JPS62175486A

JPS62175486A - ビンブラスチン誘導体

Info

Publication number: JPS62175486A
Application number: JP62005876A
Authority: JP
Inventors: トルーエ、アンドレ; デヨング、ジャン−ポール; コラール、マリ−ポール; ブシャナ，ラオ，カー．エス．ペ
Original assignee: Ire Celltarg SA
Current assignee: Ire Celltarg SA
Priority date: 1986-01-13
Filing date: 1987-01-13
Publication date: 1987-08-01
Anticipated expiration: 2010-01-25
Also published as: EP0233101A1; CA1335686C; US4831038A; JPH075608B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は新規なビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎ
ｅ）誘導体、その製造方法及びこれらの化合物の薬剤、
特に抗腫瘍剤（ａｎｔｉｔｕｍｏｒ　ａｇｅｎｔ）とし
ての用途に関する。

［従来の技術及びその問題点］ビンブラスチンは、ビンカ・ロゼア（Ｖｉｎｃａ　ｒ。

５ｅａ）から単離される公知の抗腫瘍性アルカロイドで
ある。ビンブラスチン（その古いＩＮＮ：ビンカロイコ
プラスチン（ｖｉｎｃａｌｅｕｋｏ　ｂｌａｓｔｉｎｅ
）の故に以下”ＶＬＢ”と呼ぶ）は、より活性で、より
選択的で及びより低い毒性の抗腫瘍性物質を製造するた
めに、多くの調査、研究及び特許の主題とされてきた。

［問題点を解決するための手段］本発明は、少なくとも７個の脂肪族炭素原子を含有する
脂肪鎖が少なくともＣ３／ｃ４位に存在する、ビンカ（
インドールジヒドロインドール）アルカロイド誘導体に
関する。

本発明に従うビンカアルカロイド誘導体の中で、ビンブ
ラスチンビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）及
びビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）のＣ３−及びＣ４
−誘導体を記載しなければならないが、抗新生物（ａｎ
ｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ）活性をもつ他の誘導体を明
らかに予想することができる。

これらの誘導体の中で、一般式■ 式中、（Ｒ１、Ｒ２）は（−Ｅ　ｔ　、−ＯＨ）又は（−Ｈ，
−Ｅｔ）を示し、Ｒ４は−Ｈ，−Ｍｅ又は−Ｃ）１０を示し、Ｒ３は・−
ＯＨ又は−〇　−Ｃ−Ｒ，を示し、Ｒ５は−Ａ−Ｒ５°
を示し、Ａは−ＮＨ−。

−Ｏ＋、−ＮＨ−ａｌｋ−Ｃ−０−、−ＮＨ−ａ１　ｋ
−Ｃ−ＮＨ−から選択され、Ｒ３°及びＲ５′は脂肪族炭化水素基を示し、Ｒ３°及
びＲ５°のうちの少なくとも１つは少なくとも７個の脂
肪族炭素原子を有し、該炭化水素基は無置換又は、１も
しくはそれ以上のアミノ、ジ（ＣＩＮＣ３アルキル）ア
ミノ、モノ（ｃｔ〜Ｃ３アルキル）アミノ、ＮＨ（Ｃ２
〜Ｃ５アルカノイル）、シアノ、Ｃ００Ｈ１Ｓ　（Ｃ＋
　〜Ｃｓ　７）Ｌ／キル）、Ｃ０ｏ（Ｏ１〜Ｃ３アルキ
ル）又はＣＯＯ−アリール基で置換され、ａｌｋは１又
はそれ以上の置換基又は基、特にＯＨ，ＮＨ２、Ｃｏ□
Ｈを含有し得る線状又は分枝状の二価の炭化水素鎖を示
し、あるいは、Ａは蛋白質の構成に参加し、−ＮＨ及び
−Ｃ−Ｏ又は−ＮＨ及び−Ｃ−ＮＨを末端とするアミノ
酸から誘導される保護された又は保護されない二価の基
である、の化合物を記載すべきである。

脂肪族炭化水素基の中で以下の基を記載すべきである：線状又は分校状のＣ，−Ｃ，。アルキル基及び線状又は
分枝状のＣ１〜Ｃ２゜アルケニル基、これらの基は、好
ましくは線状であり、これらの基が置換されるときには
、置換は末端鎖にて生ずる。

基ａｌｋの中で、線状又は分校状のＣ８〜Ｃｔ、好まし
くは０１〜Ｃ３の無置換又は１もしくはそれ以上のＯ）
Ｉ、ＮＨ又はＣ０ＯＨ基で置換された炭化水素基を記載
しなければならない。

Ａが、蛋白質の構成に参加するアミノ酸から誘導される
二価の基である場合に、それが“不斉炭素原子を含有す
るときにはＤ形又はＬ形であり得る。

基Ａは、ＧＩＹ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、１１ｅ、Ｐ
ｈｅ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ　、　Ｌｙｓ−ＯＨ、Ａ
ｒｇ、Ａｓｐ　、　Ａｓｐ−ＮＨ２，Ｇｌ　ｕ　、　Ｇ
ｌ　ｕ−ＮＨ２，Ｃｙｓ−５Ｈ。

Ｍｅｔ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ又はＨｉｓから由来し得る。

これらの基が結合基以外の基をもつときには、これらは
蛋白質化学で公知の保護基Ｐｒ、例えばＣｂｚ、カルボ
ベンゾキシ基により保護され得る。

アリールという語は好ましくはフェニル基を示す。

更に特に、本発明の主題は一般式（１）において・Ｒ１
・Ｒ２・Ｒ３・Ｒ４・Ｒ３°及びＲ５’は上記と同じ意
味をもつが、Ｒ５はＡ’−Ｒ５”を示し、ここで、Ａ゛は−ＮＨ及び−Ｃを末端とする、Ｄ又はＬ形で天然
アミノ酸から又はＤ又はＬ形で天然アミノ酸ジペプチド
から誘導される。特にｌｉｅ。

Ｔｒｐ又はＧｌｙ−Ｐｈｅ−から誘導される二値の基を
示し、Ｒ５”は−〇−Ｒｓ’又は−ＮＨ−Ｒ５゛を示す
、式（Ｉ）に対応する誘導体である。

好ましくは、これらの誘導体はＡｏが群１１ｅ、Ｔｒｐ
及びＧｌｙ−Ｐｈｅから選択されるアミノ酸から由来し
、Ｒ５゛がＣ１゜〜ｃｐｓ炭化水素基であるようなもの
である。

本発明の特定の態様においては、Ｒ４はＭｅを示し、モ
してＲ３はＯＨを示す。

本発明はまた一般式（Ｉ）の化合物の製造方法、更には
一般式（１）の化合物及び薬学上許容できる佐薬、支持
体又はベクトルを含有することから成る薬剤組成物に関
する。

