TR201809040T4 - Solid tümörlerin tedavisi. - Google Patents
Solid tümörlerin tedavisi. Download PDFInfo
- Publication number
- TR201809040T4 TR201809040T4 TR2018/09040T TR201809040T TR201809040T4 TR 201809040 T4 TR201809040 T4 TR 201809040T4 TR 2018/09040 T TR2018/09040 T TR 2018/09040T TR 201809040 T TR201809040 T TR 201809040T TR 201809040 T4 TR201809040 T4 TR 201809040T4
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- cells
- treatment
- mcs
- compound
- hct116
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 9
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 60
- 210000002236 cellular spheroid Anatomy 0.000 description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 10
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 8
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 description 7
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- CDEURGJCGCHYFH-DJLDLDEBSA-N 5-ethynyl-2'-deoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C#C)=C1 CDEURGJCGCHYFH-DJLDLDEBSA-N 0.000 description 5
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 5
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynoxypropan-2-ol Chemical compound CC(O)COCC#C GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000013563 Acid Phosphatase Human genes 0.000 description 4
- 108010051457 Acid Phosphatase Proteins 0.000 description 4
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 4
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 4
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- XDHNQDDQEHDUTM-XJKSCTEHSA-N (3z,5e,7r,8s,9r,11e,13e,15s,16r)-16-[(2s,3r,4s)-4-[(2r,4r,5s,6r)-2,4-dihydroxy-5-methyl-6-propan-2-yloxan-2-yl]-3-hydroxypentan-2-yl]-8-hydroxy-3,15-dimethoxy-5,7,9,11-tetramethyl-1-oxacyclohexadeca-3,5,11,13-tetraen-2-one Chemical compound CO[C@H]1\C=C\C=C(C)\C[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](C)\C=C(/C)\C=C(OC)\C(=O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)[C@]1(O)O[C@H](C(C)C)[C@@H](C)[C@H](O)C1 XDHNQDDQEHDUTM-XJKSCTEHSA-N 0.000 description 3
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- XDHNQDDQEHDUTM-UHFFFAOYSA-N bafliomycin A1 Natural products COC1C=CC=C(C)CC(C)C(O)C(C)C=C(C)C=C(OC)C(=O)OC1C(C)C(O)C(C)C1(O)OC(C(C)C)C(C)C(O)C1 XDHNQDDQEHDUTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- OEUUFNIKLCFNLN-LLVKDONJSA-N chembl432481 Chemical compound OC(=O)[C@@]1(C)CSC(C=2C(=CC(O)=CC=2)O)=N1 OEUUFNIKLCFNLN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 3
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 3
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- WVWOOAYQYLJEFD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-nitroimidazol-1-yl)-3-piperidin-1-ylpropan-2-ol Chemical compound C1=CN=C([N+]([O-])=O)N1CC(O)CN1CCCCC1 WVWOOAYQYLJEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000655352 Homo sapiens Telomerase reverse transcriptase Proteins 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 102100034836 Proliferation marker protein Ki-67 Human genes 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 2
- 229950010456 pimonidazole Drugs 0.000 description 2
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 2
- MTAWKURMWOXCEO-UHFFFAOYSA-N taspine Chemical compound O1C(=O)C2=C(CCN(C)C)C=C(OC)C3=C2C2=C1C(OC)=CC=C2C(=O)O3 MTAWKURMWOXCEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- QPOUCHIQTFZFLC-JNKAUUNZSA-N 1-[(3s,8r,9s,10s,13s,14s,17s)-17-(dimethylamino)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]-3-[2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]urea Chemical compound N([C@@H]1CC2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)N(C)C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 QPOUCHIQTFZFLC-JNKAUUNZSA-N 0.000 description 1
- IUCNQFHEWLYECJ-FNAJZLPOSA-L Atractyloside Chemical compound [K+].[K+].O1[C@H](CO)[C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H](OC(=O)CC(C)C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@]2(C)[C@@H]3CC[C@@H](C(=C)[C@@H]4O)C[C@]34CC[C@@H]2[C@H](C(O)=O)C1 IUCNQFHEWLYECJ-FNAJZLPOSA-L 0.000 description 1
- 102100035656 BCL2/adenovirus E1B 19 kDa protein-interacting protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101100325855 Caenorhabditis elegans bec-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 101000803294 Homo sapiens BCL2/adenovirus E1B 19 kDa protein-interacting protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000945496 Homo sapiens Proliferation marker protein Ki-67 Proteins 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010020437 Ki-67 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 235000019687 Lamb Nutrition 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100338491 Oryza sativa subsp. japonica HCT1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- 101100495309 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CDH1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100023085 Serine/threonine-protein kinase mTOR Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- FYQXODZRNSCOTR-UHFFFAOYSA-N atractyloside Natural products O1C(CO)C(OS(O)(=O)=O)C(OS(O)(=O)=O)C(OC(=O)CC(C)C)C1OC1CC2(C)C3CCC(C(=C)C4O)CC34CCC2C(C(O)=O)C1 FYQXODZRNSCOTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009789 autophagic cell death Effects 0.000 description 1
- 210000004957 autophagosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000005033 autophagosome formation Effects 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000003021 clonogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000000081 effect on glucose Effects 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000012835 hanging drop method Methods 0.000 description 1
- 201000003911 head and neck carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000013139 quantization Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 229940080817 rotenone Drugs 0.000 description 1
- JUVIOZPCNVVQFO-UHFFFAOYSA-N rotenone Natural products O1C2=C3CC(C(C)=C)OC3=CC=C2C(=O)C2C1COC1=C2C=C(OC)C(OC)=C1 JUVIOZPCNVVQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N tris acetate Chemical compound CC(O)=O.OCC(N)(CO)CO PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003026 viability measurement method Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Mevcut buluş solid tümörlerin, özellikle de yayılmış katı tümörlerin tedavisinde ve bu tür bir tedavi için bir araçta kullanım için formüle I(CB21) göre bir bileşik ile ilgilidir.
