RU2554497C2 - Композиция для инъекций, содержащая гидроксихлорохин, для местного применения при лечении рака - Google Patents

Композиция для инъекций, содержащая гидроксихлорохин, для местного применения при лечении рака Download PDF

Info

Publication number
RU2554497C2
RU2554497C2 RU2012100622/15A RU2012100622A RU2554497C2 RU 2554497 C2 RU2554497 C2 RU 2554497C2 RU 2012100622/15 A RU2012100622/15 A RU 2012100622/15A RU 2012100622 A RU2012100622 A RU 2012100622A RU 2554497 C2 RU2554497 C2 RU 2554497C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
composition
cancer
cells
hydroxychloroquine
present
Prior art date
Application number
RU2012100622/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2012100622A (ru
Inventor
О-Ёног ЁО
Original Assignee
О-Ёног ЁО
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by О-Ёног ЁО filed Critical О-Ёног ЁО
Publication of RU2012100622A publication Critical patent/RU2012100622A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2554497C2 publication Critical patent/RU2554497C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Изобретение относится к инъекционному лекарственному противораковому составу для введения непосредственно в раковые клетки. Состав включает 5-25% (мас./об.) гидроксихлорохина или сульфата гидроксихлорохина, лидокаин в концентрации 1-2% (мас./об.), рибофлавин в концентрации 0.1-0.5% (мас./об.) и физиологический раствор. Изобретение обеспечивает состав, который проявляет цитотоксическое действие по отношению к раковым клеткам, не влияя на нормальные клетки, и который вводится непосредственно в раковые клетки. 1 з.п. ф-лы, 3 табл., 4 ил., 4 пр.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к инъецируемому составу для местного применения, содержащему гидроксихлорохин в качестве действующего ингредиента, в котором состав должен вводиться непосредственно в раковые клетки, чтобы проявить противораковое воздействие.
Предпосылки создания изобретения
Как правило, опухоли - это заболевания, при которых аномальные клетки непрерывно размножаются, вмешиваясь в функции нормальных клеток. В соответствии с гистопатологическими и клиническими критериями опухоли делятся на злокачественные и доброкачественные, а так называемый рак относится к злокачественным опухолям.
Рак является основной причиной смерти в Корее, а также во всем мире. Причина развития рака или метод его лечения до сих пор не выяснены. Лечебные средства против рака, разработанные на сегодняшний день, отражают проблемы, связанные со смертельными побочными действиями, выражением устойчивости к лекарственному средству, разрушением лимфоцитов и костного мозга и т.д. во время их клинического использования. Таким образом, существует насущная необходимость в разработке новых противораковых средств, которые проявляют цитотоксическое действие, не влияя на нормальные клетки.
На сегодняшний день в теле человека обнаружено около 270 видов рака. Клеточные линии, которые, как сообщается, использовались в исследовании этих видов рака, включали клетки саркомы-180, клетки меланомы, клетки аденомы, клетки адено-карциномы, клетки асцитной опухоли Эрлиха и клетки карциномы Уокера. Среди этих клеток клетки саркомы-180 представляют собой клеточную линию опухоли, полученную из подмышечного ракового новообразования самца белой мыши, также известно, что саркома-180 может быть пересеяна в асциты, чтобы существовать как в солидной, так и в асцитной форме, и не имеет видовой специфичности при пересадке.
Между тем, гидроксихлорохин в настоящее время используется для профилактики и лечения ревматоидного артрита, хронической и системной красной волчанки, кожных заболеваний, связанных со светочувствительностью, и малярии. В последнее время были зафиксированы исследования гидроксихлорохина для подавления повреждений почек и безопасного удаления глиомы.
Корейский патент с регистрационным номером 10-0390332 предоставляет информацию о противораковом составе, который позволяет совместное введение такого противоракового средства, как доксорубицин или цисплатин, с гидроксихлорохином, хлорохином, примахином и т.п., который часто используется в качестве противомалярийного средства, уменьшая тем самым 50% ингибирующую концентрацию (IС50) противоракового средства и подавляя устойчивость раковых клеток к лекарственному средству, вызванную противораковыми средствами. При этом противомалярийное средство, такое как гидроксихлорохин, используется в качестве вспомогательного вещества для подавления сопротивления раковых клеток противораковому средству с целью повышения противоракового воздействия противоракового средства, а противораковое средство проявляет свое воздействие посредством системного введения различными путями, такими как пероральный и парентеральный путь.
