WO2010151005A2 - 하이드록시클로로퀸을 포함하는 항암 치료를 위한 국소 투여용 주사제 조성물 - Google Patents

하이드록시클로로퀸을 포함하는 항암 치료를 위한 국소 투여용 주사제 조성물 Download PDF

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WO2010151005A2
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Definitions

  • the present invention relates to an anticancer composition comprising hydroxychloroquine, and more particularly, to a formulation for obtaining an anticancer effect by direct injection into cancer cells as a topical injection composition containing hydroxycycloquinquin as a main ingredient.
  • Tumors are diseases in which cells multiply indefinitely and interfere with normal cell function, and are classified into malignant and benign tumors according to histopathologic and clinical criteria.
  • Cancer is the number one cause of death in Korea and the number one cause of death worldwide.
  • the cause of cancer and the method of treatment have not yet been clearly identified, and the therapeutic agents developed to date have problems such as fatal side effects, resistance expression, lymphocytes and bone marrow destruction when used clinically. Therefore, there is an urgent need for the development of new anticancer agents that do not show activity in normal cells and have cytotoxicity only in cancer cells.
  • Sarcoma-180 is a sarcoma-derived tumor derived from axillary cancer of white male mice, and it is known that it can be easily transferred to each other in a solid and plural form when it is passaged and preserved as ascites cancer and there is no species specificity at the time of transplantation.
  • hydroxychloroquine is currently used for the treatment and prevention of rheumatoid arthritis, disk and systemic lupus erythematosus, photosensitive skin disease, and malaria. It became.
  • hydroxychloroquine, chloroquine, primaquine, etc. which are commonly used as antimalarial agents, are administered in combination with anticancer doxorubicin, cisplatin, etc. to lower the minimum effective concentration (IC 50 ) of the anticancer agent and
  • An anticancer complex composition capable of suppressing drug resistance of cancer cells is disclosed.
  • antimalarial agents such as hydroxychloroquine are used as an adjuvant for increasing the anticancer effect by inhibiting the resistance of the anticancer agent, and exhibit an effect by systemic administration according to the administration route of the anticancer agent such as oral or parenteral.
  • the present invention is to use hydroxychloroquine as an anticancer agent for topical administration, in particular to provide an anticancer composition for topical administration for directly injecting or injecting an anticancer composition directly into cancer cells without showing activity on normal cells and having cytotoxicity only to cancer cells. It is for.
  • the present invention provides an injection composition for topical administration for anticancer treatment comprising hydroxychloroquine or a salt thereof.
  • the anticancer composition of the present invention may be directly injected or injected into cancer cells, and preferably further comprises a local anesthetic such as lidocaine and / or an antioxidant such as riboflavin.
  • a local anesthetic such as lidocaine and / or an antioxidant such as riboflavin.
  • the present invention is intended to exert an anticancer effect by topical administration of directly injecting or injecting a hydroxychloroquine-based composition into cancer cells.
  • the composition for topical administration containing hydroxychloroquine is administered directly to the affected area to block metabolism by curing the local tissue. Cancer cells are metabolized more quickly than normal cells, so when the metabolism is blocked by hydroxychloroquine, the tissue is inactivated, resulting in necrosis of the tissue.
  • the content of hydroxychloroquine in the composition of the present invention is preferably 5-25% (w / v), more preferably 20-25% (w / v). If the content of hydroxychloroquine is lower than 5% (w / v) it is difficult to expect a therapeutic effect, higher than 25% (w / v) is undesirable because there is a side effect that necrosis of normal tissue around cancer cells occur together.
  • a local anesthetic is used for the purpose of pain relief when directly injected into cancer cells, preferably lidocaine is used at a concentration of 1 to 2% (w / v).
  • antioxidants are formulated for formulation stability, preferably using riboflavin at a concentration of 0.1-0.5% (w / v).
  • salts of hydroxychloroquine can be used, and sulfates are particularly preferred.
  • Injectable composition for topical administration for anticancer treatment according to the present invention can be prepared according to a conventional method for preparing an injection.
  • Injectable composition for topical administration for anticancer treatment of the present invention is preferably directly injected or injected into cancer cells, which can be repeatedly administered for several weeks at intervals of 3 to 4 days, depending on the condition of the patient, and the size and progress of the cancer cells. Repeated administration at intervals of 1 to 2 days may inhibit the proliferation of cancer cells, inhibit cell metabolism, and harden and inactivate cancer cells in a short time.