本発明に従う一般式（１）の化合物は、脂肪鎖がＣ３−
又はＣ４−位のいずれであるかに従い、２つの群に分け
ることができる。

従って、一方で、特に好ましいビンカアルカロイド誘導
体は、式（Ｉ）に相当し、式（１）において、Ｒｏが−ＯＨを示し、Ｒ５が−Ａ−Ｒ５’を示し、Ａが−ＮＨ−。

ｏ。

−ＮＨ−から選択され、Ｒ６゛が無置換又は１もしくはそれ以上のアミノ、ジ（
ＣＩ−Ｃ３アルキル）アミノ、モノ（ｃ　１〜Ｃ３アル
キル）アミノ、ＮＨ（Ｃ，〜Ｃ５アルカノイル）、シア
ノ、Ｃ００Ｈ１Ｓ　（Ｃ，Ｐ−Ｃ３アルキル）、ｃｏｏ
　（ｃｔ〜Ｃ３アルキル）　　　　　　　　　　　　　
　又はＣ００−アリール基で置換された０７〜Ｃ２０ア
ルキル基又はアルケニル基を示し、ａｌｋがＣ，−Ｃ３
アルキレン釦を示し、又はＡが蛋白質の構成に参加する
アミノ酸から誘導される保護された又は保護されていな
い二値の基である、誘導体である。

Ａが−ＮＨ−を示すときには、Ｒ５゛は好ましくは−（
ＣＲ２）　＋１−　ＣＲ３、−（ＣＨ２）＋７−ＣＨ３
、−（ＣＨ２）ｔｚ−ＮＨｚ又は（ＣＨ，２）ｔ　−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−（ＣＨ２）８−ＣＨ，から選択される。

例えば、下式（■３）Ｇｏ−ＮＨ−Ｒｓｌ式中、Ｒ５゛は−（ＣＨ２）　１１　　Ｃ）１３を示す、に相
当する化合物を化合物Ｎｏ、９１と呼ぶ。

同じ式■、に相当し、Ｒ６゛が−（ＣＨ２）１□−ＮＨ
，を示す化合物を化合物Ｎｏ、１８２と呼ぶ。

同様に、化合物Ｎｏ、２５２は式（■３）においてＲ５
゛が−（ＣＨ２）７−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ａ−ＣＨ
３を示す式（１３′）の化合物である。

Ａが蛋白質の構成に参加するアミノ酸から誘導される保
護された又は保護されていない二値の基を示すときには
、Ｒ５゛は好ましくはＣ７〜Ｃ２゜アルキル基及び１又
は２個の二重結合を含有するＣ７〜Ｃ２゜ｎ−アルケニ
ル基から選択される。

更に、本発明に従う他の特に好ましいビンカアルカロイ
ド誘導体は式（Ｉ）に相当し、式（Ｉ）中、Ｒ５は−ＯＭｅを示し、Ｒ３は一〇−Ｃ−Ｒ３’を示し、Ｒ３゛は帰室換又は１
もしくはそれ以上のアミノ、ジ（Ｃ＋〜Ｃ３アルキル）
アミン、モノ（Ｃ＋〜Ｃ３アルキル）アミノ、ＮＨ（Ｃ
２〜Ｃ３アルカノイル）、−／７／、Ｃ０ＯＨ，Ｓ　（
Ｃ＋　〜Ｃ３フルキル）、Ｃｏｏ　（Ｃ１〜Ｃ３７）Ｌ
ｔキル）もしくはＣ０ｏ−アリール基により置換された
０７〜Ｃ２０アルキル又はアルケニル基を示す、話導体
である。

下式（■４）（以　下　　余　白）ＣＯＯＭｅにおいて、Ｒ３゛は好ましくは−（ＣＨ２）＋　４−　
ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ（ＣＨ２）ａ　　ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＭｅ
）−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ａ　　ＣＨ３から選
択される。

本発明はまた一般式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する
。

本発明は、ａ）式のヒドラジドを亜硝酸塩と反応させ、０３位にて対応す
るアジドを生成させ、及びｂ）該アジドを式％式％式中、Ａ及びＲ５゛は上記の意味を有するが、Ａは一〇−以外
である、のアミンと反応させて所望の化合物を得る、ビンカアル
カロイドのＣ３誘導体の製造方法に関する。

従って反応図式は以下の通りである。

に４１ｃｏ−Ａ−１５’ 反応は二段階で行なう。ヒドラジドを酸媒体（例えばＩ
Ｎ　　ＨＣＩ）中のＭｅＯＨの如き溶媒に溶かし、その
溶液を冷却し、亜硝酸塩、例えば亜硝酸ナトリウムを加
え、次いでＰＨを弱塩基、例えば炭酸水素ナトリウムで
調整し、それにより得られる酸アジドを不混和性溶媒、
例えばジクロロメタンで抽出する。

分Ｍ後、乾燥及び濃縮したアジドを所望の生成物（Ｈ−
Ａ−Ｒ５”）に対応するアミンで処理し、粗生成物を反
応混合物から分離し、任意に精製する。

得られるアミドをあらゆる適当な方法により反応媒体か
ら分離する。

場合により、側鎖は不斉炭素原子を含有し得、本発明は
立体異性体の混合物、例えばラセミ混合物の形態での化
合物及び精製された形態での異性体の両者に関する。

更に特定する態様によれば、該アジドを式％式％式中、Ａ゛及びＲ５”は上記の意味を存する、のエステル又は
アミドと反応させる。

実際にはＡ′はＣ−を末端とするので、Ａ゛−Ｒ５”は
、Ｒ５”がｏ−Ｒ５”又はＮＨ−Ｒ６′のいずれを示す
かに従い、各々−Ｃ−０−Ｒ５°又は−Ｃ−ＮＨ−Ｒ５
°を含有することから成る。

本発明はまた、式（１）の化合物の薬剤についの用途、
更にそれらを混和し、かつ薬学上許容できる佐薬、支持
体又はベクター（Ｖｅｃｔｏｒ）を含有する薬剤組成物
に関する。

本発明に従う化合物は、実際には悪性新生物、例えば特
に白血病、広明なホジキン病、ある種のリンパ腫、肉腫
又は癌腫の処置において特に有利となる抗新生物性をも
つ。

これらの化合物の活性はもちろんその構造に依存し、上
記知見は単なる指標である。

本発明に従う組成物は好ましくは注射可能な組成物、特
に静脈内に投与し得る組成物である。

これらの組成物はビンカ誘導体の分野で公知のあらゆる
方法により製造できる。特に本生成物は、適当ならば、
注射可能な溶液に適正なＰＨを与える佐薬を含有する生
理的食塩中において塩の形で溶解することができる。

これらの組成物は２つの別々のパック状、ＶＬＢ誘導体
の親液物及び生理溶液で包装することもでき、混合は注
射時に行なう。

また、本発明はこれらの分子の脂肪親和性を利用し、他
の薬学上許容できるベクターを活用して、より複雑なガ
ーレン式薬剤形を提供することもできる。

用いるべき薬用量は生成物、処置すべき腫瘍の型及び患
者の状態に依り、新生物の処置において薬用量は専門家
により常に適正にされる。

従って、ビンカアルカロイドでの処置において薬用量を
増加して用いることは普通であるが、この型の処置では
患者の他の生理学的パラメーターの変化に注意しなけれ
ばならず、時々は中断すべきである。

これらの条件下では、この研究段階にその投与量を提供
することはできない。

［実施例］以下の実施例は本発明の他の特性及び利点の実証を意図
するものである。

実施例１４−デアセチルビンブラスチン−Ｃ３−（Ｎ−ドデシル
カルボキサミド（化合物Ｎｏ、９１）の製造デアセチルビンブラスチンヒドラジド［コンララド（（
：０ＮＲＡＤ）ら、ジェ、メト、ケミ。