До настоящего времени не было известно, что гидроксихлорохин обладает противораковым воздействием. Таким образом, еще не сообщалось о противораковом средстве на основе гидроксихлорохина.
Техническая проблема
Задачей настоящего изобретения является использование гидроксихлорохина в качестве противоракового средства для местного применения. В частности, задачей настоящего изобретения является предоставление противоракового состава для местного применения, который проявляет цитотоксическое действие по отношению к раковым клеткам, не влияя на нормальные клетки, и который должен вводиться непосредственно в раковые клетки.
Техническое решение
Чтобы выполнить вышеупомянутую задачу, настоящее изобретение предоставляет инъецируемый противораковый состав для местного применения, содержащий гидроксихлорохин или его соль.
Противораковый состав настоящего изобретения может вводиться непосредственно в раковые клетки. Желательно, чтобы противораковый состав настоящего изобретения также содержал местный анестетик, такой как лидокаин, и/или антиоксидант, такой как рибофлавин.
Настоящее изобретение преследует цель сделать возможным введение состава на основе гидроксихлорохина непосредственно в раковые клетки, проявляя тем самым противораковое воздействие. Состав для местного применения, содержащий гидроксихлорохин, вводится непосредственно в пораженный участок, чтобы инактивировать местные ткани, блокируя тем самым обмен веществ в местных тканях. Обмен веществ раковых клеток быстрее, чем у нормальных клеток, поэтому при блокировке обмена веществ раковых клеток гидроксихлорохином ткани раковых клеток инактивируются, что приведет к отмиранию тканей раковых клеток.
Желательное содержание гидроксихлорохина в составе настоящего изобретения составляет 5-25% (масса/объем) и 20-25% (масса/объем). Если содержание гидроксихлорохина менее 5% (масса/объем), он не проявит лечебного воздействия, а если содержание гидроксихлорохина более 25% (масса/объем), он может вызвать отмирание нормальных тканей, окружающих раковые клетки.
Согласно настоящему изобретению, в инъецируемом составе для местного применения местный анестетик служит для снятия боли во время применения путем введения состава непосредственно в раковые клетки. Предпочтительно в качестве местного анестетика использовать лидокаин в концентрации 1-2% (масса/объем). Антиоксидант также служит для стабилизации состава. В качестве антиоксиданта используется рибофлавин в концентрации 0,1-0,5% (масса/объем).
Также, принимая во внимание растворимость гидроксихлорохина в воде, можно использовать соль гидроксихлорохина. В частности, предпочтение отдается сульфату гидроксихлорохина.
Инъецируемый противораковый состав для местного применения согласно настоящему изобретению можно приготовить в соответствии с любым общепринятым методом приготовления инъецируемых препаратов.
Согласно настоящему изобретению, инъецируемый противораковый состав для местного применения предпочтительно вводить непосредственно в раковые клетки. Состав настоящего изобретения можно вводить повторно с интервалами 3-4 дня в течение нескольких недель, в зависимости от состояния пациента, или можно повторно вводить с интервалами 1-2 дня, в зависимости от размера и развития раковых клеток, в результате чего можно подавить распространение и обмен веществ раковых клеток, чтобы инактивировать раковые клетки за короткий срок.
Описание рисунков
РИС.1 - это графическая схема, представляющая результаты оценки воздействия состава настоящего изобретения на рост клеточной линии саркомы-180 по сравнению с контрольным препаратом с помощью анализа МТТ.
РИС.2 - это графическая схема, представляющая воздействие состава настоящего изобретения на дифференциацию клеточной линии саркомы-180 у белых беспородных мышей по сравнению с контрольным препаратом.
РИС.3 - это графическая схема, представляющая воздействие состава настоящего изобретения на рост солидного рака, вызванного клетками саркомы-180 у белых беспородных мышей.
РИС.4 - это графическая схема, представляющая воздействие состава настоящего изобретения на увеличение времени жизни белых беспородных мышей после введения асцитного ракового новообразования мышам посредством клеток саркомы-180.
