BR112015006370B1 - Composto citotóxico, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, mistura, composição farmacêutica e uso do referido composto - Google Patents

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Abstract

COMPOSTO CITOTÓXICO, SUA MISTURA E SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL, SAL/SOLVENTE COMPLEXO, METAL COMPLEXO, EXCETO UM COM QUALQUER DE FE2+, FE3+, CO2+, COMPLEXO SOLVENTE OU PRÓ- FÁRMACO, BEM COMO SEU USO E COMPOSIÇÃO O COMPREENDENDO. Em um composto citotóxico de fórmula geral (I) R é H ou metila ou metileno substituído por alquila linear ou ramificada C1 -C4, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila linear ou ramificada C1-C4 , metóxi, metóxi substituído por a partir de um a três grupos flúor, halogênio; R2 é H ou alquila linear ou ramificada C1-C4 ; X é CH ou N; Y é CH ou N.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se a um meio para o tratamento de tumores de câncer sólidos, em particular tumores de câncer sólidos disseminados, em uma pessoa afetada por câncer e para um método correspondente.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] Novas e eficazes drogas anticâncer precisam ser desenvolvidas para pacientes que sofrem de câncer disseminado. Desenvolvimento de medicamentos para tumores sólidos está associado a problemas específicos devido às condições biofísicas e metabólicas complexas no tecido tumoral 3D que pode ser difícil de imitar em sistemas in vitro experimentais. Hipóxia e difusão limitada de nutrientes são conhecidas por levar a quiescência e resistência aos agentes anticancerígenos convencionais e terapia de radiação. Além disso, os fármacos anticancerígenos devem ser capazes de penetrar no parênquima do tumor para atingir as células cancerosas em concentrações tóxicas. Alguns medicamentos que estão em uso clínico para o tratamento de tumores sólidos apresentam baixa penetração em massas tumorais 3-D, o que pode ser uma das razões para a sua eficácia limitada. Esferóides multicelulares (MCS) imitam tumores sólidos humanos melhor do que culturas monocamada 2-D e, portanto, são mais adequados do que as culturas monocamada para o rastreio de fármacos ativos em tumores sólidos.
[003] A morte celular está frequentemente dividida em três tipos de morte celular: apoptose (tipo I), morte celular autofágica (tipo II) e necrose (tipo III). A apoptose é mediada pela ativação de caspases. A autofagia é um mecanismo evolucionariamente conservado para a degradação de proteínas celulares de longa duração e organelas celulares danificadas. A formação de autofagosomas é uma das principais características da autofagia. Formação de autofagosoma requer ativação de fosfatidilinositol-3-quinase classe III e também é dependente de dois sistemas de conjugação tipo ubiquitina (ATG-Atg12 e Atg8). Autofagia protege células em condições de privação de nutrientes, e células em apoptose quando autofagia é inibida. Características morfológicas de autofagia também foram observadas durante a morte celular em condições de inibição da caspase.
OBJETIVOS DA INVENÇÃO
[004] Um objetivo principal da invenção é o de fornecer um meio eficaz para o tratamento de tumores de cânceres sólidos.
[005] Um outro objetivo da invenção é fornecer um método terapêutico utilizando os meios.
[006] Outros objetivos da invenção se tornarão evidentes a partir do seguinte sumário da invenção, um certo número de modalidades preferidas da mesma ilustradas em desenhos, e reivindicações anexas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[007] De acordo com a invenção é revelado um meio eficiente para o tratamento de tumores cancerosos sólidos. O meio é um composto da fórmula geral I, em que R é H ou metila ou metileno substituído por alquila linear ou ramificada C1-C4, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila linear ou ramificada C1-C4, metóxi, metóxi substituído por a partir de um a três grupos flúor, halogênio; R2 é H ou alquila linear ou ramificada C1-C4; X é CH ou N; Y é CH ou N; R não compreende H ou metila se R1 é H ou alquila C1-C4, R2 é H ou alquila linear ou ramificada C1-C4, X é N e Y é N.
Figure img0001
[008] É preferido que R2 seja H. Modalidades preferidas do composto da invenção compreendem R = H, R1 = 6-CH3, R2 = H, X e Y = CH; R = CH2C(CH3)3, R1 = 6-CH3, R2 = H, X e Y = N; R = CH2 CH3, R1 = 6-CH3, R2 = H, X e Y = N.