（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｉｌ：ｈｅｍ、）２２．３９１　（１９
７９）　］を、１１０ｍのメタノールと３０ｍ１のｌＮ
ＨＣｌとを含有する混合物中にｏ、５００ｇ　（Ｏ，６
５ミ、リモル）の割合で溶かす。溶液を０゜Ｃに冷却し
、次いで少しずつ攪拌しつつ０゜１０３ｇの乾燥ＮａＮ
０□　（１，４９ミリモル）を処理する。１３分後、溶
液のＰＨを冷飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶液で８．５に調整
する。

デアセチルビンブラスチン酸アジドを迅速に４Ｘ１５ｍ
ｌのＣＨ２Ｃｌ、で抽出し、次いで飽和Ｎａｃ　ｌ溶液
で洗浄する。

抽出物をＮ　ａ２　Ｓ　０４で乾燥し、２０ｍ１の容積
に濃縮する。０．５００ｇ　（２，６９ミリモル）の量
のドデシルアミンを該ＣＨ２Ｃｌ２溶液に加え、その溶
液を室温にて２時間攪拌する。薄層クロマトグラフィー
が主成分を示す（Ｒｆ＝０．７３．シリカ：メタノール
／塩化メチレン。

１　：９）。

溶媒を留去し、残留物をシリカの上にて塩化メチレン／
メタノール（初め９６：４、次いで９３ニア）で溶出さ
せてクロマトグラフィーにかけζ適当なりラクションを
あわせて、溶媒を除去すると、以下の物理的性質をもつ
４−デアセチルビンブラスチン−Ｃ３−ＣＮ−ドデシル
カルボキサミド）が３６５ｍｇ（収率６１％）得られる
。

Ｒｆ：０．７３　（シリカ；Ｃ）１２ｃ１２７Ｃ）１３
０Ｈ，９０：１０）ＭＳ：（ＤＣＩ、イソブタン）：９
２２（Ｍ”＋１）、９３５（Ｍ”＋１４）。

８２６．２７２，１８６ＮＭＲ：　（ＣＤＣｌ２，３６０　ＭＨ，）　：９．５
０（ｌ、０１（）　、８．０２（ｓ、１）１゜ＮＨ）　
、７．５１（ｄ、ＩＨ，Ｈ９’）　、６．５７（Ｓ、Ｌ
Ｈ，Ｈ９）　、６．０５（Ｓ、ｌ）ｌ、ＨＩ２）　、５
．８０（Ｓ、２）！、１１．４°＊　ＨＩ　１５°）、
４．１６（ｄ、　１８．ＨＩＴ）　、３．９５　（ｍ、
Ｈｔ７ａ’）、３．７６　（Ｓ、３Ｈ，ＣＨ３０）、３
．５９　（ｓ、３１１．ＣＨ３０）　、３．３６　（Ｓ
、１８．Ｈ２）　、２．７９　（Ｓ。

３Ｈ，（：Ｈ３−Ｎ）　、２．６０（Ｓ、ＩＨ，Ｈ２１
）　、１．３７−１．２０（Ｉｌｌ。

２５Ｈ）　、ｌ−０２−０，７７（ｍ、３（：Ｈ＊＋Ｈ
ｔ４）ＩＲ：　（にＢｒ、ｃｍ−’）　３４２０．１６
６５．１７３０ｃｍ−’　。

ビス（メタンスルホネート）塩を、ビンブラスチン−Ｃ
３−ＣＮ−ドデシルカルボキサミド）（１００ｍｇ）を
無水エタノールに溶かし、２％濃度のエタノール性メタ
ンスルホン酸を加えることにより製造する。その溶液を
真空下で濃縮する。３ｍｌの蒸留水を残留物に加え、得
られる溶液を親液化すると１２３ｍｇのビス（メタンス
ルホネート）塩が得られる。

ＩＲ：　（にＢｒ）　：３４００，２９２３，２８５８
，１７２９，１６５８，１６１２゜１５０３．１７６０
．１０４１０４Ｏ’　。

実施例２４−デアセチルビンブラスチン−Ｃ３−（Ｎ−オレイル
カポキサミド）（化合物Ｎｏ、２５２）の製造上記の手順に従い、ｏ、５００ｇの４−デアセチルビン
ブラスチンヒドラジド（Ｏ，６５ミリモル）を０．６９
５ｇのオレイルアミン（２，６ミリモル）と反応させる
と、以下の物理的性質をもつ４−デアセチルビンブラス
チン−Ｃ３−（Ｎ−オレイルカルボキサミド）（Ｏ，３
１０ｇ；収率４７％）が得られる。

Ｒｆ：０．７２；シリカ：メタノール／塩化メチレン、
１：９ＭＳ：　（ＤＣ：Ｉ　、イソブタン）、１００５
　（Ｍ”＋１）、９２２，８１０，７３３．３０２゜３
９２．２７９゜ＩＲ：　（にＢｒ）：３４６０，２９２０，２８５８，
１７３５，１６６３，１６１２゜１５０２．１４６０．
１４３０ｃｍ−’ＮＭＲ：　（ＣＤＣ１３，３６０Ｍｌ
ｌ、）：９．５２（ＯＨ）、８．００（ＮＨ）、７．５
２（Ｈ−９°）、７．１７−７．０５　（）ｌ−１０°
、Ｈ−１１°、Ｈ−１２°）。

６．６０　（Ｈ−９）、６．０５　（Ｈ−１２）、５．
８１　（ｌ（−１４′、）ｌ−１５°）、５．３５　（
−１（Ｃ−（Ｊｌ−）、４．１７　（ｌ（−１７）、３
．９５（Ｈ−１７Ａ’）、３．７７　（ＯＭｅ）、３．
５８　（ＯＭｅ）、３．３６　（）ｌ−２）、２．７８
　（Ｎ−Ｍｅ）、２．６０（Ｈ−２１）０．９７−０．
８１　（３Ｍｅ）。

実施例３４−デアセチルビンブラスチン−Ｃ３−（Ｎ−オクタデ
シル閃キサミド）の製造１し上記の手順に従い、４−デアセチルビンブラスチン−Ｃ
３−（Ｎ−オクタデジルカルボキサミド）を、０．５０
０ｇのデアセチルビンブラスチンヒドラジド（Ｏ，６５
ミリモル）及び０゜７００ｇのオクタデシルアミン（２
，５ｇミリモル）から製造する。０．３３２ｇの４−デ
アセチルビンブラスチン−Ｃ３−（Ｎ−オクタデシルカ
ルボキサミド）が得られる（収率５１％）。

この化合物は以下の物質的性質をもつ。

Ｒｆ：０．６７；塩化メチレン、メタノール、９３ニア
ＩＲ：　（ＫＢｒ、ｃｍ−’）、３４１０，２９２０．
２８５４，１７３９，１６６３．１６１６．１５０３，
１４６０．１４３１ｃｍ””ＭＳ：　（ＤＣＩ　、ＮＨ
３）、１００７　（Ｍ”＋１）、９７４，９６０，９４
６ＮＭＲ：　（（：Ｄ（：１．、．３６０　　Ｍ）Ｉ、
）：９．５２　（ＯＨ）、８．００　（ＮＨ）、７．５
２（Ｈ−９′）、７．１７−７．０７（ＨＬＯｏ、Ｈ１
１’、Ｈ１２’）。

６．５７　（Ｉ（−９）、６．０５　（Ｈ−１２）、５
．１２（）Ｉ−１４°、Ｈ−１５’）、４．１７　（）
Ｉ−１７）、３．９５　（Ｈ−１７Ａ’）、３．７７　
（Ｏ−Ｍｅ）、３゜５７　（ＯＭｅ）、３．３５　（Ｈ
−２）、２．８０（Ｎ−Ｍｅ）、Ｃ６１（Ｈ−２１）　
、１．３７（，１７（１８ｃＨ２）　、０．９７−０．
８２（３Ｍｅ）　。