Лучший вариант
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на примеры. Следует понимать, однако, что эти примеры приведены в иллюстративных целях и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
Метод испытания
(1) Препараты для введения
Противораковый состав настоящего изобретения, который использовался в этом испытании, был подготовлен в качестве препарата для местного применения путем введения непосредственно в раковые клетки. В частности, гидроксихлорохин был добавлен в физиологический раствор для инъекций с концентрацией 20% (масса/объем), а 20% этанола в качестве растворителя было добавлено в концентрации 10-20% на основе объема полученного состава. Смесь была растворена путем нагрева на водяной бане. Затем туда добавили лидокаин и рибофлавин в количестве 2% (масса/объем) и 0,1% (масса/объем), соответственно, приготовив тем самым инъецируемый состав для местного применения.
Цисплатин, используемый в качестве положительного контрольного препарата, был приобретен у компании Sigma Со. (Сигма Ко) (США).
(2) Раковая клеточная линия
Раковой клеточной линией, используемой в настоящем примере, была саркома-180 (KCLB 4066), полученная из Корейского банка клеточных линий.
В качестве среды культивирования клеточной линии использовалась среда RPMI 1640, содержащая 10% эмбриональную бычью сыворотку (ЭБС), дополненную стрептомицином (100 мкл/мл) и пенициллином (100 мкл/мл).
Клеточная линия саркомы-180 была пересеяна в 5% СO2 инкубатор при 37°С на 48 часов и использовалась во время испытания.
Для испытаний на животных клеточная линия саркомы-180 вводилась в брюшную полость белых беспородных мышей в концентрации 2×107 клеток/мл. Приблизительно после 2 недель асциты были собраны и центрифугированы при 2000 оборотов в минуту, а осадок был два раза промыт, а затем помечен синим трипсином 0,4%, тем самым было получено 2×1077 клеток/мл.
(3) Испытания на животных
Белые беспородные мыши в возрасте 5 недель были приобретены и акклиматизировались в течение 1 недели перед использованием в испытании. Животных держали при температуре 22±2°С и относительной влажности 50% 12 часов при свете /12 часов в темноте.
Пример 1: Измерение цитотоксичности в отношении саркомы-180
Чтобы оценить воздействие состава настоящего изобретения на цитотоксичность, использовался анализ МТТ. Анализ МТТ является лабораторным методом испытаний для измерения жизнеспособности клеток, и может рассматриваться как стандартный колориметрический анализ. При помощи анализа МТТ можно точно измерить распространение и количество живых клеток, он является неотъемлемой процедурой в области бионауки, в частности в области биологии опухолей.
Перед проведением испытаний на живых организмах, таких как испытания на животных, для обнаружения воздействия для разработки новых противораковых препаратов или изучения чувствительности к существующим противораковым препаратам, необходимо провести процесс вне организма, объективно демонстрирующий, что препарат замедляет рост опухоли.
Клеточную линию саркомы-180, доведенную до концентрации клеток 1×105 клеток/мл добавили в каждую лунку 96-луночной плашки и культивировали в 5% СО2 инкубаторе при 37°С в течение 24 часов. После 24 часов культивирования состав изобретения, разведенный до 8 концентраций от 1,0 мкл до 0 мкл, был добавлен в каждую лунку. При этом цисплатин также разбавили подобным образом и добавили в каждую лунку.
Затем клетки культивировали в 5% СO2 инкубаторе при 37°С в течение 24 часов, и добавили 50 мкл реагента МТТ с концентрацией 2 мг/мл. Затем клетки выдержали в инкубаторе при 37°С в течение 4 часов.
Клеточную культуру центрифугировали, чтобы удалить надосадочную жидкость, и добавляли 200 мкл ДМСО в каждую лунку, чтобы растворить окрашенный МТТ осадок, после того как значение OD540 было измерено с помощью считывающего устройства иммуноферментного анализа при длине волны 540 нм.
50% ингибирующая концентрация (IС50) была определена как концентрация препарата, что привело к 50% жизнеспособности клеток, а значение IC50 использовалось как показатель противоракового воздействия препарата.
РИС.1 - графическая схема, показывающая результаты оценки воздействия состава настоящего изобретения на рост клеточной линии саркомы-180 по сравнению с контрольным препаратом с помощью анализа ММТ.
