JP2022532383A - 増殖状態に対する組み合わせ療法 - Google Patents

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Abstract

【課題】【解決手段】特定のチアゾールと、特定のプロテインキナーゼ阻害剤、特にブパリシブなどのホスファチジルイノシトール－４，５－ビスホスフェート３－キナーゼ阻害剤（ＰＩ３Ｋ）とを組み合わせた医薬組成物または組み合わせ製品に関する。本発明はまた、乳癌やリンパ系癌などの癌を含む増殖状態を治療または予防するための、前記医薬組成物または組み合わせ製品の使用に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、特定のチアゾールと特定のプロテインキナーゼ阻害剤、特にホスファチジルイノシトール－４，５－ビスホスフェート３－キナーゼ阻害剤（ＰＩ３Ｋ）とを組み合わせた医薬組成物または組み合わせ製品に関する。本発明はまた、乳癌やリンパ系癌などの癌を含む増殖状態を治療または予防するための、前記医薬組成物または組み合わせ製品の使用に関する。本発明はまた、本発明の医薬組成物または組み合わせ製品を患者に投与して、患者における増殖状態を治療または予防する方法にも関する。
全ての乳癌の約１５％を占める基底細胞様乳癌（ＢＬＢＣ）は、予後不良な進行性分子サブタイプの疾患である。ＢＬＢＣの殆どが、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体およびヒト上皮成長因子受容体２を発現していないトリプルネガティブ乳癌であり、現在利用できる標的療法に対して感受性がない。
白血病は、ヒト悪性腫瘍全体の約８％を占めている。ヒト白血病は、細胞系統および臨床症状に基づいて、４つのサブグループに分類される。急性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）は進行性であり、早急な処置を施さない限り、通常、致死的となる疾患である。いずれも小児において最も一般的な癌である。慢性白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）は、発症が遅いことから、高齢者に最も一般的に見られる癌である。
急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）は、白血病症例全体の１２％を占め、小児白血病症例全体の約８０％を占めている。急性リンパ性白血病の患者の大部分が、特定できる遺伝的要因も環境的要因も示さない。しかしながら、その最も顕著な危険因子は、遺伝子変異、遺伝的関連および発がん因子への曝露であると考えられている。急性リンパ性白血病において、芽球細胞と呼ばれる初期の造血細胞が骨髄に蓄積する。骨髄が正常に機能しないため、貧血や白血球減少を特徴とする急性リンパ性白血病の臨床症状にも反映される。
従って、これらの癌の治療に新たな分子標的が求められている。
本発明者らは、増殖状態全般、特に乳癌およびリンパ系癌を標的とした新たな組み合わせ療法を考え出した。
本発明は、特定のチアゾール化合物と特定のＰＩ３Ｋ阻害剤との組み合わせに基づく。本発明者らは、驚くべき事に、これら２つの化合物を組み合わせると、相乗作用を引き起こす組み合わせ療法に至ることを見出した。特に、この組み合わせが、乳癌細胞およびリンパ系癌細胞の生存率を、相乗的に低下させることが証明された。
従って、本発明は、一態様において、以下の医薬組成物を提供する。
（Ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物と、
（Ｂ）式（Ｘ）の化合物、または式（ＸＩ）の化合物、または一般式（ＸＩＩ）の化合物、または式（Ｘ）～（ＸＩＩ）のいずれかの化合物の薬学的に許容される塩、または水和物もしくは溶媒和物と、を含む医薬組成物であって、
前記式（Ｉ）の化合物が、
Figure 2022532383000001
［式中、Ｘは、ＯまたはＳ、好ましくはＯであり、
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、－（ＣＨ2）pＣＯＯＨ、－（ＣＨ2）pＣＯＯＣ1-6アルキル、－（ＣＨ2）pＣＯＮＨ2、－（ＣＨ2）pＣＯＮＨＣ1-6アルキル、および－（ＣＨ2）pＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2であり、
Ｒ11は、ＨまたはＣ1-6アルキルであり、
各Ｒ5は、－ＯＣ1-10アルキル、－ＳＣ1-10アルキル、－Ｃ1-12アルキル、またはＯＡｒ2であり、
ここで、Ａｒ2は、フェニルであり、任意に１以上のハロで置換されており、
各ｐは、０～３であり、
各ｚは、１～２である］
であり、
前記式（Ｘ）の化合物が、
Figure 2022532383000002
であり、
前記式（ＸＩ）の化合物が、
Figure 2022532383000003
であり、
前記一般式（ＸＩＩ）の化合物が、
Figure 2022532383000004
［式中、Ｒ1は、Ｃ1-4アルキル、例えばＭｅまたはＥｔであり、
Ｒ2は、ＨまたはＨａｌであり、
Ｒ3は、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ4は、ＨまたはＨａｌである］
である医薬組成物。
好ましい式（ＸＩＩ）の化合物は、下記式の化合物
Figure 2022532383000005
Figure 2022532383000006
Figure 2022532383000007
またはその薬学的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物である。
本発明は、別の態様において、以下の同時、逐次的または個別使用の組み合わせ製品を提供する。
（Ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物と、
（Ｂ）式（Ｘ）の化合物、または式（ＸＩ）の化合物、または一般式（ＸＩＩ）の化合物、または式（Ｘ）～（ＸＩＩ）のいずれかの化合物の薬学的に許容される塩、または水和物もしくは溶媒和物と、を含む組み合わせ製品であって、
