JPH075608B2

JPH075608B2 - ビンブラスチン誘導体

Info

Publication number: JPH075608B2
Application number: JP62005876A
Authority: JP
Inventors: トルーエ、アンドレ; デヨング、ジャン−ポール; コラール、マリ−ポール; ブシャナ，ラオ，カー．エス．ペ
Original assignee: イ−ル−セルタ−クソシエテアノニム
Priority date: 1986-01-13
Filing date: 1987-01-13
Publication date: 1995-01-25
Anticipated expiration: 2010-01-25
Also published as: EP0233101A1; US4831038A; JPS62175486A; CA1335686C

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は新規なビンブラスチン（vinblastine）誘導
体、その製造方法及びこれらの化合物の薬剤、特に抗腫
瘍剤（antitumor agent）としての用途に関する。

［従来の技術及びその問題点］ビンブラスチンは、ビンカ・ロゼア（Vinca rosea）か
ら単離される公知の抗腫瘍性アルカロイドである。ビン
ブラスチン（その古いINN:ビンカロイコブラスチン（vi
ncaleuko blastine）の故に以下"VLB"と呼ぶ）は、より
活性で、より選択的で及びより低い毒性の抗腫瘍性物質
を製造するために、多くの調査、研究及び特許の主題と
されてきた。

［問題点を解決するための手段］本発明は、少なくとも７個の脂肪族炭素原子を含有する
脂肪鎖が少なくともC³/C⁴位に存在する、ビンカ（イン
ドールジヒドロインドール）アルカロイド誘導体に関す
る。

本発明に従うビンカアルカロイド誘導体の中で、ビンブ
ランスチンビンクリスチン（vincristine）及びビンデ
シン（vindesine）のC³‐及びC⁴‐誘導体を記載しなけ
ればならないが、抗新生物（antineoplastic）活性をも
つ他の誘導体を明らかに予想することができる。

これらの誘導体の中で、一般式Ｉ式中、 (R₁,R₂)は（‐Et,-OH）又は（‐H,-Et）を示し、 R₄は‐H,-Me又は‐CHOを示し、 R₃は‐OH又はを示し、 R₅は‐A-R₅′を示し、Ａは‐NH-,-O-, から選択され、 R₃′及びR₅′は脂肪族炭化水素基を示し、R₃′及びR₅′
のうちの少なくとも１つは少なくとも７個の脂肪族炭素
原子を有し、該炭化水素基は無置換又は、１もしくはそ
れ以上のアミノ、ジ（C₁〜C₃アルキル）アミノ、モノ
（C₁〜C₃アルキル）アミノ、NH（C₂〜C₅アルカノイ
ル）、シアノ、COOH、Ｓ（C₁〜C₃アルキル）、COO（C₁
〜C₃アルキル）又はCOO-アリール基で置換され、alkは
１又はそれ以上の置換基又は基、特にOH,NH₂,CO₂Hを含
有し得る線状又は分枝状の二価の炭化水素鎖を示し、あ
るいは、Ａは蛋白質の構成に参加し、‐NH及びを末端とするアミノ酸から誘導される保護された又は保
護されない二価の基である、の化合物を記載すべきである。

脂肪族炭化水素基の中で以下の基を記載すべきである：線状又は分枝状のC₁〜C₂₀アルキル基及び線状又は分枝
状のC₁〜C₂₀アルケニル基、これらの基は、好ましくは
線状であり、これらの基が置換されるときには、置換は
末端鎖にて生ずる。

基alkの中で、線状又は分枝状のC₁〜C₇、好ましくはC₁
〜C₃の無置換又は１もしくはそれ以上のOH,NH又はCOOH
基で置換された炭化水素基を記載しなければならない。

Ａが、蛋白質の構成に参加するアミノ酸から誘導される
二価の基である場合に、それが不斉炭素原子を含有する
ときにはＤ形又はＬ形であり得る。

基Ａは、GlY,Ala,Val,Leu,Ile,Phe,Ser,Thr,Lys,Lys-O
H,Arg,Asp,Asp-NH₂,Glu,Glu-NH₂,Cys-SH,Met,Tyr,Trp又
はHisから由来し得る。

これらの基が結合基以外の基をもつときには、これらは
蛋白質化学で公知の保護基Pr、例えばCbz、カルボベン
ゾキシ基により保護され得る。

アリールという語は好ましくはフェニル基を示す。

更に特に、本発明の主題は一般式（Ｉ）において、R₁,R
₂,R₃,R₄,R₃′及びR₅′は上記と同じ意味をもつが、R₅は
Ａ′‐R₅″を示し、ここで、Ａ′は‐NH及びを末端とする、Ｄ又はＬ形で天然アミノ酸から又はＤ又はＬ形で天然アミノ酸
ジペプチドから誘導される。特にIle,Trp又はGly-Phe-
から誘導される二価の基を示し、R₅″は‐O-R₅′又は‐
NH-R₅′を示す、式（Ｉ）に対応する誘導体である。

