WO2023128686A1 - 삼중음성유방암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

삼중음성유방암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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WO2023128686A1
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breast cancer
acid
negative breast
doxorubicin
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PCT/KR2022/021693
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권아름
임권조
김지덕
박준석
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주식회사 대웅제약
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition that can be usefully used for the prevention or treatment of triple negative breast cancer.
  • Cancer is a disease whose incidence increases every year due to lifestyle and environmental changes, aging, etc., and is the number one cause of death in Korea.
  • the range of treatment options has expanded with the evolution of first-generation chemical anti-cancer drugs, second-generation targeted anti-cancer drugs, and third-generation immuno-anticancer drugs.
  • Treatment using chemical anticancer drugs such as doxorubicin is still known as the preferred approach in clinical cancer treatment (breast, bladder, ovarian, lung, gastric cancer, etc.), but the efficacy of anticancer drugs due to the occurrence of endogenous or acquired multi-drug resistance in cancer cells degradation occurs.
  • Triple-negative breast cancer is breast cancer that is negative for Estrogen Receptor (ER), Progesterone Receptor (PR), and Human Epidermal growth factor Receptor 2 (HER2). Treatment options other than conventional chemotherapy are limited. And triple-negative breast cancer patients have a high recurrence rate, so new treatments are needed. In addition, the problem of inhibition of therapeutic efficacy due to anticancer drug resistance has been steadily raised. For triple-negative breast cancer patients who cannot be treated with hormone therapy for breast cancer, monotherapy of cytotoxic anticancer drugs is applied in consideration of clinical conditions and biological characteristics, or combination therapy with other cytotoxic anticancer drugs, or treatment with targeted therapies Combination therapy is applied.
  • ER Estrogen Receptor
  • PR Progesterone Receptor
  • HER2 Human Epidermal growth factor Receptor 2
  • Anthracyclines including doxorubicin, and taxanes, such as docetaxel and paclitaxel, have been widely used as the most effective cytotoxic anticancer drugs, either alone or in combination with other drugs. It can be seen as a drug, and is currently the first treatment drug for triple-negative breast cancer.
  • fexuprazan is disclosed as a 4-methoxypyrrole derivative having proton pump inhibitory activity in Korean Patent Registration No. 10-1613245. It is known that there is an effect such as excellent Helicobacter pylori (H. pylori) eradication activity.
  • the inventors of the present invention completed the present invention by confirming that fexuprazan exhibits an excellent effect in preventing or treating triple-negative breast cancer when used in combination with a specific chemotherapeutic agent as a result of intensive research.
  • the present invention is to provide a pharmaceutical composition that can be usefully used for the prevention or treatment of triple negative breast cancer.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating triple negative breast cancer, comprising i) a compound represented by Formula 1 below, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and ii) a chemotherapeutic agent provides:
  • the compound represented by Formula 1 is a compound named 'Fexuprazan', whose IUPAC name is 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3-fluorophenyl). )sulfonyl)-4-methoxy-1H-pyrrol-3-yl)-N-methylmethanamine, and is a substance described in Korean Patent Registration No. 10-1613245.
  • the compound is an active ingredient exhibiting pharmacological effects of the pharmaceutical composition according to the present invention, and has excellent anti-ulcer activity (ie, proton pump inhibitory activity, etc.) and Helicobacter pylori (H. pylori) eradication activity and GPCR inhibitory activity, thereby , It is a substance useful for the prevention and treatment of gastrointestinal ulcer, gastritis, reflux esophagitis, or gastrointestinal damage caused by Helicobacter pylori.
  • the above compounds as well as pharmaceutically acceptable salts of the above compounds can be used in the present invention.
  • pharmaceutically acceptable salts thereof may be used in the present invention.
  • a salt commonly used in the art such as an acid addition salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid, may be used without limitation.