Description
TARIFNAME
SOLID TÜMÖRLERIN TEDAVISI
BULUSUN ALANI
Mevcut bulus solid tümörlerin, özellikle de yayilmis kati tümörlerin tedavisinde ve bu
tür bir tedavi için bir araçta kullanim için formüle I(CBZ1) göre bir bilesik ile ilgilidir.
BULUSUN ARKA PLANI
Yayilmis kanserden muzdarip hastalar için yeni ve etkili antikanser ilaçlari gelistirilmesi
gerekmektedir. Solid tümörler için ilaçlarin gelistirilmesi, deneysel in vitro sistemlerde
taklit edilmesi zor olabilen 3-D tümör dokudaki kompleks biyofiziksel ve metabolik
kosullara bagli spesifik problemlerle iliskilidir. Hipoksinin ve besin maddelerinin sinirli
difüzyonunun konvansiyonel antikanser ajanlarina ve radyasyon tedavisine cevap
vermedigi ve direnç gösterdigi bilinmektedir. Ayrica, antikanser ilaçlari, toksik
konsantrasyonlarda kanser hücrelerine ulasmak için tümör parankimine nüfuz
etmelidir. Solid tümörlerin tedavisi için klinik kullanimda olan bazi ilaçlar 3-D tümör
kitlelerine zayif penetrasyon gösterirler, bu sinirli etkinliklerinin nedenlerinden biri
olabilir (1). Multiselülar sferoidler (MCS) insan solid tümörlerini 2-D tek tabakali
kültürlerinden daha iyi taklit eder (2-4) ve klinik olarak kullanilan birçok ilaç MCS olarak
yetistirilen kanser hücreleri üzerinde sinirli potens gösterir (5, 6). Bu nedenle, MCS,
solid tümörlerde etkin olan ilaçlarin taranmasi için tek tabakali kültürlerden daha
Hücre ölümü genellikle üç tip hücre ölümüne ayrilir: apoptozis (tip l), otofajik hücre
ölümü (tip Il) ve nekroz (tip III). Apoptozise kaspazlarin aktivasyonu aracilik eder.
Otofaji, uzun ömürlü hücresel proteinlerin degredasyonu ve hücre organellerinin zarar
görmesi için evrimsel olarak korunan bir mekanizmadir. Otofagozomlarin olusumu,
otofajinin ana özelligidir. Otofagozom formasyonu, sinif Ill fosfatidilinositoI-S-kinaz
aktivasyonunu gerektirir ve ayrica iki ubikuitin benzeri konjugasyon sistemine (Atg-
At912 ve Ath) baglidir (7). Otofaji, besin yoksunlugu kosullari sirasinda hücreleri korur
ve otofaji inhibe oldugunda hücreler apoptozise ugrar (8-10). Otofajinin morfolojik
özellikleri, kaspaz inhibisyonu kosullari altinda hücre ölümü sirasinda da gözlenmistir
(11).
BULUSUN ÖZETI
Bulusa göre, bir solid kanser tümörünün tedavisinde kullanim için bir hücre geçirgen
demir selatörü açiklanmaktadir.
Mevcut bulusa göre, kanserden etkilenen bir kiside bir solid tümörün tedavisi Için
hidrazin ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun kullanimi
açiklanmaktadir.
CH3 0521
Bu basvuruda, formüle I ait bilesigin, farmasötik olarak uygun herhangi bir tuzu ya da
bunun kompleksini içermesi amaçlanmistir.
Eshba et al., (44), antiviral ve anti-kanser ajanlari olarak N-(1-piridin-2-iI-metiliden)-N-
(9H-1,3,4,9-tetraaza-fl0ren-2-il)-hidrazin türevlerini açiklar, burada bir bilesik (bilesik
benzer bilesiklerle iliskili iskemik göz hastaliklarinin tedavisi için bir yöntemi açiklar,
ancak bu bilesiklerin anti-kanser ajanlari olarak kullanimini açiklamaz.
Bulusun tercih edilen bir yönüne göre, kanser tedavisinde kullanim için bulusun bir
bilesigini ve farmasötik bir tasiyiciyi içeren bir farmasötik kompozisyon
açiklanmaktadir. Bulusun farmasötik kompozisyonu, peroral ya da parenteral gibi
uygun herhangi bir yolla uygulanabilir. Uygun tasiyicilar, dimetil sülfoksit ve su içeren
karisimlar gibi dimetil sülfoksit ve sulu ortamdan olusur. Tercih edilen sivi tasiyicilar,
bulusun bilesigini çözmeyi saglayabilenlerdir. Tercih edilen diger sivi tasiyicilar,
özellikle sulu tasiyicilar, bulusa ait bilesigi, 10 um ya da daha küçük bir boyuttaki
mikropartiküller formda oldugu gibi, çok ince bir sekilde dagilmis halde içerenlerdir.
Bulusun bilesigi, bir hücre geçirgen demir selatörüdür. Teori ile sinirlanmak
istenmemekle birlikte, bulus sahipleri bulusun bilesiginin anti-kanser etkisinin demir-
selatlama özelliklerine dayanacagina inanirlar.