好ましくは、これらの誘導体はＡ′が群Ile,Trp及びGly
-Pheから選択されるアミノ酸から由来し、R₅′がC₁₀〜C
₁₆炭化水素基であるようなものである。

本発明の特定の態様においては、R₄はMeを示し、そして
R₃はOHを示す。

本発明はまた一般式（Ｉ）の化合物の製造方法、更には
一般式（Ｉ）の化合物及び薬学上許容できる佐薬、支持
体又はベクトルを含有することから成る薬剤組成物に関
する。

本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物は、脂肪鎖がC³‐又
はC⁴‐位のいずれであるかに従い、２つの群に分けることができる。

従って、一方で、特に好ましいビンカアルカロイド誘導
体は、式（Ｉ）に相当し、式（Ｉ）において、 R₃が‐OHを示し、 R₅が‐A-R₅′を示し、Ａが‐NH-, から選択され、 R₅′が無置換又は１もしくはそれ以上のアミノ、ジ（C₁
〜C₃アルキル）アミノ、モノ（C₁〜C₃アルキル）アミ
ノ、NH（C₂〜C₅アルカノイル）、シアノ、COOH、Ｓ（C₁
〜C₃アルキル）、COO（C₁〜C₃アルキル）又はCOO-アリ
ール基で置換されたC₇〜C₂₀アルキル基又はアルケニル
基を示し、alkがC₁〜C₃にアルキレン鎖を示し、又はＡ
が蛋白質の構成に参加するアミノ酸から誘導される保護
された又は保護されていない二値の基である、誘導体である。

Ａが‐NH-を示すときには、R₅′は好ましくは-(CH₂)₁₁-
CH₃,-(CH₂)₁₇-CH₃,-(CH₂)₁₂-NH₂又は-(CH₂)₇-CH=CH-(CH
₂)₈-CH₃から選択される。

例えば、下式(I₃) 式中、 R₅′は-(CH₂)₁₁-CH₃を示す、に相当する化合物を化合物
No.91と呼ぶ。

同じ式I₃に相当し、R₅′が-(CH₂)₁₂-NH₂を示す化合物を
化合物No.182と呼ぶ。

同様に、化合物No.252は式(I₃)においてR₅′が-(CH₂)₇-
CH=CH-(CH₂)₈-CH₃を示す式（I₃′）の化合物である。

Ａが蛋白質の構成に参加するアミノ酸から誘導される保
護された又は保護されていない二価の基を示すときに
は、R₅′は好ましくはC₇〜C₂₀アルキル基及び１又は２
個の二重結合を含有するC₇〜C₂₀n-アルケニル基から選
択される。

更に、本発明に従う他の特に好ましいビンカアルカロイ
ド誘導体は式（Ｉ）に相当し、式（Ｉ）中、 R₅は‐OMeを示し、 R₃はを示し、R₃′は無置換又は１もしくはそれ以上のアミ
ノ、ジ（C₁〜C₃アルキル）アミノ、モノ（C₁〜C₃アルキ
ル）アミノ、NH（C₂〜C₃アルカノイル）、シアノ、COO
H、Ｓ（C₁〜C₃アルキル）、COO（C₁〜C₃アルキル）もし
くはCOO-アリール基により置換されたC₇〜C₂₀アルキル
又はアルケニル基を示す、誘導体である。

下式(I₄) において、R₃′は好ましくは-(CH₂)₁₄-CH₃,-CH₂CH(COO
H)-CH₂-CH=CH-(CH₂)₈-CH₃、-CH₂CH(COOMe)-CH₂-CH=CH-(C
H₂)₈-CH₃から選択される。

本発明はまた一般式（Ｉ）の化合物の製造方法に関す
る。

本発明は、ａ）式のヒドラジドを亜硝酸塩と反応させ、C³位にて対応する
アジドを生成させ、及びｂ）該アジドを式 H-A-R₅′ 式中、Ａ及びR₅′は上記の意味を有するが、Ａは‐O-以外であ
る、のアミンと反応させて所望の化合物を得る、ビンカアル
カロイドのC³誘導体の製造方法に関する。

従って反応図式は以下の通りである。

反応は二段階で行なう。ヒドラジドを酸媒体（例えばIN
HC1）中のMeOHの如き溶媒に溶かし、その溶液を冷却
し、亜硝酸塩、例えば亜硝酸ナトリウムを加え、次いで
PHを弱塩基、例えば炭酸水素ナトリウムで調整し、それ
により得られる酸アジドを不混和性溶媒、例えばジクロ
ロメタンで抽出する。