  • 1 is a graph showing the effect of the composition of the present invention on the growth of sarcoma 180 cell line by MTT assay compared to the control drug.
  • Figure 2 is a graph showing the effect of the composition of the present invention on the differentiation of sarcoma 180 cell line in ICR mice compared to the control drug.
  • Figure 3 is a graph showing the effect of the composition of the present invention on the growth of sarcoma 180 cell line solid cancer in ICR mice.
  • Figure 4 is a graph showing the effect on the life span of the composition of the present invention after inducing sarcoma 180 cell line ascites cancer in ICR mice.
  • the anticancer composition of the present invention used in the experiment was prepared as a formulation for topical administration directly injected or injected into cancer cells. Specifically, 20% (w / v) of hydroxychloroquine was added to the physiological saline for injection, and 20% ethanol was added as a dissolution aid to 10-20% of the prepared volume, and dissolved in a water bath, followed by 2% of lidocaine. w / v), riboflavin was added at a concentration of 0,1% (w / v).
  • Cisplatin used as a positive control was purchased from sigma co (USA).
  • the cancer cell line used in this example was sold by the Korea Cell Line Bank as Sarcoma 180 (KCLB 4066).
  • RPMI 1640 medium to which 10% fetal bovine serum (FBS) was added was added, and streptomycin (100 ⁇ l / ml) and penicillin (100 ⁇ l / ml) were added thereto.
  • FBS fetal bovine serum
  • Sarcoma 180 cell line was injected into the peritoneal cavity of ICR mouse at a concentration of 2 ⁇ 10 7 cells / ml, and the ascites obtained after about two weeks were collected, washed twice with precipitates centrifuged at 2000 rpm, and then 0.4. Stained with% trypsin blue to prepare 2 ⁇ 10 7 cells / ml.
  • mice Five-week-old ICR-based mice were purchased and used for one week after being adapted. Animals were kept at room temperature of 22 ⁇ 2 °C and relative humidity of 50% and illuminated by adjusting day and night every 12 hours.
  • MTT assay was used to evaluate the effect of the composition of the present invention on cytotoxicity.
  • the MTT assay is a laboratory test for measuring cell viability and may be referred to as a standard colorimetric assay.
  • MTT assay a technique for measuring cell proliferation and living cells accurately, is one of the essential techniques in the life sciences, especially tumor biology. Before applying to a living body such as an animal test to search for efficacy of a new anticancer drug or to examine the sensitivity of a previously developed anticancer drug, a process of objectively demonstrating that the drug inhibits the growth of tumor cells in vitro should be preceded. .
  • Sarcoma 180 cell line diluted to 1 ⁇ 10 5 cells / ml was added to each plate in a 96-well plate and the strains were incubated in 37 ° C., 5% CO 2 incubator for 24 hours. After 24 hours of incubation, the concentration of the composition of the present invention was diluted in 8 concentrations from 1.0 ⁇ l to 0 ⁇ l and added to each well, and cisplatin was added to the well by diluting in the same manner.
  • the supernatant was removed using a centrifuge and 200 ⁇ l of DMSO was added to each well to dissolve the MTT stained precipitate, and the OD 540 value was measured at 540 nm with an ELISA reader.
  • the 50% inhibitory concentration (IC 50 ) was defined as the concentration of the drug with a survival rate of 50%, and the IC 50 value was used as an indicator of the anticancer effect.
  • 1 is a graph showing the effect of the composition of the present invention on the growth of sarcoma 180 cell line by MTT assay compared to the control drug.
  • composition of the present invention shows an IC 50 value for sarcoma 180 through MTT assay in vitro about 10 times lower than that of cisplatin, and thus has an excellent cytotoxic effect.
  • mice adapted to breeding facilities were divided into six groups (G1 to G6) according to the following Table 1, and 12 animals were assigned to each group.
  • Table 1 shows the experimental group setting and the dosage concentration.
  • Sarcoma 180 cell suspension prepared at a concentration of 2 ⁇ 10 7 cells / ml was implanted with subcutaneous injection in one inguinal part of all groups except the normal group to induce solid cancer.