前記式（Ｉ）の化合物が、
Figure 2022532383000008
式中、Ｘは、ＯまたはＳ、好ましくはＯであり、
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、－（ＣＨ2）pＣＯＯＨ、－（ＣＨ2）pＣＯＯＣ1-6アルキル、－（ＣＨ2）pＣＯＮＨ2、－（ＣＨ2）pＣＯＮＨＣ1-6アルキル、および－（ＣＨ2）pＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2であり、
Ｒ11は、ＨまたはＣ1-6アルキルであり、
各Ｒ5は、－ＯＣ1-10アルキル、－ＳＣ1-10アルキル、－Ｃ1-12アルキル、またはＯＡｒ2であり、
ここで、Ａｒ2は、フェニルであり、任意に１以上のハロで置換されており、
各ｐは、０～３であり、
各ｚは、１～２である］
であり、
前記式（Ｘ）の化合物が、
Figure 2022532383000009
であり、
前記式（ＸＩ）の化合物が、
Figure 2022532383000010
であり、
前記一般式（ＸＩＩ）の化合物が、
Figure 2022532383000011
［式中、Ｒ1は、Ｃ1-4アルキル、例えばＭｅまたはＥｔであり、
Ｒ2は、ＨまたはＨａｌであり、
Ｒ3は、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ4は、ＨまたはＨａｌである］
である組み合わせ製品。
本発明は、別の態様において、同時、逐次的、または個別使用の医薬キット組成物であって、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む第１の組成物と、
本明細書に記載の式（Ｘ）～（ＸＩＩ）のいずれかの化合物および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む第２の組成物と、を含む医薬キット組成物を提供する。
特に、本発明は、本明細書で先に定義されている医薬組成物、組み合わせ製品、またはキットであって、
前記式（Ｉ）の化合物が、
Figure 2022532383000012
またはその薬学的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物であり、
式（Ｘ）～（ＸＩＩ）の化合物が、本明細書で先に定義されている化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物である医薬組成物、組み合わせ製品、またはキットに関する。
本発明は、別の態様において、癌、特に乳癌やリンパ系癌などの増殖性疾患の治療または予防に使用するための、本明細書で先に定義されている医薬組成物または組み合わせ製品を提供する。
本発明は、別の態様において、癌、特に乳癌やリンパ系癌などの増殖性疾患の治療または予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、
前記患者、好ましくはヒトに、本明細書で先に定義されている医薬組成物または組み合わせ製品を有効量投与することを含む方法を提供する。
本発明は、別の態様において、癌、特に乳癌やリンパ系癌などの増殖性疾患の治療、例えば前記増殖性疾患の症状の軽減、または前記増殖性疾患の予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、
前記患者、好ましくはヒトに、本明細書で先に定義されている式（Ｉ）の化合物を有効量投与し、それと同時に、別々に、または逐次的に、式（Ｘ）～（ＸＩＩ）のいずれかの化合物を前記患者に投与することを含む方法を提供する。逐次投与において、どちらの化合物を先に投与してもよい。
本発明は、別の態様において、癌、特に乳癌やリンパ系癌などの増殖性疾患の治療、例えば前記増殖性疾患の症状の軽減、または前記増殖性疾患の予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、
（ｉ）それぞれ、本明細書で先に定義されている式（Ｉ）の化合物または式（Ｘ）～（ＸＩＩ）のいずれかの化合物のどちらかを投与されている患者であることを確認し、
（ｉｉ）前記患者に、式（Ｉ）の化合物と式（Ｘ）～（ＸＩＩ）のいずれかの化合物の両方が投与されるように、本明細書で先に定義されている式（Ｘ）～（ＸＩＩ）のいずれかの化合物または式（Ｉ）の化合物のどちらかを、前記患者に有効量投与することを含む方法を提供する。
本発明は、別の態様において、癌、特に乳癌やリンパ系癌などの増殖性疾患を治療または予防するための医薬品の製造における、本明細書で先に定義されている医薬組成物または組み合わせ製品の使用を提供する。
本発明は、別の態様において、式（Ｉ）の化合物と式（Ｘ）～（ＸＩＩ）のいずれかの化合物とを、少なくとも１つの医薬賦形剤の存在下で配合することを含む、本明細書で先に定義されている医薬組成物の製造方法を提供する。
［定義］
用語「Ｈａｌ」語は、本明細書では、ハロゲン化物、例えばＣｌまたはＦを意味する。
本発明の化合物、すなわち式（Ｉ）～（Ｖ）の化合物または式（Ｘ）～（ＸＶ）の化合物は、可能であれば、塩、水和物、または溶媒和物の形態、特に塩の形態で投与されてもよく、非塩の形態で投与されてもよい。
本発明は、式（Ｉ）の化合物と式（Ｘ）～（ＸＩＩ）の化合物とを混合して一つの組成物にした医薬組成物に関する。本発明はまた、活性化合物が別々の組成物で提供されるが、それらが同時に、別々に、または逐次的に投与されるように設計された組み合わせ製品（例えば、キット）にも関する。本明細書で定義されている増殖性疾患を治療または予防するいかなる方法も、活性成分の同時投与、個別投与または逐次投与、あるいは、本発明の医薬組成物の投与を包含する。
本発明の「組み合わせ（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」は、式（Ｉ）の化合物とその組み合わせパートナーである式（Ｘ）～（ＸＩＩ）の化合物（「組み合わせパートナー」または「治療薬」ともいう）が、同時に個別で投与されるかもしくは時間間隔内に別々に投与され、特にこれらの時間間隔により、組み合わせパートナーが協同効果、好ましくは相乗効果を示すことが可能になる、１投薬単位形態において固定された組み合わせまたは、組み合わせ投与のための複数の要素を含むキットを指す。