Bulus simdi, bir dizi sekilden olusan bir çizimde gösterilen birkaç tercih edilen
uygulamaya referansla daha ayrintili olarak açiklanacaktir.
SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI
Sekil 1, FaDu bas-boyun karsinom ksenogreftleri üzerinde C821'in in-vivo etkinligini
göstermektedir. FaDu tümörlerini tasiyan SCID fareleri, mg/kg 0821 ile tedavi edildi
ve tümör hacmi hesaplandi.
hidrazinin (asagida "CB21" olarak tanimlanmistir) HCT116 MCS'ye sitotoksisitesini ve
sitotoksik etkinin terapötik çerçevesini göstermektedir. Sekil 2a: CBZ1 ile tedavi edilen
MCS'de morfoloji ve kaspaz-3 indüksiyonu. HCT116 MCS, 6 uM CBZ1 ile 6 saat
boyunca muamele edilmis, ardindan ilaçsiz ortama ve ayrica inkübasyona geçilmistir.
MCS, aktif kaspaz-3 için kesitlendi ve boyandi. Sekil 2b: Belirtilen bilesiklerle tedavi
edilen hücrelerin klonojenik büyümesi. Sekil 20: CBZ1'in varliginda ya da yoklugunda
tek tabakali HCT116 hücrelerinin proliferasyonu. Hücreler, 96 kuyucuklu plakalarda
EdU (5-etinil-2'-de0ksiüridin), 6 uM CBZ1 ilavesinden 24 saat sonra tek tabakali
HCT116 hücrelerine katilimi. Hücreler, 30 dakika boyunca EdU ile inkübe edildi,
sabitlendi ve ArrayScan ile analiz edildi. Sekil 2e: Sekil 2d'de gösterilen deneydeki EdU
sinyalinin nicellestirilmesi. Sekil 2f: C821'in varliginda ya da yoklugunda tek tabakali
hTERTRPE1 hücrelerinin proliferasyonu. Hücreler, 96 kuyucuklu plakalarda 7,000
hücre/ kuyucukta ekildi ve 3, 6 ve 12.5 uM CBZi ile muamele edildi. Sekil 29: CB21,
konfluent hTERTRPE1 hücrelerinin viyabilitesini etkilemez. Hücreler, 96 kuyucuklu
plakalarda 7,000 ya da 70,000 hücre/ kuyucukta CBZl'in varliginda ya da yoklugunda
ekildi. Sekil 2h: 6 uM C821'e maruz kaldiktan sonra HCT116 ve hTERTRPE1
hücrelerinin morfolojisi.
Sekil 3a-3e, CBZ1'in potent bir demir selatörü oldugunu gösterir. Sekil 3a: Baglanti
Haritasi (Cmap) veri tabanina göre Skorlar. Sekil 3b: Demir klorürün varliginda ya da
yoklugunda 6 uM CB21 ile muamele edilmis hücrelerin viyabilitesi. Sol: HCT116
demir selatörleri ile muamele edilmis HCT116 hücrelerinin viyabilitesi.
Sekil 3d: CBZ1 ile ilgili yapilara sahip 7 bilesik ile tedavi edilen HCT116 hücrelerinin
viyabilitesi. Sekil Se: C821, MCS viyabilitesini azaltmada bir dizi ilgili bilesigin en etkili
olanidir.
Sekil 4a-4f, diger demir selatörleri ile karsilastirildiginda C821 ile otofajinin
indüksiyonunu göstermektedir.
maruz birakilan tek tabakali HCT116 hücrelerinin morfolojisi. Sekil 4b: CBZ1 ile
muamele edilmis hücrelerin LCS'e bir antikor ile boyanmasi. Sekil 4c: Tek tabaka ve
MCS HCT116'da C821 ile LC3-I ve LC3-ll proteininin indüksiyonu. Hücreler 6 saat
boyunca (6 (M) islendi ve daha sonra inkübe edildi. Protein ekstrakte edildi ve western
blot analizine tabi tutuldu.
Sekil 4d: Tek tabaka ve MCS hTERTRPE1 hücrelerinde CBZ1 ile LC3-I ve LCS-II
proteininin indüklenmesi. Sekil 4e: Farkli demir selatörleri ile LC3-I ve LC3-ll'nin
(M) ile muamele edildi.
Sekil 4f: Elektron mikroskobu ile görüntülenen periferal ve çekirdek hücrelerin
morfolojisi. MCS, 6 saat boyunca 6 (M C21 ile islendi ve belirtilen ve bölümlenen
zamanlar için ilaçsiz ortamda ayrica inkübe edildi. C821 tedavisinin 24 saatinde sismis
mitokondrilerin görünümünü not edin.
Sekil 5a-5f, CB21'in indükledigi otofajinin inhibisyonunun CBZ1- sitotoksisitesini
Sekil 5a: HCT1 16 tek tabakali hücreler, 6 (M CBZ1 ve/ veya 10 pM 3-MA ile muamele
edildi ve hücre viyabilitesi 48 saat sonra belirlendi. Sekil 5b: HCT116 tek tabakali
hücreler, siRNA ile Beclin/Atg6 ya da kontrol siRNA'ya transfekte edildi. 24 saat sonra
hücreler, belirtildigi gibi 6 (M CBZ1 ile muamele edildi. Sekil 50: Bafilomisin A (10 uM)
CBZ1 ile muamele edilmis hücrelerde LC3 pozitif kesecik olusumunu inhibe eder.
