KR101374410B1 - Ｒ(-)-2,10,11-트리하이드록시-n-프로필노르아포르핀을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

Ｒ(-)-2,10,11-트리하이드록시-n-프로필노르아포르핀을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDF

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허재완
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Abstract

본 발명은 R(-)-2,10,11-트리하이드록시-N-프로필노르아포르핀 (R(-)-2,10,11-trihydroxy-N-propylnoraporphine) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로,
본 발명에 따른 조성물은 암, 특히 자궁암, 섬유육종 및 간암과 같은 고형암 세포의 증식을 낮은 마이크로몰 농도에서 저해함으로써 뛰어난 항암활성을 나타내는 바, 암의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

Ｒ(-)-2,10,11-트리하이드록시-N-프로필노르아포르핀을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물 {Parmaceutical Composition for Preventing or Treating Cancer Containing R(-)-2,10,11-trihydroxy-N-propylnoraporphine}
본 발명은 R(-)-2,10,11-트리하이드록시-N-프로필노르아포르핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 신규한 암 예방 또는 치료 용도에 관한 것이다.
암은 세계적으로 주된 사망 원인으로, 암 치료를 위한 새로운 접근 방법을 찾으려는 수많은 노력에도 불구하고, 초기 치료의 선택 범위는 수술, 화학요법 및 방사선 치료를 단독 혹은 조합하는 것에 불과하다. 그러나, 수술 및 방사선 치료는 보통 뚜렷이 규명된 종류의 암에만 유용할 뿐, 이미 병이 퍼진 상태의 환자를 치료하는 데는 그 사용이 제한된다.
화학요법은 대체로 전이성 암이나, 백혈병처럼 확산성(diffuse) 암에 걸린 환자를 치료하는데 유효한 방법이다. 화학요법이 치료 효과를 제공할 수는 있다고 해도, 환자의 암세포가 화학요법제에 대해 내성을 갖게 되므로 치료에 실패하는 경우가 종종 일어난다. 부분적으로, 암세포 주변이 화학요법제에 내성을 갖게 되는 탓에 이러한 치료제는 조합해서 제공하는 것이 보통이다.
따라서, 암을 치료하기 위한 또다른 화학적 치료법 및 치료제가 요구되며, 연구자, 학계 및 기업마다 신규하고 유용한 화학요법제를 찾기 위한 부단한 노력을 기울이고 있다.
특히 PP2A(Protein Phospatase 2A)는 세린/트레오닌 단백질 포스파타제의 일종으로, 이는 항암 화학요법을 촉진시키고, 암 전이 및 발생을 억제한다고 알려져 있다(Zhengping Zhuang et al, Inhibition of serine/threonine phosphatase PP2A enhances cancer chemotherapy by blocking DNA damage induced defense mechanisms, PNAS July 14, 2009 vol. 106 no. 28 11697-11702; Anna A Sablina et al, The Role of PP2A A Subunits in Tumor Suppression, Cell Adh Migr. 2007 Jul-Sep; 1(3): 140-141). 따라서 PP2A(Protein Phospatase 2A)를 활성화시키는 기작을 통해 항암 활성을 가지는 화합물에 대한 연구가 요구되고 있다.
따라서 본 발명은 PP2A(Protein Phospatase 2A)를 활성화시키는 기작을 통해 항암 활성을 가지는 화합물, 이의 항암제로서의 용도를 제공하고자 한다.
상기 과제의 해결을 위하여, 본 발명은 R(-)-2,10,11-트리하이드록시-N-프로필노르아포르핀 (R(-)-2,10,11-trihydroxy-N-propylnoraporphine) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 조성물은 암, 특히 자궁암, 섬유육종 및 간암과 같은 고형암 세포의 증식을 낮은 마이크로몰 농도에서 저해함으로써 뛰어난 항암활성을 나타내는 바, 암의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명은 R(-)-2,10,11-트리하이드록시-N-프로필노르아포르핀 (R(-)-2,10,11-trihydroxy-N-propylnoraporphine) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 한 구체예에서, 상기 R(-)-2,10,11-트리하이드록시-N-프로필노르아포르핀의 구조는 하기 화학식 1과 같다.