実施例４４−デアセチルビンブラスチン−Ｃ’　−［Ｎ−壷（１２−アミドデシル）カルボキサミド］　（化合物Ｎ
ｏ、１８２）の製造該一般手順に従い、ｏ、５００ｇのデアセチルビンブラ
スチンヒドラジド（Ｏ，６５ミリモル）をｏ、５００ｇ
の１．１２−ジアミノドデカン（２，５０ミリモル）と
反応させることにより０．３２７ｇの４−デアセチルビ
ンブラスチン−Ｃ’　−［Ｎ−（１２−アミノドデシル
）カルボキサミド］に変換する。アルミナ上で塩化メチ
レン／メタノール９２：８を用いて溶出を行なうクロマ
トグラフィーにより該化合物を精製する。化合物は以下
の性質をもつ無定形粉末として単離される。

Ｒｆ：０．３８；アルミナ：メタノール／　塩化メチレ
ン１０：９ＯＮＭＲ：　（ＣＤ（：ｉｓ、３６０　　Ｍ
Ｈ，）Ｊ：９．５２　（ｍ、ＯＨ）、８．０１　（ｍ、
Ｎ−Ｈ）、７．５１　（ｄ、ＬＨ，Ｈａ）　、６．５８
　（ｓ、ＩＨ，）Ｉｓ）　、６．０５　（５，ＩＨ，Ｈ
，２）　、５．８１　（ｓ、２Ｈ，Ｈｌ、’　、Ｈ１４
°）、４．１５（ｄ、ＩＨ。

Ｈ−１７）’、３．７６（ｓ、３Ｈ，ＣＨｓＯ）　　、
３．９５（１１Ｉ、ＬＨ，Ｈ１７Ａ’）、３．５９（Ｓ
、３Ｈ，ＣＨ３０）　、３．３５（Ｇ、ＩＨ，Ｈ２）　
、２．７７（ｓ、３Ｈ，Ｎ−ＯＨ３）　、２．６０（Ｓ
、ＩＨ，Ｈ２１）　、２．２５（ｍ、１）１．Ｈ１７°
）、１，３５−１．２４（ｍ、　２３１（）　、１．０
Ｑ−０，８２（ｍ、７８、２Ｇ８３十８１４°）。

ＭＳ：（ＤＣｌ、イソブタン）９３８　（Ｍ”＋１）、
９６５　（Ｍ”１２８）、９２３　（Ｍ”−１４）　、
９：１８，２７９ＩＲ：　（ＫＢｒ）　：３４６０，２９２０，２８５３
，１７３０，１６６３．１６０５゜１５０２．１４１０
．１２２５ｃｍ””。

実施例５４−パルミトイロキシ−４−デアセチルビンブラスチン
の製造０．５００ｇの４−デアセチルビンブラスチン（Ｏ，６
５ミリモル）及び０．１１９ｇの４−ジメチルアミノピ
リジン（Ｏ，９７５ミリモル）を１０ｍ１の塩化メチレ
ンに溶かｌ、、＆いで０゜Ｃに冷却する。０．２１４ｇ
の塩化バルミトイル１０．７８ミリモル）を混合しつつ
加える。

２４時間後の薄層クロマトグラフィーは主成分の存在を
示す［シリカ：エーテル／（ＣＨ３０Ｈ／ＮＨ３）、９
２：８］。溶媒を留去する。残留物をシリカのカラムの
中に導入し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３０Ｈ９３：　７で溶
出する。

適当なフラクションを集め、蒸発させると、３２３ｍｇ
の４−パルミトイロキシ−４−デアセチルビンブラスチ
ンが得られる（収率４９％）。

物理的性質Ｒｆ：０．６５（シリカ；ＣＨ２Ｃ１４／（：ＨＪＨＪ
Ｑ：ｔｏ）ＩＲ：　（にＢｒ）　：３４６５，２９２０
．２８５５．１７：Ｊ９，１ｆｉ１３，１５００゜１４
６０．１４３１．１３６２，１２４２．１２２３ｃｍ−
’ＭＳ：ＤＣＩ（イソブタン）１００８（Ｍ＋÷１）、
９９０，９５８，８８４，７５６゜５８６．５１２，４
１３，２５６゜ＮＭＲ：　（３６０Ｍ）ｌ、　ＣＤＣ１，）　：８．０
２　（ＮＨ）　、７．５２　（Ｈ−９°）。

７．１７−７．１０　（Ｈ−１０°、Ｈ−１１°、Ｈ−
１２’）　、６．６０　（）Ｉ−９）、６．０８　（Ｈ
−１２）　、５．８２　（Ｈ−１４’）　、５．４６　
（）ｌ−１７）　。

５．２８（Ｈ−１５’）、３．９７（）ｌ−１７八’）
、３．７７　（ＯＭｅ）。

３−７６　（ＯＭｅ）　、３．６８　（Ｈ−２）　、３
．６０　（ＯＭｅ）　２．７１　（Ｎ−Ｍｅ）、２．６
６（Ｈ−２１）、１．．３［ｉ−１，２１（１６ｘＣ１
（２）、０．９３−０．７６（３Ｘ　（：Ｒ３）　。

実施例６ドデシルＮ−（Ｏ’−デアセチル−２３−ビンブラスチ
ノイル）−Ｌ−イソロイシネートの製造（化合物Ｎｏ、
８６０）実施例６〜１１において、Ａ′及びＲ５”は下表におけ
る化合物に相当する。

（以　下　　余　白）デアセチルビンブラスチンヒドラジド［コンラッドら、ジエ、メト、ケミ、２２゜９３１　（
１９７９）コを、１０ｍ１のメタノール及び３０ｍ１の
ＩＮ　　ＨＣＩを含有する混合物中に０．５００ｇ　（
Ｏ，６５ミリモル）の割合で溶かす。溶液を０°Ｃに冷
却し、次いで０゜１０３ｇの乾燥ＮａＮＯ２（１，４９
ミリモル）で少しずつ攪拌しつつ処理する。１３分後、
溶液のＰＨを冷飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶液で８．５に調
整する。

デアセチルビンブラスチン酸アジドを迅速に４Ｘ１５ｍ
ｌのＣ）１２ｃ１２で抽出し、次いで飽和ＮａＣ１溶液
で洗浄する。

抽出物をＮａ２　ＳＯ４で乾燥し、２０ｍ１の容積に濃
縮する。Ｏ−５００ｇの量のＬ−イソロイシンドデシル
エステルをＣＨ２Ｃｌ、溶液に加え、該溶液を室温にて
２時間攪拌する。

溶媒を除去し、ドデシルＮ−（Ｏ’−デアセチル−２３
−ビンブラスチノイル）−Ｌ−イソロイシネ−トガ得ら
れる。物理的性質は以下の通りで１６７０．１６１５．
１５０２，１４５９．１２２１　、１０１０，７４０゜
ＭＳ：　（ＤＣＩ　、アヤトン）：１１０３７（＋÷１
）、１１０５１（“÷１４＋１）；ＮＭＲ：（（：Ｄ（
：１３，３６０　Ｍｌ、）肯、３６　（ＯＨ）　、７−
９７　（ＮＨ）　、７．４６（Ｈ−９°、Ｈ−１０°）
、７．１０（Ｈ−１１°、Ｈ−１２’つ、６−５３（ｌ
（−１２）　、６．０１　（Ｈ−９）　、５．８１　（
）ｌ−１４）　、５．７５　（Ｈ−１５）、４．５８　
（ＧＨ”）　、４．１７　（Ｈ−１７，（：）＋３−０
）　、３．９３　（Ｈ−１７Ａ″）　、３．７３　（Ｏ
−ＣＨ，）　、３．５７　（Ｏ−に）１３）　、３．４
５　（＋１−２）　。

