RU2370486C2 - Производные n-деацетилтиоколхицина, их применение и содержащие их фармацевтические составы - Google Patents

Производные n-деацетилтиоколхицина, их применение и содержащие их фармацевтические составы Download PDF

Info

Publication number
RU2370486C2
RU2370486C2 RU2006127967/04A RU2006127967A RU2370486C2 RU 2370486 C2 RU2370486 C2 RU 2370486C2 RU 2006127967/04 A RU2006127967/04 A RU 2006127967/04A RU 2006127967 A RU2006127967 A RU 2006127967A RU 2370486 C2 RU2370486 C2 RU 2370486C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compounds
deacetylthiocolchicine
meo
linker
derivatives
Prior art date
Application number
RU2006127967/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006127967A (ru
Inventor
Эцио БОМБАРДЕЛЛИ (IT)
Эцио БОМБАРДЕЛЛИ
Габриеле ФОНТАНА (IT)
Габриеле ФОНТАНА
Original Assignee
Индена С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Индена С.П.А. filed Critical Индена С.П.А.
Publication of RU2006127967A publication Critical patent/RU2006127967A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2370486C2 publication Critical patent/RU2370486C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/30—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/30—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing seven-membered rings
    • C07C2603/34—Benzoheptalenes; Hydrogenated benzoheptalenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к производным N-деацетилтиоколхицина формулы (I) и фармацевтическим композициям на их основе, которые могут быть применены в качестве противоопухолевых средств:
Figure 00000008
где линкер представляет собой циклоалкил, фенилен или гетероциклическое кольцо; обе соединяющие группы G представляют собой -СО- или -CONH-. Технический результат - получение новых биологически активных соединений и фармацевтических композиций. 2 н. и 4 з.п. ф-лы.