本明細書において用いられる「組み合わせ製品」とは、２つ以上の活性成分を混ぜ合わせるかまたは組み合わせることで生じる医薬用途に適した製品を意味し、各活性成分の固定された組み合わせおよび非固定の組み合わせの両方を含む。用語「固定された組み合わせ」または「固定用量」は、活性成分、例えば式（Ｉ）の化合物とその組み合わせパートナーである式（Ｘ）～（ＸＩＩ）の化合物の両方が、単一体または単回投与の形で同時に患者に投与されることを意味する。用語「非固定の組み合わせ」は、活性成分、例えば式（Ｉ）の化合物とその組み合わせパートナーである式（Ｘ）～（ＸＩＩ）の化合物の両方が、別個のものとして同時に、並行して、または特定の時間制限なく逐次的に患者に投与され、そのように投与することで、これら２つの化合物が、それを必要とする温血動物の体内で治療上有効なレベルとなることを意味する。
本発明の好ましい化合物に関する以下の全ての考察は、本発明のこれらの態様のいずれにも等しく適用可能である。
は、ＢＫＭ１２０（μＭ）と化合物２（μＭ）との組み合わせ治療を示す。棒グラフは、３回の生物学的反復の平均相対生存率±ＳＤを表す。図１において、組み合わせに用いられた０．５μＭのＢＫＭ１２０（ブパリシブ）は、生存率を１００％とするＣｒｔｌ（コントロール処置）の１０％予想阻害率に相当する。＊＝ｐ＜０．０５、＊＊＝ｐ＜０．０１、＊＊＊＝ｐ＜０．００１、◆＝ｐ＜０．０００１。
［発明の詳細な説明］
本発明は、式（Ｉ）の化合物と式（Ｘ）～（ＸＩＩ）の化合物との組み合わせ療法に関する。驚くべき事に、この組み合わせ療法が相乗作用をもたらすことを見出した。我々の結果は、乳癌細胞やリンパ系癌細胞の生存率低下を実証しており、前記医薬組成物または組み合わせ製品は、化合物の個別使用から予想されるよりも大きな低下をもたらす。すなわち、これらの化合物の組み合わせは、個々の要素の合計よりも大きな総合的な効果を生み出す。
［増殖性疾患］
本発明は、増殖性疾患に対する新たな組み合わせ療法に関する。好ましくは、本発明の組成物は、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、リンパ系、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣もしくは甲状腺の良性もしくは悪性腫瘍または癌、肉腫、神経膠芽細胞腫、多発性骨髄腫、白血病、消化管癌から選ばれる増殖性疾病の治療に用いられる。
本発明は、増殖性疾患が乳癌または慢性リンパ性白血病や急性リンパ性白血病などのリンパ系癌である場合に特に好ましい。本発明の医薬組成物または組み合わせ製品は、特に転移性乳腺腺がんまたは急性リンパ性白血病を標的とすることができる。
［化合物Ａ］
本発明は、式（Ｉ）の化合物と式（Ｘ）～（ＸＩＩ）の化合物との治療的組み合わせに基づく。前記式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2022532383000013
［式中、Ｘは、ＯまたはＳ、好ましくはＯであり、
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、－（ＣＨ2）pＣＯＯＨ、－（ＣＨ2）pＣＯＯＣ1-6アルキル、－（ＣＨ2）pＣＯＮＨ2、－（ＣＨ2）pＣＯＮＨＣ1-6アルキル、－（ＣＨ2）pＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2であり、
Ｒ11は、ＨまたはＣ1-6アルキルであり、
各Ｒ5は、－ＯＣ1-10アルキル、－ＳＣ1-10アルキル、－Ｃ1-12アルキル、またはＯＡｒ2であり、
ここで、Ａｒ2は、フェニルであり、任意に１以上のハロで置換されており、
各ｐは、０～３であり、
各ｚは、１～２である］
またはその薬学的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物である。
Ｘが、Ｏであるのが好ましい。
Ｒ6が、－ＣＯＯＣ1-6アルキルまたは－ＣＯＮＨＣ1-6アルキル、例えば、－ＣＯＯＣ1-2アルキルまたは－ＣＯＮＨＣ1-2アルキルであるのが好ましい。
Ｒ11が、Ｈまたはメチル、特にＨであるのが好ましい。
ｚが、１であるのが好ましい。ｐが、０であるのが好ましい。
Ｒ5基が、環上のパラ位にあるのが好ましい。
Ｒ5が、－ＯＣ4-10アルキル、－ＳＣ4-10アルキル、－Ｃ4-10アルキルまたはＯＡｒ2であるのが好ましい。ここで、Ａｒ2は、フェニルであり、任意に１個のハロで置換されている。ハロは、ハロゲンを意味し、好ましくはＣｌまたはＦであり、特にＦである。
より好ましくは、前記式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物
Figure 2022532383000014
［式中、Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、－（ＣＨ2）pＣＯＯＨ、－（ＣＨ2）pＣＯＯＣ1-6アルキル、－（ＣＨ2）pＣＯＮＨ2、－（ＣＨ2）pＣＯＮＨＣ1-6アルキル、－（ＣＨ2）pＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2であり、
Ｒ11は、ＨまたはＣ1-6アルキルであり、
Ｒ5は、－ＯＣ1-10アルキル、－ＳＣ1-10アルキル、－Ｃ1-12アルキル、またはＯＡｒ2であり、
Ａｒ2は、フェニルであり、任意に１以上のハロで置換されており、
各ｐは、０～３である］
またはその塩である。
より好ましい本発明の式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物
Figure 2022532383000015
［Ｒ6は、－（ＣＨ2）pＣＯＯＣ1-6アルキル、または－（ＣＨ2）pＣＯＮＨＣ1-6アルキルであり、
Ｒ11は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ5は、－ＯＣ1-10アルキル、－ＳＣ1-10アルキル、－Ｃ1-12アルキル、またはＯＡｒ2であり、