[009] De acordo com um aspecto preferido da invenção, o composto de fórmula geral pode ser adicionalmente substituído por alquila linear ou ramificada C1-C4 em uma das posições 6, 7, 8, 9 da mono-, di- ou triazacarbazolila não substituída por R1.
[0010] O composto da presente invenção compreende qualquer sal farmaceuticamente aceitável, sal/solvente complexo, metal complexo (exceto um com qualquer de Fe2+, Fe3+, Co2+), solvente complexo, e pró-fármaco destes.
[0011] O composto da invenção pode existir como uma mistura dos seus isômeros cis/trans na ligação N = C conectando a porção 1-piridina-2-il com a porção iminofluoren-2-il. Uma vez que a taxa de isomerização em condições fisiológicas é substancial se presume que os isômeros exerçam um efeito farmacológico semelhante ou até substancialmente o mesmo no corpo.
[0012] O composto da invenção é uma quelante de ferro permeável na célula. Embora não desejando limitar pela teoria, os inventores acreditam que o efeito anticâncer do composto da invenção é baseado nas suas propriedades quelantes de ferro.
[0013] O composto da presente invenção exibe um efeito citotóxico em um número de modelos in vitro e in vivo. O efeito citotóxico reside na redução da respiração mitocondrial. Sabe-se que o tecido de câncer de cólon contém glicose em concentrações de ~10% do que do tecido normal, e sugere-se que o tecido do câncer dependa de respiração aeróbica através do ciclo de Krebs (Hirayama A et al., Cancer Res 69 (2009) 4918 -4925). Em um modelo esferóide multicelular de câncer de cólon HCT116 in vitro o composto da presente invenção produz a morte celular correspondente a um índice de sobrevivência (SI) de 50% ou menos a uma concentração de 10 μM/L. Nesta aplicação, a limitação da sobrevivência celular para 50% ou menos a uma concentração de 10 μM/L por um composto químico é considerada um efeito citotóxico substancial e assim denominada. A atividade citotóxica para esferóides indica que o composto da invenção afeta tanto a populações de células de proliferação e quiescentes. Enquanto o composto da invenção também afeta a proliferação celular de cultura de células de câncer de cólon HCT116 monocamada em meio de glucose elevada sob condições de normóxia, inanição de glicose aumenta a atividade antiproliferativa.
[0014] O composto da invenção induz a disfunção mitocondrial e aumenta a dependência de glicose. A depleção de glicose aumenta a sensibilidade de células cancerosas para o composto da presente invenção resultando no aumento da citotoxicidade e apoptose.
[0015] De acordo com a presente invenção é descrita a utilização do composto da invenção para o tratamento de um tumor canceroso sólido de uma pessoa. De acordo com um aspecto preferido, o quelante de ferro permeável na célula da presente invenção é de preferência utilizado em combinação com um agente inibidor de autofagia para tal tratamento.
[0016] De acordo com um outro aspecto preferido da invenção é revelada uma composição farmacêutica compreendendo o quelante de ferro da invenção e um veículo farmacêutico. A composição farmacêutica da invenção pode ser administrada por qualquer via adequada, tal via oral ou parentérica. Os veículos adequados compreendem, por exemplo, dimetil sulfóxido e meios aquosos, tais como misturas compreendendo dimetil sulfóxido e água. Veículos de fluidos preferidos são aqueles capazes de dissolver o composto da invenção. Outros veículos de fluidos preferenciais, em particular veículos aquosos, são aqueles que compreendem o composto da invenção em uma forma finamente dispersa, tal como na forma de micropartículas de um tamanho de 10 μm ou menor.
[0017] De acordo com ainda outro aspecto preferido da invenção é divulgado um método de tratamento de um câncer sólido em uma pessoa, que compreende a administração à pessoa de uma dose farmacologicamente eficaz do quelante de ferro da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, complexo de pró-fármaco destes. A dose farmacologicamente eficaz é administrada preferencialmente composta pela composição farmacêutica da invenção.