Hücreler, belirtilen zamanlarda ilaç tedavisi sonrasi LC3 için sabitlendi ve boyandi.
Sekil 5d: Bafilomisin A, CBZ1'in sitotoksisitesini arttirir. Hücreler, 6 pM CBZ1 ve/ veya
(M bafilomisin A ile muamele edildi ve hücreler belirtilen zamanlarda fotograflandi.
Sekil 5e: Klorokin, tek tabakali kültürde 0821'in sitotoksisitesini arttirir. HCT116
hücreleri 6 uM 0821 ve/ veya 10 uM klorokin ile muamele edildi. Proliferasyon, kültür
konfluansi hesaplanarak izlendi.
Sekil 5f: Klorokin MCS kültüründe 0821 sitotoksisitesini arttirir. Hücre viyabilitesi asit
fosfataz testi kullanilarak belirlendi. Asit fosfataz aktivitesinin arka plan düzeylerinin,
muhtemelen enzim yakalama nedeniyle, canli hücreler içermeyen HCT116 MCS
kültürlerinde (genellikle ~% 30) gözlendigini unutmayin.
indüklenen gen ekspresyon profili, Affymetrix mikrodizileri ile analiz edildi ve hipoksi,
p53 aglari ve mitoz ile iliskili genlerin temsili gösterildi.
Sekil 6b: Western blotting ile p53 ve HIF-1a analizi. HCT116 hücreleri, belirtilen
promoter driver GFP habercisinin indüksiyonu. Sekil 6d: HCT116 ve hTERT-RPE1
hücrelerinde 0821 tarafindan BNIP3 indüksiyonu. Sekil Ge: 8NIP3'ün indirilmesi,
0821'in indükledigi hücre ölümünü etkilemez. HCT116 hücreleri, siRNA ile 8NlP3 ya
da kontrol siRNA'ya transfekte edildi ve 24 saat sonra 6.25 uM 0821 ile muamele
edildi. Viyabilite, asit fosfataz analizi kullanilarak 48 saat sonra belirlendi.
Sekil 7a-7d, 0821'in respirasyonu azalttigini ve mTOR'u inhibe ettigini göstermektedir.
Sekil 7a: Glikoz tasinmasina etkisi. Sekil 7b: 0821 oksijen tüketimini azaltir. Sekil 70:
ve pimonidazol immünohistokimyasi için islendi. 0821'in, pimonidazol adüktleri
(<10mm Hg 02) için pozitif olan alan boyamasini azalttigini unutmayin. Sekil 7d: 0821,
4EBP1 'in fosforilasyonunu inhibe eder. HCT116 hücreleri belirtilen zamanlar için 0821
ile muamele edildi ve protein ekstraktlari western blotlama için islendi. 4EBP1
fosforilasyonunda azalma ve AKT fosforilasyonunun indüksiyonu not edilmelidir.
Sekil 8a-8c, 0821 sitotoksisitesinin glikoz açligi ile arttigini göstermektedir.
Sekil 8a: Glukoz varliginda ya da yoklugunda 24 saat boyunca inkübasyondan sonra
HCT116 MCS morfolojisi. Sekil 8b: HCT116 tek tabakali hücrelerine, glukoz içeren ya
da glikoz içermeyen ortamda farkli 0821 konsantrasyonlari ile muamele edildi. Kaspaz
ile parçalanmis K18 seviyeleri, M30 CytoDeath ELlSA kullanilarak belirlendi. Sekil 80:
HCT116 tek tabakali hücrelerine, Sekil 8b'deki gibi muamele edilmistir. Viyabilite asit
fosfataz analizi kullanilarak belirlendi.
TERCIH EDILEN UYGULAMALARIN AÇIKLAMASI
Materyaller ve Metotlar
Bulusa ait bilesik, bilesik kütüphanelerinden elde edilmistir. WO 02/089809'da oldugu
gibi, literatürde tarif edilen metotlara göre ya da bunlarin bulusa ait olmayan
modifikasyonlari ile hazirlanabilir. Bilesik, DMSO içerisinde çözülmüstür. % 0.5'lik
DMSO'nun nihai konsantrasyonu hücre kültürlerinde elde edilmistir.
Hücre kültürü, MCS Üretimi ve tarama. HCT116 kolon karsinoma hücreleri, % 5 COz'de
37 °C'de McCoy's 5A modifiye edilmis besiyeri/ % 10 fetal dana serumu içinde
muhafaza edilmistir. MCS, daha önce tarif edilmis olan metodumuzun (12) bir
modifikasyonu kullanilarak hazirlanmistir. 10,000 hücre (200 ul) içeren bir hücre
süspansiyonu, poIi-HEMA kapli 96 kuyucuklu plakalarin her bir kuyucuguna ilave
edilmistir. Daha sonra kuyucuklar, konveks bir yüzey egriligi elde etmek için ek bir 170
ul besiyerine ilave edilerek fazla doldurulmustur. Plastisin aralayicilari (3 mm)
kapaklarin besiyerine temas etmesini önlemek için her plakanin köselerine
yerlestirilmistir. Plakalar daha sonra hücrelerin sivi/ hava ara yüzeyine çökelmesini ve
nazikçe çalkalanarak inkübe olmasini saglamak için ters çevrilmistir. 24 saatlik
Inkübasyondan sonra plakalar normale dönmüstür. Ilk fazla besiyeri, aspirasyon ve
daha sonra plastisin aralayicilari ile uzaklastirilmistir. Plakalar, ilaç tedavisinden 4 gün
önce inkübe edilmistir. 24 saatlik bir ilaç tedavisinden sonra, NP40, MCS'den kaspaz
ile ayrilmis K18'i ekstrakte etmek ve ölü hücrelerden besiyerine birakilan materyali
dahil etmek için kültür besiyerine % 01'lik bir konsantrasyona ilave edilmistir. Kaspaz
besiyeri/ ekstrakt kullanilarak belirlenmistir (in vitro kullanim için gelistirilen M30-
Apoptosense® ELISA (13) varyanti (Peviva AB, Bromma, Isveç)).
