JP2008534471A - 癌療法性粘膜炎の治療および予防のためのベンズアミジン誘導体 - Google Patents
癌療法性粘膜炎の治療および予防のためのベンズアミジン誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
(発明の一般的説明)
(発明の詳細な説明)
Aは、独立してチオカルボキサミドおよびカルボキサミド基から選ばれる;
R1は、ニトロ基またはメチル基で置換されているかまたは非置換の、炭素数1〜3のアルキル基、およびアミノ基から選ばれる;
R2は、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはハロゲン基で置換されているかまたは非置換の、水素、炭素数1〜4のアルキル基、炭素数5〜7のシクロアルカン残基、アリール、ナフチル、または複素環基から独立して選ばれる;
R3およびR4は、水素および炭素数1〜3のアルキル基から独立して選ばれる、
R5は、水素、およびメチル、メトキシ、およびヒドロキシ基から独立して選ばれる1または2個の置換基を示す、
nは0〜6の整数である、および
アミジン基は「A-NH」基に対してパラまたはメタ位にある。]。
スキーム1
N-[4-(N-アセトアミジン)フェニル]-N'-ペンチルチオウレア(化合物1.1)
1-グアニジノフェニル-4-シクロヘキシルチオウレア(化合物1.2)
1-ニトログアニジノフェニル-4-シクロヘキシルチオウレア(化合物1.3)
N-[4-(N-アセトアミジン)フェニル]-N'-ブチルチオウレア(化合物1.4)
N-[4-(N-アセトアミジン)フェニル]-N'-(3-メチル-ブチル)チオウレア(化合物1.5)
N-[4-(N-アセトアミジン)フェニル]-N'-[2-(4-フルオロフェニル)エチル)チオウレア(化合物1.6)
N-[4-(N-アセトアミジン)フェニル]-N'-[2-(4-クロロフェニル)エチル)チオウレア(化合物1.7)
N-[4-(N-アセトアミジン)フェニル]-N'-シクロヘキシルウレア(化合物1.8)
表1
N-[4-(N-アセトアミジン)フェニル]-N'-ペンチルチオウレアマレエート
m.p. 215℃; IR: 1681、1622、1543、1511。
1HNMR (DMSO-d6)、ppm: 0.90 (t、3H、J= 6.2Hz); 1.31-1.36 (m、4H); 1.53-1.59 (m、2H); 2.32 (s、3H); 3.37-3.48 (m、2H); 6.06 (s、2H); 7.25 (d、2H、J= 8.2); 7.69 (d、2H、J= 8.2 Hz); 7.94 (m、1H); 8.48 (bs、1H); 9.43 (bs、1H); 9.73 (bs、1H);11.1 (s、1H); 14.3 (s、1H)。
N-[4-(N-アセトアミジン)フェニル]-N'-ペンチルチオウレアメタンスルホン酸塩
IR: 1676、1627、1544、1511。
1HNMR (DMSO-d6)、ppm: 0.93 (t、3H、J= 6.0Hz); 1.30-1.38 (m、4H); 1.51-1.59 (m、2H); 2.30 (s、3H); 2.39 (s、3H); 3.40-3.48 (m、2H); 7.23 (d、2H、J= 8.9); 7.69 (d、2H、J= 8.9 Hz); 8.04 (m、1H); 8.50 (bs、1H); 9.43 (bs、1H); 9.79 (bs、1H);11.05 (s、1H)。
ヒトPMNLにおけるROS生成の阻害
ラット腹腔マクロファージにおけるサイトカイン阻害
表1:ラット腹腔マクロファージのLPS誘発サイトカイン放出の化合物1.1による阻害
表2:ラットマクロファージのLPS誘発iNOおよびCOX-2タンパク質発現の化合物1.1による阻害
ラットにおけるインドメタシン誘導胃潰瘍:化合物1.1の外傷治癒特性
マウス粘膜炎モデル
表3.マウスの全身放射線照射により誘発されたクローン化腺窩細胞死に対する化合物1.1の効果
薬理学的アッセイ
ヒトPMNLにおける化学ルミネッセンスの阻害
ラット腹腔マクロファージのサイトカイン阻害
ラットにインドメタシンで誘導した胃潰瘍:化合物1.1の損傷治癒特性
群:
1. 10mg/kg 化合物1.1を10 mg/kgインドメタシン(os)前に投与;
2. 5mg/kg 化合物1.1を10 mg/kgインドメタシン(os)前に投与;
3. 1mg/kg 化合物1.1を10 mg/kgインドメタシン(os)前に投与;
4. ビークルを10 mg/kgインドメタシン(os)前に投与。
マウス粘膜炎モデル
群:
1. 強制経口投与 20mg/kg 化合物1.1、13Gy X線曝露(全身)前72、48および24時間。
2. 強制経口投与 10mg/kg 化合物1.1、13Gy X線曝露(全身)前72、48および24時間。
3. 強制経口投与 5mg/kg 化合物1.1、13Gy X線曝露(全身)前72、48および24時間。
4. 強制経口投与 ビークル、13Gy X線曝露(全身)前72、48および24時間。
5. 無処置、無放射線照射コントロール。
補正腺窩数/周囲 = 無処置コントロールの平均腺窩幅 x 処置群の平均生存腺窩数
処置動物の平均腺窩幅
医薬組成物
Claims (5)
- 化学療法および/または放射線療法を含む癌療法により誘発される粘膜炎を治療または予防するための医薬を製造するための式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物の使用:
[式中、
Aは、独立してチオカルボキサミドおよびカルボキサミド基から選ばれる;
R1は、ニトロ基またはメチル基で置換されているかまたは非置換の、炭素数1〜3のアルキル基、およびアミノ基から選ばれる;
R2は、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはハロゲン基で置換されているかまたは非置換の、水素、炭素数1〜4のアルキル基、炭素数5〜7のシクロアルカン残基、アリール、ナフチル、または複素環基から独立して選ばれる;
R3およびR4は、水素および炭素数1〜3のアルキル基から独立して選ばれる、
R5は、水素、およびメチル、メトキシ、およびヒドロキシ基から独立して選ばれる1または2個の置換基を示す、
nは0〜6の整数である、および
アミジン基は「A-NH」基に対してパラまたはメタ位にある。]。 - (I)の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物において、Aがチオカルボキサミド基であり、R1およびR2がメチル基であり、R3およびR4およびR5が水素であり、nが0〜6の整数であり、アミジン基が「A-NH」基に対してパラ位にある、請求項1記載の使用。
- 式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物において、Aがチオカルボキサミド基であり、R1が、ニトロまたはメチル基で置換されているかまたは非置換のアミノ基から選ばれ、R2はメチルであり、R3およびR4およびR5は水素であり、nは0〜6の整数であり、アミジン基は「A-NH」基に対してパラまたはメタ位にある請求項1記載の使用。
- 式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物において、Aがチオカルボキサミド基であり、R1がメチル基であり、R2がアリール基であり、R3およびR4およびR5が水素であり、nが0〜6の整数であり、アミジン基が「A-NH」基に対してパラ位にある請求項1記載の使用。
- 式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物において、Aがチオカルボキサミド基であり、R1がメチル基であり、R2が複素環基であり、R3およびR4およびR5が水素であり、nが0〜6の整数であり、およびアミジン基が「A-NH」基に対してパラ位にある、請求項1記載の使用。
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