KR20230102353A - 삼중음성유방암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

삼중음성유방암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표기되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 화학요법제를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것으로, 상기 약학적 조성물은 삼중음성유방암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
[화학식 1]
Figure pat00004
.

Description

삼중음성유방암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Pharmaceutical composition for preventing or treating triple-negative breast cancer}
본 발명은 삼중음성유방암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있는 약학적 조성물에 관한 것이다.
암은 생활 양식 및 환경적 변화, 고령화 등으로 인해 매년 발생이 증가하는 질병으로서 국내에서는 사망원인 1위에 해당한다. 암을 정복하기 위하여 1세대 화학항암제, 2세대 표적항암제 그리고 3세대 면역항암제로 진화하며 치료제 선택의 폭은 넓어졌으나 꾸준히 항암제 내성으로 인한 치료 효능 저해의 문제가 제기되었다. 특히, 독소루비신 등의 화학 항암제를 활용한 치료법은 아직까지 임상 암 치료(유방, 방광, 난소, 폐, 위암 등)에서 우선시 되는 접근 방식으로 알려져 있으나, 암 세포의 내인성 혹은 후천성 다제 내성의 발생으로 인한 항암제 효능 저하가 발생한다.
삼중음성유방암(triple-negative breast cancer)은 에스트로겐 수용체(Estrogen Receptor, ER), 프로게스테론 수용체(Progesterone Receptor, PR), 표피성장인자 수용체(Human Epidermal growth factor Receptor 2, HER2)가 모두 음성인 유방암으로, 기존 항암화학요법 외 치료제가 제한적이다. 그리고 삼중음성유방암 환자들은 재발률이 높아 새로운 치료법이 필요한 상황이다. 또한, 항암제 내성으로 인한 치료 효능 저해의 문제가 꾸준히 제기되고 있다. 유방암 치료를 위한 호르몬 치료를 적용할 수 없는 삼중음성유방암 환자에게, 임상적 상태와 생물학적 특성을 고려하여 세포독성 항암제 단일요법을 적용하거나, 또는 다른 세포독성 항암제와의 병용요법, 또는 표적 치료제와의 병용요법을 적용하고 있다. 독소루비신(Doxorubicin)을 비롯한 안트라사이클린(anthracyclines)과, 도세탁셀(docetaxel), 파클리탁셀(paclitaxel) 등의 탁센(taxanes)이 단일 약제로 또는 다른 약제와 병용하여 지금까지 가장 효과적인 세포독성 항암제로 널리 쓰여 온 대표적 약제로 볼 수 있으며, 현재 삼중음성유방암의 초치료 약제로 되어 있다
항암제 내성을 극복하고 유전자 이질성이 높은 종양을 효과적으로 치료하기 위해서 다양한 병용 요법이 제시되고 있다. 이러한 접근 방식을 사용하여 급성 림프구성 백혈병 및 Hodgkin 림프종과 같이 치명률이 높은 암의 치료법을 구상할 수 있다. 최근, 삼중음성유방암 환자의 화학 항암 치료 요법 중, proton pump inhibitor(PPI) 계열 약물인 오메프라졸(omeprazole) 또는 에소메프라졸(esomeprazole)을 AC-T(아드리아마이신, 시클로포스파미드, 탁산) 치료 전 복용 시 병리학적 완전 반응률(pathologic complete response, pCR)의 뚜렷한 개선 효과가 있는 것으로 보고되었다. 이와 같이 기존의 안정성이 보장된 약물을 활용한 병용 요법이 지속적으로 연구되고 있다.
한편, 펙수프라잔은 한국특허 등록번호 제10-1613245호는 프로톤 펌프 억제 활성을 가진 4-메톡시피롤 유도체로서 개시되어 있으며, 프로톤 펌프 억제 활성을 기반으로 위 손상 억제 활성 및 방어인자 증강 효과, 우수한 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 제균 활성 등의 효과가 있음이 알려져 있다.