Viyabilite ölçümleri Friedrich et al. (14) tarafindan tarif edilen asit fosfataz (APH)
yöntemi ile gerçeklestirilmistir. Arkaplan etkinligi çikarilmistir.
hTERT-RPE1 hücreleri Clontech Laboratories, Mountain View, CA'dan elde edilmistir.
hTERT-RPE1, insan telomeraz revers transkriptazi (hTERT) stabil olarak eksprese
eden bir ölümsüzlestirilmis insan retinal epitel hücre hatlaridir.
DNA sentezinin degerlendirilmesi. EdU katilimini belirlemek için floresan mikroskop
ArrayScan V HCS sistemi (Cellomics Inc., Pittsburgh, PA, ABD) kullanilmistir. Test
bilesimlerinin ilave edilmesinden önce HCT116 hücreleri, 96 kuyucuklu plakalara
(PerkinEImer Inc., Wellesley, MA, ABD) ekilmis ve gece boyunca ekleme yapmak için
birakilmistir. Hücreler, 24 saat boyunca CBZ1 ile ya da araç kontrolü ile muamele
edilmistir. Hücreler, üreticinin talimatlarina göre CIick-iT EdU HCS analizi (C10354,
ArrayScan'a yüklenmis ve analiz edilmistir. Görüntüler, her floresan kanali için 10X
objektif ile uygun filtreler kullanilarak elde edilmis ve her bir kuyucukta en az 1000
hücre analiz edilmistir. BdU kanalindaki ortalama toplam yogunluk ölçülmüstür.
Sonuçlar, her biri çift kuyucuklarda gerçeklestirilen ve ortalama ± SD olarak gösterilen
iki bagimsiz deneyin ortalamasi olarak gösterilmistir.
Immünolojik analiz/er. Asili damla metodu ile 96 kuyucuklu plakalarda üretilen MCS.
paraformaldehit içinde fikse edilmis, dehidre edilmis, parafin içine gömülmüs ve
bölümlere ayrilmistir. Her bir numune 32 MCS içeriyordu (her 96 kuyucuklu plakadan
alinan MCS, 3 grupta toplanmistir). Bölümler, ksilen ile deparafinize edilmis, yeniden
hidratlanmis ve mikrodalgaya tabi tutulmustur ve daha sonra, % 1 (agirlik / hacim) sigir
serum albüminde seyreltilmis monoklonal primer antikorlar ile gece boyunca inkübe
edilmis ve standart avidin-biyotin-peroksidaz kompleks teknigi ile görsellestirilmistir
(Vector Laboratories, Burlingame, CA, USA). Karsit boyama Mayers'in hematoksilin
ile gerçeklestirilmistir. Antikor MIB-1 (nükleer proliferasyon ile iliskili antijen Ki67'ye
karsi) Immunotech SA, Marseille, Fransa'dan temin edilmis ve 1: 150'Iik bir dilüsyonda
kullanilmistir; aktif kaspaz-3'e karsi antikor, Pharmingen'den temin edilmis ve 1:50'Iik
Western blotlama. Hücre ekstrakti proteinleri, Tris-Acetate PAGE jelleri (Invitrogen,
Carlsbad, CA) ile çözülmüs ve bir poliviniliden diflorür (PVDF) membrani üzerine
transfer edilmistir. Membranlar gece boyunca antikorlarla inkübe edilmis, yikanmis ve
1 saat boyunca HRP-konjüge anti-tavsan lg (Amersham Biosciences, Little Chalfont,
UK) ile inkübe edilmistir. Peroksidaz aktivitesi, üreticinin talimatlarina göre SuperSignal
West Pico (Pierce Biotechnology, Rockford, IL) tarafindan gelistirilmistir.
Baglanti Haritasi. Baglanti Haritasi (CMAP) (www.broad.mit.edu/cmap) build 02, 1300
bilesik için genom düzeyinde ekspresyon verisini içermektedir (replikasyonlar, farkli
dozlar ve hücre hatlari dahil olmak üzere 6100 örnek). Lamb et al (15) tarafindan tarif
edildigi gibi MCF-7 gögüs kanseri hücrelerinin kullanildigi orijinal protokol takip
edilmistir. Hücreler, kuyucuk basina 0.4 x 106 hücre yogunlugunda 6 kuyucuklu
plakalara yerlestirilmis ve 24 saat boyunca ekleme yapmak için birakilmistir, ardindan
uM'Iik bir nihai konsantrasyonda ya da araç kontrolünde (DMSO), NSC76022,
hücreler PBS ile yikanmistir. Toplam RNA, RNeasy miniprep kiti (Qiagen, Chatsworth,
CA,) kullanilarak hazirlanmistir. Toplam RNA'nin iki mikrogramindan baslayarak, gen
ekspresyon analizi, GeneChip Expression Analysis Technical Manual (Rev. 5,
Affymetrix Inc., Santa Ciara, CA) göre Genome U133 Plus 2.0 Array kullanilarak
gerçeklestirilmistir. Ham veriler, MA85 (Affymetrix) ile normalize edilmis ve ilaçla
muamele edilmis araç kontrol hücreleri için gen ekspresyon oranlari, regüle edilmis
genlerin listelerini olusturmak için hesaplanmistir. Filtre kriterleri, muamele edilmis
hücre hattindaki tüm genler için mevcut çagridir ve en az 100 rastgele ekspresyon
biriminin ekspresyon durdurulmasiydi. CMAP uyumlulugu için sadece HG U133A
üzerinde mevcut olan problar kullanilmistir. Siralanan bir bilesik listesini almak için, her
bir bilesik için en yukari ve asagi regüle edilmis 40 gen (örn. problar) CMAP'a
yüklenmistir ve CMAP veri tabanindaki 6100 örnek ile karsilastirilmistir.