Ａｒ2は、フェニルであり、任意に１個のハロで置換されており、
各ｐは、０～３である］
またはその塩である。
より好ましい本発明の式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物
Figure 2022532383000016
［Ｒ6は、－ＣＯＯＣ1-6アルキル、または－ＣＯＮＨＣ1-6アルキルであり、
Ｒ11はＨまたはメチルであり、
Ｒ5は、－ＯＣ1-10アルキル、－ＳＣ1-10アルキル、－Ｃ1-12アルキル、またはＯＡｒ2であり、
Ａｒ2は、フェニルであり、任意に１個のハロで置換されている］
またはその塩である。
本発明のより好ましい式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物
Figure 2022532383000017
［Ｒ6は、－ＣＯＯＣ1-2アルキルであり、
Ｒ11は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ5は、－ＯＣ4-10アルキル、－ＳＣ4-10アルキル、－Ｃ4-12アルキル、またはＯＡｒ2であり、
Ａｒ2は、フェニルであり、任意に１個のハロで置換されている］
またはその塩である。
本発明のより好ましい式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物
Figure 2022532383000018
［Ｒ6は、－ＣＯＯＣＨ3であり、
Ｒ11は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ5は、－ＯＣ5-8アルキル、または－ＳＣ5-8アルキルである］
またはその塩である。
好ましい化合物は、
Figure 2022532383000019
Figure 2022532383000020
またはそれらの塩である。
特に好ましい化合物は、
Figure 2022532383000021
またはその塩である。
［化合物Ｂ］
本発明の医薬組成物または組み合わせ製品の第２の成分は、本明細書で先に定義されている式（Ｘ）～（ＸＩＩ）の化合物である。
一般式（ＸＩＩ）の化合物において、
Figure 2022532383000022
Ｒ2またはＲ4の一方がＨであり、他方がＨａｌ、例えばＦまたはＣｌであるのが好ましい。Ｒ4がＨであり、Ｒ2がＨａｌであるのが好ましい。
Ｒ1が、メチルまたはエチルであるのが好ましい。
従って、好ましい実施形態において、本発明は、
Ｒ1は、ＭｅまたはＥｔであり、
Ｒ2は、Ｈａｌであり、
Ｒ3は、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ4は、Ｈである、式（ＸＩＩ）の構造を提供する。
好ましい選択肢は、
Figure 2022532383000023
Figure 2022532383000024
または（式ＸＶの）アカリシブである。
更なる実施形態において、ピララリシブを用いてもよい。最も好ましい実施形態において、前記化合物は、
Figure 2022532383000025
またはその塩である。
従って、最も好ましい実施形態において、本発明は、１以上の先に定義された化合物１～４とブパリシブとを含む医薬組成物または組み合わせ製品、特に化合物２とブパリシブとを含む医薬組成物または組み合わせ製品に関する。
本発明の化合物、即ち式（Ｉ）～（Ｖ）の化合物または式（Ｘ）～（ＸＩＩ）の化合物は、可能であれば、塩、水和物、または溶媒和物の形態、特に塩の形態で投与され得る。
典型的には、薬学的に許容される塩は、所望の酸を使用して容易に調製され得る。塩は、溶液から沈殿し、ろ過により採取してもよく、または溶媒を蒸発させることにより回収してもよい。例えば、塩酸などの酸の水溶液を、式（Ｘ）～（ＸＩＩ）の化合物の水性懸濁液に添加し、得られた混合液を蒸発乾固（凍結乾燥）させ固体の酸付加塩を得てもよい。また、式（Ｘ）～（ＸＩＩ）の化合物を、好適な溶媒（例えば、イソプロパノールなどのアルコール）に溶解し、酸を同一の溶媒または別の好適な溶媒に添加してもよい。次に、得られた酸付加塩を、直接沈殿させるか、ジイソプロピルエーテルまたはヘキサンなどの極性の低い溶媒を添加し、ろ過により単離してもよい。
好適な付加塩は、無毒性の塩を形成する無機酸または有機酸から形成され、例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、アルキルスルホン酸塩またはアリールスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、またはｐ－トルエンスルホン酸塩）およびイセチオン酸塩が挙げられる。代表的な例としては、トリフルオロ酢酸塩およびギ酸塩が挙げられ、例えば、ビスまたはトリストリフルオロ酢酸塩およびモノまたはジギ酸塩、特にトリスまたはビストリフルオロ酢酸塩およびモノギ酸塩が含まれる。
式（Ｉ）の化合物は、公知の化学合成経路を用いて製造することができる。合成方法は、国際公開第２０１４／１１８１９５号および国際公開第２０１１／０３９５６３号、ならびにそれらに引用されている参考文献に概説されている。
式（Ｘ）～（ＸＩＩ）の化合物を調製するための合成方法は、文献に記載されている。これらの化合物は、市販されている。
本発明の医薬組成物または組み合わせ製品における式（Ｉ）の化合物と式（Ｘ）～（ＸＩＩ）の化合物の重量比は、使用目的、対象者の年齢および総合的な健康状態、ならびに当業者に公知の他のパラメータによって導かれるであろう。例えば、ある用途に適した特定の重量比は、１０～９０重量％：９０～１０重量％、例えば３０～７０重量％：７０～３０重量％であり得る。
各化合物の量がモル換算で決定され、それぞれの比が５：１～１：５モル、例えば２：１～１：２モルであるのがより好ましい。通常、これらの化合物は、特定の用途において等モル量が用いられる。
医薬組成物における本発明の化合物の量は、多くの場合、求められる投薬量に応じて医師が決定するであろう。
本発明の医薬組成物または組み合わせ製品は、主として癌などの増殖性疾患の治療または予防に使用するために提案されている。
治療する、または治療とは、以下のうち、少なくとも１つを意味する。
