CN102452979B - 5-氟-3-吡啶磺酰氯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及5-氟-3-吡啶磺酰氯的合成方法。主要通过一种在吡啶环上快速高效引入磺酰氯的方法来解决现有合成路线缺乏以及存在的反应路线试剂味道难闻，后处理复杂、放大困难，适用性不广等技术问题。该工艺方法是从5-氟-3-溴-吡啶 1 开始，首先加入异丙基溴化镁反应得到5-氟-3-吡啶溴化镁 2 ，之后再通入二氧化硫的气体，最后通过磺酰氯的处理得到最终产品5-氟-3-吡啶磺酰氯 3 。本发明中的合成路线能快速方便地制备5-氟-3-吡啶磺酰氯。
Description
技术领域
本发明涉及一种新颖的医药中间体5-氟-3-吡啶磺酰氯的合成方法。
背景技术
5-氟-3-吡啶磺酰氯是一种新颖的医药中间体，由于它的分子上同时具有氟原子和磺酰氯,可以广泛用在药物分子的设计中；它的磺酰氯基团，可以与其他很多药物模板分子反应合成出各种不同需求的药物分子，例如各种磺胺。它的氟原子基团，也可以作为亲核反应中的离去基团与很多与药物模板分子反应合成出各种不同需求的药物分子。WO2010/24451 A1报道了该化合物结合的药物分子具有作为质子泵抑制剂适用于治疗酸相关性疾病的应用。因此5-氟-3-吡啶磺酰氯具有广阔的研究前景。但对于这个中间体的合成报道不多，目前只有一篇专利WO2010/24451 A1报道了5-氟-3-吡啶磺酰氯的合成路线，但是该路线采用试剂味道难闻，后处理复杂，很难进行放大规模的合成。
发明内容
本发明的目的在于提供一种5-氟-3-吡啶磺酰氯的新颖合成方法，主要通过一种在吡啶环上快速高效引入磺酰氯的方法来解决现有合成路线缺乏，以及存在的反应路线试剂味道难闻，后处理复杂、放大困难，适用性不广等技术问题。
本发明的技术方案：5-氟-3-吡啶磺酰氯的合成方法，包括以下步骤：
反应以5-氟-3-溴-吡啶为原料，首先与异丙基溴化镁得到活性中间体5-氟-3-吡啶溴化镁，该活性中间体再依次与二氧化硫和磺酰氯反应之后得到5-氟-3-吡啶磺酰氯。
化学反应式如下：
反应在溶剂中进行，溶剂为四氢呋喃和乙醚中的一种；格氏试剂用异丙基溴化镁；格氏试剂的摩尔量为1.0当量；反应温度为20～30℃；反应时间为0.5～2小时；通入的二氧化硫为气体；反应温度为-40℃；反应时间为0.5～2 小时；磺酰氯的摩尔量为1.2当量；反应温度为-40℃～30℃；反应时间为1～2 小时。
本发明的有益效果是：本发明提供了一种新颖的合成路线，能够从便宜、易得的原料化合物1快速方便地制备一种新颖的医药中间体5-氟-3-吡啶磺酰氯。本工艺共一步反应，总收率可达80%。
具体实施方式
以下实例有助于了解本发明内容，本发明包括但不局限于下列有关内容：
。
5-氟-3-吡啶磺酰氯3的合成
实施例1
将5-氟-3-溴-吡啶1（45g, 0.256mol）加入四氢呋喃（250mL）中, 然后在30℃下缓慢滴加异丙基溴化镁的四氢呋喃溶液（128mL，0.256mol，2Min 四氢呋喃）。滴加完成后继续搅拌2小时。然后用冰-丙酮溶液冷却到-40℃并通入二氧化硫的气体。2小时后，鼓泡结束，保持在-40℃下缓慢加入磺酰氯（41.4g，0.307mol）。加料完成后使其缓慢升至室温（20-30℃）并再搅拌2小时。检测发现原料完全消失后向反应体系中加入0.5 L的水，用乙酸乙酯(250mL*3)萃取。合并有机相再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后浓缩滤液得到5-氟-3-吡啶磺酰氯3(40g, 80%)。
核磁共振氢谱(CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 9.09 (s，1H)；8.84 (d, J = 2.8 Hz，1H)；8.05-8.02 (m, 1H)。
实施例2
将5-氟-3-溴-吡啶1（17.6g, 0.1 mol）加入乙醚（100mL）中, 然后在25℃下缓慢滴加异丙基溴化镁的四氢呋喃溶液（50mL，0.1mol，2 Min 四氢呋喃）。滴加完成后继续搅拌0.5小时。然后用冰-丙酮溶液冷却到-40℃并通入二氧化硫的气体。1小时后，鼓泡结束，保持在-30℃下缓慢加入磺酰氯（16.2g，0.12mol）。加料完成后使其缓慢升至室温（20-30℃）并再搅拌1小时。检测发现原料完全消失后向反应体系中加入0.2 L的水，用乙酸乙酯(100 mL*3)萃取。合并有机相再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后浓缩滤液得到5-氟-3-吡啶磺酰氯3(14g, 72%)。
实施例3
将5-氟-3-溴-吡啶1（17.6g, 0.1mol）加入乙醚（100mL）中, 然后在20℃下缓慢滴加异丙基溴化镁的四氢呋喃溶液（50mL，0.1 mol，2 Min 四氢呋喃）。滴加完成后继续搅拌1.5小时。然后用冰-丙酮溶液冷却到-40℃并通入二氧化硫的气体。2小时后，鼓泡结束，保持在-40℃下缓慢加入磺酰氯（16.2g， 0.12mol）。加料完成后使其缓慢升至室温（20-30℃）并再搅拌2小时。检测发现原料完全消失后向反应体系中加入0.2L的水，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。合并有机相再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后浓缩滤液得到5-氟-3-吡啶磺酰氯3(15g, 77%)。
实施例4
将5-氟-3-溴-吡啶1（1.76g, 0.01mol）加入四氢呋喃（12mL）中, 然后在20℃下缓慢滴加异丙基溴化镁的四氢呋喃溶液（5mL，0.01mol，2 Min 四氢呋喃）。滴加完成后继续搅拌1小时。然后用冰-丙酮溶液冷却到-40℃并通入二氧化硫的气体。0.5小时后，鼓泡结束，保持在-40℃下缓慢加入磺酰氯（1.62g，0.012mol）。加料完成后使其缓慢升至室温（20-30℃）并再搅拌1.5小时。检测发现原料完全消失后向反应体系中加入20mL的水，用乙酸乙酯(15mL*3)萃取。合并有机相再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后浓缩滤液得到5-氟-3-吡啶磺酰氯3(1.35g, 69%)。
Claims (1)
1.5-氟-3-吡啶磺酰氯的合成方法，其特征是包括以下步骤：反应以5-氟-3-溴-吡啶为原料，在溶剂四氢呋喃或乙醚中分三步进行，首先与异丙基溴化镁得到活性中间体5-氟-3-吡啶溴化镁，该活性中间体再依次与二氧化硫和磺酰氯反应之后得到5-氟-3-吡啶磺酰氯；格氏试剂异丙基溴化镁的摩尔量为1.0当量，二氧化硫为气体；磺酰氯的摩尔量为1.2当量；第一步反应温度为20～30℃，反应时间为0.5～2小时；第二步反应温度为-40℃；反应时间为0.5～2 小时；第三步反应温度为-40℃～30℃；反应时间为1～2 小时。
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| CN101166743A (zh) * | 2005-05-19 | 2008-04-23 | 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 | 6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-α]咪唑-3-磺酸的衍生物 |
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