[0018] De acordo com um aspecto preferido adicional da invenção é divulgado um método de tratamento de um câncer sólido em uma pessoa, que compreende privar o câncer de glicose e administrar à pessoa uma dose farmacologicamente eficaz do quelante de ferro da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, complexo de pró- fármaco destes.
[0019] O composto da invenção induz uma resposta autofágica in vitro e in vivo. Por isso, é preferível administrar o composto da invenção em combinação com um agente de inibição de autofagia. Um agente de inibição de autofagia preferido é cloroquina. Em vista deste aspecto é divulgado o uso de um agente de inibição de autofagia e um quelante de ferro permeável na célula em combinação no tratamento de um tumor sólido. Com "em combinação" entende- se a administração do agente de inibição de autofagia e o quelante de ferro permeável na célula em uma relação temporal estreita, tal como, ao mesmo tempo ou dentro de um período de até um dia e até mesmo uma semana. O agente de inibição de autofagia e o quelante de ferro permeável na célula podem ser administrados na forma de uma composição farmacêutica compreendendo os mesmos ou na forma de composições farmacêuticas separadas. Se administrado na forma de uma composição farmacêutica, a combinação compreende um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0020] Na combinação do agente de inibição de autofagia e o quelante de ferro permeável na célula, o agente de inibição de autofagia é preferencialmente selecionado a partir de cloroquina. Outros agentes de inibição de autofagia preferidos compreendem hidroxicloroquina, 3-metiladenina, adenosina, bafilomicina A1, 5-amino-4-imidazol carboxamida ribósido, wortmanina, e viniblastina.
[0021] Mais inibidores de autofagia para utilização na invenção são os da fórmula geral II:
Figure img0002
divulgados no documento WO 2011/011522 A2, o qual é aqui incorporado por referência.
[0022] De acordo com a presente invenção é também revelado um método de tratamento de um tumor sólido em uma pessoa afetada por câncer, o método compreendendo a administração ao referido indivíduo de uma dose farmacologicamente eficaz da combinação de agente de inibição de autofagia e quelante de ferro permeável na célula da invenção em uma estreita relação temporal, tal como, ao mesmo tempo ou dentro de um dia ou uma semana. A administração pode ser por qualquer via adequada, tal como parentérica ou por via oral na forma de combinações farmacêuticas separadas, uma compreendendo o inibidor de autofagia e um veículo farmaceuticamente aceitável, por exemplo, dimetil sulfóxido, ou em uma única combinação farmacêutica quando administrada ao mesmo tempo, compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável, tal como dimetil sulfóxido.
[0023] De acordo com um aspecto ainda mais preferido da invenção é divulgado um método de tratamento de um câncer sólido em uma pessoa, compreendendo a administrar à pessoa a combinação de agente de inibição de autofagia e quelante de ferro permeável na célula em dose farmacologicamente eficaz, simultaneamente ou em um relacionamento de tempo próximo, como dentro de uma hora ou um dia ou uma semana. A administração é preferencialmente em forma de composição (s) farmacêutica descrita acima, e pela via adequada parentérica ou peroral ou outra.
[0024] A invenção vai agora ser descrita em mais detalhe por referência a um número de modalidades preferidas ilustradas em desenhos compreendendo um número de Figuras
DESCRIÇÃO SUMÁRIA DAS FIGURAS
[0025] As Figuras 1a-1l ilustram a citotoxicidade do composto da invenção em um modelo de célula de carcinoma de cólon HCT116.
[0026] As Figuras 2a-2h mostram a ausência de citotoxicidade substancial em compostos não compreendidos pela invenção, mas sendo de estrutura semelhante.
DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES PREFERIDAS MATERIAIS E MÉTODOS Compostos da invenção
[0027] Compostos exemplares (Tabela 1) da fórmula geral I da presente invenção foram preparados.
Figure img0003
[0028 ] A tabela 2 mostra uma série de novos compostos de fórmula geral II não compreendidos pela invenção. Sua citotoxicidade é baixa ou essencialmente nenhuma. Eles foram preparados para efeito de comparação.
