CN110585194A - 倍半萜内酯类化合物在制备溶酶体自噬抑制剂以及抗癌药物中的应用 - Google Patents

倍半萜内酯类化合物在制备溶酶体自噬抑制剂以及抗癌药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了倍半萜内酯类化合物在制备溶酶体自噬抑制剂以及抗癌药物中的应用。所述的倍半萜内酯类化合物具有式Ⅰ所示的结构。经实验表明式Ⅰ所示的倍半萜内酯类化合物能通过抑制自噬溶酶体成熟，阻断肝癌细胞Huh‑7自噬，促进细胞死亡。实施例实验还表明本发明所述的倍半萜内酯类化合物还可以用作内质网应激激活剂、细胞周期阻滞剂以及Cyclin B‑cdc2复合体活性抑制剂。进一步研究表明，巴佛洛霉素A1与式Ⅰ所示的倍半萜内酯类化合物倍半萜内酯联用后能够提高肝癌细胞对式Ⅰ所示的倍半萜内酯类化合物的敏感性；因此，巴佛洛霉素A1与式Ⅰ所示的倍半萜内酯类化合物倍半萜内酯联用可以用于制备抗肝癌效果更加优异的药物。

Description

倍半萜内酯类化合物在制备溶酶体自噬抑制剂以及抗癌药物 中的应用
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及倍半萜内酯类化合物在制备溶酶体自噬抑制剂以及抗癌药物中的应用。
背景技术
白花地胆草(拉丁文名为Elephantopus tomentosus L)为菊科地胆草属植物，现有研究表明，白花地胆草中含有倍半萜内酯类化合物，式Ⅰ所示的结构的倍半萜内酯类化合物为白花地胆草中分离出来的其中一种倍半萜内酯类化合物。现有技术虽然有报道倍半萜内酯类化合物具有抗癌作用，但对式Ⅰ所示的结构的倍半萜内酯类化合物的其它医药用途并未见过多的报道。
因此，进一步开发式Ⅰ所示的结构的倍半萜内酯类化合物的其它医药用途具有重要的应用价值。
发明内容
针对现有技术的上述技术缺陷，本发明提供如下技术方案：
本发明提供倍半萜内酯类化合物在制备溶酶体自噬抑制剂中的应用，其所述的倍半萜内酯类化合物具有式Ⅰ所示的结构：
本发明还提供一种倍半萜内酯类化合物在制备内质网应激激活剂中的应用，所述的倍半萜内酯类化合物具有式Ⅰ所示的结构。
本发明还提供一种倍半萜内酯类化合物在制备细胞周期阻滞剂中的应用，所述的倍半萜内酯类化合物具有式Ⅰ所示的结构。
本发明还提供一种倍半萜内酯类化合物在制备G2/M期细胞周期阻滞剂中的应用，所述的倍半萜内酯类化合物具有式Ⅰ所示的结构。
本发明还提供一种倍半萜内酯类化合物在制备Cyclin B-cdc2复合体活性抑制剂中的应用，所述的倍半萜内酯类化合物具有式Ⅰ所示的结构。
本发明还提供一种倍半萜内酯类化合物在制备抗癌药物中的应用，其特征在于，所述的抗癌药物为抗肝癌药物。
本发明还提供一种倍半萜内酯类化合物与巴佛洛霉素A1联用在制备抗癌药物中的应用，所述的倍半萜内酯类化合物具有式Ⅰ所示的结构。
式Ⅰ所示结构的倍半萜内酯类化合物的英文名称为：2β-methoxy-2-deethoxyphantomolin。
优选地，所述的倍半萜内酯类化合物与巴佛洛霉素A1的重量用量比为50～150:1。
最优选地，所述的倍半萜内酯类化合物与巴佛洛霉素A1的重量用量比为90～100:1。
优选地，所述的抗癌药物为抗肝癌药物。
本发明还提供一种抗癌药物组合物，其包含倍半萜内酯类化合物与巴佛洛霉素A1；所述的倍半萜内酯类化合物具有式Ⅰ所示的结构。
优选地，所述的抗癌药物组合物中，所述的倍半萜内酯类化合物与巴佛洛霉素A1的重量用量比为50～150:1。
最优选地，所述的抗癌药物组合物中，所述的倍半萜内酯类化合物与巴佛洛霉素A1的重量用量比为90～100:1。
优选地，所述的抗癌药物组合物为抗肝癌药物组合物。
优选地，所述的抗癌药物组合物制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂或口服液。
在本发明中，式Ⅰ所示的倍半萜内酯类化合物可以通过现有技术合成得到，或者参考现有技术从天然植物中分离得到。但不同的制备方法并不影响本发明的实施，同时也不影响本发明的保护范围。
有益效果：经试验表明式Ⅰ所示的倍半萜内酯类化合物能通过抑制自噬溶酶体成熟，阻断肝癌细胞Huh-7自噬，促进细胞死亡；因此，式Ⅰ所示的倍半萜内酯类化合物可以作为溶酶体自噬抑制剂使用。实施例试验还表明本发明所述的倍半萜内酯类化合物还可以用作内质网应激激活剂、细胞周期阻滞剂以及Cyclin B-cdc2复合体活性抑制剂。进一步研究表明，巴佛洛霉素A1与式Ⅰ所示的倍半萜内酯类化合物倍半萜内酯联用后能够提高肝癌细胞对式Ⅰ所示的倍半萜内酯类化合物的敏感性；因此，巴佛洛霉素A1与式Ⅰ所示的倍半萜内酯类化合物倍半萜内酯联用可以用于制备抗肝癌效果更加优异的药物。
附图说明
图1为式Ⅰ所示的倍半萜内酯类化合物溶酶体自噬抑制实验效果图。
图2为不同药物抑制肝癌细胞活性结果图。
图3为采用蛋白质印迹法分析内质网应激相关蛋白的表达水平试验结果图。
图4为用RT-qPCR检测内质网应激mRNA表达水平实验结果图。
图5为Huh-7细胞在不同浓度的式Ⅰ所示的倍半萜内酯类化合物中处理48h后流式细胞术分析细胞凋亡实验结果图。
图6为Huh-7细胞在不同浓度的式Ⅰ所示的倍半萜内酯类化合物中处理24h后流式细胞术分析细胞周期实验结果图。
图7为细胞凋亡试验过程中流式细胞仪检测数据的统计分析图。
图8为细胞周期试验过程中流式细胞仪检测数据的统计分析图。
图9为采用蛋白质印迹法分析PARP、Caspase家族和Bcl-2家族等内源性细胞凋亡通路相关蛋白的表达水平试验结果图。
图10为采用蛋白质印迹法分析cyclins、CDKs和CKIs等细胞周期相关蛋白的表达水平试验结果图。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步解释本发明，但实施例对本发明不做任何形式的限定。