  • pharmaceutically acceptable salt of the present invention is a concentration that has an effective effect that is relatively non-toxic and harmless to patients, and any of the compounds represented by Formula 1 do not reduce the beneficial effects of the compound represented by Formula 1 by side effects caused by the salt. means any organic or inorganic addition salt of
  • a pharmaceutically acceptable salt can be obtained by a conventional method using an inorganic or organic acid.
  • the compound represented by Formula 1 is dissolved in a water-miscible organic solvent such as acetone, methanol, ethanol, or acetonitrile, and an organic acid or inorganic acid is added to filter the precipitated crystals, and dried to prepare a pharmaceutical product. to obtain an acceptable salt.
  • a water-miscible organic solvent such as acetone, methanol, ethanol, or acetonitrile
  • an organic acid or inorganic acid is added to filter the precipitated crystals, and dried to prepare a pharmaceutical product.
  • it may be prepared by reducing the solvent or excess acid in the reaction mixture to which acid is added and drying the residue, or by filtering a precipitated salt by adding another organic solvent.
  • hydrochloric acid hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, acetic acid, glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, fumaric acid, malic acid, mandelic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, octal and salts derived from mitic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid, benzoic acid, hydroxybenzoic acid, phenylacetic acid, cinnamic acid, salicylic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid or toluenesulfonic acid, and the like.
  • the chemotherapeutic agent is used together with the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof to prevent or treat triple-negative breast cancer, specifically as a chemical for the treatment of cancer.
  • a substance that has cytotoxicity examples include anthracyclines including doxorubicin and taxanes such as docetaxel and paclitaxel.
  • the disease to be prevented or treated in the present invention is triple-negative breast cancer, which is an estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR), epidermal growth factor receptor (Human Epidermal growth factor) Receptor 2, HER2) are all negative breast cancer. Therefore, treatments other than conventional anticancer chemotherapy are limited, but as in the present invention, the compound represented by Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a chemotherapeutic agent can be used together to prevent or treat triple negative breast cancer. do.
  • the triple-negative breast cancer may be caused by overexpression of V-ATPase.
  • prevention of the present invention refers to any action that inhibits or delays the occurrence, spread, and recurrence of the disease by administration of the composition of the present invention
  • treatment refers to symptoms of the disease by administration of the composition of the present invention. means any action that improves or changes favorably.
  • the molar ratio between the compound represented by Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the chemotherapeutic agent is 5:1 or more. Also, preferably, the molar ratio between the compound represented by Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the chemotherapeutic agent is 30:1 or less.
  • the molar ratio (a:b) of the compound represented by Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof (a), and the chemotherapeutic agent (b) is 6:1 or more, 7:1 8:1 or more, 9:1 or more, or 9.5:1 or more, 25:1 or less, 24:1 or less, 23:1 or less, 22:1 or less, 21:1 or less, 20:1 or less, 19 :1 or less, 18:1 or less, 17:1 or less, 16:1 or less, 15:1 or less, 14:1 or less, 13:1 or less, 12:1 or less, or 11:1 or less.
  • the chemotherapeutic agent is doxorubicin
  • the molar ratio (a:b') of the compound represented by Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof (a), and doxorubicin (b') is 9.5:1 or more. It is preferably 11:1 or less.
  • the molar ratio (a:b") of the compound represented by Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof (a), and docetaxel (b") is 1000:1 It is preferable to be more than In addition, it is preferable that the molar ratio (a:b") of the compound represented by Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and docetaxel is 100000:1 or less.
  • compositions of the present invention may be formulated for oral or parenteral administration according to standard pharmaceutical practice. These formulations may contain additives such as pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants, or diluents in addition to active ingredients.
  • Suitable carriers include, for example, physiological saline, polyethylene glycol, ethanol, vegetable oil and isopropyl myristate, and diluents include, for example, lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and/or or glycine, but is not limited thereto.
  • the compounds of the present invention can be dissolved in oil, propylene glycol or other solvents commonly used in the preparation of injection solutions.