分離後、乾燥及び濃縮したアジドを所望の生成物（H-A-
R₅′）に対応するアミンで処理し、粗生成物を反応混合
物から分離し、任意に精製する。

得られるアミドをあらゆる適当な方法により反応媒体か
ら分離する。

場合により、側鎖は不斉炭素原子を含有し得、本発明は
立体異性体の混合物、例えばラセミ混合物の形態での化
合物及び精製された形態での異性体の両者に関する。

更に特定する態様によれば、該アジドを式 H-A′‐R₅″ 式中、Ａ′及びR₅″は上記の意味を有する、のエステル又はアミドと反応させる。

実際にはＡ′はを末端とするので、Ａ′‐R₅″は、R₅″がO-R₅″又はNH
-R₅′のいずれかを示すかに従い、各々を含有することから成る。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の薬剤についての用
途、更にそれらを混和し、かつ薬学上許容できる佐薬、
支持体又はベクター（Vector）を含有する薬剤組成物に
関する。

本発明に従う化合物は、実際には悪性新生物、例えば特
に白血病、広明なホジキン病、ある種のリパ腫、肉腫又
は癌腫の処置において特に有利となる抗新生物性をも
つ。

これらの化合物の活性はもちろんその構造に依存し、上
記知見は単なる指標である。

本発明に従う組成物は好ましくは注射可能な組成物、特
に静脈内に投与し得る組成物である。

これらの組成物はビンカ誘導体の分野で公知のあらゆる
方法により製造できる。特に本生成物は、適当ならば、
注射可能な溶液に適正なPHを与える佐薬を含有する生理
的食塩中において塩の形で溶解することができる。

これらの組成物は２つの別々のパック状、VLB誘導体の
親液物及び生理溶液で包装することもでき、混合は注射
時に行なう。

また、本発明はこれらの分子の脂肪親和性を利用し、他
の薬学上許容できるベクターを活用して、より複雑なガ
ーレン式薬剤形を提供することもできる。

用いるべき薬用量は生成物、処置すべき腫瘍の型及び患
者の状態に依り、新生物の処置において薬用量は専門家
により常に適正にされる。

従って、ビンカアルカロイドでの処置において薬用量を
増加して用いることが普通であるが、この型の処置では
患者の他の生理学的パラメータの変化に注意しなければ
ならず、時々は中断すべきである。

これらの条件下では、この研究段階にその投与量を提供
することはできない。

［実施例］以下の実施例は本発明の他の特性及び利点の実証を意図
するものである。

実施例１４−デアセチルビンブラスチン−C₃−（Ｎ−ドデシルカ
ルボキサミド（化合物No.91）の製造デアセチルビンブラスチンヒドラジド［コンラッド（CO
NRAD）ら、ジェ．メド．ケミ．（J.Med.Chem.）22,391
（1979）］を、10mlのメタノールと30mlの1NHClとを含
有する混合物中に0.500g（0.65ミリモル）の割合で溶か
す。溶液を０℃に冷却し、次いで少しずつ攪拌しつつ0.
103gの乾燥NaNO₂（1.49ミリモル）を処理する。13分
後、溶液のPHを冷飽和NaHCO₃溶液で8.5に調整する。

デアセチルビンブラスチン酸アジドを迅速に４×15mlの
CH₂Cl₂で抽出し、次いで飽和Nacl溶液で洗浄する。

抽出物をNa₂SO₄で乾燥し、20mlの容積に濃縮する。0.50
0g（2.69ミリモル）の量のドデシルアミンを該CH₂Cl₂溶
液に加え、その溶液を室温にて２時間攪拌する。薄層ク
ロマトグラフィーが主成分を示す（Rf＝0.73;シリカ；
メタノール／塩化メチレン,1:9）。

溶媒を留去し、残留物をシリカの上にて塩化メチレン／
メタノール（初め96:4、次いで93:7）で溶出させてクロ
マトグラフィーにかけた適当なクラクションをあわせ
て、溶媒を除去すると、以下の物理的性質をもつ４−デ
アセチルビンブラスチン−C³−CN−ドデシルカルボキサ
ミド）が365mg（収率61％）得られる。

Rf:0.73（シリカ；CH₂Cl₂/CH₃OH,90:10） MS:（DCI,イソブタン）:922(M⁺+1),935(M⁺+14),826,27
2,186 NMR:(CDCl₃,360MH_Z):9.50（m,OH）,8.02（s,1H,NH）,7.
51（d,1H,H9′）,6.57（s,1H,H₉）,6.05（S,1H,H₁₂）,
5.80（s,2H,H₁₄′，H₁₅′）,4.16（d,1H,H₁₇）,3.95
（m,H₁₇a′）,3.76（s,3H,CH₃O）,3.59（s,3H,CH₃O）,
3.36（s,1H,H₂）,2.79（S,3H,CH₃‐Ｎ）,2.60（s,1H,H
₂₁）,1.37-1.20（m,25H）,1.02-0.77（m,3CH₃+H₁₄） IR:（KBr,cm^U-1）3420,1665,1730cm^-1．ビス（メタンスルホネート）塩を、ビンブラスチン‐C³
‐CN-ドデシルカルボキシサミド）（100mg）を無水エタ
ノールに溶かし、２％濃度のエタノール性メタンスルホ
ン酸を加えることにより製造する。その溶液を真空下で
濃縮する。3mlの蒸留水を残留物に加え、得られる溶液
を親液化すると123mgのビス（メタンスルホネート）塩
が得られる。