[화학식 1]
Figure 112012081840794-pat00001

상기 R(-)-2,10,11-트리하이드록시-N-프로필노르아포르핀은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 아황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 말레산, 퓨마르산, 글루코산, 메탄설폰산, 아세트산, 글리콘산, 석신산, 타타르산, 4-톨루엔설폰산, 갈락투론산, 엠본산, 글루탐산, 시트르산, 아스파르탄산 등을 사용할 수 있다. 바람직하게는 무기산으로는 염산, 유기산으로는 메탄설폰산을 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 R(-)-2,10,11-트리하이드록시-N-프로필노르아포르핀은 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 이어서 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 R(-)-2,10,11-트리하이드록시-N-프로필노르아포르핀 (R(-)-2,10,11-trihydroxy-N-propylnoraporphine) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 프로테인 포스파타아제 2A (Protein Phosphatase 2A, PP2A)를 활성화시키는 기작을 통해 암의 예방 또는 치료 효능을 나타낼 수 있다. 상기 활성화는 상기 PP2A의 양적 증가, 유전자 발현의 증가, 효소 활성의 증가 등을 모두 포함한다. 또한 이하 실시예에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 조성물은 자궁경부암 세포주인 HeLa, 섬유육종 세포주인 HT-1080, 간암 세포주인 HepG2 세포의 증식을 낮은 마이크로몰 농도에서 억제하여 뛰어난 항암활성을 나타내는 바, 항암제의 유효성분으로 사용될 수 있다.
따라서 본 발명은 상기 R(-)-2,10,11-트리하이드록시-N-프로필노르아포르핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 항암제의 제조를 위한 상기 R(-)-2,10,11-트리하이드록시-N-프로필노르아포르핀의 용도, 상기 R(-)-2,10,11-트리하이드록시-N-프로필노르아포르핀을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 한 구체예에서, 상기 R(-)-2,10,11-트리하이드록시-N-프로필노르아포르핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물은 약학 조성물 100중량부에 대하여 상기 R(-)-2,10,11-트리하이드록시-N-프로필노르아포르핀 또는 이의 약학적으로 허용가능함 염을 0.01 내지 90 중량부, 0.1 내지 90 중량부, 1 내지 90 중량부, 또는 10 내지 90 중량부로 포함할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니고, 환자의 상태 및 질환의 종류 및 진행 정도에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에서, 상기 R(-)-2,10,11-트리하이드록시-N-프로필노르아포르핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물은 담체, 부형제, 붕해제, 감미제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제, 향미제, 항산화제, 완충액, 정균제, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 보조제를 추가로 포함할 수 있다.
구체적으로 담체, 부형제 및 희석제는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 사용할 수 있으며, 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용할 수 있다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 있으며 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기재로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 상기 R(-)-2,10,11-트리하이드록시-N-프로필노르아포르핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물의 제형은 과립제, 산제, 피복정, 정제, 환제, 캡슐제, 좌제, 겔, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제 또는 액제로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면 상기 약학 조성물은 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 복강내, 흉골내, 경피, 비측내, 흡입, 국소, 직장, 경구, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 대상체로 투여할 수 있다.