  • the compounds of the present invention may be formulated as ointments or creams.
  • a preferred dosage of the active ingredient (the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a chemotherapeutic agent) included in the composition of the present invention is the condition and weight of the patient, the degree of the disease, the type of drug, although different depending on the route and period of administration, it can be appropriately selected by those skilled in the art. However, for desirable effects, it is recommended to administer each of the active ingredients included in the composition of the present invention at 0.0001 to 100 mg/kg (body weight) per day, preferably 0.001 to 100 mg/kg (body weight). Administration can be administered via an oral or parenteral route once a day or in divided doses.
  • the pharmaceutical composition may contain 0.001 to 99% by weight, preferably 0.01 to 60% by weight, based on the total amount of the active ingredient.
  • composition according to the present invention can be administered to mammals including rats, mice, livestock and humans through various routes. All modes of administration can be envisaged, for example, administration can be by oral, rectal or intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrauterine dural or intracerbroventricular injection.
  • composition according to the present invention described above can be usefully used for preventing or treating triple-negative breast cancer.
  • Figure 1 shows the results of Experimental Example 1 of the present invention, and shows the results of antitumor efficacy evaluation through doxorubicin combined administration as a graph.
  • Figure 2 shows the results of Experimental Example 2 of the present invention, and shows the evaluation results according to the molar ratio of doxorubicin and concomitant use as a graph.
  • Figure 3 shows the results of Experimental Example 2 of the present invention, and shows the evaluation results according to the molar ratio of esomeprazole and concomitant use as a graph.
  • Figure 4 shows the results of Experimental Example 3 of the present invention, and shows the anti-tumor efficacy evaluation according to the combined administration of docetaxel as a graph.
  • cell proliferation was measured for Hs578T (human triple negative breast cancer cell line) by the CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability (Promega, Catalog #G7571) method.
  • the luciferase enzyme when activated by ATP leaked from living cells, it reacts with the luciferin substrate and measures the enzyme activity at this time to confirm cell viability.
  • cell culture medium (RPMI medium, 10% FBS, 1% P/S, 4.5 g/L D-Glucose, 2.383 g/L HEPES Buffer, L-Glutamine, 1.5 g/L Sodium Bicarbonate, 110 mg/L Sodium pyruvate) in 100 uL of each cancer cell line was prepared in a white clear-bottom 96 well microplate.
  • Fexuprazan 10 uM and doxorubicin 1 uM were administered alone and in combination, respectively, and as a control group, vonoprazan 10 uM was administered alone and in combination with doxorubicin.
  • 0.1% DMSO was used as a solvent for each composition.
  • vehicle control was 0.1% DMSO.
  • fexuprazan has a superior antitumor effect compared to single administration when administered in combination with doxorubicin, a chemotherapeutic agent.
  • vonoprazan had no synergistic effect with doxorubicin, and from this it can be confirmed that even if it is a general gastric acid secretion inhibitor or P-CAB, it is not possible to predict whether a synergistic effect will occur when used together with doxorubicin.
  • Cell proliferation was measured by the CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability (Promega, Catalog # G7571) method in the same manner as in Experimental Example 1 in order to confirm the optimal combination ratio of fexuprazan to doxorubicin.
  • the experimental group treated with 1 uM doxorubicin and fexuprazan at 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 15, and 20 uM, respectively, was compared. Vehicle control was treated with 0.1% DMSO. did Additionally, Esomeprazole was treated under the same conditions and the combined effect with fexuprazan was compared.
  • esomeprazole was treated with 10 uM, the same as fexuprazan, and 0.1% DMSO was used as vehicle control. After culturing for 48 hours in a 37°C, 5% CO 2 incubator, the luciferase enzyme activity representing the amount of ATP was measured by chemiluminescence according to the CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability instructions, and the inhibitory activity was calculated. Each result was analyzed using Microsoft Excel, and significance was confirmed through an unpaired t test in Graphpad Prism software.