２．８６　（）ｌ−２１Ａ’）　、２．８１　（Ｈ−２
１Ｂ’）　、２．７１　（Ｎ−にＨ３）　。

２．５５（Ｈ−２１，２，４２（１１−３８’）　、２
．３６（ＯＨ−１７）　、２．０２（Ｈ−６Ａ）、１．
９１（）ｌ−６Ｂ）、１．２５（１２ＸＣＨ２）、Ｏ，
Ｂ５−０．９５（５Ｘｔｌ：Ｈ，）。

実施例７Ｎ−［Ｎ−（Ｏ’−デアセチル−２３−ビンブラスチノ
イル）−Ｌ−イソロイシル］ドデシルアミンの製造（化
合物Ｎｏ、７２０）同じ方法で、化合物Ｎｏ、７２０をデアセチルビンブラ
スチンヒドラジド及びＬ−インロイシンドデシルアミド
から製造した。

その物理的性質は以下の通りである。

ＩＲ：　（ＫＢｒ、ｃｍ−’）　：３４６０，２９６０
，２９２４，２８５５，１７３９゜１７２０．１６５８
，１６１６，１５０３，１４６０，１４３２，１２２３
，１００９．７４０゜ＭＳ：（Ｄ（：Ｉ、アセトン）：１１０３６（＋÷１）
、１１０５０（＋÷１４＋１）。

（Ｈ−９’、）ｌ−１０°）、７．１０（Ｈ−１１’、
Ｈ−１２）　、６．５４（Ｈ−９）　、６．１０　（Ｈ
−９）　、５．９６　（ｔｒ）　、５．８０　（）１−
１４）　。

５．７５　（１−１５）　、４．１２　（Ｈ−１７＋ｍ
）　、３．９５　（Ｈ−１７Ａ’）　。

３．７６　（Ｏ−Ｃ）１３）　、３．５８　（Ｏ−Ｃ１
１３）　、３．４７　（Ｈ−２）　。

２．８６　（）ｌ−２１Ａ’）　、２．８３　（Ｈ−２
１Ｂ’）　、２．７１　（Ｎ−ＣＨ３）　。

２．５７　（）ｌ−２１）　、２．４１　（Ｈ−３Ｂ’
）　、２．０１　（Ｈ−６Ａ）　、１．８７（Ｈ−６８
）　、１．２６　（１２ｘ　［：Ｈ２）　、０，８６−
０．９７　（５ｘＣＨ，）実施例８Ｎ−［Ｎ−０’−デアセチル−２３−ビンブラスチノイ
ル）−Ｌ−インロイシンドデシルアミドの製造（化合物
１３７０）実施例１の手順に従いデアセチルビンブラスチンヒドラ
ジドとＬ−インロイシン　テシルアミドとを反応させる
ことにより、以下の物理的性質を有する化合物１３７０
が得られる。

ＩＲ：　（ＫＢｒ、ｃｍ−’）　：３４６４，２９６０
，２９２７，２８８０，２８５８゜１７３８．１７２０
，１６５５，１６１５，１５０２，１４５８，１４３１
，１２２１．７３８゜ＭＳ：　（ＤＣ：Ｉ　、アセトン）：１００８　（Ｍ”
＋１）、１０２２　（Ｍ”＋１４４１）。

ＮＭＲ：　（ＣＤＣ１３，３６０ＭＨ，）　：８．００
　（ＮＨ）　、７．５０　（Ｈ−９’　。

Ｈ−１０°）、７．１０　（Ｈ−１１’、Ｈ−１２）　
、６．５５　（Ｈ−１２）　。

６．０５　（Ｈ−９）　、５．９３　（ｔｒ）　、５．
８１　（Ｈ−１４）　、５．７５（Ｈ−１５）　、４．
１３　（Ｈ−１７＋ｍ）　、３．９６　（Ｈ−１７Ａ’
）　、３．７６（Ｏ−Ｇ）＋３）　、３．６０　（Ｏ−
Ｃ）１３）　、３．４５　（Ｈ−２）　、２．７１（Ｎ
−にＨ，）　、２．５７　（）Ｉ−２１）　、Ｃ４２（
Ｈ−３８’）　、１．２６（１０Ｘ　０Ｈ２）　、０．
８３−０．９５　（５Ｘ　０Ｈ３）実施例９Ｎ−［Ｎ−（Ｏ’−デアセチル−２３−ビンブラスチノ
イル）−Ｌ−トリプトフィル］ドデシルアミンの製造（
化合物１４７０）実施例１に記載の手順に従い化合物１４７０を、デアセ
チルビンブラスチンヒドラジド及びＬ−トリプトファン
ドデシルアミドから製造する。この化合物は以下の物理
的性質を存する。

ＩＲ：　　（にＢｒ、ｃｍ−’）　　二３４００，２９
２１．２８５７，１７３７，１７１８゜１６６０．１６
０６，１５００，１４０９，１２２４，１０１０，７３
８゜ｆｉｌｓ：（Ｄ（：Ｉ、アセトン）：１ｌ１０９（
”＋１）、１１２３（Ｍ”＋１４÷１）；ＮＭＲ：　（
Ｃ：ＤＣｌ、、３６０　ＭＨ，）　：８．１７　（ＮＨ
，ｓ）　、８．０２　（ＮＨ，ｓ）　。

７．８５０（ＩＨ，ｄ）　、７．７３（ＩＨ，ｄ）　、
７．５２（１）１．ｄ）　、７．３５（ＩＨ，ｄ）、７
．２２１−７−０２（，５Ｈ）、６．５９　（Ｈ−１２
）。

６．０５（）ｌ−９）　、５．８０（Ｈ−１４，Ｈ−１
５）　、５．５２（ｔｒ、ＩＨ）　。

４．６２（ｍ、ＩＨ）　、４．１６（Ｈ−１７）　、３
．９６（Ｈ−１７Ａ’）。

３．７５　（ＯＭｅ）　、３．６０　（ＯＭｅ）　、３
．４８　（）Ｉ−２）　、２．８２（Ｈ−２１Ａ’）　
、　（Ｈ−２１Ｂ’）　、２．７２　（Ｎ−Ｍｅ）　、
２．６０（ＨＪＩ）　、　１．１２−１．３５　（１２
ＸＣＨ２）　、０．８３−１．０２（３Ｘ　（：Ｈ３）
　。

実施例１ＯＮ−［Ｎ−（Ｏ’−デアセチル−２３−ビンブラスチノ
イル）−Ｌ−トリプトフィル］デシルアミンの製造（化
合物１４４０）同じ方法で、化合物１４４０をデアセチルビンブラスチ
ンヒドラジド及びＬ−トリプトファンデシルアミドから
製造した。この化合物は以下の物理的性質をもつ。