상기 R(-)-2,10,11-트리하이드록시-N-프로필노르아포르핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질환의 종류 및 정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 달라질 수 있으며 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 본 발명의 일실시예에 따르면 이에 제한되는 것은 아니지만 1일 투여량이 0.01 내지 1,000 mg/kg, 구체적으로는 0.1 내지 1,000 mg/kg, 보다 구체적으로는 0.1 내지 100 mg/kg 일 수 있다. 투여는 하루에 한 번 투여할 수도 있고 수회로 나누어 투여할 수도 있으며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 '대상체'는 인간을 포함하는 포유동물일 수 있으나, 이들 예에 한정되는 것은 아니다
본 발명의 한 구체예에서, 상기 암은 고형암일 수 있으며, 더욱 구체적으로 본 발명에 따른 R(-)-2,10,11-트리하이드록시-N-프로필노르아포르핀은 뇌종양(Brain tumor), 섬유육종(fibrosarcoma), 양성성상세포종 (Low- grade astrocytoma), 악성성상세포종 (High-grade astrocytoma), 뇌하수체 선종 (Pituitary adenoma), 뇌수막종 (Meningioma), 뇌림프종 (CNS lymphoma), 핍지교종 (Oligodendroglioma), 두개내인종 (Craniopharyngioma), 상의세포종 (Ependymoma), 뇌간종양 (Brain stem tumor), 두경부 종양(Head & Neck tumor), 후두암 (Larygeal cancer), 구인두암 (Oropgaryngeal cancer) , 비강/부비동암 (Nasal cavity/PNS tumor), 비인두암 (Nasopharyngeal tumor), 침샘암 (Salivary gland tumor), 하인두암 (Hypopharyngeal cancer), 갑상선암 (Thyroid cancer), 구강암 (Oral cavity tumor), 흉부종양(Chest Tumor), 소세포성 폐암 (Small cell lung cancer), 비소세포성 폐암 (Non small cell lung cancer), 흉선암 (Thymoma), 종격동 종양 (Mediastinal tumor), 식도암 (Esophageal cancer), 유방암 (Breast cancer), 남성유방암 (Male breast cancer), 복부종양 (Abdomen-pelvis tumor), 위암 (Stomach cancer) , 간암 (Hepatoma), 담낭암 (Gall bladder cancer), 담도암 (Billiary tract tumor), 췌장암 (pancreatic cancer), 소장암 (Small intestinal tumor), 대장(직장)암 (Large intestinal tumor), 항문암 (Anal cancer), 방광암 (Bladder cancer), 신장암 (Renal cell carcinoma), 남성생식기종양 (Male genital cancer), 음경(요도)암 (Penile cancer), 전립선암 (Prostatic cancer), 여성생식기종양 (Female genital cancer), 자궁경부암 (Cervix cancer), 자궁내막암 (Endometrial cancer), 난소암 (Ovarian cancer), 자궁육종 (Uterine sarcoma), 질암 (Vaginal cancer), 여성외부생식기암 (Vulva cancer), 여성요도암 (Urethral cancer) 또는 피부암 (Skin cancer)의 치료에 사용함이 바람직하다. 보다 더 바람직하게는 자궁암, 유방암 또는 간암의 치료에 사용될 수 있으나 이제 제한되는 것은 아니다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
< 실시예 1> HeLa 세포주에 대한 In vitro 항암 활성 분석
R(-)-2,10,11-트리하이드록시-N-프로필노르아포르핀 하이드로브로마이드의 자궁암 세포주에 대한 항암활성을 HeLa 세포주를 대상으로 검토하였다.
인간 자궁경부암 세포주 HeLa 세포주를 12 웰 플레이트, 10% 우태혈청(FBS) (HyClone Laboratories, Logan, UT, USA) 및 1% 페니실린 : 스트렙토마이신(Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) 을 포함하는 Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium (DMEM) 배지에서 배양하였다. 테스트 화합물 R(-)-프로필노르아포모르핀 하이드로클로라이드는 DMSO 에 용해되었고, 1㎕의 표준용액이 배양용액 ml당 작용 농도 31.25 μM, 125 μM 및 500 μM을 제조하기 위해 사용되었다. 각각의 시험에는 대조군 웰이 포함되었다. 세포 상청액은 새 배지를 첨가하여 1x104 cells/mL로 희석되었고, 1ml 의 상기 희석된 상청액을 시험군 및 대조군 웰에 가하였다. 플레이트는 37℃에서 CO2 조건 하에서 24시간 동안 배양되었다. 배양 후, 배양 배지는 교체되었고, 세포는 31.25 μM, 125 μM 및 500 μM 의 표준용액으로 처리되었다. 세포는 37℃에서 CO2 조건 하에서 24, 48, 72시간 동안 배양되었다. 세포의 성장은 저전력 현미경으로 분석되었으며, MTT 분석으로 세포 생존률을 확인하였다. 결과는 3번 측정값의 평균으로 나타내었다.
결과를 이하의 표 1에 나타내었다.