Oksijen tüketimi. Solunum ölçümü açiklandigi gibi gerçeklestirilmistir (16). Rotenon (2
mM), malat + piruvat (Her biri 5 mM) ve TMPD ( varliginda
süksinat (5 mM), mitokondriyal substratlar olarak kullanilmistir. Oksijen
konsantrasyonundaki degisiklikler bir oksijen elektrodu (Hansatech Instruments,
Norfolk, UK) ile izlenmis ve OxygraphPlus yazilimi (Hansatech Instruments, Norfolk,
UK) ile analiz edilmistir. Hücrelerde bazal V4 solunumu, ADP girisini mitokondriye
engelleyen 1 M atractyloside varliginda tahmin edilmistir.
Fare ksenogreftlerinin tedavisi. SClD farelerindeki HCT116 tümörleri 200 mm3'e kadar
büyüdügünde, farelere ilaçlar intraperitoneal olarak enjekte edilmis ve tümör boyutu
günlük olarak ölçülmüstür.
ÖRNEK 1. Bulusa ait bilesik apoptozisi indÜkIer ve MCS'nin viyabilitesini azaltir.
MCS'nin 6 saat boyunca CBZ1 ile tedavi edilmesi, ardindan ilaçsiz ortamda 96 saat
boyunca inkübasyonu, nekrozun merkezi bölgeleri olan daha küçük boyutlu MCS ile
sonuçlanmistir (Sekil 2a). Kaspaz-3 indüksiyonu, NSC647889'a ile karsilastirildiginda
tutarli idi. Önemli olarak, MCS'nin 6 saat boyunca 0821 ile tedavisi, klonojenisiteyi
Claims (3)
1. Bir kiside bir solid kansertümörünün tedavisinde kullanim için bir formül I bilesigi olup, özelligi; burada bilesigin, N-(1-piridin-2-iI-metiliden)-N-(9H-1,3,4,9-tetraaza- floren-2-iI)-hidrazin ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ya da kompleksi olmasidir.
2. Bir kiside bir solid kanser tümörünün tedavisinde kullanim için farmasötik bir kompozisyon olup, özelligi; istem 1'deki bilesigi ve farmasötik olarak uygun bir tasiyiciyi içermesi ya da bunlardan olusmasidir.
3. Istem 2'ye göre kullanim için farmasötik kompozisyon olup, özelligi; söz konusu bilesigin kanserle mücadele eden efektif bir dozunu içermesidir.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE1100201 | 2011-03-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TR201809040T4 true TR201809040T4 (tr) | 2018-07-23 |
Family
ID=46879602
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TR2018/09040T TR201809040T4 (tr) | 2011-03-21 | 2012-03-14 | Solid tümörlerin tedavisi. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20140073645A1 (tr) |
| EP (1) | EP2688569B1 (tr) |
| JP (1) | JP6064215B2 (tr) |
| KR (1) | KR101937279B1 (tr) |
| CN (1) | CN103547268B (tr) |
| AU (1) | AU2012231814B2 (tr) |
| BR (1) | BR112013024211B1 (tr) |
| CA (1) | CA2830081C (tr) |
| DK (1) | DK2688569T3 (tr) |
| EA (1) | EA025180B1 (tr) |
| ES (1) | ES2681703T3 (tr) |
| HU (1) | HUE039021T2 (tr) |
| IL (1) | IL228411A (tr) |
| MX (1) | MX2013010770A (tr) |
| PL (1) | PL2688569T3 (tr) |
| PT (1) | PT2688569T (tr) |
| SG (2) | SG10201605083SA (tr) |
| TR (1) | TR201809040T4 (tr) |
| WO (1) | WO2012128689A1 (tr) |
| ZA (1) | ZA201307036B (tr) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUE044767T2 (hu) * | 2012-09-21 | 2019-11-28 | Vivolux Ab | Módszerek és eljárás szolid tumorok kezelésére |
| US11504346B2 (en) | 2013-11-03 | 2022-11-22 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Redox-activated pro-chelators |
| CN105807976B (zh) | 2014-12-31 | 2019-02-12 | 清华大学 | 静电传感器 |
| WO2016168862A1 (en) * | 2015-04-17 | 2016-10-20 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Use of mva or mvadeltae3l as immunotherapeutic agents against solid tumors |
| CN104997777A (zh) * | 2015-07-24 | 2015-10-28 | 孔小乐 | 去铁酮的2比1锌络合物作为制备抗癌药物的应用 |
| JP7103745B2 (ja) * | 2015-10-05 | 2022-07-20 | 国立大学法人 岡山大学 | 癌幹細胞抑制剤、癌の転移又は再発の抑制剤並びに癌細胞の未分化マーカー発現抑制剤 |
| US10668056B2 (en) * | 2015-12-18 | 2020-06-02 | Vivolux Ab | Pharmaceutical composition comprising indole derivatives, process for preparation and use thereof |
| WO2018119207A1 (en) * | 2016-12-21 | 2018-06-28 | The Medical College Of Wisconsin, Inc. | Synergistic inihibition of tumor cell proliferation induced by combined treatment of metformin compounds and iron chelators |
| US11364237B2 (en) * | 2017-02-07 | 2022-06-21 | Oncocross Co., Ltd. | Composition for inhibiting cancer metastasis and treating cancer |