（ｉ）疾患を阻害すること、すなわち、疾患の発症、または疾患の再発、または疾患の少なくとも１つの臨床もしくは亜臨床症状を、抑止、軽減、または遅延させること、あるいは、
（ｉｉ）疾患の１以上の臨床または亜臨床症状を、緩和または減弱させること。
予防とは、（ｉ）哺乳動物において発症する疾患の臨床症状の発現を、予防または遅延させることを意味する。
治療される対象にとっての恩恵は、統計的に有意であるか、患者または医師にとって少なくとも認知可能である。一般に、当業者は、いつ「治療」が起こるか認識することができる。本発明の医薬組成物または組み合わせ製品は、治療に、すなわち予防よりもむしろ顕在化した症状の治療に使用するのが特に好ましい。本発明の医薬組成物または組み合わせ製品は、予防よりも治療に使用する方がより効果的な場合がある。
本発明の医薬組成物または組み合わせ製品は、任意の対象動物、特に哺乳動物、より具体的には、ヒトまたは疾患のモデルとしての役割を果たす動物（例えば、マウス、サルなど）に使用することができる。
疾患を治療するためには、有効量の活性組成物または組み合わせ製品を患者に投与する必要がある。「治療有効量」とは、状態、障害、または症状を治療するために動物に投与した場合、かかる治療を達成するのに十分な組成物または組み合わせ製品の量を意味する。「治療有効量」は、医薬組成物または組み合わせ製品に応じて、また疾患およびその重症度、治療対象の年齢、体重、健康状態および反応性に応じて変わり、最終的には主治医の裁量に任されるであろう。
本発明に従って癌を治療するために、本発明の医薬組成物または組み合わせ製品を一定の間隔で再投与しなければならない場合がある。好適な投与計画は、医師によって処方され得る。
本発明の医薬組成物または組み合わせ製品は、通常、予定投与経路および標準薬務を考慮して選択された１以上の薬学的に許容される担体との混合物中に活性成分を含む。
「担体」という用語は、活性化合物と共に投与される希釈剤、賦形剤および／またはビヒクルを指す。本発明の医薬組成物は、２以上の担体の組み合わせを含有し得る。このような医薬担体は、当技術分野において周知である。医薬組成物は、任意の好適なバインダー、潤滑剤、懸濁剤、コーティング剤および／または可溶化剤など（いずれも１種または複数種）も含んでもよい。医薬組成物は、他の活性成分、例えば癌治療のための他の薬剤も含有することができる。
本発明に従って使用される医薬組成物または組み合わせ製品は、経口、非経口、経皮、舌下、局所、インプラント、経鼻、または経腸投与される（あるいは他の粘膜投与される）懸濁剤、カプセル剤、または錠剤の形態であってもよく、これらは、１以上の薬学的に許容される担体または賦形剤を用いて従来の方法で製剤化し得ることが理解されるであろう。本発明の医薬組成物は、ナノ粒子製剤として製剤化することもできる。
しかしながら、癌治療には、本発明の医薬組成物または組み合わせ製品を、経口投与するか、あるいは非経口投与または静脈内投与（例えば、注射）するのが好ましいであろう。従って、医薬組成物または組み合わせ製品は、錠剤または注射用溶液の形態で提供され得る。
本発明の医薬組成物または組み合わせ製品は、活性物質を体積当たり０．０１～９９重量％含み得る。治療用量は、一般に、約１０～２０００ｍｇ／日、好ましくは約３０～１５００ｍｇ／日であろう。使用し得るその他の範囲としては、例えば、５０～５００ｍｇ／日、５０～３００ｍｇ／日、１００～２００ｍｇ／日などが含まれる。
投与は、１日１回、１日２回、またはそれ以上の頻度であってもよく、疾患または障害の維持期では減らしてもよく、例えば、毎日または１日２回ではなく、２日または３日に１回としてもよい。用量および投与頻度は、臨床徴候に応じて決定されるものであり、当業者に知られた急性期の臨床徴候が、少なくとも１つ以上、好ましくは２つ以上軽減または消失したことに基づいて、寛解期の維持が確認される。
本明細書に記載の組み合わせ製品を、１つ以上の抗増殖性化合物、特に、数多くの抗癌治療において使用が知られている抗増殖性化合物の投与を受けた、投与を受けているまたは投与を受ける対象者に投与することも、本発明の範囲内である。非限定的な実施例において、前記抗増殖性化合物は、例えば、ＷＯ２００６／１２２８０６およびそこに引用された参考文献に開示されているアロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン剤、トポイソメラーゼＩ・ＩＩ阻害剤、微小管活性化合物、アルキル化化合物、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤を含む。本発明の組み合わせ製品を１つ以上の上記抗癌治療と組み合わせるかどうかの選択は、治療する特定の癌タイプ、対象者の年齢および健康状態といった当業者に公知の公認パラメータによって導かれるであろう。
本発明を、以下の非限定的な実施例および図面を参照しながら、さらに説明する。
［実施例］
以下の化合物を、実施例で使用した。
Figure 2022532383000026
Figure 2022532383000027
［方法］
［細胞培養］
ＭＤＡ－ＭＢ－４３６細胞株をＡＴＣＣから入手した。ＭＤＡ－ＭＢ－４３６細胞株は、転移性乳腺腺がん患者の胸水から樹立されたものである。ＭＤＡ－ＭＢ－４３６細胞株は、トリプルネガティブ乳癌であるが、細胞運動性（Ｒｈｏ経路）、細胞分化、成長経路（ＡＬＫ経路、ＴＧＦ－βシグナル伝達、Ｗｎｔ／β－カテニン経路）等の生物学的プロセスの遺伝子が高度に濃縮された間葉系幹細胞様に分類されている。
ＭＤＡ－ＭＢ－４３６細胞を、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）、０．３ｍｇ／ｍＬのＬ－グルタミン、０．１ｍｇ／ｍＬのゲンタマイシンおよび１０ｍｃｇ／ｍＬインスリンを添加したＲＰＭＩ－１６４０培養培地で維持し、３７℃の加湿雰囲気でインキュベートした。Ｔ７５ｃｍ２の培養フラスコ内で、トリプシン－ＥＤＴＡ０．５％を用いた継代培養を細胞密度２００～３００万細胞で３～４日ごとに行い、細胞を活発に確実に増殖させた。