IR:（KBr）:3400,2923,2858,1729,1658,1612,1503,176
0,1040cm^-1．実施例２４−デアセチルビンブラスチン−C³−（Ｎ−オレイルカ
ボキサミド）（化合物No.252）の製造上記の手順に従い、0.500gの４−デアセチルビンブラス
チンヒドラジド（0.65ミリモル）を0.695gのオレイルア
ミン（2.6ミリモル）と反応させると、以下の物理的性
質をもつ４−デアセチルビンブラスチン−C³−（Ｎ−オ
レイルカルボキサミド）（0.310g;収率47％）が得られ
る。

Rf:0.72;シリカ；メタノール／塩化メチレン,1:9 MS:（DCI,イソブタン）,1005(M⁺+1),922,810,733,302,3
92,279. IR:（KBr）:3460,2920,2858,1735,1663,1612,1502,146
0,1430cm^-1 NMR:(CDCl₃,360MH_Z):9.52（OH）,8.00（NH）,7.52（H-
9′）,7.17-7.05（H-10′,H-11′,H-12′）,6.60（H-
9）,6.05（H-12）,5.81（H-14′,H-15′）,5.35（‐HC
＝CH-）,4.17（H-17）,3.95（H-17A′）,3.77（OMe）,
3.58（OMe）,3.36（H-2）,2.78（N-Me）,2.60（H-21）
0.97-0.81（3Me）．実施例３４−デアセチルビンブラスチン−C³−（Ｎ−オクタデシ
ルカルボキサミド）の製造上記の手順に従い、４−デアセチルビンブラスチン−C³
−（Ｎ−オクタデシルカルボキサミド）を、0.500gのデ
アセチルビンブラスチンヒドラジド（0.65ミリモル）及
び0.700gのオクタデシルアミン（2.5gミリモル）から製
造する。0.332gの４−デアセチルビンブラスチン−C³−
（Ｎ−オクタデシルカルボキサミド）が得られる（収率
51％）。

この化合物は以下の物質的性質をもつ。

Rf:0.67;塩化メチレン，メタノール,93:7 IR:（KBr,cm^-1）,3410,2920,2854,1739,1663,1616,150
3,1460,1431cm^-1 MS:（DCI,NH₃）,1007(M⁺+1),974,960,946 NMR:(CDCl₃,360MH_Z):9.52（OH）,8.00（NH）,7.52（H-
9′）,7.17-7.07（H10′,H11′,H12′）,6,57（H-9）,
6.05（H-12）,5.82（H-14′,H-15′）,4.17（H-17）,3.
95（H-17A′）,3.77（O-Me）,3.57（OMe）,3.35（H-
2）,2.80（N-Me）,2.61（H-21）,1.37-1.17(18CH₂),0.9
7-0.82（3Me）．実施例４４−デアセチルビンブラスチン−C³−［Ｎ−（12−アミ
ノドデシル）カルボキサミド］（化合物No.182）の製造該一般手順に従い、0.500gのデアセチルビンブラスチン
ヒドラジド（0.65ミリモル）を0.500gの1,12−ジアミノ
ドデカン（2.50ミリモル）と反応させることにより0.32
7gの４−デアセチルビンブラスチン−C³−［Ｎ−（12−
アミノドデシル）カルボキサミド］に変換する。アルミ
ナ上で塩化メチレン／メタノール92:8を用いて溶出を行
なうクロマトグラフィーにより該化合物を精製する。化
合物は以下の性質をもつ無定形粉末として単離される。

Rf:0.38;アルミナ；メタノール／塩化メチレン10:90 NMR:(CDCl₃,360MH_Z)δ:9.52（m,OH）,8.01（m,N-H）,7.
51(d,1H,H₉),6,58(s,1H,H₉),6.05(s,1H,H₁₂),5.81(s,2
H,H₁₅′，H₁₄′）,4.15（d,1H,H-17）,3.76（s,3H,CH
₃O）,3.95（m,1H,H_17A′）,3.59（s,3H,CH₃O）,3.35
（s,1H,H₂）,2.77（s,3H,N-CH₃）,2.60（s,1H,H₂₁）,2.
25（m,1H,H₁₇′）,1.35-1.24（m,23H）,1.00-0.82（m,7
H,2CH₃+H₁₄′）． MS:（DCI,イソブタン）938(M⁺+1),965(M⁺+28),923(M⁺-1
4),938,279 IR:（KBr）:3460,2920,2853,1730,1663,1605,1502,141
0,1225cm^-1．実施例５４−パルミトイロキシ−４−デアセチルビンブラスチン
の製造 0.500gの４−デアセチルビンブラスチン（0.65gミリモ
ル）及び0.119gの４−ジメチルアミノピリジン（0.975
ミリモル）を10mlの塩化メチレンに溶かし、次いで０℃
に冷却する。0.214gの塩化パルミトイル10.78ミリモ
ル）を混合しつつ加える。