  • the composition of the present invention was set at low dose (16.6 ⁇ l / weight kg), medium dose (83.3 ⁇ l / weight kg) and high dose (166.6 ⁇ l / weight kg), respectively, for 6 weeks at 3 days intervals immediately after inducing ascites cancer.
  • the effects on cancer cell line implantation and differentiation were evaluated and compared with cisplatin.
  • the number of animals stably growing sarcoma 180 was measured through an autopsy on the end of the experiment, and the average value was determined by performing the same experiment twice.
  • Figure 2 is a graph showing the effect of the composition of the present invention on the differentiation of sarcoma 180 cell line in ICR mice compared to the control drug.
  • L represents a low dose of the composition of the present invention
  • M represents a medium dose
  • H represents a high dose
  • cis represents cisplatin
  • N and C represent a normal group and a control group, respectively.
  • the composition according to the present invention although the inhibitory effect on cancer cell differentiation was slightly increased compared to the control group, it did not obtain an effect equal to or greater than cisplatin. As such, the reason why the composition of the present invention differs in vivo and in vitro is presumably due to the influence of the limited diffusion distance of the drug due to the fact that hydroxychloroquine is insoluble at room temperature.
  • mice adapted to the breeding facilities were divided into four groups (G1 to G4) according to the following Table 2, and 10 animals were allocated to each group.
  • Table 2 shows the experimental group setting and the dosage concentration.
  • Sarcoma 180 cell suspension prepared at a concentration of 2 ⁇ 10 7 cells / ml was implanted subcutaneously into one inguinal part of all groups to induce solid cancer.
  • the composition of the present invention was set at the concentrations of Table 2, and the incidence of solid cancer was observed while cancer cell lines were transplanted and administered for 6 weeks twice a week for 3 weeks.
  • Anti-cancer markers were visual observation through autopsy and mean weight of tumors.
  • Figure 3 is a graph showing the effect of the composition of the present invention on the growth of sarcoma 180 cell line solid cancer in ICR mice.
  • G1 is the control
  • G2 is the composition of the present invention (20%) 83 ⁇ l / kg
  • G3 is 166 ⁇ l / kg
  • G4 is administered in an amount of 415 ⁇ l / kg.
  • the average tumor cell weight was 4.81 ⁇ 1.69 g in the control group not treated with the drug, while 4.16 ⁇ 1.68 g in the G2 group and 3.92 ⁇ 1.00 g in the G3 group in the composition (20%) administration group
  • the weight of the solid cancer decreased by 3.31 ⁇ 0.72 g.
  • the effects on the anticancer effect and the lifespan extension of the composition of the present invention were evaluated in mice induced with ascites cancer by Sarcoma 180 cell line transplantation.
  • mice adapted to breeding facilities were divided into three groups (G1 to G3) according to the following Table 3, and 10 animals were assigned to each group.
  • Table 3 shows the experimental group setting and the dosage concentration.
  • Sarcoma 180 cell suspension prepared at a concentration of 2 ⁇ 10 7 cells / ml was inoculated intraperitoneally in all groups to induce ascites cancer.
  • the composition of the present invention was set at the concentrations of Table 3, and the death animal trend was observed while administering for 6 weeks at intervals of 3 days after induction of ascites cancer, and compared with cisplatin.
  • Figure 4 is a graph showing the effect on the life span of the composition of the present invention after inducing sarcoma 180 cell line ascites cancer in ICR mice.
  • G1 is the control group
  • G2 is the case of administering the composition (20%) of the present invention in an amount of 166 ⁇ l / kg
  • G3 is 830 ⁇ l / kg body weight.
  • Injectable composition for topical administration containing hydroxychloroquine according to the present invention shows an IC 50 value of sarcoma 180 through MTT assay in vitro about 10 times lower than cisplatin and has an excellent cytotoxic effect. In vivo, there is a dose-dependent effect on sarcoma 80-induced solid cancers, as well as a prolonged lifespan effect on sarcoma 80-induced ascites.