ＣＣＲＦ－ＣＥＭ（ＡＴＣＣ ＣＣＬ－１１９）細胞株は、急性白血病小児患者の末梢血のＴリンパ芽球に由来する。供給元が推奨する方法に従って、細胞を成長させた。培養培地ＲＰＭＩ－１６４０に、１０μＬ／ｍＬのグルタミン、２μＬ／ｍＬのゲンタマイシンおよび１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）を添加して、完全増殖培地（ＣＧＭ）を作製した。細胞を、３７℃、５％ＣＯ２の加湿雰囲気でインキュベートした。細胞密度を２．５ｘ１０6細胞／ｍＬ未満に維持するよう継代を２～４日ごとに行い、細胞を継続的に確実に増殖させた。取得した細胞は、実験目的で利用する前に２週間順化させ、３ケ月後に廃棄した。
［レザズリン生存率分析］
ＭＤＡ－ＭＢ－４３６細胞を、１ｘ１０4細胞／ウェルの密度で播種した。培養２４時間後、細胞が３０～５０％コンフルエントの時に、培地をゲンタマイシンを含まない無血清増殖培地と交換して細胞を確実に同調させ、処置に対する細胞感受性を増加させた。インスリンを含む飢餓培地で、ＭＤＡ－ＭＢ－４３６細胞を飢餓状態にした。培地を化合物２、ＮＶＰ－ＢＫＭ１２０（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社、ＵＳ）を含むまたは含まない新鮮な無血清培地と交換した。これらの細胞を顕微鏡で観察して、起こり得る形態変化およびストレスサインを評価した上で、製造業者（ＲｎＤ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ＵＫ）のマニュアルに従ってレザズリンを添加した。ＭＤＡ－ＭＢ－４３６細胞を、７２時間インキュベートした。
ＣＣＲＦ－ＣＥＭ細胞を、実験の７２時間前、４．０ｘ１０5細胞／ｍＬの密度で播種して、細胞を活発に確実に増殖させた。細胞を１０％ＦＢＳまたは０．５％ＦＢＳのいずれかが８０μＬ入った９６ウェルプレートに、５ｘ１０4細胞／ウェルの密度で播種した。最外周のウェルは、細胞の代わりに培地で満たして、起こりうるエッジ効果を回避した。細胞を１時間インキュベートして沈降させてから、阻害剤で処置した。阻害剤の作業用ストックは、阻害剤をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に希釈して作製した。阻害剤の最終濃度は、培地を添加して調整した。各処置およびコントロールにおけるＤＭＳＯ濃度を０．２％に統一した。細胞を阻害剤を用いて２４時間、２８時間または７２時間処置した後、リザズリンを添加した。
１～２時間かけてレザズリンを代謝させた後（３７℃、５％ＣＯ２）、励起波長５４４ｎｍおよび発光波長５９０ｎｍでの蛍光を読み取った（ＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ ＨＴ）。実験は、処置毎に８つの連なるウェルで実行し、２～３回繰り返した。
［組み合わせ分析］
組み合わせ療法の効果が、それぞれの単剤療法の効果よりも有意に大きいかどうかを評価することにより、相乗効果を判定した。処置間の統計的有意性の判定にＷｅｌｃｈのＡＮＯＶＡ（分散分析）を用い、多重比較にＴａｍｈａｎｅのＴ２補正を用いた。ｐ＜０．０５は統計的に有意であるとみなした。
ＣＣＲＦ－ＣＥＭ実験にブリス独立性も取り入れて、調査した組み合わせの組み合わせ指数（Ｃｌ）を算出した。組み合わせ指数は、下記式を用いて算出した。
Figure 2022532383000028
Ｃｌは、組み合わせ指数であり、ＥAは、単剤療法として投与された薬剤Ａの効果を表し、ＥBは、単剤療法として投与された薬剤Ｂの効果を表し、ＥABは、単剤療法と同じ濃度で組み合わせ投与された薬剤Ａおよび薬剤Ｂを表す。Ｃｌが１未満の場合は相乗効果を示し、Ｃｌが１を超える場合は拮抗作用を示し、Ｃｌが１の場合は相加作用を示す。
［実施例１］
［ＰＩ３Ｋ阻害剤およびｃＰＬＡ２α阻害剤化合物２の用量依存的な阻害能］
ＰＩ３Ｋ阻害剤およびｃＰＬＡ２α阻害剤は、いずれも基底細胞様乳癌（ＢＬＢＣ）／トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）において、細胞増殖を効果的に減少させることが実証されている。アイソフォーム特異的ＰＩ３Ｋ阻害剤および選択的ｃＰＬＡ２α阻害剤のＭＤＡ－ＭＢ－４３６細胞における用量反応を、それらの共処置実験前に、それぞれ測定した。
化合物２は、２７μＭの範囲で用量反応関係を示し、そのＩＣ５０値は１０．４μＭであった（表１）。９μＭ以上で処理した細胞は、生存率を１００％とした未処理のコントロールと比較して、生存率が大幅に低下した。生存率は急激に低下し、標準偏差はＩＣ５０値付近で高かった。ＢＫＭ１２０の傾きは、同等の範囲で僅かに減少した。ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物２よりも効き目が強く、そのＩＣ５０は１．２μＭであった（表１）。
表１：ＢＬＢＣ／ＴＮＢＣ細胞株ＭＤＡ－ＭＢ－４３６に対する、ｐａｎ－ＰＩ３Ｋ阻害剤ＢＫＭ１２０およびｃＰＬＡ２α阻害剤化合物２のＩＣ５０算出値。（７２時間処置、ｎ＝３）
Figure 2022532383000029
［実施例２］
最初の実験に基づいて、共処置実験におけるｃＰＬＡ２α阻害剤とＰＩ３Ｋ阻害剤の準最適用量を特定した。ＭＤＡ－ＭＢ－４３６細胞株における化合物２の準最適用量は、ＢＫＭ１２０を用いた場合、５．０μＭ、６．５μＭ、７．５μＭおよび０．４μＭであった。
組み合わせ実験がＭＤＡ－ＭＢ－４３６細胞の増殖に与えた影響を、処置７２時間後に検討した。化合物２とＢＫＭ１２０との組み合わせは、試験した全ての用量において相乗作用を示し、これらの２つの阻害剤を組み合わせると、約２倍の阻害変化が観察された（表２）。５μＭの化合物２を０．４μＭのＢＫＭ１２０と組み合わせると、さらに２５±５％の阻害が観察された。加えて、組み合わせ実験において、高用量（６．５μＭ）の化合物２は、０．４μＭのＢＫＭ１２０と組み合わせると、４２±１０％の付加効果を示し、最高用量（７．５μＭ）の化合物２は、４５±２％を示した。
表２：準最適用量のｐａｎ－ＰＩ３Ｋ阻害剤ＢＫＭ１２０およびｃＰＬＡ２α阻害剤化合物２を単独で用いた処置および組み合わせて用いた処置の７２時間後の、ＭＤＡ－ＭＢ－４３６細胞の生存率。生存率は、生存率を１００％とした未処理のコントロールに対するパーセンテージで測定した。Ｐ値＊＊＊＊＜０．０００１