이에 본 발명자들은 예의 연구한 결과, 펙수프라잔이 특정 화학요법제와 병용시 삼중음성유방암의 예방 또는 치료에 우수한 효과를 보임을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 삼중음성유방암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있는 약학적 조성물을 제공하기 위한 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 i) 하기 화학식 1로 표기되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 ii) 화학요법제를 포함하는, 삼중음성유방암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 '펙수프라잔(Fexuprazan)'으로 명명된 화합물로서, 이의 IUPAC명은 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루우로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민이며, 한국특허 등록번호 제10-1613245호에 기재된 물질이다.
상기 화합물은 본 발명에 따른 약학적 조성물의 약리 효과를 나타내는 활성 성분으로서, 우수한 항-궤양 활성(즉, 프로톤 펌프 억제 활성 등) 및 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 제균 활성 및 GPCR 억제 작용을 가짐으로써, 위장관 궤양, 위염, 역류성 식도염, 또는 헬리코박터 파일로리에 의한 위장관 손상의 예방 및 치료에 유용한 물질이다. 또한, 상기 화합물은 물론, 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또한 본 발명에서 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 외에도 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사용할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염과 같이, 당업계에서 통상적으로 사용되는 염을 제한 없이 사용할 수 있다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
무기산 또는 유기산을 사용하여 통상적인 방법으로 약학적으로 허용 가능한 염을 얻을 수 있다. 예를 들어 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토나이트릴에 용해시키고, 유기산 또는 무기산을 가하여 침전된 결정을 여과하여 제조, 건조시켜 약학적으로 허용 가능한 염을 얻을 수 있다. 또는 산이 부가된 반응 혼합물에서 용매나 과량의 산을 감압하여, 잔사를 건조시켜서 제조하거나, 또는 다른 유기용매를 가하여 석출된 염을 여과하여 제조할 수 있다. 이때 바람직한 염으로서, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 톨루엔술폰산 등으로부터 유도된 염을 들 수 있다.
본 발명에서 화학요법제는, 상기 화학식 1로 표기되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 사용되어 삼중음성유방암의 예방 또는 치료에 사용되는 것으로, 구체적으로 암의 치료를 위한 화학물질로서 세포독성(cytotoxicity)을 가지고 있는 물질을 의미한다. 본 발명에서 사용할 수 있는 화학요법제의 일례로, 독소루비신(Doxorubicin)을 비롯한 안트라사이클린 (anthracyclines)과 도세탁셀(docetaxel), 파클리탁셀(paclitaxel) 등의 탁센 (taxanes)이 존재한다.
본 발명에 예방 또는 치료하고자 하는 질환은 삼중음성유방암(triple-negative breast cancer)으로서, 이는 에스트로겐 수용체(Estrogen Receptor, ER), 프로게스테론 수용체(Progesterone Receptor, PR), 표피성장인자 수용체(Human Epidermal growth factor Receptor 2, HER2)가 모두 음성인 유방암을 의미한다. 이에 기존 항암화학요법 외 치료제가 제한적이나, 본 발명과 같이 상기 화학식 1로 표기되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 화학요법제를 함께 사용함으로써, 삼중음성유방암의 예방 또는 치료가 가능하다. 또한, 상기 삼중음성유방암은 V-ATPase 과발현에 의한 것일 수 있다.
본 발명의 용어 "예방"은 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 발생, 확산 및 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"는 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
바람직하게는, 상기 화학식 1로 표기되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 화학요법제의 몰 비가 5:1 이상이다. 또한, 바람직하게는, 상기 화학식 1로 표기되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 화학요법제의 몰 비가 30:1 이하이다.