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Abstract

본 발명은 하이드록시클로로퀸(hydroxychloroquine)을 포함하는 항암 치료를 위한 국소 투여용 주사제 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 항암제 조성물은 in vitro에서 MTT assay를 통한 sarcoma 180에 대한 IC50 값이 시스플라틴에 비하여 10배 정도 낮은 값을 보여 우수한 세포독성 효과를 가지며, 또한 in vivo에서도 sarcoma 80에 의해 유발된 고형암에 대하여 용량 의존적 효과를 나타낼 뿐 아니라, sarcoma 80에 의해 유발된 복수암에 대하여 수명 연장 효과가 있다.

Description

하이드록시클로로퀸을 포함하는 항암 치료를 위한 국소 투여용 주사제 조성물
본 발명은 하이드록시클로로퀸(hydroxychloroquine)을 포함하는 항암제 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 하이드록시클로르퀸을 주성분으로 하는 국소 투여용 주사제 조성물로서 암세포에 직접 주사하여 항암효과를 얻는 제제에 관한 것이다.
종양은 세포가 무한히 증식해 정상적인 세포의 기능을 방해하는 질병으로, 병리조직학적 임상학적 판단 기준에 따라 악성 종양과 양성 종양으로 분리하며 흔히 말하는 암은 악성 종양에 속한다.
암은 국내 사망원인 1위를 차지하고 있으며 세계적으로도 사망원인의 우위를 차지하고 있다. 암은 그 발생원인이나 치료방법이 아직까지 명확하게 밝혀지지 않고 있으며, 현재까지 개발된 치료제는 임상적으로 사용할 때 치명적인 부작용, 내성 발현, 임파구 및 골수파괴 등의 문제점을 나타내고 있다. 따라서, 정상세포에는 활성을 나타내지 않고 암세포에만 세포독성을 갖는 새로운 항암제의 개발이 시급한 실정이다.
현재 인체 내에서 발생하는 암은 약 270여 종으로 이를 연구하기 위한 세포주로는 육종(Sarcoma-180), 흑색종(melanoma), 선종(adenoma), 선암(adeno-carcinoma), 에를리히 복수종양(Ehrlich ascites tumor) 및 워커 암(Walker carcinoma) 등이 보고되어 있다. 이 중 Sarcoma-180은 백색 웅성 마우스의 액와암에서 유래한 육종화된 종양으로, 복수암으로 계대하여 보존시켜 고형과 복수형으로 서로 용이하게 이행할 수 있고 이식 시에는 종간 특이성이 없는 것으로 알려져 있다.
한편, 하이드록시클로로퀸(hydroxychloroquine)은 현재 류마티스 관절염, 원판성 및 전신홍반 루푸스, 광과민성 피부질환의 치료제, 그리고 말라리아의 치료와 예방에 사용되고 있으며, 최근에는 신손상 억제 및 안전신경교종의 연구 등이 보고되었다.
대한민국 특허등록 제10-0390332호에서는 항말라리아제로서 흔히 사용되는 하이드록시클로로퀸, 클로로퀸, 프리마퀸 등을 항암제인 독소루비신, 시스플라틴 등과 병용 투여하는 것에 의해 항암제의 최소 유효농도(IC50)를 낮추고 항암제에 의한 암세포의 약제 내성을 억제할 수 있는 항암제 복합 조성물을 개시하고 있다. 여기에서는 하이드록시클로로퀸 등의 항말라리아제가 항암제의 내성을 억제하여 항암 효과를 상승시키기 위한 보조제로서 사용되고 있으며, 경구, 비경구 등 항암제의 투여 경로에 따른 전신적 투여에 의하여 효과를 나타낸다.
즉, 현재까지 하이드록시클로로퀸이 항암 효과를 갖는다는 것은 알려진 바가 없으며, 따라서 항암제의 주성분으로 사용된 예도 없다.
본 발명은 하이드록시클로로퀸을 국소 투여용 항암제로 사용하기 위한 것으로, 특히 정상세포에는 활성을 나타내지 않고 암세포에만 세포독성을 갖는 항암제 조성물을 암세포에 직접 주사 또는 주입하기 위한 국소 투여용 항암제 조성물을 제공하기 위한 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는 하이드록시클로로퀸(hydroxychloroquine) 또는 이의 염을 포함하는 항암 치료를 위한 국소 투여용 주사제 조성물을 제공한다.