Figure 2022532383000030
［議論］
ＢＫＭ１２０（ｐａｎ－ＰＩ３Ｋ阻害剤）等のＰＩ３Ｋ阻害剤とｃＰＬＡ２α阻害剤化合物２との共処置は、相乗的にＭＤＡ－ＭＢ－４３６細胞の細胞生存率を低下させる。化合物２をＢＫＭ１２０等のＰＩ３Ｋ阻害剤のいずれかと組み合わせると癌細胞の生存率に対して相乗効果が得られるという結果は、共処置戦略が、細胞生存率を低下させ、ＢＬＢＣ／ＴＮＢＣなどの非常に侵襲性の高い乳癌において耐性を低下させる点で、有効な処置戦略となり得ることを示している。
［実施例３］
化合物２およびＢＫＭ１２０をＣＣＲＦ－ＣＥＭ細胞株に用いた。化合物２およびＢＫＭ１２０に関して確立された用量と時間依存性に基づいて、多数の組み合わせ実験を理想的な血清濃度の培地中で行った。各化合物の準最適用量、一般的には生存率を１０～２０％阻害する用量を用いて、可能な相乗効果を調査した。
表３において、低用量のＢＫＭ１２０と化合物２との選択された組み合わせの組み合わせ指数（Ｃｌ）と共に、レサズリンアッセイで決定された生存率の低下を阻害として示す。
表３のＣｌを評価すると、試験した低用量のＢＫＭ１２０と化合物２との全ての組み合わせについて、Ｃｌ値が全て１未満であることから、相乗効果が示されている。図１から明らかなように、当該組み合わせの生存率の低下は、０．６μＭのＢＫＭ１２０単独と比較すると、統計的に有意である。さらに、全ての組み合わせ治療が、コントロール処置（ｐ＜０．００１）および単剤療法として投与された低用量のＢＫＭ１２０と比較すると、統計的に有意である。
表３：組み合わせ指数（Ｃｌ）と共に、ＢＫＭ１２０と化合物２との組み合わせに関する全阻害を平均±ＳＤとして示す。
Figure 2022532383000031

Claims (19)

  1. （Ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物と、
    （Ｂ）式（Ｘ）の化合物、または式（ＸＩ）の化合物、または一般式（ＸＩＩ）の化合物、または式（Ｘ）～（ＸＩＩ）のいずれかの化合物の薬学的に許容される塩、または水和物もしくは溶媒和物と、を含む組み合わせ製品であって、
    前記式（Ｉ）の化合物が、
    Figure 2022532383000032
     ［式中、Ｘは、ＯまたはＳ、好ましくはＯであり、
    Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、－（ＣＨ2）pＣＯＯＨ、－（ＣＨ2）pＣＯＯＣ1-6アルキル、－（ＣＨ2）pＣＯＮＨ2、－（ＣＨ2）pＣＯＮＨＣ1-6アルキル、および－（ＣＨ2）pＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2であり、
    Ｒ11は、ＨまたはＣ1-6アルキルであり、
    各Ｒ5は、－ＯＣ1-10アルキル、－ＳＣ1-10アルキル、－Ｃ1-12アルキル、またはＯＡｒ2であり、
    ここで、Ａｒ2は、フェニルであり、任意に１以上のハロで置換されており、
    各ｐは、０～３であり、
    各ｚは、１～２である］
    であり、
    前記式（Ｘ）の化合物が、
    Figure 2022532383000033
     であり、
    前記式（ＸＩ）の化合物が、
    Figure 2022532383000034
     であり、
    前記一般式（ＸＩＩ）の化合物が、
    Figure 2022532383000035
     ［式中、Ｒ1は、Ｃ1-4アルキル、例えばＭｅまたはＥｔであり、
    Ｒ2は、ＨまたはＨａｌであり、
    Ｒ3は、ＮまたはＣＨであり、
    Ｒ4は、ＨまたはＨａｌである］
    である組み合わせ製品。
  2. （Ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物と、
    （Ｂ）式（Ｘ）の化合物、または式（ＸＩ）の化合物、または一般式（ＸＩＩ）の化合物、または式（Ｘ）～（ＸＩＩ）のいずれかの化合物の薬学的に許容される塩、または水和物もしくは溶媒和物と、を含む医薬組成物であって、
    前記式（Ｉ）の化合物が、
    Figure 2022532383000036
     ［式中、Ｘは、ＯまたはＳ、好ましくはＯであり、
    Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、－（ＣＨ2）pＣＯＯＨ、－（ＣＨ2）pＣＯＯＣ1-6アルキル、－（ＣＨ2）pＣＯＮＨ2、－（ＣＨ2）pＣＯＮＨＣ1-6アルキル、および－（ＣＨ2）pＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2であり、
    Ｒ11は、ＨまたはＣ1-6アルキルであり、
    各Ｒ5は、－ＯＣ1-10アルキル、－ＳＣ1-10アルキル、－Ｃ1-12アルキル、またはＯＡｒ2であり、
    ここで、Ａｒ2は、フェニルであり、任意に１以上のハロで置換されており、
    各ｐは、０～３であり、
    各ｚは、１～２である］
    であり、
    前記式（Ｘ）の化合物が、
    Figure 2022532383000037
     であり、
    前記式（ＸＩ）の化合物が、
    Figure 2022532383000038
     であり、
    前記一般式（ＸＩＩ）の化合物が、
    Figure 2022532383000039
     ［式中、Ｒ1は、Ｃ1-4アルキル、例えばＭｅまたはＥｔであり、
    Ｒ2は、ＨまたはＨａｌであり、
    Ｒ3は、ＮまたはＣＨであり、
    Ｒ4は、ＨまたはＨａｌである］
    である医薬組成物。
  3. キットを含む同時、逐次的、または個別使用の医薬組成物であって、
    前記キットは、
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む第１の組成物と、