24時間後の薄層クロマトグラフィーは主成分の存在を示
す［シリカ；エーテル／(CH₃OH/NH₃),92:8］。溶媒を留
去する。残留物をシリカのカラムの中に導入し、CH₂Cl₂
/CH₃OH93:7で溶出する。

適当なフラクションを集め、蒸発させると、323mgの４
−パルミトイロキシ−４−デアセチルビンブラスチンが
得られる（収率49％）。

物理的性質 Rf:0.65（シリカ；CH₂Cl₂/CH₃OH,90:10） IR:（KBr）:3465,2920,2855,1739,1613,1500,1460,143
1,1362,1242,1223cm^-1 MS:DCl（イソブタン）1008(M⁺+1),990,958,884,756,58
6,512,413,256. NMR:(360MH_Z CDCl₃):8.02（NH）,7.52（H-9′）,7.17-
7.10（H-10′,H-11′,H-12′）,6.60（H-9）,6.08（H-1
2）,5.82（H-14′）,5.46（H-17）,5.28（H-15′）,3.9
7（H-17A′）,3.77（OMe）,3.76（OMe）,3.68（H-2）,
3.60（OMe）2.71（N-Me）,2.66（H-21）,1.36-1.21（16
×CH₂）,0.93-0.76（３×CH₃）．実施例６ドデシルＮ−（O⁴−デアセチル−23−ビンブラスチノイ
ル）−Ｌ−イソロイシネートの製造（化合物No.860）実施例６〜11において、Ａ′及びR₅″は下表における化
合物に相当する。

デアセチルビンブラスチンヒドラジド［コンラッドら、
ジェ．メド．ケミ.22,931（1979）］を、10mlのメタノ
ール及び30mlのIN HClを含有する混合物中に0.500g（0.
65ミリモル）の割合で溶かす。溶液を０℃に冷却し、次
いで0.103gの乾燥NaNO₂（1.49ミリモル）で少しずつ攪
拌しつつ処理する。13分後、溶液のPHを冷飽和NaHCO₃溶
液で8.5に調整する。

抽出物をNa₂SO₄で乾燥し、20mlの容積に濃縮する。0.50
0gの量のL-イソロイシンドデシルエステルをCH₂Cl₂溶液
に加え、該溶液を室温にて２時間攪拌する。

溶媒を除去し、ドデシルN-（O⁴−デアセチル−23−ビン
ブラスチノイル）−Ｌ−イソロイシネートガ得られる。
物理的性質は以下の通りである。

IR:（KBr,cm^-1）:3460,3410,2958,2930,2858,1737,167
0,1615,1502,1459,1221,1010,740; MS:（DCl,アセトン）:1037(M⁺+1),1051(M⁺+14+1)； NMR:(CDCl₃,360MH_Z)：δ9.36（OH）,7.97（NH）,7.46
（H-9′,H-10′）,7.10（H-11′,H-12′）,6.53（H-1
2）,6.01（H-9）,5.81（H-14）,5.75（H-15）,4.58(C
H^*),4.17（H-17,CH₃-O）,3.93（H-17A′）,3.73（O-C
H₃）,3.57（O-CH₃）,3.45（H-2）,2.86（H-21A′）,2.8
1（H-21B′）,2.71(N-CH₃),2.55（H-21,2.42（H-3
B′）,2.36（OH-17）,2.02（H-6A）,1.91（H-6B）,1.25
（12×CH₂）,0.85-0.95（５×CH₃）。

実施例７Ｎ−［Ｎ−（O⁴−デアセチル−23−ビンブラスチノイ
ル）−Ｌ−イソロイシル］ドデシルアミンの製造（化合
物No.720）同じ方法で、化合物No.720をデアセチルビンブラスチン
ヒドラジド及びＬ−イソロイシンドデシルアミドから製
造した。