Figure img0004
MÉTODOS GERAIS
[0029] Todos os solventes utilizados eram de grau HPLC, ou melhor. Condições anidras foram estabelecidas por adição de um excesso de crivos moleculares de 3 Angstron para o solvente pelo menos 24 h antes da utilização. Os espectros de massa de ionização por eletropulverização de baixa resolução foram obtidos usando um espectrômetro de massa Agilent no modo de ionização positivo. A cromatografia flash foi realizada em sílica gel Merck 60 (230-400 mesh). Dados LC/MS analíticos foram obtidos com um espectrômetro de massa Agilent; Sistema Agilent 1100, (a) coluna ACE C8, (50 x 3,0 mm, 5 μM); Gradiente: 10-97% acetonitrila em água/0,1% de TFA, em 3 min, 1,0 mL/min. (B): coluna Xbridge C18, (3,5 μm, 50 x 3,0 mm); gradiente de acetonitrila de 10% a 97% em 10 mM NH4HC03 (pH 10) durante 3 minutos, 1 mL/min. Nomes de estruturas químicas foram determinados por meio de Marvin Sketch 5.2.6, ChemAxon. EXEMPLO 1 Processo geral para a preparação dos intermediários 5H-[1, 2,4] triazino [5,6-b] indol-3-il- hidrazina utilizados na síntese dos compostos da invenção 1-8
[0030] Tiossemicarbazida (50 mg, 0,1 1 mmol), as respectivas isatinas (0,12 mmol) e K2CO3 (23,4 mg, 0,17 mmol) foram dissolvidos em água (1 mL) e sofreram refluxo durante 1,5 horas. Em seguida, a temperatura foi ajustada à temperatura ambiente. As misturas foram acidificadas com HOAc e os precipitados filtrados. As águas-mães foram concentradas. Os derivados 2H, 3H, 5H-[1,2,4]triazino-[5,6- b]indol-3-tiona brutos foram utilizados sem purificação no passo seguinte.
[0031] Uma mistura do respectivo derivado 2H, 3H, 5H-[1,2,4]triazino-[5,6-b]indol-3-tiona (0,1 mmol) e hidrato de hidrazina (10 ml) foi submetida a refluxo durante 4 h. Ao arrefecer formou-se um precipitado e foi filtrado. O precipitado foi lavado com THF e éter dietílico, e seco à temperatura ambiente. Os intermediários 5H-[1,2,4]triazino=[5,6-b]indol-3-ilhidrazina obtidos foram utilizados sem purificação adicional. EXEMPLO 2. Procedimento Geral para a preparação de compostos da invenção 1-8
[0032] O intermediário 5H-[1,2,4]triazino-[5,6- b]indol-3-ilhidrazina respectivo (0,1 mmol) foi suspenso em 5% de ácido acético em água (1 mL) e aquecido a 50°C. Para a suspensão quente 2-acetilpiridina (0,50 mL) foi adicionada e a reação foi mantida a 50°C durante 3 h. A mistura de reação foi filtrada. Os produtos sólidos foram cuidadosamente lavados com EtOH e secos à temperatura ambiente.
[0033] 2-[(1E)-1-(2-{7-cloro-5H-[1,2,4]triazino-[5, 6-b]indol-3-il}hidrazina-1-ilideno)etil]piridina (composto 1). Pureza 98% (isômero principal); LC/MS: ta 1,7760 (isômero principal), 1,945 (isômero secundário), MS ESI+/MS ESI+ ms/z 338 [M + H]+.
[0034] 2-[(1E)-1-(2-{6-cloro-5H-[1,2,4]triazino- [5,6-b]indol-3-il}hidrazina-1-ilideno)etil]piridina (Composto 2). Pureza 96% (isômero principal); LC/MS: ta 1,667 (isômero principal), 1,868 (isômero secundário), MS ESI+/MS ESI+ ms/z 338 [M + H]+.
[0035] 2-[(1E)-1-(2-{8-metóxi-5H-[1,2,4]triazino- [5,6-b]indol-3-il}hidrazina-1-ilideno)etil]-piridina (composto 3). Pureza 99%; LC/MS: ta 1,661 (isômero principal); MS ESI+/MS ESI+ ms/z 334 [M + H]+.