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Abstract

본 발명은 본 명세서의 화학식 1로 표기되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 화학요법제를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것으로, 상기 약학적 조성물은 삼중음성유방암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있다.

Description

삼중음성유방암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
본 발명은 삼중음성유방암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있는 약학적 조성물에 관한 것이다.
암은 생활 양식 및 환경적 변화, 고령화 등으로 인해 매년 발생이 증가하는 질병으로서 국내에서는 사망원인 1위에 해당한다. 암을 정복하기 위하여 1세대 화학항암제, 2세대 표적항암제 그리고 3세대 면역항암제로 진화하며 치료제 선택의 폭은 넓어졌으나 꾸준히 항암제 내성으로 인한 치료 효능 저해의 문제가 제기되었다. 특히, 독소루비신 등의 화학 항암제를 활용한 치료법은 아직까지 임상 암 치료(유방, 방광, 난소, 폐, 위암 등)에서 우선시 되는 접근 방식으로 알려져 있으나, 암 세포의 내인성 혹은 후천성 다제 내성의 발생으로 인한 항암제 효능 저하가 발생한다.
삼중음성유방암(triple-negative breast cancer)은 에스트로겐 수용체(Estrogen Receptor, ER), 프로게스테론 수용체(Progesterone Receptor, PR), 표피성장인자 수용체(Human Epidermal growth factor Receptor 2, HER2)가 모두 음성인 유방암으로, 기존 항암화학요법 외 치료제가 제한적이다. 그리고 삼중음성유방암 환자들은 재발률이 높아 새로운 치료법이 필요한 상황이다. 또한, 항암제 내성으로 인한 치료 효능 저해의 문제가 꾸준히 제기되고 있다. 유방암 치료를 위한 호르몬 치료를 적용할 수 없는 삼중음성유방암 환자에게, 임상적 상태와 생물학적 특성을 고려하여 세포독성 항암제 단일요법을 적용하거나, 또는 다른 세포독성 항암제와의 병용요법, 또는 표적 치료제와의 병용요법을 적용하고 있다. 독소루비신(Doxorubicin)을 비롯한 안트라사이클린(anthracyclines)과, 도세탁셀(docetaxel), 파클리탁셀(paclitaxel) 등의 탁센(taxanes)이 단일 약제로 또는 다른 약제와 병용하여 지금까지 가장 효과적인 세포독성 항암제로 널리 쓰여 온 대표적 약제로 볼 수 있으며, 현재 삼중음성유방암의 초치료 약제로 되어 있다
항암제 내성을 극복하고 유전자 이질성이 높은 종양을 효과적으로 치료하기 위해서 다양한 병용 요법이 제시되고 있다. 이러한 접근 방식을 사용하여 급성 림프구성 백혈병 및 Hodgkin 림프종과 같이 치명률이 높은 암의 치료법을 구상할 수 있다. 최근, 삼중음성유방암 환자의 화학 항암 치료 요법 중, proton pump inhibitor(PPI) 계열 약물인 오메프라졸(omeprazole) 또는 에소메프라졸(esomeprazole)을 AC-T(아드리아마이신, 시클로포스파미드, 탁산) 치료 전 복용 시 병리학적 완전 반응률(pathologic complete response, pCR)의 뚜렷한 개선 효과가 있는 것으로 보고되었다. 이와 같이 기존의 안정성이 보장된 약물을 활용한 병용 요법이 지속적으로 연구되고 있다.
한편, 펙수프라잔은 한국특허 등록번호 제10-1613245호는 프로톤 펌프 억제 활성을 가진 4-메톡시피롤 유도체로서 개시되어 있으며, 프로톤 펌프 억제 활성을 기반으로 위 손상 억제 활성 및 방어인자 증강 효과, 우수한 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 제균 활성 등의 효과가 있음이 알려져 있다.