본 발명의 항암제 조성물은 암세포에 직접 주사 또는 주입할 수 있으며, 리도카인과 같은 국소마취제 및/또는 리보플라빈과 같은 항산화제를 추가로 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명은 하이드록시클로로퀸을 주성분으로 하는 조성물을 암세포에 직접 주사 또는 주입하는 국소 투여에 의해 항암 효과를 발휘하도록 한 것이다. 하이드록시클로로퀸을 함유하는 국소 투여용 조성물을 환부에 직접 투여하여 국소 조직을 경화시킴으로써 대사를 차단하게 된다. 암세포는 정상 세포에 비해서 대사가 신속하게 이루어지므로, 하이드록시클로로퀸에 의해 대사가 차단되면 조직이 불활성화되고 결과적으로 조직의 괴사가 일어나게 되는 것이다.
본 발명의 조성물에서 하이드록시클로로퀸의 함량은 5∼25 %(w/v)인 것이 바람직하고, 20∼25 %(w/v)가 더욱 바람직하다. 하이드록시클로로퀸이 함량이 5 %(w/v) 보다 낮으면 치료 효과를 기대하기 어렵고, 25 %(w/v) 보다 높으면 암세포 주변 정상 조직의 괴사가 함께 일어나게 된다는 부작용이 있어 바람직하지 않다.
본 발명에 따른 국소 투여용 주사제 조성물에서 국소마취제는 암세포에 주사로 직접 투여시 통증 제거 목적으로 사용되며, 바람직하게는 리도카인을 1∼2 %(w/v)의 농도로 사용한다. 또한, 항산화제는 제제 안정성을 위해 배합되며, 바람직하게는 리보플라빈을 0.1∼0.5 %(w/v)의 농도로 사용한다.
또한, 하이드록시클로로퀸의 물에 대한 용해성을 고려하여, 하이드록시클로로퀸의 염을 사용할 수 있으며, 특히 황산염이 바람직하다.
본 발명에 따른 항암 치료를 위한 국소 투여용 주사제 조성물은 통상의 주사제 제조방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 항암 치료를 위한 국소 투여용 주사제 조성물은, 바람직하게는 암세포에 직접 주사 또는 주입하는데, 환자의 상태에 따라 3∼4일 간격으로 수 주간 반복 투여할 수 있으며, 암세포의 크기와 진행 상태에 따라 1∼2일 간격을 두고 반복투여 함으로써 암세포의 증식을 억제하고 세포대사를 억제하여 빠른 시일에 암세포를 경화 불활성화 시킬 수 있을 것으로 사료된다.
도 1은 MTT assay에 의한 sarcoma 180 세포주의 성장에 미치는 본 발명 조성물의 효과를 대조약물과 비교하여 보여주는 그래프이다.
도 2는 ICR 마우스에서 sarcoma 180 세포주의 분화에 미치는 본 발명 조성물의 효과를 대조약물과 비교하여 보여주는 그래프이다.
도 3은 ICR 마우스에서 sarcoma 180 세포주 고형암의 성장에 미치는 본 발명 조성물의 효과를 보여주는 그래프이다.
도 4는 ICR 마우스에서 sarcoma 180 세포주 복수암 유발 후 본 발명 조성물의 수명 연장에 미치는 효과를 보여주는 그래프이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 구체적으로 설명한다. 단, 이들 실시예는 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실험 방법
(1) 투여 약물
실험에 사용하는 본 발명의 항암제 조성물은 암세포에 직접 주사 또는 주입하는 국소 투여용 제제로 제조하였다. 구체적으로, 주사용 생리식염수에 하이드록시클로로퀸을 20 %(w/v) 농도로 첨가하고 용해 보조제로 20% 에탄올을 조제용량의 10~20 %로 가하여 수욕상에서 가온 용해한 후, 리도카인을 2 %(w/v), 리보플라빈을 0,1 %(w/v) 농도로 첨가하여 제조하였다.
양성 대조약으로 사용한 시스플라틴(cisplatin)은 sigma co(USA)에서 구입하여 사용하였다.
(2) 암세포주
본 실시예에서 사용한 암세포주는 Sarcoma 180(KCLB 4066)으로 한국세포주은행에서 분양 받은 것이다.