Description

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к производным N-деацетилтиоколхицина формулы I
Figure 00000001
в которой:
- линкер представляет собой двухвалентный линейный или разветвленный С1-С8 алкильный остаток, С3-С8 циклоалкил, фенилен или С4-С6 гетероциклическое кольцо;
- соединяющие группы G1 и G2, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой группы -CO-, -CONH-, -CR2-, где R2 является водородом или линейным C1-C4 алкильным остатком,
или группа G1-линкер-G2 представляет собой группу -CO-.
Соединения формулы I обладают антипролиферативной, противовоспалительной, антиартритической и противовирусной активностью.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
С некоторого времени в медицинской практике известны колхицин и тиоколхицин. Колхицин применяют в терапии подагры и состояний, связанных с воспалительными процессами. 3-О-Деметилтиоколхицинглюкозид применяют в качестве миорелаксанта при спастичности и мышечных болях вследствие контрактуры (стойкого ограничения подвижности поврежденного сустава). Однако в обоих случаях применение этих соединений ограничено из-за их высокой токсичности.
Колхицин и тиоколхицин также известны как соединения, препятствующие росту опухолевых клеток, то есть соединения, которые могут дестабилизировать микротрубочки посредством взаимодействия с тубулином. Было изучено возможное применение целого ряда производных колхицина и тиоколхицина в качестве противоопухолевых лекарственных средств. Вследствие их низкого терапевтического индекса ни одно из них не имело успеха, за единственным исключением демеколхицина(деацетил-N-метилколхицина), введенного в терапию в шестидесятые годы для лечения лейкемических форм и впоследствии замененного более эффективными алкалоидами Винке (Vinca).
WO 01/68597 раскрывает димеры тиоколхицина, где остатки тиоколхицина связаны посредством линейного алифатического амидного или амидо-уреидного мостика.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящее время обнаружено, что соединения формулы I обладают более высокой антипролиферативной активностью, чем колхицин и тиоколхицин, в частности, на клетках, экспрессирующих фенотип MDR (Multi-Drug Resistance - множественная лекарственная устойчивость).
Соединения изобретения также являются более предпочтительными, чем димеры, раскрытые в ссылке WO 01/68597. Вместе с тем, было обнаружено, что введение остатка ароматического основания в линкер повышает на порядок цитотоксичность соединений. Введение линкеров, способных должным образом сориентировать остатки тиоколхицина в пространстве, многократно увеличивает спектр активности в отношении устойчивых опухолей. Цитотоксичность соединений формулы I оказалась сравнимой с цитотоксичностью наиболее эффективных противоопухолевых лекарственных средств, тогда как спектр действия в отношении устойчивых опухолей значительно шире.
ПОДРОБНОЕ РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Раскрытыми являются производные N-деацетилтиоколхицина формулы
Figure 00000002
в которой:
- линкер представляет собой двухвалентный линейный или разветвленный С1-С8 алкильный остаток, С3-С8 циклоалкил, фенилен или С4-С6 гетероциклическое кольцо;
- соединяющие группы G1 и G2, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой группы -CO-, -CONH-, -CR2-, где R2 является водородом или линейным C1-C4 алкильным остатком,
или группа G1-линкер-G2 представляет собой группу -CO-
с тем условием, что, когда G1 и G2 оба представляют собой группу -CO- или когда G1 является группой -CONH- и G2 является группой -CO-, линкер отличается от алкильного остатка.
Примеры алкильных двухвалентных остатков включают линейные остатки с двумя, тремя, четырьмя, пятью или шестью атомами углерода.
Примеры циклоалкильных групп включают 1,3-циклогексилен и 1,4-циклогексилен.
Примеры фениленовых групп включают 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен.
Примеры гетероциклических групп включают пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиперидинил, пиперазинил, связанные с группами G1 и G2 посредством двух атомов углерода кольца, например, в положениях 3,5 или 2,5, или 2,6.
Предпочтительно G1 и G2 оба представляют собой группу -CO- или группу -CONH-.
Линкер предпочтительно представляет собой фениленовую группу, циклоалкиленовую группу или гетероциклическую группу, определенные выше, при этом предпочтительно гетероциклическая группа включает, по меньшей мере, один основный атом азота (пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиперидинил).
Формулы некоторых конкретных соединений формулы I представлены ниже:
Таблица 1
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Соединения формулы I обладают антипролиферативной, противовоспалительной, антиартритической и противовирусной активностью.
Соединения настоящего изобретения получены таким образом, как описано ниже.
Соединения изобретения формулы I, в которой G1=G2=CO, (бис-амиды) получают реакцией N-деацетилтиоколхицина с активированными производными желаемых дикарбоновых кислот в инертных растворителях. Среди активированных производных дикарбоновых кислот особенно предпочтительными являются хлорангидриды и смешанные ангидриды, особенно с трифторуксусной кислотой. Среди инертных растворителей особенно предпочтительными являются хлорированные растворители. В качестве альтернативы N-деацетилтиоколхицин подвергают взаимодействию с желательной дикарбоновой кислотой в присутствии DMAP (4-N,N-диметиламинопиридин) и конденсирующего агента, DCC (дициклогексилкарбодиимид), при комнатной температуре или при нагревании и при тщательном перемешивании до исчезновения исходных продуктов.
Соединения изобретения формулы I, в которой G1=G2=CONH, (бис-мочевины) получают взаимодействием N-деацетилтиоколхицина с желательным бис-изоцианатом в инертном растворителе. Когда выбранный изоцианат коммерчески недоступен, его получают in situ путем обработки соответствующей гидроксамовой кислоты карбодиимидом и основанием (перегруппировка Лоссена (Lossen)). Альтернативно изоцианат получают обработкой соответствующего амида тетраацетатом свинца.