Состав настоящего изобретения был добавлен в суспензию клеточной линии саркомы - 180 с концентрацией клеток 2×107 клеток/мл, а затем ее противораковое действие сравнили с контрольным препаратом цисплатином. В результате, как можно увидеть на РИС.1, значение IC50 состава изобретения было показано при 0,01 мкл или менее.
Другими словами, значение IC50 состава изобретения в отношении саркомы-180, определенное анализом МТТ на живых организмах, было приблизительно в 10 раз ниже, чем у цисплатина, указывая на то, что состав настоящего изобретения имеет превосходное цитотоксическое воздействие.
Пример 2: Ингибирующее воздействие на дифференциацию раковых клеток
Чтобы пронаблюдать за противораковым действием состава настоящего изобретения у белых беспородных мышей, мышам были привиты клетки саркомы-180, и проведена оценка воздействия состава настоящего изобретения на дифференциацию клеток саркомы-180.
В частности, как показано в таблице 1 ниже, животные, приспособившиеся к условиям содержания, были поделены в итоге на 6 групп (Г1-Г6), каждая из которых состояла из 12 животных. В таблице 1 показано создание опытных групп и концентрация препарата.
[Таблица 1]
Группа Доза Количество животных
Г 1 N (нормальная группа) 0 12
Г 2 С (контрольная группа) 0 12
Г 3 L (группа, принимавшая малую дозу) 16,6 мкл/кг веса 12
Г 4 М (группа, принимавшая среднюю дозу) 83,3 мкл/кг веса 12
Г 5 Н (группа, принимавшая большую дозу) 166,6 мкл/кг веса 12
Г 6 Cis (цисплатин) 20 мг/м2 12
Клеточная суспензия саркомы-180 с концентрацией клеток 2×107 клеток/мл была пересажена путем подкожного введения в паховую область всех групп за исключением нормальной группы, вызывая тем самым солидный рак. Состав настоящего изобретения был установлен на малую дозу (16,6 мкл/кг веса), среднюю дозу (83,3 мкл/кг веса) и большую дозу (166,6 мкл/кг веса), каждая доза состава вводилась мышам с 3-дневным интервалом в течение 6 недель сразу после стимулирования асцитного рака, в то же время оценивалось воздействие состава изобретения на прививку и дифференциацию раковых клеточных линий и сравнивались с теми же показателями цисплатина.
В последний день испытания животные прошли биопсию, и у ряда животных, у которых клетки саркомы-180 стабильно росли, эти клетки были измерены и использовались в качестве противоракового индекса. Это же испытание было проведено два раза, результаты двух измерений усреднялись.
РИС.2 - это графическая схема, показывающая воздействие состава настоящего изобретения на дифференциацию клеточной линии саркомы-180 у белых беспородных мышей по сравнению с контрольным препаратом. На РИС.2, L: малая доза состава изобретения; М: средняя доза состава изобретения; Н: большая доза состава изобретения; cis: цисплатин; N: нормальная группа; и С: контрольная группа.
Как описывалось выше, после завершения испытания, наличие или отсутствие раковых клеток в паховой области определялось с помощью биопсии. В результате, как видно на РИС.2, раковые клетки наблюдались у 9,5 животных в группе, принимавшей малую дозу, у 7,5 животных в группах, принимавших среднюю и большую дозу, и у 4,5 животных для контрольного препарата цисплатина.
Другими словами, ингибирующее воздействие состава настоящего изобретения на дифференциацию раковых клеток было несколько выше, чем в контрольной группе, но не выше, чем в группе цисплатина.
Считается, что причиной того, что эффективность состава настоящего изобретения была разной для живых организмов и вне организмов в том, что длина диффузии гидроксихлорохина была ограничена, потому что гидроксихлорохин не растворяется при комнатной температуре.
Тестовый пример 3: Противораковое действие на солидный рак
Чтобы пронаблюдать противораковую активность состава настоящего изобретения у белых беспородных мышей, белым беспородным мышам ввели клетки саркомы-180 для индукции солидного рака, после чего была произведена оценка воздействия инъецируемого состава на смерть клеток саркомы-180.