[0036] 2-[(1E)-1-{2-[8-(trifluorometóxi)-5H- [1,2,4]triazino[5,6-b]indol-3-il]hidrazina-1-ilideno}etil] piridina (composto 4). Pureza 99% (isômero principal); LC/MS: ta 1,996 (isômero principal), 2,166 (isômero secundário); MS ESI+/MS ESI+ ms/z 388 [M + H]+.
[0037] 2-[(1E)-1-(2-{6,8-dimetil-5H-[1,2]triazino- [5,6-b]indol-3-il}hidrazin-1-ilideno)etil]-piridina (composto 5). Pureza 92% (isômero principal); LC/MS: ta 2.016 (isômero principal), 1,878 (isômero secundário); MS ESI+ MS/ESI+ ms/z 332 [M + H]+.
[0038] 2-[(1E)-1-(2-{9-Bromo-5H-[1,2,4]triazino- [5,6-b]indol-3-il}hidrazina-1-ilideno)etil]piridina (Composto 6). Pureza 99% (isômero principal); LC/MS: ta 1,744 (isômero principal), 1,927 (isômero secundário); MS ESI+ MS/ESI+ ms/z 383/385 [M + H]+.
[0039] 2-[(1E)-1-(2-{8-Cloro-5H-[1,2,4]triazino-[5, 6-b]indol-3-il}hidrazina-1-ilideno)etil]-piridina (composto 7). Pureza 98%; LC/MS: ta 1,800; MS ESI+ MS/ESI+ ms/z 338/340 [M + H]+.
[0040] 2-[(1E)-1-(2-{9-metil-5H-[1,2,4]triazino- [5,6-b]indol-3-il}hidrazina-1-ilideno)etil]piridina (Composto 8). Pureza 92% (isômero principal); LC/MS: ta 1,790 (isômero principal), 1,941 (isômero secundário); MS ESI+ MS/ESI+ ms/z 318 [M + H]+. EXEMPLO 3. Processo para a preparação de compostos da invenção 9 e 10
[0041] Para uma suspensão agitada de 3-hidrazinil- 6-metil-5H-[1,2,4]triazino-[5,6-b]indol (20 mg, 0,09 mmol) em 5% de ácido acético em água (0,67 ml) a respectiva cetona (0,47 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada a 50°C durante o tempo especificado a seguir). Após arrefecimento, água (1 mL) foi adicionada, o precipitado foi filtrado e lavado com água/acetonitrila 1:1 e 2:1 ou com éter dietílico.
[0042] 2-[(1E)-1-(2-{6-metil-5H-[1,2]triazino-[5,6- b]indol-3-il}hidrazina-1-ilideno)propil]-piridina (composto 9). A mistura de reação foi agitada a 50°C durante 1 h 15 min. Um precipitado formado e lavado com éter dietílico para dar o composto de título em 99% de pureza, Método B, LC/MS: ta 1,851 (isômero principal), 1,982 (isômero secundário); MS ESI+ MS/ESI+ ms/z 332 [M + H]+.
[0043] 2-(3,3-Dimetil-N-{6-metil-5H- [1,2,4]triazino-[5,6-b]indol-3-}butanohidrazonoila)piridina (composto 10). A reação foi agitada a 50°C durante 2 horas e depois a 60°C durante a noite e, finalmente, a 80°C durante 3 dias. Os sólidos foram removidos por filtração e lavados com éter dietílico e acetonitrila para dar o produto de título em 90% de pureza, Método B, LC/MS: ta 2,25, MS ESI+/MS ESI+ ms/z 374 [M + H]+. EXEMPLO 4. Processo para a preparação de 2-e 3-[(1Z)-1- (2-{8-metil-8H,8aH,9H-pirido[2,3-b]indol-2-il}hidrazina-1- ilideno)etil]piridinas
[0044] 2,6-Dicloro-3-(3-metil-2-nitrofenil) piridina. Em um frasco de micro-ondas, 270 mg de 2-nitro-3- bromo-tolueno (1,25 mmol) e 240 mg de ácido 2,6-dicloro- piridina-3-bórico (240 mg) foram dissolvidos em 4 ml de uma mistura de solventes (1,4-dioxano/H20, 4:1), a que carbonato de potássio (345 mg) foi adicionado, seguido pela adição de 28 mg de tetraquis Pd (PPh3)4 (0,025 mmol), desgaseificado com nitrogênio durante 5 min em um reator de micro-ondas a 100°C durante 15 min, e evaporado para remover a maior parte do solvente. O resíduo foi dissolvido em 50 ml de acetato de etila, lavado com 3 x 10 ml de salmoura, e seco sobre MgSO4. Após evaporação do solvente o resíduo foi purificado por cromatografia flash (heptano/acetato de etila, 85:15). Composto de título puro (99 mg, 28%) foi obtido como um pó branco. LC-MS: ta 1,803; MS ESI+/MS ESI+ ms/z 283 [M + H]+.