이에 본 발명자들은 예의 연구한 결과, 펙수프라잔이 특정 화학요법제와 병용시 삼중음성유방암의 예방 또는 치료에 우수한 효과를 보임을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 삼중음성유방암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있는 약학적 조성물을 제공하기 위한 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 i) 하기 화학식 1로 표기되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 ii) 화학요법제를 포함하는, 삼중음성유방암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2022021693-appb-img-000001
.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 '펙수프라잔(Fexuprazan)'으로 명명된 화합물로서, 이의 IUPAC명은 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루우로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민이며, 한국특허 등록번호 제10-1613245호에 기재된 물질이다.
상기 화합물은 본 발명에 따른 약학적 조성물의 약리 효과를 나타내는 활성 성분으로서, 우수한 항-궤양 활성(즉, 프로톤 펌프 억제 활성 등) 및 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 제균 활성 및 GPCR 억제 작용을 가짐으로써, 위장관 궤양, 위염, 역류성 식도염, 또는 헬리코박터 파일로리에 의한 위장관 손상의 예방 및 치료에 유용한 물질이다. 또한, 상기 화합물은 물론, 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또한 본 발명에서 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 외에도 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사용할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염과 같이, 당업계에서 통상적으로 사용되는 염을 제한 없이 사용할 수 있다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
무기산 또는 유기산을 사용하여 통상적인 방법으로 약학적으로 허용 가능한 염을 얻을 수 있다. 예를 들어 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토나이트릴에 용해시키고, 유기산 또는 무기산을 가하여 침전된 결정을 여과하여 제조, 건조시켜 약학적으로 허용 가능한 염을 얻을 수 있다. 또는 산이 부가된 반응 혼합물에서 용매나 과량의 산을 감압하여, 잔사를 건조시켜서 제조하거나, 또는 다른 유기용매를 가하여 석출된 염을 여과하여 제조할 수 있다. 이때 바람직한 염으로서, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 톨루엔술폰산 등으로부터 유도된 염을 들 수 있다.
본 발명에서 화학요법제는, 상기 화학식 1로 표기되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 사용되어 삼중음성유방암의 예방 또는 치료에 사용되는 것으로, 구체적으로 암의 치료를 위한 화학물질로서 세포독성(cytotoxicity)을 가지고 있는 물질을 의미한다. 본 발명에서 사용할 수 있는 화학요법제의 일례로, 독소루비신(Doxorubicin)을 비롯한 안트라사이클린 (anthracyclines)과 도세탁셀(docetaxel), 파클리탁셀(paclitaxel) 등의 탁센 (taxanes)이 존재한다.
본 발명에 예방 또는 치료하고자 하는 질환은 삼중음성유방암(triple-negative breast cancer)으로서, 이는 에스트로겐 수용체(Estrogen Receptor, ER), 프로게스테론 수용체(Progesterone Receptor, PR), 표피성장인자 수용체(Human Epidermal growth factor Receptor 2, HER2)가 모두 음성인 유방암을 의미한다. 이에 기존 항암화학요법 외 치료제가 제한적이나, 본 발명과 같이 상기 화학식 1로 표기되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 화학요법제를 함께 사용함으로써, 삼중음성유방암의 예방 또는 치료가 가능하다. 또한, 상기 삼중음성유방암은 V-ATPase 과발현에 의한 것일 수 있다.
본 발명의 용어 "예방"은 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 발생, 확산 및 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"는 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
바람직하게는, 상기 화학식 1로 표기되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 화학요법제의 몰 비가 5:1 이상이다. 또한, 바람직하게는, 상기 화학식 1로 표기되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 화학요법제의 몰 비가 30:1 이하이다.