その物理的性質は以下の通りである。

IR:（KBr,cm^-1）:3460,2960,2924,2855,1739,1720,165
8,1616,1503,1460,1432,1223,1009,740; MS:（DCI,アセトン）:1036(M⁺+1),1050(M⁺+14+1),1064
(M⁺+28+1)； NMR:(CDCl₃,360MH_Z)：δ9.38（OH）,7.98（NH）,7.46
（H-9′,H-10′）,7.10（H-11′,H-12）,6.54（H-9）,
6.10（H-9）,5.96（tr）,5.80（H-14）,5.75（H-15）,
4.12（H-17＋ｍ）,3.95（H-17A′）,3.76（O-CH₃）,3.5
8（O-CH₃）,3.47（H-2）,2.86（H-21A′）,2.83（H-21
B′）,2.71(N-CH₃),2.57（H-21）,2.41（H-3B′）,2.01
（H-6A）,1.87（H-6B）,1.26（12×CH₂）,0.86-0.97
（５×CH₃）実施例８Ｎ−［Ｎ−（O⁴−デアセチル−23−ビンブラスチノイ
ル）−Ｌ−イソロイシル］デシルアミンの製造（化合物
1370）実施例１の手順に従いデアセチルビンブラスチンヒドラ
ジドとＬ−イソロイシンデシルアミドとを反応させる
ことにより、以下の物理的性質を有する化合物1370が得
られる。

IR:（KBr,cm^-1）:3464,2960,2927,2880,2858,1738,172
0,1655,1615,1502,1458,1431,1221,738. MS:（DCI,アセトン）:1008(M⁺+1),1022(M⁺+14+1)， NMR:(CDCl₃,360MH_Z):8.00（NH）,7.50（H-9′,H-1
0′）,7.10（H-11′,H-12）,6.55（H-12）,6.05（H-
9）,5.93（tr）,5.81（H-14）,5.75（H-15）,4.13（H-1
7＋ｍ）,3.96（H-17A′）,3.76（O-CH₃）,3.60（O-C
H₃）,3.45（H-2）,2.71（N-CH₃）,2.57（H-21）,2.42
（H-3B′）,1.26（10×CH₂）,0.83-0.95（５×CH₃）実施例９Ｎ−［Ｎ−（O⁴−デアセチル−23−ビンブラスチノイ
ル）−Ｌ−トリプトフィル］ドデシルアミンの製造（化
合物1470）実施例１に記載の手順に従い化合物1470を、デアセチル
ビンブラスチンヒドラジド及びＬ−トリプトファンドデ
シルアミドから製造する。この化合物は以下の物理的性
質を有する。

IR:（KBr,cm^-1）:3400,2921,2857,1737,1718,1660,160
6,1500,1409,1224,1010,738; MS:（DCI,アセトン）:1109(M⁺+1),1123(M⁺+14+1)； NMR:(CDCl₃,360MH_Z):8.17（NH,s）,8.02（NH,s）,7.850
（1H,d）,7.73（1H,d）,7,52（1H,d）,7.35（1H,d）,7.
21-7.02（m,5H）,6.59（H-12）,6.05（H-9）,5.80（H-1
4,H-15）,5.52（tr,1H）,4.62（m,1H）,4.16（H-17）,
3.96（H-17A′）,3.75（OMe）,3.60（OMe）,3.48（H-
2）,2.82（H-21A′），（H-21B′）,2.72（N-Me）,2.60
（H-21）,1.12-1.35(12XCH₂),0.83-1.02(3×CH₃)．実施例10 N-［N-（O⁴−デアセチル−23−ビンブラスチノイル）−
Ｌ−トリプトフィル］デシルアミンの製造（化合物144
0）同じ方法で、化合物1440をデアセチルビンブラスチンヒ
ドラジド及びL-トリプトファンドデシルアミドから製造
した。この化合物は以下の物理的性質をもつ。

IR:（KBr,cm^-1）:3400,2922,2858,1720,1659,1608,150
0,1460,1225,1010,740; MS:（DCI,アセトン）:1081(M⁺),1095(M⁺+14),1109(M⁺+2
8)； NMR:(CDCl₃,360MH_Z):8.20（NH,s）,8.02（NH,s）7.80
（1H,d）,7.73（1H,d）,750（1H,d）,7.34（1H,d）,7.2
1-7.02（5H,m）,6.58（H-12,s）,6.04（H-9,s）,5.78
（H-14,H-15）,5.52（tr）,4.61（m,1H）,4.17（H-1
7）,3.93（H-17A′）,3.75（OMe）,3.60（OMe）,3.47
（H-2）,2.82（H-21A′‐H-21B′）,2.72（N-Me）,2.60
（H-21）,1.37-1.10(10XCH₂),0.80-1.01(3×CH₃)．実施例11 Ｎ−｛［Ｎ−（O⁴−デアセチル−23−ビンブラスチノイ
ル）−Ｌ−グリシル］−Ｌ−フェニルアラニル｝ドデシ
ルアミンの製造（化合物1590）実施例１に記載の手順に従い、化合物1590を、デアセチ
ルビンブラスチンヒドラジド及びＬ−グリシル−フェニ
ルアラニンドデシルアミドから製造する。この物質的
性質は以下の通りである。