Согласно Таблице 2 ниже, животные, приспособившиеся к жилищным условиям, были разделены на 4 группы (Г1-Г4), каждая из которых состояла из 10 животных. Таблица 2 ниже показывает определение тестовых групп и концентрацию лекарства.
[Таблица 2]
Группа Доза Количество животных
Г1 Контрольная группа 0 10
Г2 Группа, получающая слабую дозу 83 мкл/кг веса 10
ГЗ Группа, получающая среднюю дозу 166 мкл/кг веса 10
Г4 Группа, получающая сильную дозу 415 мкл/кг веса 10
Взвесь отмытых клеток саркомы-180 с концентрацией клеток 2×107 клеток/мкл была трансплантирована посредством подкожного впрыскивания в паховую область всем группам, в связи с этим получивших солидный рак. Состав настоящего изобретения установлен в дозах, указанных в Таблице 2, каждая доза состава вводилась мышам дважды в неделю с 3-дневным интервалом в течение 6 недель через 1 неделю после трансплантации линии раковых клеток, когда наблюдалась степень индукции солидного рака.
В последний день испытания посредством биопсии был проведен визуальный осмотр, вес опухолевых клеток был измерен и использован в качестве противоракового показателя.
РИС.3 представляет собой графическую схему, показывающую воздействие состава настоящего изобретения на рост солидного рака, индуцированного клетками саркомы-180 у белых беспородных мышей. На РИС.3, Г1: контрольная группа; Г2: введено 83 мкл/кг веса инъецируемого состава (20% гидроксихлорохин); Г3: введено 166 мкл/кг веса инъецируемого состава; и Г4: введено 415 мкл/кг веса инъецируемого состава.
В результате, как можно увидеть по РИС.3, средняя масса опухолевых клеток составила 4,81±1,69 г в контрольной группе, которой не вводилось лекарство, в группе Г2 - 4,16±1,68 г (вводился инъецируемый состав (20% гидроксихлорохина)), в группе Г3 - 3,92±1,00 г, и 3,31+0,72 г в группе Г4, указывая на то, что состав настоящего изобретения сокращал вес солидного рака в зависимости от дозировки.
Тестовый пример 4: Наблюдение противоракового действия на асцитный рак
У мышей с асцитным раком, индуцированным трансплантацией клеток саркомы-180, оценивалось противораковое действие состава настоящего изобретения и воздействие состава на увеличение времени жизни мышей.
Согласно Таблице 3 ниже, животные, приспособившиеся к жилищным условиям, были разделены на 3 группы (Г1-Г3), каждая из которых состояла из 10 животных.
Таблица 3 ниже показывает образование тестовых групп и концентрацию лекарства.
[Таблица 3]
Группа Доза Количество животных
Г1 Контрольная группа 0 10
Г2 Группа, получающая среднюю дозу 166 мкл/кг веса 10
Г3 Группа, получающая сильную дозу 830 мкл/кг веса 10
Взвесь отмытых клеток саркомы-180 с концентрацией клеток 2×107 клеток/мкл была введена в брюшную полость всех групп для индукции асцитного рака. Состав настоящего изобретения установлен в дозах, указанных в Таблице 3, и каждая доза состава вводилась животным с 3-дневным интервалом в течение 6 недель после индукции асцитного рака, тогда как производились наблюдения за смертностью животных, которая сравнивалась со смертностью в группе, которой вводился цисплатин.
РИС.4 представляет собой графическую схему, показывающую воздействие состава настоящего изобретения на продолжительность жизни белых беспородных мышей после индукции асцитного рака у белых беспородных мышей клетками саркомы-180. На Рис.4, Г1: контрольная группа; Г2: введено 166 мкл/кг веса инъецируемого состава (20% гидроксихлорохина); и Г3: введено 830 мкл/кг веса инъецируемого состава.
Смертность животных от асцитного рака исследовалась до последнего дня (42 день) испытания. В результате в контрольной группе мертвые животные начали появляться с 9 дня, и на 21 день около половины животных были мертвы, на 42 день выжило одно животное, но полагают, что выжившее животное не было заражено асцитным раком, или степень индукции асцитного рака у этого животного была недостаточной.