보다 바람직하게는, 상기 화학식 1로 표기되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(a), 및 상기 화학요법제(b)의 몰 비(a:b)가 6:1 이상, 7:1 이상, 8:1 이상, 9:1 이상, 또는 9.5:1 이상이고, 25:1 이하, 24:1 이하, 23:1 이하, 22:1 이하, 21:1 이하, 20:1 이하, 19:1 이하, 18:1 이하, 17:1 이하, 16:1 이하, 15:1 이하, 14:1 이하, 13:1 이하, 12:1 이하, 또는 11:1 이하이다.
또한, 상기 화합요법제가 독소루비신인 경우, 상기 화학식 1로 표기되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(a), 및 독소루비신(b')의 몰 비(a:b')가 9.5:1 이상 11:1 이하인 것이 바람직하다.
또한, 상기 화합요법제는 도세탁셀인 경우, 상기 화학식 1로 표기되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(a), 및 도세탁셀(b")의 몰 비(a:b")가 1000:1 이상인 것이 바람직하다. 또한, 상기 화학식 1로 표기되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 도세탁셀의 몰 비(a:b")가 100000:1 이하인 것이 바람직하다.
본 발명의 약학적 조성물은 표준 약학적 실시에 따라 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 이들 제형은 유효성분 이외에 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 희석액 등의 첨가물을 함유할 수 있다.
적당한 담체로는 예를 들어, 생리식염수, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올, 식물성 오일 및 아이소프로필미리스테이트 등이 있고, 희석액으로는 예를 들어 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 화합물들은 주사 용액의 제조에 통상적으로 사용되는 오일, 프로필렌글리콜 또는 다른 용매에 용해시킬 수 있다. 또한, 국소 작용을 위해 본 발명의 화합물을 연고나 크림으로 제형화할 수 있다.
본 발명의 조성물에 포함된 유효 성분(상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 화학요법제)의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물의 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 조성물에 포함된 유효 성분 각각을 1일 0.0001 내지 100 mg/kg(체중), 바람직하게는 0.001 내지 100 mg/kg(체중)으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다.
투여 방법에 따라, 상기 약학적 조성물은 상기 유효 성분을 유효 성분의 총 합 기준으로 0.001 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 60 중량% 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 쥐, 생쥐, 가축 및 인간 등을 비롯한 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관(intracerbroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
상술한 본 발명에 따른 약학적 조성물은, 삼중음성유방암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은, 본 발명의 실험예 1의 결과를 나타낸 것으로, 독소루비신 병용 투여를 통한 항종양 효능 평가 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 2는, 본 발명의 실험예 2의 결과를 나타낸 것으로, 독소루비신과 병용 몰 비에 따른 평가 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 3은, 본 발명의 실험예 2의 결과를 나타낸 것으로, 에소메프라졸과 병용 몰 비에 따른 평가 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 4는, 본 발명의 실험예 3의 결과를 나타낸 것으로, 도세탁셀 병용 투여에 따른 항 종양 효능 평가를 그래프로 나타낸 것이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
제조예
Figure pat00002
한국특허 출원번호 제10-2016-0013588호의 실시예 8과 동일한 방법으로, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하였고, 이하 "펙수프라잔(Fexuprazan)"으로 명명하였다.
분자량 446.87
1H-NMR (500 MHz, MeOD): 7.69(s, 1H), 7.58-7.53(m, 1H), 7.45(t, 1H), 7.30(d, 1H), 7.20-7.15(m, 2H), 7.02-6.94(m, 2H), 4.07(d, 2H), 3.46(s, 3H), 2.71(s, 3H)
한편, 상기 화합물과 함께 사용하기 위한 화학요법제로는 독소루비신, 및 도세탁셀의 상용 제품을 사용하였다.
실험예 1: 독소루비신 병용 투여를 통한 항종양 효능 평가
펙수프라잔과 독소루비신(Doxorubicin) 병용 투여시 항암 효능을 확인하기 위하여 Hs578T(인간 삼중 음성 유방암 세포주)에 대하여 CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability(Promega, Catalog #G7571) 방법으로 세포 증식을 측정하였다. 상기 평가법은 살아있는 세포로부터 유출되는 ATP에 의해 luciferase 효소가 활성화되면, luciferin 기질과 반응하고 이때의 효소 활성을 측정하여 cell viability를 확인하는 방법이다.