보다 바람직하게는, 상기 화학식 1로 표기되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(a), 및 상기 화학요법제(b)의 몰 비(a:b)가 6:1 이상, 7:1 이상, 8:1 이상, 9:1 이상, 또는 9.5:1 이상이고, 25:1 이하, 24:1 이하, 23:1 이하, 22:1 이하, 21:1 이하, 20:1 이하, 19:1 이하, 18:1 이하, 17:1 이하, 16:1 이하, 15:1 이하, 14:1 이하, 13:1 이하, 12:1 이하, 또는 11:1 이하이다.
또한, 상기 화합요법제가 독소루비신인 경우, 상기 화학식 1로 표기되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(a), 및 독소루비신(b')의 몰 비(a:b')가 9.5:1 이상 11:1 이하인 것이 바람직하다.
또한, 상기 화합요법제는 도세탁셀인 경우, 상기 화학식 1로 표기되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(a), 및 도세탁셀(b")의 몰 비(a:b")가 1000:1 이상인 것이 바람직하다. 또한, 상기 화학식 1로 표기되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 도세탁셀의 몰 비(a:b")가 100000:1 이하인 것이 바람직하다.
본 발명의 약학적 조성물은 표준 약학적 실시에 따라 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 이들 제형은 유효성분 이외에 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 희석액 등의 첨가물을 함유할 수 있다.
적당한 담체로는 예를 들어, 생리식염수, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올, 식물성 오일 및 아이소프로필미리스테이트 등이 있고, 희석액으로는 예를 들어 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 화합물들은 주사 용액의 제조에 통상적으로 사용되는 오일, 프로필렌글리콜 또는 다른 용매에 용해시킬 수 있다. 또한, 국소 작용을 위해 본 발명의 화합물을 연고나 크림으로 제형화할 수 있다.
본 발명의 조성물에 포함된 유효 성분(상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 화학요법제)의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물의 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 조성물에 포함된 유효 성분 각각을 1일 0.0001 내지 100 mg/kg(체중), 바람직하게는 0.001 내지 100 mg/kg(체중)으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다.
투여 방법에 따라, 상기 약학적 조성물은 상기 유효 성분을 유효 성분의 총 합 기준으로 0.001 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 60 중량% 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 쥐, 생쥐, 가축 및 인간 등을 비롯한 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관(intracerbroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
상술한 본 발명에 따른 약학적 조성물은, 삼중음성유방암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은, 본 발명의 실험예 1의 결과를 나타낸 것으로, 독소루비신 병용 투여를 통한 항종양 효능 평가 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 2는, 본 발명의 실험예 2의 결과를 나타낸 것으로, 독소루비신과 병용 몰 비에 따른 평가 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 3은, 본 발명의 실험예 2의 결과를 나타낸 것으로, 에소메프라졸과 병용 몰 비에 따른 평가 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 4는, 본 발명의 실험예 3의 결과를 나타낸 것으로, 도세탁셀 병용 투여에 따른 항 종양 효능 평가를 그래프로 나타낸 것이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
제조예
Figure PCTKR2022021693-appb-img-000002
한국특허 출원번호 제10-2016-0013588호의 실시예 8과 동일한 방법으로, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하였고, 이하 "펙수프라잔(Fexuprazan)"으로 명명하였다.
분자량 446.87
1H-NMR (500 MHz, MeOD): 7.69(s, 1H), 7.58-7.53(m, 1H), 7.45(t, 1H), 7.30(d, 1H), 7.20-7.15(m, 2H), 7.02-6.94(m, 2H), 4.07(d, 2H), 3.46(s, 3H), 2.71(s, 3H)
한편, 상기 화합물과 함께 사용하기 위한 화학요법제로는 독소루비신, 및 도세탁셀의 상용 제품을 사용하였다.
실험예 1: 독소루비신 병용 투여를 통한 항종양 효능 평가
펙수프라잔과 독소루비신(Doxorubicin) 병용 투여시 항암 효능을 확인하기 위하여 Hs578T(인간 삼중 음성 유방암 세포주)에 대하여 CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability(Promega, Catalog #G7571) 방법으로 세포 증식을 측정하였다. 상기 평가법은 살아있는 세포로부터 유출되는 ATP에 의해 luciferase 효소가 활성화되면, luciferin 기질과 반응하고 이때의 효소 활성을 측정하여 cell viability를 확인하는 방법이다.