세포주에 대한 세포배양 배지로는 10% fetal bovine serum(FBS)이 첨가된 RPMI 1640 배지를 사용하였으며, 여기에 스트렙토마이신(100 ㎕/㎖)과 페니실린(100 ㎕/㎖)을 첨가하였다.
Sarcoma 180 세포주의 배양은 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 48시간 계대배양하여 실험에 사용하였다.
동물 실험을 위해서, Sarcoma 180 세포주를 ICR 마우스 복강 내에 2×107 cells/㎖ 농도로 주입하고 약 2주 후 얻어진 복수를 채취하여 2000 rpm에서 원심 분리한 침전액을 2회 반복하여 세척한 후 0.4% 트립신 블루로 염색하여 2×107 cells/㎖이 되도록 제조하였다.
(3) 실험동물
생후 5주령의 ICR계 실험용 마우스를 구입하여 일 주일 동안 적응시킨 후 실험에 사용하였다. 동물의 사육조건은 실내온도 22±2℃, 상대습도 50%로 유지하며 12시간 주기로 낮과 밤을 조절하여 조명을 실시하였다.
효과시험예 1. Sarcoma 180에서의 세포독성 측정
본 발명의 조성물이 세포독성에 미치는 영향을 평가하기 위해서 MTT assay를 이용하였다. MTT assay는 세포의 생존율을 측정하기 위한 실험실 시험법으로써 표준 비색분석법(standard colorimetric assay)이라고 할 수 있다. 세포의 증식과 살아있는 세포를 정확하게 측정할 수 있는 기법인 MTT assay는 생명과학 분야, 특히 종양 생물학에서 필수적인 기법중의 하나이다. 새로운 항암제 개발을 위한 효능 검색이나 기존에 개발된 항암제의 감수성을 알아보기 위하여 동물실험 등 생체에 적용하기 이전에, 생체외에서 약물이 종양세포의 성장을 억제하는 것을 객관적으로 증명하는 과정이 선행되어야 한다.
1×105 cells/㎖로 희석된 sarcoma 180 세포주를 96-웰 플레이트의 각 플레이트에 첨가하고 24시간 동안 37℃, 5% CO2 incubator에서 균주를 배양하였다. 24시간 배양 후 본 발명 조성물의 농도를 1.0 ㎕에서 0 ㎕까지 총 8가지 농도로 희석하여 각 웰에 첨가하고 시스플라틴도 동일한 방법으로 희석하여 웰에 첨가하였다.
이후 다시 37℃, 5% CO2 incubator에서 24시간 동안 배양하고 2㎎/㎖ MTT 시약 50 ㎕를 가한 후 37℃ 배양기에서 4시간 동안 방치하였다.
원심분리기를 이용하여 상등액을 제거하고 DMSO 200 ㎕씩을 각 웰에 가해 MTT 염색침전물을 녹인 후 ELISA 판독기로 540 ㎚ 파장에서 OD540 값을 측정하였다.
50% 억제농도(IC50)는 생존율이 50%가 되도록 하는 약물의 농도로 정의하였으며 IC50 값을 항암효과의 지표로 사용하였다.
도 1은 MTT assay에 의한 sarcoma 180 세포주의 성장에 미치는 본 발명 조성물의 효과를 대조약물과 비교하여 보여주는 그래프이다.
도 1에서 보듯이, 2×107 cell/㎖ 농도로 sarcoma 180 세포주 부유액을 접종 후 대조 약물인 시스플라틴과의 항암력을 비교한 결과, 시스플라틴의 IC50 값은 0.1 ㎍/㎖에서 나타났으며, 본 발명 조성물의 IC50 값은 0.01 ㎕ 이하에서 나타난 것을 확인하였다.
즉, 본 발명 조성물은 in vitro에서 MTT assay를 통한 sarcoma 180에 대한 IC50 값이 시스플라틴에 비하여 10배 정도 낮은 값을 보이므로, 우수한 세포독성 효과를 갖는 것으로 판단된다.
효과시험예 2. 암세포 분화 억제 효과
ICR 마우스에서 본 발명 조성물의 항암력을 관찰하기 위하여 Sarcoma 180을 접종한 후, Sarcoma 180의 분화에 미치는 영향을 평가하였다.