实施例1溶酶体自噬抑制实验
我们用不同浓度(0μmol/L、2μmol/L、4μmol/L、8μmol/L)的式Ⅰ所示的倍半萜内酯类化合物处理Huh-7细胞24h后，通过免疫印迹实验检测细胞自噬流。实验结果如图1所示，与对照DMSO组相比，式Ⅰ所示的倍半萜内酯类化合物处理后，随着药物浓度增加，LC3-Ⅱ型表达水平逐渐增加，但是p62的表达也增加。并且，发现组织蛋白酶L(Cathepsin L)前体形式precursor-Cathepsin L表达逐渐上升，成熟形式mature-Cathepsin L表达逐渐下降。组织蛋白酶L(Cathepsin L)是溶酶体中的一种半胱氨酸蛋白水解酶，可以降解各种蛋白质，并且Cathepsin L活性增加对于自噬的进行是必须的。
因此，以上结果表明式Ⅰ所示的倍半萜内酯类化合物可抑制自噬溶酶体成熟。式Ⅰ所示的倍半萜内酯类化合物可以作为溶酶体自噬抑制剂使用。
实施例2抗肝癌活性实验
我们预先使用自噬成熟抑制剂巴佛洛霉素A1(Bafilomycin A1)阻断Huh-7细胞自噬流，再使用式Ⅰ所示的倍半萜内酯类化合物处理细胞48h，MTT实验检测细胞活力。同时设不加药物的空白对照以及只用Bafilomycin A1处理的对照组1和只用式Ⅰ所示的倍半萜内酯类化合物处理的对照组2。
实验结果如图2所示，与对照组1(使用Bafilomycin A1)和2(使用式Ⅰ所示的倍半萜内酯类化合物)相比，实验组(使用Bafilomycin A1+式Ⅰ所示的倍半萜内酯类化合物)细胞活力水平显著下降；这说明Bafilomycin A1和式Ⅰ所示的倍半萜内酯类化合物联用后明显提高了式Ⅰ所示的倍半萜内酯类化合物对抗肝癌细胞Huh-7的敏感性；将Bafilomycin A1和式Ⅰ所示的倍半萜内酯类化合物联用可获得抗肝癌效果显著的药物。进一步地，可以按照制药领域常规的方法将Bafilomycin A1和式Ⅰ所示的倍半萜内酯类化合物作为活性成分制备成各种剂型的抗肝癌药物。
实施例3激活内质网应激实验
我们用0μmol/L、2μmol/L、4μmol/L、8μmol/L 4个浓度梯度的式Ⅰ所示的倍半萜内酯类化合物处理Huh-7细胞24h，并采用免疫印迹实验检测内质网应激信号通路相关蛋白的表达水平，如IRE1α、eIF2α、ATF4、BiP，以及IRE1α、eIF2α的磷酸化水平。实验结果如图3所示，与对照DMSO组相比，式Ⅰ所示的倍半萜内酯类化合物处理后，随着药物浓度增加，p-eIF2α表达上升；同时，IR1α、p-IR1α和ATF4的蛋白水平也逐渐增加，且分子伴侣BiP表达增加。
随后，我们通过RT-qPCR检测不同浓度的式Ⅰ所示的倍半萜内酯类化合物处理Huh-7细胞24h后，细胞内质网应激相关通路基因的表达水平，如EIF2AK3(PERK)、ERN1(IRE1α)、HSPA5(BiP)、DDIT3(CHOP)等。实验结果如图4所示(同一组柱状图中从左到右依次是0μmol/L、2μmol/L、4μmol/L、8μmol/L的式Ⅰ所示的倍半萜内酯类化合物的试验结果)，与对照DMSO组相比，式Ⅰ所示的倍半萜内酯类化合物处理后，随着药物浓度增加，EIF2AK3(PERK)、ERN1(IRE1α)、HSPA5(BiP)、DDIT3(CHOP)、ATF6、ATF4和SERP1基因的表达水平显著上升。
以上结果表明，式Ⅰ所示的倍半萜内酯类化合物作用于肝癌细胞Huh-7后，可以激活细胞内质网应激；因此式Ⅰ所示的倍半萜内酯类化合物可以作为内质网应激激活剂使用。
实施例4细胞周期阻滞实验
我们通过流式细胞术检测不同浓度(0μmol/L、2μmol/L、4μmol/L、8μmol/L，下同)的式Ⅰ所示的倍半萜内酯类化合物处理Huh-7细胞48h后，细胞凋亡的水平。实验结果如图5、图7所示，与对照DMSO组相比，式Ⅰ所示的倍半萜内酯类化合物处理后，随着药物浓度增加，细胞凋亡率逐渐上升；在式Ⅰ所示的倍半萜内酯类化合物浓度为8μmol/L时，细胞凋亡率达到83.94％。
同时，我们通过免疫印迹实验进一步检测PARP、Caspase家族和Bcl-2家族等内源性细胞凋亡通路相关蛋白的水平。实验结果如图9所示，在用不同浓度的式Ⅰ所示的倍半萜内酯类化合物处理Huh-7细胞24h后，抗凋亡蛋白Bcl-2的表达水平逐渐下降，促凋亡蛋白Bax无明显变化，Caspase-9、Caspase-3表达下降，cleaved-Caspase-3表达增加，并且PARP出现切割条带，以上结果说明式Ⅰ所示的倍半萜内酯类化合物确实诱导肝癌细胞Huh7发生凋亡。
随后，我们进一步研究式Ⅰ所示的倍半萜内酯类化合物对肝癌细胞Huh-7细胞周期的影响。首先，我们通过流式细胞术检测不同浓度的式Ⅰ所示的倍半萜内酯类化合物处理Huh-7细胞48h后，细胞各个时期的比例。实验结果如图6、图8所示，与对照DMSO组相比，式Ⅰ所示的倍半萜内酯类化合物处理后，随着药物浓度增加，G2/M期的细胞比例逐渐上升，G0/G1期的细胞比例逐渐下降，S期的细胞比例基本保持不变。
同时，我们通过免疫印迹实验进一步检测cyclins、CDKs和CKIs等细胞周期相关蛋白的表达水平。实验结果如图10所示，在用不同浓度的式Ⅰ所示的倍半萜内酯类化合物处理Huh-7细胞24h后，Cyclin A2和Cyclin B1表达上升，Cyclin D1和CDK4表达减少，cdc2的表达无明显变化，且p21表达增加；以上结果说明Cyclin B-cdc2复合体活性被抑制，细胞发生G2/M期阻滞，与流式结果相符合。综上试验可知式Ⅰ所示的倍半萜内酯类化合物可以作为细胞周期阻滞剂以及Cyclin B-cdc2复合体活性抑制剂使用。