| KR101859922B1 (ko) * | 2017-02-07 | 2018-05-21 | 주식회사 온코크로스 | 클로페네신을 포함하는 대장암 증식 및 전이 억제용 조성물 |
| CN106831776B (zh) * | 2017-03-16 | 2018-12-07 | 河北科技大学 | 5,10-二氢吡啶并吡嗪并三嗪类化合物及其应用 |
| EP3713573A1 (en) * | 2017-11-23 | 2020-09-30 | Deutsches Krebsforschungszentrum | Iron chelators in tumor therapy |
| CN109646679A (zh) * | 2019-01-28 | 2019-04-19 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 铁离子螯合剂及其可药用盐的用途 |
| CN110585194A (zh) * | 2019-10-12 | 2019-12-20 | 广州医科大学附属第五医院 | 倍半萜内酯类化合物在制备溶酶体自噬抑制剂以及抗癌药物中的应用 |
| CN111849873A (zh) * | 2020-07-30 | 2020-10-30 | 扬州大学 | 一种诱导鸡的胚胎干细胞自噬的方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH075608B2 (ja) * | 1986-01-13 | 1995-01-25 | イ−ル−セルタ−ク ソシエテ アノニム | ビンブラスチン誘導体 |
| US5480906A (en) * | 1994-07-01 | 1996-01-02 | Eli Lilly And Company | Stereochemical Wortmannin derivatives |
| IL121272A (en) * | 1997-07-10 | 2000-06-01 | Can Fite Technologies Ltd | Pharmaceutical compositions comprising adenosine and their use for treating or preventing leukopenia |
| US6660737B2 (en) * | 2001-05-04 | 2003-12-09 | The Procter & Gamble Company | Medicinal uses of hydrazones |
| EP1608623B1 (en) * | 2003-02-05 | 2011-01-19 | Desi Raymond Richardson | Metal ion chelators and therapeutic use thereof |
| US7767689B2 (en) | 2004-03-15 | 2010-08-03 | Ptc Therapeutics, Inc. | Carboline derivatives useful in the treatment of cancer |
| WO2006055412A1 (en) | 2004-11-19 | 2006-05-26 | Shiva Biomedical, Llc | Methods of treating erythropoietin-resistance |
| JP2009536180A (ja) * | 2006-05-09 | 2009-10-08 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 鉄キレート剤と抗新生物剤を含む組合せ剤およびそれらの使用 |
| WO2009035534A2 (en) * | 2007-09-07 | 2009-03-19 | The Cleveland Clinic Foundation | Treatment of ischemic eye disease by the systematic pharmaceutical activation of hypoxia inducible factor (hif) |
| KR101208587B1 (ko) | 2009-06-24 | 2012-12-06 | 여오영 | 하이드록시클로로퀸을 포함하는 항암 치료를 위한 국소 투여용 주사제 조성물 |
| HUE044767T2 (hu) | 2012-09-21 | 2019-11-28 | Vivolux Ab | Módszerek és eljárás szolid tumorok kezelésére |
-
2012
- 2012-03-14 JP JP2014501035A patent/JP6064215B2/ja active Active
- 2012-03-14 MX MX2013010770A patent/MX2013010770A/es active IP Right Grant
- 2012-03-14 TR TR2018/09040T patent/TR201809040T4/tr unknown
- 2012-03-14 AU AU2012231814A patent/AU2012231814B2/en active Active
- 2012-03-14 CA CA2830081A patent/CA2830081C/en active Active
- 2012-03-14 SG SG10201605083SA patent/SG10201605083SA/en unknown
- 2012-03-14 EP EP12760260.5A patent/EP2688569B1/en active Active
- 2012-03-14 US US14/006,277 patent/US20140073645A1/en not_active Abandoned
- 2012-03-14 ES ES12760260.5T patent/ES2681703T3/es active Active
- 2012-03-14 WO PCT/SE2012/000034 patent/WO2012128689A1/en active Application Filing
- 2012-03-14 EA EA201391286A patent/EA025180B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-03-14 KR KR1020137027532A patent/KR101937279B1/ko active IP Right Grant
- 2012-03-14 PL PL12760260T patent/PL2688569T3/pl unknown
- 2012-03-14 PT PT127602605T patent/PT2688569T/pt unknown
- 2012-03-14 SG SG2013069729A patent/SG193494A1/en unknown
- 2012-03-14 DK DK12760260.5T patent/DK2688569T3/en active
- 2012-03-14 CN CN201280024388.8A patent/CN103547268B/zh active Active
- 2012-03-14 HU HUE12760260A patent/HUE039021T2/hu unknown
- 2012-03-14 BR BR112013024211-6A patent/BR112013024211B1/pt active IP Right Grant
-
2013
- 2013-09-12 IL IL228411A patent/IL228411A/en active IP Right Revival
- 2013-09-18 ZA ZA2013/07036A patent/ZA201307036B/en unknown
-
2017
- 2017-06-16 US US15/625,337 patent/US10022380B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP6064215B2 (ja) | 2017-02-01 |
| EP2688569A4 (en) | 2014-09-10 |
| ES2681703T3 (es) | 2018-09-14 |
| AU2012231814B2 (en) | 2016-06-09 |
| CN103547268A (zh) | 2014-01-29 |
| CA2830081A1 (en) | 2012-09-27 |
| JP2014508804A (ja) | 2014-04-10 |
| EA201391286A1 (ru) | 2014-03-31 |
| IL228411A0 (en) | 2013-12-31 |
| ZA201307036B (en) | 2014-05-28 |
| BR112013024211A2 (pt) | 2016-12-20 |
| DK2688569T3 (en) | 2018-08-06 |
| WO2012128689A1 (en) | 2012-09-27 |
| CA2830081C (en) | 2020-09-22 |