구체적으로, 세포 배양 배지(RPMI medium, 10% FBS, 1% P/S, 4.5 g/L D-Glucose, 2.383g/L HEPES Buffer, L-Glutamine, 1.5 g/L Sodium Bicarbonate, 110 mg/L Sodium pyruvate) 100 uL에 각 암 세포주를 white clear-bottom 96 well microplate에 준비하였다. 펙수프라잔 10 uM, 및 독소루비신 1 uM을, 각각 단독 및 병용 투여하였고, 비교군으로 보노프라잔(Vonoprazan) 10 uM를 단독 및 독소루비신과 병용 투여하였다. 이때 각 조성물의 용매로는 0.1% DMSO를 사용하였다. 또한, vehicle control은 0.1 % DMSO로 하였다. 각 실험군은 2회 반복되었다. 각 농도의 화합물을 처리한 plate를 37℃, 5% CO2 incubator에 48시간 배양하였고, luciferin을 함유하는 기질 수용액 100 uL/well를 white clear-bottom 96 well microplate에 첨가하여, 효소적 반응을 개시하였다. 10분 동안 어두운 상온에서 반응시키고 Flexstation3 multi-mode microplate reader를 이용하여 luminescence를 측정하였다. CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability 설명서에 따라 화학 발광법에 의해 ATP 양을 대변하는 luciferase 효소 활성을 측정하고, 저해 활성을 계산하였다. 각 화합물의 결과 분석은 마이크로소프트 엑셀을 이용하였으며, 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism) 소프트웨어에서 화합물 농도를 로그 값으로 변환하여 그래프 상 표기하였다.
Doxorubicin Conc. (uM) Fexuprazan Conc. (uM) Vonoprazan Conc. (uM) Relative cell viability(%)
0 0 0 1001)
0 10.0 0 100
0 0 10.0 92.3
1.0 0 0 70.6
1.0 10.0 0 24.4
1.0 0 10.0 66.6
1) Vehicle control
상기 표 1 및 도면 1에서 확인할 수 있는 바와 같이, 펙수프라잔은 화학요법제인 독소루비신과 병용 투여할 때 단독 투여 대비 월등한 항 종양 효과가 있음을 확인할 수 있다.
또한, 보노프라잔은 독소루비신과 시너지 효과가 전혀 없었으며, 이로부터 일반적인 위산 분비 억제제 또는 P-CAB이라 하더라도, 독소루비신과 함께 사용하였을 때 시너지 효과가 발생할 지 여부를 예측할 수 없다는 것을 확인할 수 있다.
실험예 2: 독소루비신과 최적 병용 몰 비 확인
독소루비신에 대한 펙수프라잔의 최적 병용 비율을 확인하고자 실험예 1 과 동일하게 CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability(Promega, Catalog #G7571) 방법으로 세포 증식을 측정하였다. Hs578T 세포주에 독소루비신 1 uM 단독 투여 군 외에, 독소루비신 1 μM과 펙수프라잔을 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 15, 20 uM 각각을 병용 처리한 실험군을 비교하였고, Vehicle control은 0.1 % DMSO로 하였다. 추가적으로 에소메프라졸(Esomeprazole)을 동일한 조건으로 처리하여 펙수프라잔과의 병용 효과 여부를 비교하였다. 37℃, 5% CO2 incubator에 48시간 배양하였고 CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability 설명서에 따라 화학 발광법에 의해 ATP 양을 대변하는 luciferase 효소 활성을 측정하고, 본 목적에 따른 화합물의 저해 활성을 계산하였다. 각 화합물의 결과 분석은 마이크로소프트 엑셀을 이용하였으며, 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism) 소프트웨어에서 unpaired t test 검정을 통해 유의성 확인하였다.