ＩＲ：　（ＫＢｒ、ｃｍ−’）　：３４００，２９２２
，２８５８，１７２０，１６５９゜１６０８．１５００
，１４６０，１４３０，１２２５，１０１０，７４０　
、；ｈｌｓ：　（ＤＧＩ　、アセトン）：１１０８１（
”）、１１０９５（”＋１４）。

１ｌ１０９（”１２８）：ＮＭＲ：（ＣＤＧ１３，３６０　ＭＨ２）　：８．２０
（ＮＨ，ｓ）　、８．０２（ＮＨ，ｓ）７．８０（Ｉｌ
ｌ　ｄ）　、７．７３　（ｌｌＩ、ｄ）　、７５０　（
ＬＨ，ｄ）　、７．３４（ｌｔｌ、ｄ）　、７．２１−
７．０２（５１１，ｍ）　、６．５８（）ｌ−１２，ｓ
）　。

６．０４（Ｈ−９，ｓ）　、５．７８（Ｈ−１４，８−
１５）　、５．５２（ｔｒ）　。

４．６１（ｍ’、ＬＨ）、４．１７（Ｈ−１７）　、３
．９３（Ｈ−１７Ａ“）。

３．７５（ＯＭｅ）　、３．６０（ＯＭｅ）　、３．４
７（Ｈ−２）　、２．８２（）ｌ−２１Ａ’−Ｈ−２１
８’）　、２．７２（Ｎ−Ｍｅ）　、２．６０（Ｈ−２
１）　。

１．３７−１．１０（ＩＯＸＣ：ｌｈ）、０．８０−１
．０１　　（３ｘ＋１：）１．）　。

実施例１１Ｎ−（［Ｎ−（Ｏ’−デアセチル−２３−ビンブラスチ
ノイル）−Ｌ−グリシル］−Ｌ−フェニルアラニル）ド
デシルアミンの製造（化合物実施例１に記載の手順に従
い、化合物１５９０を、デアセチルビンブラスチンヒドラジド及び
Ｌ−グリシル−フェニルアラニン　ドデシルアミドから
製造する。この物質的性質は以下の通りである。

ＩＲ：　（ＫＢｒ、ｃｍ−リ：３４００，２９２５，２
８５７．１７２０，１６５８゜１６１５．１５００．１
４５７，１２２７，７４０゜ＭＳ：　（ＤＣＩ　、アセ
トン）：１１２７（Ｍゝ＋１）、１１４１（Ｍ＋÷１４
４１）；ＮＭＲ：（ＣＤＣ１３，３６０ＭＨ，）　：８
．０２（ＮＨ，ｓ）　、７．７７（ｍ、ＬＨ）　。

７．５０（ｄ、ＩＨ）、７．３１−７．０５（ｍ、５Ｈ
）、６．５７　　（Ｈ−９）。

６．０７　（Ｈ−１２）　、５．７７　（Ｈ−１４，Ｈ
−１５）　、５．６２　（ｔｒ、　ＩＨ）４．５２　（
ｍ、　ＩＨ）　、３．９６　（Ｈ−１７Ａ’）　、４．
１７　（Ｈ−１７）　。

３．７６　（ＯＭｅ）　、３．６０　（ＯＭｅ）　、３
．４７　（Ｈ−２）　、２．８５（）ｌ−２１Ａ’−Ｈ
−２１Ｂ’）、２．７７（Ｎ−Ｍｅ）、２．６２　　（
Ｈ−２１）、１１３−１．４０（１２ＸｃＨ２）、０．
８５−０．９８（３ｘＣＨ３）　一実施例１２抗腫瘍活性実施例１〜５の本発明に従うＶＬＢ誘導体の抗腫瘍活性
の試みを以下の方法でマウスにおいて行なった。

１２．１　活性のパラメーター２つの活性パラメーターを用いる。

パラメーター”ＩＬＳ”は寿命の増大を百分率で表わし
、以下の関係になる。

Ｉ　ＬＳ＝（Ｔ−Ｃ／Ｃ）Ｘ　１００Ｔ：処置したマウスの平均寿命（日）Ｃ：対照マウスの平均寿命（日）パラメータ”長期生存者”、計算は百分率で６０日で行
なう。

１２．２　静脈内投与メスマウスＤＢＡ２に１０５Ｐ３１！１Ｍ白血病細胞を
０日に静脈内に接種する。次の日に本発明に従う化合物
９１を静脈内投与する。

（以　下　　余　白）化合物Ｎｏ、９１の非常に著しい活性が１００〜１５０
ｍｇ／ｋｇ／日の投与量にて記される。

１２．３　腹膜内投与６匹のメスマウスＢＤＦ、に１０’Ｐ、ａ、白血病細胞
を０日に腹膜内に接種する。次の日に化合物９１を腹膜
内に投与する。

（以　下　　余　白）実施例１２．２にあける如く、本化合物は非常に著しい
活性を示すことが判る。

実施例１３実施例６〜１１の化合物の化学療法活性メスマウスＤＢ
Ａ、にＰ３６８白血病細胞を静脈内に接種する。次の日
に以下に示す化合物を投与する。

（以　下　　余　白）＊ＩＬＳは下式に従い、寿命の増大を百分率で表わす。

■ＬＳ（％）　＝（Ｔ　−ｃ／Ｃ）ｘ　１００Ｔ：処置
済マウスの平均寿命（日）Ｃ：対照マウスの平均寿命（日）実施例１４活性及び毒性に対する鎖の長さの影習下表は本発明に従う誘導体の活性及び毒性に対する非常
に実質的な効果を示す。

鎖長の増大は、１０〜３０倍の毒性の減少活性の増大長期生存率をひきおこすことが判る。

生成物はその最適投与量で注射した。

化合物ＶＤＳ及びＮｏ、１６１０は短い鎖に相当する。

ｖＤＳ（ビンデシン）Ｒｓ　＝ＮＨ２Ｎｏ、　　１６１０　　　　　Ｒ５＝ＮＨ２−（ＣＨ２
）Ｓ　−ＣＨ３化合物Ｎｏ、８５０及び９１は本発明に従う誘導体に相
当する。

Ｎｏ、８５０　　　　　Ｒ５＝ＮＨ− （ＣＨ２）９　　ＣＨ３Ｎｏ、９１　　　　　　Ｒ５＝ＮＨ− （ＣＨ２）１．−ＣＨ５（以　下　　余　白）長い脂肪鎖の存在は、洗浄剤のりソソモトロビック活性
（ｌｙ５′５′ｍｏｔｒｏｐｉｃ　ａｃｔｉｖｉｔｙ）
及びビンブラスチンの活癒力との間の相乗効果を可能に
することにより、ビンカ誘導体の抗腫瘍活性を良好にす
る。

更に、長い脂肪鎖の存在は親油性の増大をもたらし、こ
れらの医薬物質を付与する、特に血流を経ての吸収を犠
牲にして小腸のリンパ管を経ての優先的吸収を与える性
質をもつこれらのビンカ誘導体の異なる生物的有用性を
可能にする。

［効果］本発明は以上説明してきた如きもので、特に抗腫瘍剤（
ａｎｔｉｔｕｍｏｒ　ａｇｅｎｔ）として有用な新規な
ビンブラスチン（マ１ｎｂｌａｓｔｉｎｅ）誘導体、そ
の製造方法及びこれらの化合物の薬剤を提供することが
でき、この本発明に従う化合物は、実際には悪性新生物
、例えば特に白血病、広明なホジキン病、ある種のリン
パ腫、肉腫又は癌腫の処置において特に有利となる抗新
生物性をもつ。

