈを１時間以上静脈内持続投与してｐＨが安定した後、被験薬物を静脈内投与した。被験薬物投与後５時間後まで灌流液ｐＨの測定を行った。その結果を図１、２、３に示す。

表４の結果から、本発明の化合物（Ｉ）は優れたＨ^＋／Ｋ^＋−ＡＴＰａｓｅ阻害活性及び低いｐＫａ値を有し、さらに高濃度においても細胞傷害性が極めて低いことが分かる。また、図１、２、３の結果から、適度な作用の持続性を有していることが分かる。

本発明の化合物（Ｉ）は、優れたプロトンポンプ阻害作用を示す。ここで、オメプラゾールやランソプラゾールなどの従来型プロトンポンプ阻害薬が、胃壁細胞の酸性環境で活性体に変換されてＨ^＋／Ｋ^＋−ＡＴＰａｓｅのシステイン残基と共有結合し、非可逆的に酵素活性を阻害するのに対し、化合物（Ｉ）は、プロトンポンプ（Ｈ^＋／Ｋ^＋−ＡＴＰａｓｅ）活性を可逆的かつＫ^＋拮抗型阻害様式により阻害し、結果的に酸分泌を抑制することから、カリウムイオン競合型アシッドブロッカー（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ−Ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ Ａｃｉｄ Ｂｌｏｃｋｅｒ：Ｐ−ＣＡＢ）あるいはアシッドポンプアンタゴニスト（ＡＰＡ）と呼ばれることもある。化合物（Ｉ）は、作用発現が早く、初回投与時から最大薬効を示す。さらに、代謝多型の影響（患者間のバラツキ）が少ない。また、化合物（Ｉ）は、（ｉ）ピロール環の５位の置換基が２−Ｆ−３−ピリジル基、（ｉｉ）ピロール環の４位の置換基がフッ素原子、（ｉｉｉ）ピロール環の１位が１つ以上の置換基を有する２−ピリジルスルホニル基または３−ピリジルスルホニル基という特徴的な化学構造にデザインされており、かかる化学構造とすることによって、強いプロトンポンプ阻害活性を有し、且つ細胞傷害性が大きく低減されることが見出された。さらに、化合物（Ｉ）のピロール環の４位をフッ素原子で置換することによって、フッ素原子の電子吸引効果により、メチルアミノメチル部分の塩基性（ｐＫａ値）を低下させ、強い塩基性由来の毒性発現のリスクを低減させていること、化合物（Ｉ）のＡに少なくとも１個の置換基を導入することにより、作用持続時間が最適にコントロールされているのも特徴である。したがって、本発明は、消化性潰瘍（例、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍、手術後ストレスによる潰瘍等）、ゾリンジャー・エリソン（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ）症候群、胃炎、びらん性食道炎、逆流性食道炎、症候性胃食道逆流症(Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｒｅｆｌｕｘ ｄｉｓｅａｓｅ （Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ＧＥＲＤ））、Ｂａｒｒｅｔｔ食道、機能性ディスペプシア（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）、胃癌、胃ＭＡＬＴリンパ腫、あるいは胃酸過多の臨床上有用な予防・治療剤；または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤などを提供することができる。化合物（Ｉ）は、毒性が低く、水溶性、体内動態、薬効発現の面でも優れているので、医薬として有用である。化合物（Ｉ）は、酸性条件下でも安定であるため、腸溶製剤にすることなく通常の錠剤等として経口投与することができる。このため、錠剤等の製剤を小さくすることができることから、嚥下力の弱い病人、特に老人や小人に服用しやすくなるという利点を有する。しかも、腸溶製剤のような徐放効果はないので、胃酸分泌抑制作用の発現が速く、痛み等の症状の改善が速い。

以上、本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明したが、当業者であれば示された特定の態様には、本発明の教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で様々な修正と変更をなすことは可能である。従って、そのような修正及び変更も、すべて後記の請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。

本出願は、特願２００８−２１８８５１及び特願２００８−２６９０９９を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims (9)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   
   ［式中、Ｒ^２は、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、またはハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基を示す。］で表される化合物またはその塩。
2. Ｒ^２が、Ｃ_１−６アルキル基、またはＣ_１−６アルコキシ基である請求項１記載の化合物またはその塩。
3. １−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（４−メチルピリジン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ-メチルメタンアミンまたはその塩。
4. １−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（４−メトキシピリジン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミンまたはその塩。
5. 請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
6. 酸分泌抑制剤である請求項５記載の医薬。
7. カリウムイオン競合型アシッドブロッカー（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ−Ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ Ａｃｉｄ Ｂｌｏｃｋｅｒ）である請求項５記載の医薬。
8. 消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ）症候群、胃炎、逆流性食道炎、症候性胃食道逆流症（Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ Ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ Ｒｅｆｌｕｘ Ｄｉｓｅａｓｅ（Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ＧＥＲＤ））、Ｂａｒｒｅｔｔ食道、機能性ディスペプシア（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）、胃癌、胃ＭＡＬＴリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療もしくは予防剤；または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤である請求項５記載の医薬。
9. 消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ）症候群、胃炎、逆流性食道炎、症候性胃食道逆流症（Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ Ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ Ｒｅｆｌｕｘ Ｄｉｓｅａｓｅ（Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ＧＥＲＤ））、Ｂａｒｒｅｔｔ食道、機能性ディスペプシア（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）、胃癌、胃ＭＡＬＴリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療もしくは予防剤；または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤を製造するための請求項１記載の化合物またはその塩の使用。

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