В группе Г2 мертвые животные начали появляться на 13 день, чуть позже, чем в контрольной группе, на 26 день половина животных погибли, но по состоянию на последний день исследования выжило 3 животных. Тем не менее в группе Г3 все животные были мертвы в первый день после введения лекарства. Эти результаты предполагают, что состав настоящего изобретения способствует продлению длительности жизни животных с асцитным раком.
Промышленная применимость
Как описано выше, инъекционный лекарственный состав для местного применения с гидроксихлорохином, в соответствии с настоящим изобретением, показывает значение IC50 против клеток саркомы-180, что примерно в 10 раз ниже, чем у цисплатина, что было определено лабораторным МТТ-тестом, с предположением, что состав настоящего изобретения обладает превосходным цитотоксическим действием. Также состав настоящего изобретения показывает дозозависимое воздействие на солидный рак, индуцированный клетками саркомы-80 в организме. В дополнение к этому, состав настоящего изобретения обладает воздействием на продление длительности жизни пациентов с асцитным раком, индуцированным клетками саркомы-80.

Claims (2)

1. Инъекционный лекарственный противораковый состав для введения непосредственно в раковые клетки, включающий 5-25% (мас./об.) гидроксихлорохина или сульфата гидроксихлорохина, лидокаин в концентрации 1-2% (мас./об.), рибофлавин в концентрации 0.1-0.5% (мас./об.) и физиологический раствор.
2. Состав по п.1, в котором содержание гидроксихлорохина составляет 20% (масса/объем).
RU2012100622/15A 2009-06-24 2010-06-18 Композиция для инъекций, содержащая гидроксихлорохин, для местного применения при лечении рака RU2554497C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2009-0056251 2009-06-24
KR1020090056251A KR101208587B1 (ko) 2009-06-24 2009-06-24 하이드록시클로로퀸을 포함하는 항암 치료를 위한 국소 투여용 주사제 조성물
PCT/KR2010/003938 WO2010151005A2 (ko) 2009-06-24 2010-06-18 하이드록시클로로퀸을 포함하는 항암 치료를 위한 국소 투여용 주사제 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012100622A RU2012100622A (ru) 2013-07-27
RU2554497C2 true RU2554497C2 (ru) 2015-06-27

Family

ID=43387011

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012100622/15A RU2554497C2 (ru) 2009-06-24 2010-06-18 Композиция для инъекций, содержащая гидроксихлорохин, для местного применения при лечении рака

Country Status (9)

Country Link
US (1) US8506973B2 (ru)
EP (1) EP2465494A4 (ru)
JP (1) JP5580409B2 (ru)
KR (1) KR101208587B1 (ru)
CN (1) CN102481253B (ru)
AU (1) AU2010263479B2 (ru)
BR (1) BRPI1010073A2 (ru)
RU (1) RU2554497C2 (ru)
WO (1) WO2010151005A2 (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG193494A1 (en) 2011-03-21 2013-10-30 Vivolux Ab Treatment of solid tumours
CN102731393B (zh) * 2012-06-27 2013-11-13 武汉武药科技有限公司 羟基氯喹衍生物及其合成方法
AU2013318672B2 (en) 2012-09-21 2017-09-28 Vivolux Ab Means and method for treating solid tumours
EP3461493A1 (en) 2013-03-29 2019-04-03 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Wt1 antigen peptide conjugate vaccine
CN105982896A (zh) * 2015-02-15 2016-10-05 广州中医药大学科技产业园有限公司 羟基氯喹在治疗或预防肿瘤中的用途
WO2016186177A1 (ja) * 2015-05-20 2016-11-24 大日本住友製薬株式会社 Ｗｔ１抗原ペプチドおよび免疫調節剤の併用