구체적으로, 세포 배양 배지(RPMI medium, 10% FBS, 1% P/S, 4.5 g/L D-Glucose, 2.383g/L HEPES Buffer, L-Glutamine, 1.5 g/L Sodium Bicarbonate, 110 mg/L Sodium pyruvate) 100 uL에 각 암 세포주를 white clear-bottom 96 well microplate에 준비하였다. 펙수프라잔 10 uM, 및 독소루비신 1 uM을, 각각 단독 및 병용 투여하였고, 비교군으로 보노프라잔(Vonoprazan) 10 uM를 단독 및 독소루비신과 병용 투여하였다. 이때 각 조성물의 용매로는 0.1% DMSO를 사용하였다. 또한, vehicle control은 0.1 % DMSO로 하였다. 각 실험군은 2회 반복되었다. 각 농도의 화합물을 처리한 plate를 37℃, 5% CO2 incubator에 48시간 배양하였고, luciferin을 함유하는 기질 수용액 100 uL/well를 white clear-bottom 96 well microplate에 첨가하여, 효소적 반응을 개시하였다. 10분 동안 어두운 상온에서 반응시키고 Flexstation3 multi-mode microplate reader를 이용하여 luminescence를 측정하였다. CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability 설명서에 따라 화학 발광법에 의해 ATP 양을 대변하는 luciferase 효소 활성을 측정하고, 저해 활성을 계산하였다. 각 화합물의 결과 분석은 마이크로소프트 엑셀을 이용하였으며, 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism) 소프트웨어에서 화합물 농도를 로그 값으로 변환하여 그래프 상 표기하였다.
Doxorubicin Conc. (uM) Fexuprazan Conc. (uM) Vonoprazan Conc. (uM) Relative cell viability(%)
0 0 0 1001)
0 10.0 0 100
0 0 10.0 92.3
1.0 0 0 70.6
1.0 10.0 0 24.4
1.0 0 10.0 66.6
1) Vehicle control
상기 표 1 및 도면 1에서 확인할 수 있는 바와 같이, 펙수프라잔은 화학요법제인 독소루비신과 병용 투여할 때 단독 투여 대비 월등한 항 종양 효과가 있음을 확인할 수 있다.
또한, 보노프라잔은 독소루비신과 시너지 효과가 전혀 없었으며, 이로부터 일반적인 위산 분비 억제제 또는 P-CAB이라 하더라도, 독소루비신과 함께 사용하였을 때 시너지 효과가 발생할 지 여부를 예측할 수 없다는 것을 확인할 수 있다.
실험예 2: 독소루비신과 최적 병용 몰 비 확인
독소루비신에 대한 펙수프라잔의 최적 병용 비율을 확인하고자 실험예 1 과 동일하게 CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability(Promega, Catalog #G7571) 방법으로 세포 증식을 측정하였다. Hs578T 세포주에 독소루비신 1 uM 단독 투여 군 외에, 독소루비신 1 uM과 펙수프라잔을 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 15, 20 uM 각각을 병용 처리한 실험군을 비교하였고, Vehicle control은 0.1 % DMSO로 하였다. 추가적으로 에소메프라졸(Esomeprazole)을 동일한 조건으로 처리하여 펙수프라잔과의 병용 효과 여부를 비교하였다. 37℃, 5% CO2 incubator에 48시간 배양하였고 CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability 설명서에 따라 화학 발광법에 의해 ATP 양을 대변하는 luciferase 효소 활성을 측정하고, 본 목적에 따른 화합물의 저해 활성을 계산하였다. 각 화합물의 결과 분석은 마이크로소프트 엑셀을 이용하였으며, 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism) 소프트웨어에서 unpaired t test 검정을 통해 유의성 확인하였다.