IR:（KBr,cm^-1）:3400,2925,2857,1720,1658,1615,150
0,1457,1227,740; MS:（DCI,アセトン）:1127(M⁺+1),1141(M⁺+14+1)； NMR:(CDCl₃,360MH_Z):8.20（NH,s）,7.77（m.1H）,7.50
（d,1H）,7.31-7.05（m,5H）,6.57（H-9）,6.07（H-1
2）,5.77（H-14,H-15）,5.62（tr,1H）,4.52（m,1H）,
3.96（H-17A′）,4.17（H-17）,3.76（OMe）,3.60（OM
e）,3.47（H-2）,2.85（H-21A′‐H-21B′）,2.77（N-M
e）,2.62（H-21）,1.13-1.40(12XCH₂),0.85-0.98(3×CH
₃)．実施例12 抗腫瘍活性実施例１〜５の本発明に従うVLB誘導体の抗腫瘍活性の
試みを以下の方法でマウスにおいて行なった。

12.1活性パラメーター２つの活性パラメーターを用いる。

パラメーター"ILS"は寿命の増大を百分率で表わし、以
下の関係になる。

ILS＝（Ｔ−C/C）×100 T:処置したマウスの平均寿命（日） C:対照マウスの平均寿命（日）パラメーター”長期生存者”、計算は百分率で60日で行
なう。

12.2静脈内投与メスマウスDBA₂に10⁵P₃₈₈白血病細胞を０日に静脈内に
接種する。次の日に本発明に従う化合物91を静脈内投与
する。

化合物No.91の非常に著しい活性が100〜150mg/kg/日の
投与量にて記される。

12.3腹膜内投与６匹のメスマウスBDF₁に10⁶P₃₈₈白血病細胞を０日に腹
膜内に接種する。次の日に化合物91を腹膜内に投与す
る。

実施例12.2における如く、本化合物は非常に著しい活性
を示すことが判る。

実施例13 実施例６〜11の化合物の化学療法活性メスマウスDBA₂にP₃₈₈白血病細胞を静脈内に接種する。
次の日に以下に示す化合物を投与する。

＊ILSは下式に従い、寿命の増大を百分率で表わす。

ILS（％）＝（Ｔ−C/C）×100 T:処置済マウスの平均寿命（日） C:対照マウスの平均寿命（日）実施例14 活性及び毒性に対する鎖の長さの影響下表は本発明に従う誘導体の活性及び毒性に対する非常
に実質的な効果を示す。

鎖長の増大は、 10〜30倍の毒性の減少活性の増大長期生存率をひきおこすことが判る。

生成物はその最適投与量で注射した。

化合物VDS及びNo.1610は短い鎖に相当する。

VDS（ビンデシン）R₅=NH₂ No.1610 R₅=NH₂-(CH₂)₅-CH₃ 化合物No.850及び91は本発明に従う誘導体に相当する。

No.850 R₅=NH-(CH₂)₉-CH₃ No.91 R₅=NH-(CH₂)₁₁-CH₃ 長い脂肪鎖の存在は、洗浄剤のリソソモトロピック活性
（lysosomotropic activity）及びビンブラスチンの活
癒力との間の相乗効果を可能にすることにより、ビンカ
誘導体の抗腫瘍活性を良好にする。

更に、長い脂肪鎖の存在は親油性の増大をもたらし、こ
れらの医薬物質を付与する、特に血流を経ての吸収を犠
牲にして小腸のリンパ管を経ての優先的吸収を与える性
質をもつこれらのビンカ誘導体の異なる生物的有用性を
可能にする。

［効果］本発明は以上説明してきた如きもので、特に抗腫瘍剤
（antitumor agent）として有用な新規なビンブラスチ
ン（vinblastine）誘導体、その製造方法及びこれらの
化合物の薬剤を提供することができ、この本発明に従う
化合物は、実際には悪性新生物、例えば特に白血病、広
明なホジキシ病、ある種のリンパ腫、肉腫又は癌腫の処
置において特に有利となる抗新生成物性をもつ。

更に本発明に係る組成物はビンカ誘導体の分野で公知の
あらゆる方法により製造できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ブシャナ，ラオ，カー．エス．ペベルギー国、1331 ロジエール、ルークヴァケンビエン 11