    請求項１に記載の式（Ｘ）～（ＸＩＩ）のいずれかの化合物および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む第２の組成物と、を含む医薬組成物。
  4. 前記式（Ｉ）の化合物が、
    Figure 2022532383000040
     ［式中、Ｒ6は、－（ＣＨ2）pＣＯＯＣ1-6アルキル、または－（ＣＨ2）pＣＯＮＨＣ1-6アルキルであり、
    Ｒ11は、Ｈまたはメチルであり、
    Ｒ5は、－ＯＣ1-10アルキル、－ＳＣ1-10アルキル、－Ｃ1-12アルキル、またはＯＡｒ2であり、
    Ａｒ2は、フェニルであり、任意に１個のハロで置換されており、
    各ｐは、０～３である］
    またはその塩である、先行するいずれかの請求項に記載の医薬組成物または組み合わせ製品。
  5. 前記式（Ｉ）の化合物が、
    Figure 2022532383000041
     ［式中、Ｒ6は、－ＣＯＯＣ1-6アルキル、または－ＣＯＮＨＣ1-6アルキルであり、
    Ｒ11は、Ｈまたはメチルであり、
    Ｒ5は、－ＯＣ1-10アルキル、－ＳＣ1-10アルキル、－Ｃ1-12アルキル、またはＯＡｒ2であり、
    Ａｒ2は、フェニルであり、任意に１個のハロで置換されている］
    またはその塩である、先行するいずれかの請求項に記載の医薬組成物または組み合わせ製品。
  6. 前記式（Ｉ）の化合物が、
    Figure 2022532383000042
     ［Ｒ6は、－ＣＯＯＣＨ3であり、
    Ｒ11は、Ｈまたはメチルであり、
    Ｒ5は、－ＯＣ5-8アルキル、または－ＳＣ5-8アルキルである］
    またはその塩である、先行するいずれかの請求項に記載の医薬組成物または組み合わせ製品。
  7. 前記式（Ｉ）の化合物が、
    Figure 2022532383000043
     またはその塩である、先行するいずれかの請求項に記載の医薬組成物または組み合わせ製品。
  8. 前記式（Ｉ）の化合物が、
    Figure 2022532383000044
     またはその塩である、先行するいずれかの請求項に記載の医薬組成物または組み合わせ製品。
  9. 前記化合物Ｂが、式（Ｘ）の化合物
    Figure 2022532383000045
     式（ＸＩ）の化合物
    Figure 2022532383000046
    Figure 2022532383000047
    Figure 2022532383000048
    Figure 2022532383000049
    またはその塩である、先行するいずれかの請求項に記載の医薬組成物または組み合わせ製品。
  10. 前記化合物Ｂが、ブパリシブまたはその塩である、先行するいずれかの請求項に記載の医薬組成物または組み合わせ製品。
  11. 前記式（Ｉ）の化合物が、
    Figure 2022532383000050
     またはその塩であり、
    前記化合物（Ｂ）が、式（Ｘ）の化合物
    Figure 2022532383000051
    またはその塩である、先行するいずれかの請求項に記載の医薬組成物または組み合わせ製品。
  12. 癌、特に乳癌やリンパ系癌などの増殖性疾患の治療または予防に使用するための、請求項１～１１に記載の医薬組成物または組み合わせ製品。
  13. 癌、特に乳癌またはリンパ系癌などの増殖性疾患の治療、例えば前記増殖性疾患の症状の軽減、または前記増殖性疾患の予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、
    前記患者、好ましくはヒトに、請求項１～１１に記載の医薬組成物または組み合わせ製品を有効量投与することを含む、方法。
  14. 癌、特に乳癌またはリンパ系癌などの増殖性疾患の治療、例えば前記増殖性疾患の症状の軽減、または前記増殖性疾患の予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、
    前記患者、好ましくはヒトに、請求項１～１１に記載の式（Ｉ）の化合物を有効量投与し、それと同時に、別々に、または逐次的に、請求項１～１１に記載の式（Ｘ）～（ＸＩＩ）のいずれかの化合物を前記患者に投与することを含む、方法。
  15. 癌、特に乳癌またはリンパ系癌などの増殖性疾患の治療、例えば前記増殖性疾患の症状の軽減、または前記増殖性疾患の予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、
    （ｉ）それぞれ、請求項１～１１に記載の式（Ｉ）の化合物または請求項１～１１に記載の式（Ｘ）～（ＸＩＩ）のいずれかの化合物のどちらかを投与されている患者であることを確認し、
    （ｉｉ）前記患者に、式（Ｉ）の化合物と式（Ｘ）～（ＸＩＩ）のいずれかの化合物の両方が投与されるように、請求項１～１１に記載の式（Ｘ）～（ＸＩＩ）のいずれかの化合物または式（Ｉ）の化合物のどちらかを、前記患者に有効量投与することを含む、方法。
  16. 癌、特に乳癌またはリンパ系癌などの増殖性疾患を治療または予防するための医薬品の製造における、請求項１～１１に記載の医薬組成物または組み合わせ製品の使用。
  17. 前記組み合わせ製品は、固定された組み合わせまたは非固定の組み合わせである、請求項１～１１のいずれかに記載の組み合わせ製品。
  18. １以上の癌治療用抗増殖性化合物と組み合わせた、請求項１～１１のいずれかに記載の医薬組成物または組み合わせ製品。
  19. 前記抗増殖性化合物が、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン剤、トポイソメラーゼＩまたはＩＩ阻害剤、微小管活性化合物、アルキル化化合物、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、およびシクロオキシゲナーゼ阻害剤からなる群から選択される、請求項１８に記載の使用のための医薬組成物または組み合わせ製品。
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