Claims (10)

1.倍半萜内酯类化合物在制备溶酶体自噬抑制剂中的应用，所述的倍半萜内酯类化合物具有式Ⅰ所示的结构：
2.倍半萜内酯类化合物在制备内质网应激激活剂中的应用，所述的倍半萜内酯类化合物具有式Ⅰ所示的结构。
3.倍半萜内酯类化合物在制备细胞周期阻滞剂中的应用，所述的倍半萜内酯类化合物具有式Ⅰ所示的结构。
4.倍半萜内酯类化合物在制备G2/M期细胞周期阻滞剂中的应用，所述的倍半萜内酯类化合物具有式Ⅰ所示的结构。
5.倍半萜内酯类化合物在制备Cyclin B-cdc2复合体活性抑制剂中的应用，所述的倍半萜内酯类化合物具有式Ⅰ所示的结构。
6.倍半萜内酯类化合物在制备抗癌药物中的应用，其特征在于，所述的抗癌药物为抗肝癌药物。
7.倍半萜内酯类化合物与巴佛洛霉素A1联用在制备抗癌药物中的应用，所述的倍半萜内酯类化合物具有式Ⅰ所示的结构。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的倍半萜内酯类化合物与巴佛洛霉素A1的重量用量比为50～150:1。
9.一种抗癌药物组合物，其特征在于，包含倍半萜内酯类化合物与巴佛洛霉素A1；所述的倍半萜内酯类化合物具有式Ⅰ所示的结构。
10.根据权利要求9所述的抗癌药物组合物，其特征在于，所述的倍半萜内酯类化合物与巴佛洛霉素A1的重量用量比为50～150:1。
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