[0045] 2-(2,6-dicloropiridina-3-il)-6-metilanilina. Em um frasco de vidro, 282 mg de 2,6-dicloro-3-(3-metil-2- nitrofenil) piridina (1 mmol) foi dissolvido em 20 ml de metanol, em seguida, 325 mg de pó de zinco (5 mmol) e 570 μl de ácido acético (10 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min, depois a 75°C durante 1 h. Após a reação estar terminada, a mistura de reação foi filtrada para remover o precipitado e o precipitado lavado com 20 ml de metanol, em seguida evaporado para remover a maior parte do solvente. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e salmoura, e purificado por cromatografia (heptano/acetato de etila, 90: 10). LC- MS: ta 1,734; MS ESI+ MS/ESI+ ms/z 253 [M + H]+.
[0046] 2-cloro-8-metil-8H,8aH,9H-pirido[2,3-b]- indol. 2-(2,6-dicloropiridina-3-il)-6-metilanilina (154 mg, 0,61 mmol), 59 mg de iodeto de cobre, 70 mg de L-prolina (0,61 mmol) e 398 mg de Cs2CO3 (1,22 mmol) foram misturados com 8 ml de DMF, aquecido a 90°C durante 1 hora, depois a 100°C durante 5 h, diluído com acetato de etila, e lavado com salmoura para remover mais de DMF e base. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (heptano/acetato de etila 90:10), rendimento de 49 mg. LC-MS: ta 1,730; MS ESI+/MS ESI+ ms/z 217 [M + H]+.
[0047] 2-hidrazinil-8-metil-8H,8aH,9H-pirido[2,3-b] indol. 2-cloro-8-metil-8H,8aH,9H-pirido[2,3-b]indol (33 mg, 0,15 mmol) foi suspenso em 0,8 ml de hidreto de hidrazina, e agitado a 85°C ao longo do fim de semana. O material de partida foi completamente convertido. A mistura foi arrefecida para formar um precipitado. O produto bruto foi separado por filtração para se obter 21 mg do composto de título bruto, o qual foi utilizado no passo seguinte sem purificação. LC-MS: ta 1,320; MS ESI+ MS/ESI+ ms/z 213 [M + H]+.
[0048] 3-[(1Z)-1-(2-{8-metil-8H,8AH,9H-pirido[2,3- b]-indol-2-il}hidrazina-1-ilideno)etil]-piridina (composto 19). 2-hidrazinil-8-metil-8H,8aH,9H-pirido-[2,3-b]indol (10 mg, 0,05 mmol) foi suspenso em 0,5 ml de ácido acético a 5%, compreendendo 27 μl de 3-acetil piridina e agitado à TA durante 30 min, depois a 50°C durante mais 30 minutos. Depois de arrefecer até a TA o precipitado que se tinha formado foi recolhido e purificado por prep. HPLC (coluna C18, metanol gradiente 45-85% em 10 mM NH4HCO3 (pH 10), 25 ml/min.). O composto de título (1 mg) foi obtido em 90% de pureza. LC-MS: A, ta 1,674, B ta 2.314; MS ESI+/MS ESI+ ms/z 316 [M + H]+.