24 h 48 h 72 h
31.25 μM 94.30% 31.25 μM 93.53% 31.25 μM 103.82%
125 μM 107.29% 125 μM 79.17% 125 μM 79.85%
500 μM 20.25% 500 μM 6.33% 500 μM 2.72%
표 1을 참조하면, R(-)-2,10,11-트리하이드록시-N-프로필노르아포르핀 하이드로브로마이드의 처리로 인해 시간에 비례하여 HeLa 세포 생존률은 낮게 나타났고, 500 μM 의 농도에서 가장 우수한 항암활성을 보였다. 500 μM 이 처리된 경우 시간이 경과할수록 세포 생존률은 10% 이하로 낮게 유지되는 것을 확인할 수 있었는 바, 상기 화합물의 자궁암 세포에 대한 항암 활성이 우수함을 알 수 있었다.
< 실시예 2> HT -1080 세포주에 대한 In vitro 항암 활성 분석
R(-)-2,10,11-트리하이드록시-N-프로필노르아포르핀 하이드로브로마이드의 항암활성을 인간 섬유육종 세포주(HT-1080)를 대상으로 검토하였다.
실험은 세포주를 HT-1080 세포주를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실험하였다. 결과를 표 2에 나타내었다.
24 h 48 h 72 h
31.25 μM 91.08% 31.25 μM 98.66% 31.25 μM 99.51%
125 μM 40.30% 125 μM 23.31% 125 μM 23.81%
500 μM 5.41% 500 μM 3.49% 500 μM 3.15%
표 2를 참조하면, R(-)-2,10,11-트리하이드록시-N-프로필노르아포르핀 하이드로브로마이드의 처리로 인해 시간에 비례하여 HT-1080 세포 생존률은 낮게 나타났고, 125 μM 이상의 농도에서 우수한 항암활성을 보임을 알 수 있었다. 500 μM 이 처리된 경우 시간이 경과할수록 세포 생존률은 10% 이하로 낮게 유지되는 것을 확인할 수 있었는 바, 상기 화합물의 항암 활성이 우수함을 알 수 있었다.
< 실시예 3> HepG2 세포주에 대한 In vitro 항암 활성 분석
R(-)-2,10,11-트리하이드록시-N-프로필노르아포르핀 하이드로브로마이드의 간암세포에 대한 항암활성을 HepG2 세포주를 대상으로 검토하였다.
실험은 세포주를 HepG2 세포주를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실험하였다. 결과를 표 3에 나타내었다.
24 h 48 h 72 h
31.25 μM 96.85% 31.25 μM 109.97% 31.25 μM 86.56%
125 μM 85.34% 125 μM 65.70% 125 μM 26.84%
500 μM 5.23% 500 μM 4.47% 500 μM 3.59%
표 3을 참조하면, R(-)-2,10,11-트리하이드록시-N-프로필노르아포르핀 하이드로브로마이드의 처리로 인해 시간에 비례하여 HepG2 세포 생존률은 낮게 나타났고, 125 μM 이상의 농도에서 우수한 항암활성을 보임을 알 수 있었다. 500 μM 이 처리된 경우 세포 생존률은 10% 이하로 낮게 유지되는 것을 확인할 수 있었는 바, 상기 화합물의 간암 세포에 대한 항암 활성이 우수함을 알 수 있었다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시예일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (6)

  1. R(-)-2,10,11-트리하이드록시-N-프로필노르아포르핀 (R(-)-2,10,11-trihydroxy-N-propylnoraporphine) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 섬유육종의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R(-)-2,10,11-트리하이드록시-N-프로필노르아포르핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 프로테인 포스파타아제 2A (Protein Phosphatase 2A, PP2A)를 활성화시키는 것인 섬유육종의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    담체, 부형제, 붕해제, 감미제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제, 향미제, 완충액, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함하는 섬유육종의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물의 제형은 과립제, 산제, 피복정, 정제, 환제, 캡슐제, 좌제, 겔, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제 또는 액제로 이루어진 군에서 선택되는 것인 섬유육종의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  5. 삭제
  6. 삭제
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Title
J. Med. Chem. 1981. Vol. 24, No. 7, pp. 898-899 *
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Planta Med. 2004. Vol. 70, pp. 407-413 *
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