更に本発明に係る組成物はビンカ誘導体の分野で公知の
あらゆる方法により製造できる。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）少なくとも７個の脂肪族炭素原子を含有する脂肪
鎖が、少なくともＣ＾３／Ｃ＾４位に存在する、ビンカ
（インドール　ジヒドロインドール）アルカロイド誘導
体であるビンブラスチン誘導体。
（２）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）式中、（Ｒ＿１、Ｒ＿２）は（−Ｅｔ、−ＯＨ）又は（−Ｈ、
−Ｅｔ）を示し、Ｒ＿４は−Ｈ、−Ｍｅ又は−ＣＨＯを示し、Ｒ＿３は−
ＯＨ又は▲数式、化学式、表等があります▼を示し、Ｒ＿５は−Ａ−Ｒ＿５′を示し、Ａは−ＮＨ−、−Ｏ−
、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式
、表等があります▼ から選択され、Ｒ＿３′及びＲ＿５′は炭素数１〜２０の炭化水素基を
示し、Ｒ＿３′及びＲ＿５′のうち少なくとも１つは少
なくとも７個の脂肪族炭素原子を有し、該炭素水素基は
無置換又は、１もしくはそれ以上のアミノ、ジ（Ｃ＿１
〜Ｃ＿３アルキル）アミノ、モノ（Ｃ＿１〜Ｃ＿３アル
キル）アミノ、ＮＨ（Ｃ＿２〜Ｃ＿５アルカノイル）、
シアノ、ＣＯＯＨ、Ｓ（Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル）、Ｃ
ＯＯ（Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル）もしくはＣＯＯ−アリ
ール基で置換され得、ａｌｋは１又はそれ以上の置換基又は基、特にＯＨ、Ｎ
Ｈ＿２、ＣＯ＿２Ｈを含有し得る線状又は分枝状の二価
の炭化水素鎖を示し、あるいは、Ａは蛋白質の構成に参
加し、かつ−ＮＨ−及び ▲数式、化学式、表等があります▼又は−ＮＨ−及び▲
数式、化学式、表等があります▼を末端とするアミノ酸から誘導される保護された又は保護され
ていない二価の基である、特許請求の範囲第１項記載の
誘導体。
（３）式（ I ）中、Ｒ＿３は−ＯＨを示し、Ｒ＿５は−Ａ−Ｒ＿５′を示し、Ａは−ＮＨ−、▲数式
、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等が
あります▼ から選ばれ、及びＲ＿５′は無置換又は１又はそれ以上のアミノ、ジ（Ｃ
＿１〜Ｃ＿３アルキル）アミノ、モノ（Ｃ＿１〜Ｃ＿３
アルキル）アミノ、ＮＨ（Ｃ＿２〜Ｃ＿５アルカノイル
）、シアノ、ＣＯＯＨ、Ｓ（Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル）
、又はＣＯＯ−アリール基で置換されたＣ＿７〜Ｃ＿２
＿０アルキル基又はアルケニル基を示し、ａｌｋはＣ＿
１〜Ｃ＿３アルキレン鎖を示し、又はＡは蛋白質の構成
に参加するアミノ酸から誘導される保護された又は保護
されていない二値の基である、特許請求の範囲第２項記
載の誘導体。
（４）Ａが−ＮＨ−を示し、Ｒ＿５′が−（ＣＨ＿２）
＿１＿１−ＣＨ＿３、−（ＣＨ＿２）＿１＿７−ＣＨ＿
３、−（ＣＨ＿２）＿１＿２−ＮＨ＿２及び−（ＣＨ＿
２）＿７−（ＣＨ＝ＣＨ＿２）＿８−ＣＨ＿３から選択
される、特許請求の範囲第３項記載の誘導体。
（５）Ｒ＿５′がＣ＿７〜Ｃ＿２＿０ｎアルキル又はｎ
−アルケニル基を示し、Ａが蛋白質の構成に参加するア
ミノ酸から誘導される保護された又は保護されていない
二価の基を示す、特許請求の範囲第３項記載の誘導体。
（６）式（ I ）中、Ｒ＿５が−ＯＭｅを示し、 ▲数式、化学式、表等があります▼を示し、Ｒ＿３′が
無置換又は１もしくはそれ以上のアミノ、ジ（Ｃ＿１〜
Ｃ＿３アルキル）アミノ、モノ（Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキ
ル）アミノ、ＮＨ（Ｃ＿２〜Ｃ＿５アルカノイル）、シ
アノ、ＣＯＯＨ、Ｓ（Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル）、ＣＯ
Ｏ（Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル）もしくはＣＯＯ−アリー
ル基により置換されたＣ＿７〜Ｃ＿２＿０アルキル又は
アルケニル基を示す、特許請求の範囲第２項記載の誘導
体。
（７）Ｒ＿３′が−（ＣＨ＿２）＿１＿４−ＣＨ＿３、
−ＣＨ＿２ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ＿２−ＣＨ＝ＣＨ−
（ＣＨ＿２）＿８−ＣＨ＿３又は−ＣＨ＿２ＣＨ（ＣＯ
ＯＭｅ）−ＣＨ＿２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ＿２）＿８−
ＣＨ＿３から選択される特許請求の範囲第６項記載の誘
導体。
（８）式（ I ）中、（Ｒ＿１、Ｒ＿２）は（−Ｅｔ、−ＯＨ）又は（−Ｈ、
−Ｅｔ）を示し、Ｒ＿４は−Ｈ、−Ｍｅ又は−ＣＨＯを示し、Ｒ＿３は−
ＯＨ又は▲数式、化学式、表等があります▼を示し、Ｒ＿５は−Ａ′−Ｒ＿５″を示し、Ａ′は−ＮＨ及び−
Ｃ−を末端とする、ＤもしくはＬ形で天然アミノ酸から
又はＤもしくはＬ形で天然アミノ酸ジペプチドから誘導
される、特にＩｌｅ、Ｔｒｐ又はＧｌｙ−Ｐｈｅ−から
誘導される、二価の基を示し、及びＲ＿３′及びＲ＿５′は炭素数１〜２０の炭化水素基を
示し、少なくとも１つのＲ＿３′及びＲ＿５′は少なく
とも７個の脂肪族炭素原子を有し、該炭化水素基は無置
換又は１またはそれ以上のアミノ、ジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿３
アルキル）アミノ、モノ（Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル）ア
ミノ、ＮＨ（Ｃ＿２〜Ｃ＿５アルカノイル）、シアノ、
ＣＯＯＨ、Ｓ（Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル）、ＣＯＯ（Ｃ
＿１〜Ｃ＿３アルキル）もしくはＣＯＯ−アリール基で
置換され得、Ｒ＿５″は−Ｏ−Ｒ＿５′又は−ＮＨ−Ｒ＿５′を示す
、特許請求の範囲第１項記載の誘導体。
（９）Ａ′が群Ｉｌｅ、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅから選
択されるアミノ酸又はアミノ酸ジプペチドから由来し、
及びＲ＿５′がＣ＿１＿０〜Ｃ＿１＿６炭化水素基であ
る、特許請求の範囲第８項記載の誘導体。
（１０）Ｒ＿４がＭｅを示し、及びＲ＿３がＯＨを示す、特許請求の範囲第８又は９項記載
の誘導体。
（１１）ドデシルＮ−（Ｏ＾４−デアセチル−２３−ビ
ンブラスチノイル）−Ｌ−イソロイシネート、Ｎ−［Ｎ−（Ｏ＾４−デアセチル−２３−ビンブラスチ