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉのビンカ（インドールジヒドロイン
ドール）アルカロイド化合物式中 (R₁,R₂)は(-E_t,-OH)または（;H,-E_t) R₄は‐H,-Meまたは‐CHO R₃は‐OHまたは R₅は‐A-R′₅であって、Ａは‐NH-および‐O-から選択
される。Ｒ′₃およびＲ′₅は炭素原子数１ないし20の炭化水素基
であって、Ｒ′₃およびＲ′₅の少なくとも一方は少なくとも10個の
脂肪炭素原子をもつアルキル基またはアルケニル基であ
って、前記炭化水素基は以下の基のうちの一つまたはそ
れ以上に置換されるか無置換であることを特徴とする化
合物。アミノ、ジ（C₁-C₃アルキル）アミノ、モノ‐（C₁-C₃ア
ルキルアミノ）、 NH（CH₂-C₅アルカノイル）、シアノ、COOH、Ｓ（C₁-C₃
アルキル）、 COO（C₁-C₃アルキル）およびCOO-アリル基
【請求項２】請求項１に記載の化合物において、 R₃が‐OH R₅が‐A-R′₅であってＡが‐NH-であり、Ｒ′₅がC₁₀ないしC₂₀のアルキル基あるいはアルケニル
基であって、アミノ、COOH、およびCOO（C₁-C₃アルキ
ル）基のうちの一つまたはそれ以上によって置換される
か無置換であることを特徴とする化合物。
【請求項３】請求項２に記載の化合物において、Ａが‐NH-であり、Ｒ′₅が-(CH₂)₁₁-CH₃,-(CH₂)₁₇-CH₃-,-(CH₂)₁₂-NH₂およ
び-(CH₂)₇-(CH=CH₂)₈-CH₃から選ばれたものであること
を特徴とする化合物。
【請求項４】請求項１に記載の化合物において、式Ｉ中 R₅が‐OMeであり、 R₃がであり、Ｒ′₃がC₁₀ないしC₂₀のアルキル基あるいはア
ルケニル基であって、アミノ、COOH、およびCOO（C₁-C₃
アルキル）基のうちの一つまたはそれ以上によって置換
されるか無置換であることを特徴とする化合物。
【請求項５】請求項４に記載の化合物において、Ｒ′₃が，-(CH₂)₁₄-CH₃,-CH₂CH(COOH)-CH₂-CH=CH-(CH₂)
₈-CH₃および -CH₂CH(COOMe)-CH₂-CH=CH-(CH₂)₈-CH₃から選ばれたもの
であることを特徴とする化合物。
【請求項６】式Ｉのビンカ（インドールジヒドロイン
ドール）アルカロイド化合物を抗腫瘍上有効な量、薬理
学的に許容される添加薬、支持体またはベクターととも
に含有することを特徴とする抗腫瘍薬理化合物。式中 (R₁,R₂)は(-E_t,-OH)または（;H,-E_t) R₄は‐H,-Meまたは‐CHO R₃は‐OHまたは R₅は‐A-R′₅であって、Ａは‐NH-および‐O-から選択
される。Ｒ′₃およびＲ′₅は炭素原子数１ないし20の炭化水素基
であって、Ｒ′₃およびＲ′₅の少なくとも一方は少なくとも10個の
脂肪炭素原子をもつアルキル基またはアルケニル基であ
って、前記炭化水素基は以下の基のうちの一つまたはそ
れ以上によって置換されるか無置換であることを特徴と
する化合物。アミノ、ジ（C₁-C₃アルキル）アミノ、モノ‐（C₁-C₃ア
ルキルアミノ）、 NH（CH₂-C₅アルカノイル）、シアノ、COOH、Ｓ（C₁-C₃
アルキル）、 COO（C₁-C₃アルキル）およびCOO-アリル基
【請求項７】請求項６に記載の抗腫瘍薬理化合物におい
て、 R₃が‐OH R₅が‐A-R′₅であってＡが‐NH-であり、Ｒ′₅がC₁₀ないしC₂₀のアルキル基あるいはアルケニル
基であって、アミノ、COOH、およびCOO（C₁-C₃アルキ
ル）基のうちの一つまたはそれ以上によって置換される
か無置換であることを特徴とする抗腫瘍薬理化合物。
【請求項８】請求項７に記載の抗腫瘍薬理化合物におい
て、Ａが‐NH-であり、Ｒ′₅が-(CH₂)₁₁-CH₃,-(CH₂)₁₇-CH₃-,-(CH₂)₁₂-NH₂およ
び-(CH₂)₇-(CH=CH₂)₈-CH₃から選ばれたものであること
を特徴とする抗腫瘍薬理化合物。
【請求項９】請求項６に記載の抗腫瘍薬理化合物におい
て、式Ｉ中 R₅が‐OMeであり、 R₃がであり、Ｒ′₃がC₁₀ないしC₂₀のアルキル基あるいはア
ルケニル基であって、アミノ、COOH、およびCOO（C₁-C₃
アルキル）基のうちの一つまたはそれ以上によって置換
されるか無置換であることを特徴とする抗腫瘍薬理化合
物。
【請求項１０】請求項９に記載の抗腫瘍薬理化合物にお
いて、Ｒ′₃が，-(CH₂)₁₄-CH₃,-CH₂CH(COOH)-CH₂-CH=CH-(CH₂)
₈-CH₃および -CH₂CH(COOMe)-CH₂-CH=CH-(CH₂)₈-CH₃から選ばれたもの
であることを特徴とする抗腫瘍薬理化合物。