KR101698003B1 (ko) 2016-06-20 2017-01-19 여오영 퀴닌 염 현탁액을 포함하는 항암 치료를 위한 국소 투여용 주사제 조성물
KR102014596B1 (ko) 2016-08-12 2019-10-21 가톨릭대학교 산학협력단 연조직 경화용 조성물
CN115317482A (zh) * 2021-12-24 2022-11-11 南通大学附属医院 氯喹及其衍生物在制备改善鼻咽癌预后药物中的应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5314894A (en) * 1992-09-15 1994-05-24 Sterling Winthrop Inc. (S)-(+)-hydroxychloroquine
CA2369263A1 (en) * 1999-04-09 2000-10-19 Jessie Au Methods and compositions for enhancing delivery of therapeutic agents to tissues
KR100390332B1 (ko) 2000-08-02 2003-07-07 유원민 항말라리아제와 항암제의 병용투여에 의한 항암제 복합 조성물
EP1856247B1 (en) * 2005-01-19 2016-05-04 The Trustees of The University of Pennsylvania Regulation of autophagy and cell survival
US20080279851A1 (en) * 2007-05-07 2008-11-13 Medlmmune, Llc Anti-icos antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease

Also Published As

Publication number Publication date
RU2012100622A (ru) 2013-07-27
KR20100137962A (ko) 2010-12-31
US20120095045A1 (en) 2012-04-19
CN102481253B (zh) 2014-06-25
AU2010263479A1 (en) 2012-02-09
CN102481253A (zh) 2012-05-30
US8506973B2 (en) 2013-08-13
EP2465494A4 (en) 2013-02-27
KR101208587B1 (ko) 2012-12-06
JP2012530697A (ja) 2012-12-06
EP2465494A2 (en) 2012-06-20
WO2010151005A3 (ko) 2011-05-19
AU2010263479B2 (en) 2014-05-01
WO2010151005A2 (ko) 2010-12-29
BRPI1010073A2 (pt) 2016-03-15
JP5580409B2 (ja) 2014-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2554497C2 (ru) Композиция для инъекций, содержащая гидроксихлорохин, для местного применения при лечении рака
EP3023104B1 (en) Recombinant ganoderma lucidum immunomodulatory protein (rlz-8) for use in treating melanoma
CN108864311A (zh) 一种抑制md2与cirp蛋白结合的短肽及其应用
CN110664807B (zh) 一种具有协同抗黑色素瘤功效的药物组合物及其应用
CN116251083A (zh) 2-(甲氨基)苯甲酸甲酯在制备治疗由新冠病毒诱导的细胞炎症药物中的应用
CN111803484B (zh) 奥替溴铵在制备抗肿瘤药物中的应用
CN111249274B (zh) 银杏内酯b在制备胶质瘤细胞活性抑制剂中的应用
CN110051734B (zh) 一种抗结肠炎相关性结肠癌的药物组合物及其应用
CN107184585B (zh) Hc-067047在制备抗胶质瘤的药物中的应用
CN102633668B (zh) 化合物在转录因子失调相关疾病的治疗药物中的应用
CN102440987B (zh) 含有芹菜素及芹菜素类衍生物和青蒿素及青蒿素类衍生物的药物组合物及其应用
Saakyan et al. Assessment of the chemosensitivity of uveal melanoma cells ex vivo
CN107693509A (zh) Sb‑fi‑26在制备治疗乳腺癌药物中的应用
CN115737817A (zh) 络氨酸激酶抑制剂在制备治疗棘球蚴病药物中的应用
US10758581B2 (en) Treatment of cancer
CN110974822B (zh) 吡咯烷二硫代氨基甲酸铵的制药用途
CN109106711A (zh) 双环醇及其可药用衍生物用于预防或治疗药物性肝损伤的用途
US20240058292A1 (en) Pharmaceutical composition for treating cancer, and preparation method and use thereof
Miller et al. Metastatic suppurative arthritis with subcutaneous emphysema caused by Escherichia coli
CN102895221A (zh) 一种靶向降解Bcr-Abl蛋白的试剂及其在制备费城染色体阳性肿瘤治疗药物中的应用
CN114177178A (zh) 一种石蒜碱的新应用：增强索拉菲尼治疗肝癌的敏感性
CN114404398A (zh) Ros抑制剂nac在制备用于治疗三阴性乳腺癌的药物中的应用
KR20220003475A (ko) 3-케토아실 CoA 타이올레이스 억제제 및 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
RU2320334C1 (ru) Средство для ингибирования роста опухоли и способ ингибирования роста опухоли в эксперименте
CN114177169A (zh) 一种使用硫化氢缓释供体adt-oh抑制黑色素瘤转移的方法及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
HE9A Changing address for correspondence with an applicant
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20160619