ノイル）−Ｌ−イソロイシル］−ドデシルアミン、Ｎ−［Ｎ−（Ｏ＾４−デアセチル−２３−ビンブラスチ
ノイル）−Ｌ−イソロイシル］−デシルアミン、Ｎ−［Ｎ−（Ｏ＾４−デアセチル−２３−ビンブラスチ
ノイル）−Ｌ−トリプトフィル］ドデシルアミン、Ｎ−［Ｎ−（Ｏ＾４−デアセチル−２３−ビンブラスチ
ノイル）−Ｌ−トリプトフィル］デシルアミン、及びＮ−｛［Ｎ−（Ｏ＾４−デアセチル−２３−ビンブラス
チノイル）−Ｌ−グリシル］−Ｌ−フェニルアラニル｝
ドデシルアミン、から成る群から選択される特許請求の範囲第８〜１０項
のいずれかに記載の誘導体。
（１２）ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のヒドラジドを亜硝酸塩と反応させてＣ＾３位にて対応
するアジドを生成させ、ｂ）該アジドを式Ｈ−Ａ−Ｒ＾５′ 式中、Ａは−ＮＨ−、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼から選択され、Ｒ＿５′は炭素数１−２０の炭化水素基を示し、該炭化
水素基は無置換又は１もしくはそれ以上のアミノ、ジ（
Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル）アミノ、モノ（Ｃ＿１〜Ｃ＿
３アルキル）アミノ、ＮＨ（Ｃ＿２〜Ｃ＿５アルカノイ
ル）、シアノ、ＣＯＯＨ、Ｓ（Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル
）、ＣＯＯ（Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル）もしくはＣＯＯ
−アリール基で置換され得、ａｌｋは１又はそれ以上の
置換基又は基、特にＯＨ、ＮＨ＿２、ＣＯＯＨを含有し
得る線状又は分枝状の二価の炭化水素鎖を示し、あるい
はＡは蛋白質の構成に参加し、かつ−ＮＨ−及び▲数式、
化学式、表等があります▼又は−ＮＨ−及び▲数式、化
学式、表等があります▼を末端とするアミノ酸から誘導
される保護された又は保護されていない二価の基であり
、−Ｏ−以外のもので、アミンと反応させて所望の化合
物を得る、ビンカアルカロイドのＣ＾３−誘導体の製造
方法。
（１３）４−デアセチルビンブラスチンヒドラジドをド
デシルアミン、オレイルアミン、オクタデシルアミン又
は１，１２−ジアミノドデカンと反応させる特許請求の
範囲第１２項記載の方法。
（１４）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、（Ｒ＿１、Ｒ＿２）は（−Ｅｔ、−ＯＨ）又は（−Ｈ、
−Ｅｔ）を示し、Ｒ＿４は−Ｈ、−Ｍｅ又は−ＣＨＯを示し、Ｒ＿３は−
ＯＨ又は▲数式、化学式、表等があります▼を示し、Ｒ＿５は−Ａ−Ｒ＿５′を示し、Ａは−ＮＨ−、−Ｏ−
、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式
、表等があります▼ から選択され、Ｒ＿３′及びＲ＿５′は炭素数１〜２０の炭化水素基を
示し、Ｒ＿３′及びＲ＿５′のうち少なくとも１つは少
なくとも７個の脂肪族炭素原子を有し、該炭素水素基は
無置換又は、１もしくはそれ以上のアミノ、ジ（Ｃ＿１
〜Ｃ＿３アルキル）アミノ、モノ（Ｃ＿１〜Ｃ＿３アル
キル）アミノ、ＮＨ（Ｃ＿２〜Ｃ＿５アルカノイル）、
シアノ、ＣＯＯＨ、Ｓ（Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル）、Ｃ
ＯＯ（Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル）もしくはＣＯＯ−アリ
ール基で置換され得、ａｌｋは１又はそれ以上の置換基又は基、特にＯＨ、Ｎ
Ｈ＿２、ＣＯ＿２Ｈを含有し得る線状又は分枝状の二価
の炭化水素鎖を示し、あるいは、Ａは蛋白質の構成に参
加し、かつ−ＮＨ−及び ▲数式、化学式、表等があります▼又は−ＮＨ−及び▲
数式、化学式、表等があります▼を末端とするアミノ酸
から誘導される保護された又は保護されていない二価の
基である、のビンカアルカロイドのＣ＾４−誘導体の製造方法にお
いて、Ｃ＾４位のＯＨ基のエステル化を酸又は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿３′は上記の意味を有する、反応性酸誘導体で行なう方法。
（１５）４−デアセチルビンブラスチンをパルミトイル
クロリドと反応させる特許請求の範囲第１４項記載の方
法。
（１６）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、（Ｒ＿１、Ｒ＿２）は（−Ｅｔ、ＯＨ）又は（−Ｈ、Ｅ
ｔ）を示し、Ｒ＿４は−Ｈ、−Ｍｅ又は−ＣＨＯを示し、Ｒ＿３は−
ＯＨ又は▲数式、化学式、表等があります▼を示し、Ｒ＿５は−Ａ′−Ｒ＿５″を示し、Ａ′は−ＮＨ及び▲
数式、化学式、表等があります▼を末端とする、Ｄもし
くはＬ形で天然アミノ酸から又はＤもしくはＬ形で天然
アミノ酸ジペプチドから誘導される、特にＩｌｅ、Ｔｒ
ｐ又はＧｌｙ−Ｐｈｅ−から誘導される、二価の基を示
し、及びＲ＿３′及びＲ＿５′は炭素数１〜２０の炭化水素基を
示し、少なくとも１つのＲ＿３′及びＲ＿５′は少なく
とも７個の脂肪族炭素原子を有し、該炭化水素基は無置
換又は１またはそれ以上のアミノ、ジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿３
アルキル）アミノ、モノ（Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル）ア
ミノ、ＮＨ（Ｃ＿２〜Ｃ＿５アルカノイル）、シアノ、
ＣＯＯＨ、Ｓ（Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル）、ＣＯＯ（Ｃ
＿１〜Ｃ＿３アルキル）もしくはＣＯＯ−アリール基で
置換され得、Ｒ＿５″は−Ｏ−Ｒ＿５′又は−ＮＨ−Ｒ＿５′を示す
、ビンカアルカロイド誘導体の製造において、ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のヒドラジドを亜硝酸塩と反応させてＣ＾３−位にて対
応するアジドを生成させ、ｂ）該アジドを式Ｈ−Ａ′−Ｒ＿５″ 式中、Ａ′及びＲ＿５″は上記の意味を有する、エステル又は
アミドと反応させる方法。
（１７）デアセチルビンブラスチンヒドラジドをＬ−イ
ソロイシンドデシルエステル、Ｌ−イソロイシンドデシルアミド、Ｌ−イソロイシンデシルアミド、Ｌ−トリプトファンドデシルアミド、Ｌ−トリプトファンデシルアミド、Ｌ−グリシル−Ｌ−フェニルアラニンドデシルアミド、と反応させる特許請求の範囲第１６項記載の方法。
（１８）特許請求の範囲第１〜１１項のいずれかに記載
のビンカアルカロイド誘導体で、薬学上許容できる佐薬
、支持体又はベクターとともに含有する薬剤組成物。
（１９）注射可能な形態である特許請求の範囲第１８項
記載の組成物。