사육 시설에 적응한 동물을 다음 표 1에 따라 총 6개군(G1∼G6)으로 나누어, 각 군당 12마리의 동물을 배정하여 사용하였다. 다음 표 1은 실험군 설정 및 투약 농도를 나타낸 것이다.
표 1
그룹 투여량 동물수(마리)
G1 N(정상군) 0 12
G2 C(대조군) 0 12
G3 L(저용량군) 16.6 ㎕/체중kg 12
G4 M(중간 용량군) 83.3 ㎕/체중kg 12
G5 H(고용량군) 166.6 ㎕/체중kg 12
G6 cis(시스플라틴) 20 mg/㎡ 12
2×107 cell/㎖ 농도로 제조한 sarcoma 180 세포 부유액을 정상군을 제외한 모든 군의 한쪽 서혜부에 피하주사로 이식하여 고형암을 유발시켰다. 본 발명 조성물을 각각 저용량(16.6 ㎕/체중㎏), 중간 용량(83.3 ㎕/체중㎏), 고용량(166.6 ㎕/체중㎏)으로 설정하여, 복수암을 유발한 직후부터 3일 간격으로 6주간 투약하면서 암세포주의 착상 및 분화에 미치는 영향을 평가하고, 시스플라틴과 비교하였다.
항암 지표로는 실험 종료일 부검을 통해 sarcoma 180이 안정적으로 성장한 동물의 개체수를 측정하고 동일한 실험을 2회 실시하여 평균값을 정하였다.
도 2는 ICR 마우스에서 sarcoma 180 세포주의 분화에 미치는 본 발명 조성물의 효과를 대조약물과 비교하여 보여주는 그래프이다. 여기에서, L은 본 발명 조성물의 저용량, M은 중간 용량, H는 고용량을 표시하며, cis는 시스플라틴, N과 C는 각각 정상군과 대조군을 나타낸다.
도 2에서 보듯이, 시험 종료 후 부검을 통하여 서혜부의 암세포 유무를 확인한 결과, 본 발명 조성물의 저용량군은 9.5마리, 중간 용량군 및 고용량군은 각각 7.5 마리에서 종양이 발견되었으며, 대조약물인 시스플라틴에서는 4.5마리에서 종양세포가 관찰되었다.
즉, 본 발명에 따른 조성물은 암세포 분화에 대한 억제 효과가 대조군에 비해서는 다소 증가하였지만 시스플라틴과 동등 이상의 효과를 얻지 못하였다. 이와 같이, 본 발명 조성물이 in vivo와 in vitro에서의 유효성이 서로 다른 이유는, 하이드록시클로로퀸이 상온에서 불용성인 점으로 인한 약물의 제한적 확산거리의 영향 때문으로 추정된다.
효과시험예 3. 고형암에 대한 항암 효과
ICR 마우스에서 본 발명 조성물의 항암력 관찰을 위하여 sarcoma 180을 접종하여 고형암을 유발한 후 sarcoma 180의 사멸에 미치는 영향을 평가하였다.
사육 시설에 적응한 동물을 다음 표 2에 따라 총 4개군(G1∼G4)으로 나누어, 각 군당 10마리의 동물을 배정하여 사용하였다. 다음 표 2은 실험군 설정 및 투약 농도를 나타낸 것이다.
표 2
그룹 투여량 동물수(마리)
G1 대조군 0 10
G2 저용량군 83 ㎕/체중kg 10
G3 중간 용량군 166 ㎕/체중kg 10
G4 고용량군 415 ㎕/체중kg 10
2×107 cell/㎖ 농도로 제조한 sarcoma 180 세포 부유액을 모든 군의 한쪽 서혜부에 피하주사로 이식하여 고형암을 유발시켰다. 본 발명 조성물을 각각 표 2의 농도로 설정하여, 암세포주를 이식하고 1주 후부터 주 2회 3일 간격으로 6주간 투약하면서 고형암의 유발 정도를 관찰하였다.
항암 지표로는 실험 종료일 부검을 통한 육안적 관찰과 종양의 평균 무게를 측정하였다.
도 3은 ICR 마우스에서 sarcoma 180 세포주 고형암의 성장에 미치는 본 발명 조성물의 효과를 보여주는 그래프이다. 여기에서, G1은 대조군, G2는 본 발명 조성물(20%)을 83 ㎕/체중kg, G3는 166 ㎕/체중kg, 그리고 G4는 415 ㎕/체중kg의 양으로 투여한 경우이다.