[0049] 2-[(1Z)-1-(2-{8-metil-8H,8aH,9H-pirido-[2,3- b]indol-2-il}hidrazina-1-ilideno)etil]piridina (composto 11). 2-hidrazinil-8-metil-8H,8aH,9H-pirido-[2,3-b]indol (10 mg, 0,05 mmol) foi suspenso em uma mistura de 0,5 ml de ácido acético a 5% e 28 μl de 2-acetil piridina, e agitado à TA durante 30 min. A temperatura foi elevada a 50°C e a mistura foi agitada durante mais 30 min, então arrefecida até a TA. Formou-se um precipitado, o qual foi purificado por prep. HPLC, (coluna C18, metanol gradiente 45-85% em 10 mM NH4HCO3 (pH 10), a 25 ml/min). O composto de título (1 mg) foi obtido em 95% de pureza. LC-MS: A, ta 1,805, B, ta 2,608; MS ESI+ MS/ESI+ ms/z 316 [M + H]+.
[0050] Abreviaturas: ACN, acetonitrila; DCM, diclorometano; DMF, dimetilformamida; rt, tempo de retenção; RT temperatura ambiente; LC, cromatografia líquida; SI, índice de sobrevivência Exemplo 5. Cultura celular, geração de MCS e determinação da citotoxicidade in vitro
[0051] 16 células de carcinoma de cólon HCT1 foram mantidas em meio modificado 5A de McCoy/10% de soro fetal de vitelo a 37°C em 5% de CO2, MCS foi preparado utilizando uma modificação do método de Herrmann R et al., Rastreio de compostos que induzem apoptose de células de câncer cultivadas como esferóides multicelulares. Rastreio J Biomol 2008; 13: 1-8. Uma suspensão de células contendo 10000 células (200 μl) foi adicionada a cada poço de 96 placas de poços revestidas de poli-HEMA. Os poços foram então sobrecarregados pela adição de um meio de 170 μl adicional para adquirir uma curvatura da superfície convexa. Espaçadores de plastilina (3 mm) foram colocados nos cantos de cada placa para evitar as tampas tocarem o meio. As placas foram, em seguida, invertidas a fim de permitir as células sedimentarem para a interface líquido/ar e incubadas em agitação suave. Após 24 h de incubação, as placas foram devolvidas ao normal. Primeiro excesso de meio foi removido por aspiração e, em seguida, espaçadores de plasticina. As placas foram incubadas durante 4 dias antes do tratamento com drogas. Após 24 horas de tratamento com drogas, NP40 foi adicionado ao meio de cultura a uma concentração de 0,1% para extrair caspase- clivada K18 a partir de MCS e para incluir material liberado para o meio a partir de células mortas. Caspase- clivada queratina-18 (K18-Asp396) foi determinada utilizando 25 ml de meio/extrato utilizando o ensaio ELISA CytoDeath M30 (uma variante do teste ELISA M30-Apoptosense® (Hagg M et al., um ensaio de elevado rendimento para rastreio de drogas pró-apoptóticas Invest New Drugs 2002; 20: 253-9), desenvolvido para uso in vitro (Peviva AB, Bromma, Suécia)). Medições de viabilidade foram realizadas pelo método de fosfatase ácida (APH) descrito por Friedrich et al, Uma ferramenta confiável para determinar a viabilidade celular em cultura 3-d complexa: O ensaio de fosfatase ácida. Rastreio J Biomol 2007; 12: 92537. Atividade de fundo foi subtraída. A citotoxicidade dos compostos da invenção (Figuras 1 a-1l) e de compostos estruturalmente relacionados não abrangidos pela invenção (Figuras 2a-2h) foi determinada no modelo de célula de carcinoma de cólon HCT116 e expressa pelo índice de sobrevivência das células na dependência da concentração de composto. Exemplo 6. O composto da invenção exibe citotoxicidade in vivo
[0052] O composto da invenção (Composto 11) foi injetado intravenosamente em ratos NMRI. Na dose máxima tolerada (MTD) de 16 mg/kg, uma concentração de plasma inicial de ~100 μM foi observada, > 10 vezes o IC50 de linhas de célula tumorais e células de câncer colorretais de paciente primário in vitro. O composto foi rapidamente distribuído e finalmente eliminado com uma meia-vida de 4 ~ 5 h. A toxicidade sistêmica do composto da invenção é baixa. Doses de até 4,5 mg/kg não produziram mudanças notáveis nos parâmetros de plasma do animal como ALT hepática, glicemia e proteína total nem eles evitam que os animais ganhem peso. EXEMPLO 7. O composto da invenção é um quelante de ferro permeável na célula
[0053] Para testar se a atividade citotóxica do composto da invenção é dependente da depleção de ferro, cloreto de ferro foi adicionado a HCT116 células antes da adição do composto da invenção. Cloreto de ferro foi encontrado para revogar completamente o efeito do composto da invenção, tanto em células HCT-116 que expressam wtp53 como em células HCT116 em que o gene p53 foi interrompido. EXEMPLO 8. Composição Farmacêutica