Doxorubicin Conc. (uM) Fexuprazan Conc. (uM) Esomeprazole Conc. (uM) Relative cell viability (%)
0 0 0 1001)
1.0 0 0 50
1.0 0.1 0 61.2
1.0 0.5 0 54.8
1.0 1.0 0 61.5
1.0 5.0 0 40.8
1.0 10.0 0 20.7
1.0 15.0 0 3.7
1.0 20.0 0 1.0
1.0 0 0.1 58.2
1.0 0 0.5 58.6
1.0 0 1.0 56.9
1.0 0 5.0 52.8
1.0 0 10.0 48.4
1.0 0 15.0 37.6
1.0 0 20.0 40.7
1) Vehicle control
상기 표 2 및 도 2 및 3에서 확인할 수 있는 바와 같이, 에스오메프라졸과 화학요법제의 병용 효과 대비 독소루비신과 펙수프라잔의 몰 비가 1:5 이상일 때 시너지 효과가 있었으며, 특히 1:10 이상에서 월등함을 확인할 수 있었다.
실험예 3: 도세탁셀 병용 투여 및 항 종양 효능 평가
도세탁셀(Docetaxel)과 펙수프라잔의 병용 가능성을 확인하기 위하여 실험예 1과 동일하게 CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability(Promega, Catalog #G7571) 방법으로 단독 및 병용 투여 시 세포 증식 정도를 측정하였다. Hs578T(인간 삼중 음성 유방암 세포주)를 96 well clear bottom plate에 배양한 다음 24시간 동안 안정화 시켰다. 이전 실험 결과를 바탕으로 도출한 펙수프라잔의 병용 최적 농도인 10 uM을 사용하고, 이와 함께 도세탁셀의 농도를 cell viability 상 세포 독성 유효 용량인 1 nM 및 10 nM 이 되도록 각각 세포에 처리하였다. 비교를 위한 실험군으로 에소메프라졸을 펙수프라잔과 동일한 10 uM 로 처리하였으며 vehicle control은 0.1 % DMSO로 하였다. 37℃, 5% CO2 incubator에 48시간 배양한 다음, CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability 설명서에 따라 화학 발광법에 의해 ATP 양을 대변하는 luciferase 효소 활성을 측정하고, 저해 활성을 계산하였다. 각 결과 분석은 마이크로소프트 엑셀을 이용하였으며, 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism) 소프트웨어에서 unpaired t test 검정을 통해 유의성 확인하였다.
Docetaxel Conc. (nM) Fexuprazan Conc. (uM) Esomeprazole Conc. (uM) Relative cell viability (%)
0 0 0 1001)
1.0 0 0 88.3
1.0 10.0 0 78.4
1.0 0.0 10.0 91.5
10.0 0 0 49.3
10.0 10.0 0 43.3
10.0 0 10.0 61.1
1) Vehicle control
상기 표 3 및 도 4에서 확인할 수 있는 바와 같이, 화학요법제 도세탁셀에 대해서도 에소메프라졸 대비 항종양 효과에 대한 시너지가 있음을 확인할 수 있다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1로 표기되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및
    화학요법제를 포함하는,
    삼중음성유방암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pat00003
    .
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합요법제는 독소루비신 또는 도세탁셀인,
    약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표기되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 화학요법제의 몰 비가 5:1 이상인,
    약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화합요법제는 독소루비신이고,
    상기 화학식 1로 표기되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 독소루비신의 몰 비가 9.5:1 이상 11:1 이하인,
    약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화합요법제는 도세탁셀이고,
    상기 화학식 1로 표기되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 도세탁셀의 몰 비가 1000:1 이상인,
    약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 삼중음성유방암은 V-ATPase 과발현에 의한 것인,
    약학적 조성물.
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