Doxorubicin Conc. (uM) Fexuprazan Conc. (uM) Esomeprazole Conc. (uM) Relative cell viability (%)
0 0 0 1001)
1.0 0 0 50
1.0 0.1 0 61.2
1.0 0.5 0 54.8
1.0 1.0 0 61.5
1.0 5.0 0 40.8
1.0 10.0 0 20.7
1.0 15.0 0 3.7
1.0 20.0 0 1.0
1.0 0 0.1 58.2
1.0 0 0.5 58.6
1.0 0 1.0 56.9
1.0 0 5.0 52.8
1.0 0 10.0 48.4
1.0 0 15.0 37.6
1.0 0 20.0 40.7
1) Vehicle control
상기 표 2 및 도 2 및 3에서 확인할 수 있는 바와 같이, 에스오메프라졸과 화학요법제의 병용 효과 대비 독소루비신과 펙수프라잔의 몰 비가 1:5 이상일 때 시너지 효과가 있었으며, 특히 1:10 이상에서 월등함을 확인할 수 있었다.
실험예 3: 도세탁셀 병용 투여 및 항 종양 효능 평가
도세탁셀(Docetaxel)과 펙수프라잔의 병용 가능성을 확인하기 위하여 실험예 1과 동일하게 CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability(Promega, Catalog #G7571) 방법으로 단독 및 병용 투여 시 세포 증식 정도를 측정하였다. Hs578T(인간 삼중 음성 유방암 세포주)를 96 well clear bottom plate에 배양한 다음 24시간 동안 안정화 시켰다. 이전 실험 결과를 바탕으로 도출한 펙수프라잔의 병용 최적 농도인 10 uM을 사용하고, 이와 함께 도세탁셀의 농도를 cell viability 상 세포 독성 유효 용량인 1 nM 및 10 nM 이 되도록 각각 세포에 처리하였다. 비교를 위한 실험군으로 에소메프라졸을 펙수프라잔과 동일한 10 uM 로 처리하였으며 vehicle control은 0.1 % DMSO로 하였다. 37℃, 5% CO2 incubator에 48시간 배양한 다음, CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability 설명서에 따라 화학 발광법에 의해 ATP 양을 대변하는 luciferase 효소 활성을 측정하고, 저해 활성을 계산하였다. 각 결과 분석은 마이크로소프트 엑셀을 이용하였으며, 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism) 소프트웨어에서 unpaired t test 검정을 통해 유의성 확인하였다.
Docetaxel Conc. (nM) Fexuprazan Conc. (uM) Esomeprazole Conc. (uM) Relative cell viability (%)
0 0 0 1001)
1.0 0 0 88.3
1.0 10.0 0 78.4
1.0 0.0 10.0 91.5
10.0 0 0 49.3
10.0 10.0 0 43.3
10.0 0 10.0 61.1
1) Vehicle control
상기 표 3 및 도 4에서 확인할 수 있는 바와 같이, 화학요법제 도세탁셀에 대해서도 에소메프라졸 대비 항종양 효과에 대한 시너지가 있음을 확인할 수 있다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1로 표기되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및
    화학요법제를 포함하는,
    삼중음성유방암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2022021693-appb-img-000003
    .
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합요법제는 독소루비신 또는 도세탁셀인,
    약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표기되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 화학요법제의 몰 비가 5:1 이상인,
    약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화합요법제는 독소루비신이고,
    상기 화학식 1로 표기되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 독소루비신의 몰 비가 9.5:1 이상 11:1 이하인,
    약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화합요법제는 도세탁셀이고,
    상기 화학식 1로 표기되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 도세탁셀의 몰 비가 1000:1 이상인,
    약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 삼중음성유방암은 V-ATPase 과발현에 의한 것인,
    약학적 조성물.
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