[0054] O composto da invenção é dissolvido em um solvente orgânico, por exemplo, metanol, que compreende, pelo menos, dois equivalentes molares de ácido clorídrico. Por adição de um segundo solvente, por exemplo, etanol, o dicloridrato do composto precipita da solução tal como ou como um complexo com o solvente de precipitação, por exemplo, como composto 2-HCl EtOH. O dicloridrato/etanol complexo é uma modalidade preferida do composto da invenção para utilização em uma composição farmacêutica. É preferencialmente utilizado na forma de um crioprecipitado. Se desejado, o crioprecipitado pode ser incorporado em um comprimido em combinação com excipientes farmacêuticos em pó convencionais, tais como manitol, amido, e microcelulose. Os excipientes devem ser de baixa basicidade. Quando suspenso em água, eles não devem aumentar o pH acima de 7,0, mas sim fornecer um pH de 5,07,0.
[0055] Os estudos de estabilidade à temperatura ambiente foram conduzidos com entre 0,1 mg/L até 15 mg/L do dicloridrato/etanol complexo em 5% de manitol aquoso (para fornecer isotonicidade). Soluções mais fracas foram encontradas para degradar mais rapidamente. Por exemplo, cerca de 2,5% de composto 11 é degradado após armazenamento durante 100 h de uma solução contendo 15 mg de composto por litro, enquanto cerca de 5% do composto é degradado em uma solução que compreende um composto de 2 mg por litro, e cerca de 1/3 do composto em uma solução compreendendo 0,1 mg de composto por litro. HPLC revela a formação de um número de produtos de degradação.

Claims (14)

1. Composto citotóxico, caracterizado pelo fato de ser de fórmula geral I,
Figure img0005
em que R é H ou metila ou metileno substituído por alquila linear ou ramificada C1-C4, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila linear ou ramificada C1-C4, Br ou Cl, metóxi, metóxi substituído por a partir de um a três átomos de flúor; R2 é H; X é CH ou N; Y é CH ou N; R não compreende H ou metila se R1 é H ou alquila C1-C4, R2 é H, X é N e Y é N. .
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo consistindo de R = H, R1 = 6-CH3, R2 = H, X e Y = CH; R = CH2C(CH3)3, R1 = 6-CH3, R2 = H, X e Y = N; ou R = CH2CH3, R1 = 6-CH3, R2 = H, X e Y = N.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R = CH2C(CH3)3, R1 = 6-CH3, R2 = H, X e Y = N.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R = CH2CH3, R1 = 6-CH3, R2 = H, X e Y = N.
5. Mistura, caracterizada pelo fato de que é de isômeros cis e trans do composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4.
6. Sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser um sal/solvente complexo, metal complexo, exceto um com qualquer dentre Fe2+, Fe3+, Co2+, complexo solvente do composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4.
7. Sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de cloridrato e dicloridrato.
8. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende o composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou o sal conforme definido na reivindicação 6 ou 7, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou o sal, de acordo com a reivindicação 6 ou 7, ou a composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de um tumor canceroso sólido de uma pessoa.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou o sal, de acordo com a reivindicação 6 ou 7, ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que é para o uso, conforme definido na reivindicação 9, compreendendo administrar uma dose farmacologicamente eficaz.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou o sal, de acordo com a reivindicação 6 ou 7, ou a composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que é para uso, conforme definido na reivindicação 9 ou 10, em que o tumor é carente em glicose antes de administrar a dose farmacologicamente eficaz.
12. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para tratar tumor canceroso sólido em uma pessoa.
13. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma dose farmacologicamente eficaz da composição.
14. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o tumor é carente em glicose antes de administrar a dose farmacologicamente eficaz.
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