실험 결과, 약물 투여를 하지 않은 대조군의 경우 평균 종양 세포의 무게는 4.81±1.69 g인 반면, 본 발명 조성물(20%) 투여군에서 G2 군의 경우는 4.16±1.68 g, G3 군은 3.92±1.00 g, G4 군은 3.31±0.72 g으로 용량 의존적으로 고형암의 무게가 감소하는 것을 알 수 있다.
효과시험예 4. 복수암에 대한 항암 효과 관찰
Sarcoma 180 세포주 이식에 의해 복수암이 유발된 마우스에서 본 발명 조성물의 항암 효과 및 수명 연장에 미치는 영향을 평가하였다.
사육 시설에 적응한 동물을 다음 표 3에 따라 총 3개군(G1∼G3)으로 나누어, 각 군당 10마리의 동물을 배정하여 사용하였다. 다음 표 3은 실험군 설정 및 투약 농도를 나타낸 것이다.
표 3
그룹 투여량 동물수(마리)
G1 대조군 0 10
G2 중간 용량군 166 ㎕/체중kg 10
G3 고용량군 830 ㎕/체중kg 10
2×107 cell/㎖ 농도로 제조한 sarcoma 180 세포 부유액을 모든 군의 복강내에 접종하여 복수암을 유발시켰다. 본 발명 조성물을 각각 표 3의 농도로 설정하여, 복수암 유발 후부터 3일 간격으로 6주간 투약하면서 사망 동물 추이를 관찰하고, 시스플라틴과 비교하였다.
도 4는 ICR 마우스에서 sarcoma 180 세포주 복수암 유발 후 본 발명 조성물의 수명 연장에 미치는 효과를 보여주는 그래프이다. 여기에서, G1은 대조군, G2는 본 발명 조성물(20%)을 166 ㎕/체중kg, G3는 830 ㎕/체중kg의 양으로 투여한 경우이다.
실험 종료일인 42일까지 복수암에 의한 사망률을 살펴보면, 대조군의 경우 시험 개시 후 9일째부터 폐사되는 동물이 나타나기 시작하였고, 21일째에는 반 정도가 폐사하였으며 42일째 1마리가 살아남았으나, 이는 복수암이 유발되지 않았거나 유발 정도가 미비한 동물로 판단된다. G2 군에서는 대조군보다는 조금 늦게 13일째 폐사 동물이 나타나기 시작하였고 26일째에 반이 폐사하였으나 시험 종료일에 3마리가 생존하였다. 반면 G3 군에서는 약물 투여 개시일에 모든 동물이 사망하였다. 즉, 본 발명 조성물은 복수암에 대한 수명 연장에 기여하는 것으로 나타났다.
본 발명에 따른 하이드록시클로로퀸을 포함하는 국소 투여용 주사제 조성물은 in vitro에서 MTT assay를 통한 sarcoma 180에 대한 IC50 값이 시스플라틴에 비하여 10배 정도 낮은 값을 보여 우수한 세포독성 효과를 가지며, 또한 in vivo에서도 sarcoma 80에 의해 유발된 고형암에 대하여 용량 의존적 효과를 나타낼 뿐 아니라, sarcoma 80에 의해 유발된 복수암에 대하여 수명 연장 효과가 있다.

Claims (7)

  1. 하이드록시클로로퀸(hydroxychloroquine) 또는 이의 염을 포함하는 항암 치료를 위한 국소 투여용 주사제 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 암세포에 직접 주사 또는 주입하는 것을 특징으로 하는 항암제 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하이드록시클로로퀸의 염이 황산염인 것을 특징으로 하는 항암제 조성물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하이드록시클로로퀸이 5∼25 %(w/v)인 것을 특징으로 하는 항암제 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 하이드록시클로로퀸이 20 %(w/v)인 것을 특징으로 하는 항암제 조성물.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 국소마취제 및 항산화제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 항암제 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 국소마취제로 리도카인을 1∼2 %(w/v)의 농도로 포함하고, 항산화제로 리보플라빈을 0.1∼0.5 %(w/v)의 농도로 포함하는 것을 특징으로 하는 항암제 조성물.
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