| EA025180B1 (ru) | 2016-11-30 |
| EP2688569A1 (en) | 2014-01-29 |
| BR112013024211B1 (pt) | 2020-12-15 |
| KR101937279B1 (ko) | 2019-01-10 |
| US20170348317A1 (en) | 2017-12-07 |
| EP2688569B1 (en) | 2018-05-30 |
| MX2013010770A (es) | 2014-03-27 |
| HUE039021T2 (hu) | 2018-12-28 |
| KR20140017619A (ko) | 2014-02-11 |
| CN103547268B (zh) | 2017-02-22 |
| PT2688569T (pt) | 2018-08-06 |
| US20140073645A1 (en) | 2014-03-13 |
| IL228411A (en) | 2016-12-29 |
| SG193494A1 (en) | 2013-10-30 |
| US10022380B2 (en) | 2018-07-17 |
| PL2688569T3 (pl) | 2018-09-28 |
| AU2012231814A1 (en) | 2013-09-26 |
| SG10201605083SA (en) | 2016-08-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TR201809040T4 (tr) | Solid tümörlerin tedavisi. | |
| Yuan et al. | Acquisition of epithelial-mesenchymal transition phenotype in the tamoxifen-resistant breast cancer cell: a new role for G protein-coupled estrogen receptor in mediating tamoxifen resistance through cancer-associated fibroblast-derived fibronectin and β1-integrin signaling pathway in tumor cells | |
| Tasdemir et al. | Regulation of autophagy by cytoplasmic p53 | |
| Wen et al. | Autophagy inhibition re-sensitizes pulse stimulation-selected paclitaxel-resistant triple negative breast cancer cells to chemotherapy-induced apoptosis | |
| Crea et al. | Pharmacologic disruption of Polycomb Repressive Complex 2 inhibits tumorigenicity and tumor progression in prostate cancer | |
| Feng et al. | Growth factor progranulin promotes tumorigenesis of cervical cancer via PI3K/Akt/mTOR signaling pathway | |
| Kim et al. | Benzyl isothiocyanate inhibits oncogenic actions of leptin in human breast cancer cells by suppressing activation of signal transducer and activator of transcription 3 | |
| Kim et al. | Bakuchiol suppresses proliferation of skin cancer cells by directly targeting Hck, Blk, and p38 MAP kinase | |
| Perez-Lorenzo et al. | A tumor suppressor function for the lipid phosphatase INPP4B in melanocytic neoplasms | |
| Xi et al. | HPV16 E6-E7 induces cancer stem-like cells phenotypes in esophageal squamous cell carcinoma through the activation of PI3K/Akt signaling pathway in vitro and in vivo | |
| Hung et al. | Upregulation of the oncoprotein SET determines poor clinical outcomes in hepatocellular carcinoma and shows therapeutic potential | |
| JP2023175773A (ja) | 微小残存がんを治療する方法 | |
| Buss et al. | Efficacy and safety of mitomycin C as an agent to treat corneal scarring in horses using an in vitro model | |
| Kishimoto et al. | Neamine inhibits oral cancer progression by suppressing angiogenin-mediated angiogenesis and cancer cell proliferation | |
| Tanaka et al. | Cytosolic Cl-affects the anticancer activity of paclitaxel in the gastric cancer cell line, MKN28 cell | |
| Sun et al. | Special AT-rich sequence-binding protein-1 participates in the maintenance of breast cancer stem cells through regulation of the Notch signaling pathway and expression of Snail1 and Twist1 | |
| Shen et al. | Effect of claudin 1 on cell proliferation, migration and apoptosis in human cervical squamous cell carcinoma | |
| Gong et al. | Mithramycin suppresses tumor growth by regulating CD47 and PD-L1 expression | |
| US20210263039A1 (en) | Application of niemann-pick c1 protein in diagnosis and treatment of cancer | |
| Mitchell et al. | Low-dose BBR3610 toxicity in colon cancer cells is p53-independent and enhanced by inhibition of epidermal growth factor receptor (ERBB1)-phosphatidyl inositol 3 kinase signaling | |
| Brown et al. | Morphoproteomic and pharmacoproteomic rationale for mTOR effectors as therapeutic targets in head and neck squamous cell carcinoma | |
| Simon et al. | Cigarette Smoke Reduces the Efficacy of Cisplatin in Head and Neck Cancer Cells–Role of ABCG2 | |
| Hung et al. | The exosomal compartment protects epidermal growth factor receptor from small molecule inhibitors | |
| CN115317493B (zh) | 一种硼酸类小分子化合物在制备增强免疫检查点抑制剂疗效及治疗白血病药物中的应用 | |
| Yi et al. | Prognostic impact of the combination of HIF‑1α and GLUT1 in patients with oesophageal squamous cell carcinoma |