Соединения, где G1 и G2 представляют собой группу -CR2-, (бис-амины) получают восстановительным аминированием N-деацетилтиоколхицина подходящими диальдегидами. Альтернативно бис-амины получают алкилированием азота тиоколхицина подходящими галоген- или тозил-производными. В редких случаях бис-амины получают из соответствующих бис-амидов восстановлением боранами.
Соединения с различными G1 и G2 получают в две стадии посредством комбинирования способов, приведенных выше.
Активность соединений формулы I оценивали по большому ряду клеток опухолей, экспрессирующих различную устойчивость. Наиболее интересную активность наблюдали в линиях опухоли яичника, толстой кишки, печени и поджелудочной железы.
Таблица 2 представляет значения IC50 (выраженные в наномолях) некоторых соединений изобретения в сравнении с димером, раскрытым в примере 3 ссылки WO 01/68597.
Figure 00000006
Цитотоксическую активность оценивали по экспериментальной методике, описанной M.C. Alley et al., Cancer Research 1998, 48, 589-601.
Оказалось, что все димеры тиоколхицина с заявленными спейсерами обладают антипролиферативной, противовоспалительной и противовирусной активностью. Эти соединения, следовательно, применимы в лечении неоплазии различного происхождения, деформирующего ревматоидного артрита и в лечении опухоли Капоши (Kaposi), чей ретровирусный компонент установлен. Ингибирующее действие вирусной репликации в сочетании с ингибированием клеточной пролиферации в активно разрастающихся тканях представляет особый интерес, учитывая происхождение некоторых опухолей человека.
Для этой цели соединения изобретения вводят в виде фармацевтических композиций, пригодных для внутривенного, парентерального, перорального, чрескожного введения. Особенно полезный аспект изобретения относится к получению комплексов с белком плазмы крови, в частности, генно-инженерным человеческим альбумином. Белковые комплексы этих производных получают путем добавления соединения, растворенного в диоксане, к концентрированному раствору альбумина за время, достаточное для реакции участвующих в процессе видов молекул. После реакционного взаимодействия двух видов молекул (альбумин и производное колхицина) в условиях физиологических pH и ионной силы получающийся в результате раствор подвергают лиофилизации (сублимационная сушка). Если лиофилизированный раствор приготавливают в условиях абсолютной стерильности, то он готов для внутривенной инъекции; лиофилизированный раствор после диспергирования в подходящих и совместимых эксципиентах (вспомогательные вещества) может быть сконцентрирован и введен перорально, обеспечивая плазму лекарственными веществами в концентрациях, близких к концентрациям, получаемым парентерально. В качестве альтернативы применения белков плазмы крови, приводящих к плохой водорастворимости соединений, могут быть преимущественно использованы различно функционализированные циклодекстрины или акриловые матрицы, пригодные для парентерального введения в человека.
В зависимости от способа введения дозировка соединений будет колебаться в диапазоне от 1 до 20 мг/м2 площади тела. Предпочтительными способами введения являются локальная (locoregional) инъекция, внутривенное и пероральное введение.
Примеры композиций включают лиофилизат в пузырьках (ампулах), лиофилизированные таблетки на носителе (с наполнителем) и питьевые растворы. Любые другие агенты, которые растворяют соединения в приемлемой для введения степени, такие как Tween, Cremophor, и их подходящие смеси с полиэтиленгликолем (PEG) или спиртами также включены в настоящее изобретение.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение более подробно.
ПРИМЕРЫ
Пример 1 - бис-(N-Деацетилтиоколхицин)амид 3,5-пиридиндикарбоновой кислоты
10 г N-деацетилтиоколхицина растворяют в 60 мл метиленхлорида. Затем добавляют при тщательном перемешивании 2,24 г (0,5 экв.) 3,5-пиридинкарбоновой кислоты, 1,64 г (0,5 экв.) N,N-диметиламинопиридина (DMAP) и 8,3 г (1,5 экв.) дициклогексилкарбодиимида (DCC). Смесь оставляют перемешиваться до исчезновения реагентов (приблизительно 12 часов), контролируя реакцию посредством тонкослойной хроматографии (TLC) (AcOEt:MeOH 10:1). Затем раствор фильтруют через целит (Celite), промывая фильтровальную подушку метиленхлоридом (2×100 мл). Объединенные органические фазы промывают сначала равным объемом 1N раствора HCl и затем 1N раствором NaOH. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток очищают фильтрацией на силикагеле (AcOEt:MeOH 10:1). Получающийся в результате продукт сушат в течение ночи в статическом сушильном аппарате при 40°С в вакууме, что дает 7,5 г конечного продукта.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 1,00-1,42 (м, 2Н), 1,50-2,00 (м, 2Н), 2,05-2,30 (м, 2Н), 2,30-2,50 (м, 2Н), 2,52 (с, 3Н, SMe), 3,71 (с, 3Н, МеО-1), 3,90 (с, 3Н, МеО-2), 3,96 (с, 3Н, МеО-3), 4,80-4,92 (м, 2Н, Н-7), 6,47 (с, 2Н, Н-8), 7,18 (д, 12,0 Гц, 2Н, Н-12), 7,38 (д, 12,0 Гц, 2Н, Н-11), 7,67 (с, 2Н, Н-4), 8,52 (шир. с, 2Н, NH), 9,28 (с, 2Н, Н-2'+H-6'), 9,60 (с, 1Н, Н-4').
13С-ЯМР (75 МГц, CDCl3): 182,64, 164,25, 158,88, 154,12, 152,59, 152,34, 151,33, 141,92, 139,33, 135,48, 134,47, 132,74, 129,04, 128,54, 127,48, 125,71, 107,74, 61,88, 61,61, 56,49, 53,03, 30,09, 15,41.
ИК (KBr): 2934, 2854, 1664, 1605, 1540, 1485, 1424, 1403, 1349, 1321, 1266, 1235, 1195, 1153, 1137, 1095, 1051, 1021, 978, 921, 842, 796, 703.
Пример 2 - бис-(N-Деацетилтиоколхицин)амид транс-1,4-циклогександикарбоновой кислоты
10 г N-деацетилтиоколхицина растворяют в 60 мл метиленхлорида. Затем добавляют при тщательном перемешивании 2,31 г (0,5 экв.) транс-1,4-циклогександикарбоновой кислоты, 1,64 г (0,5 экв.) N,N-диметиламинопиридина (DMAP) и 8,3 г (1,5 экв.) дициклогексилкарбодиимида (DCC). Смесь оставляют перемешиваться в течение 12 часов и контролируют посредством тонкослойной хроматографии (TLC) (AcOEt:MeOH 10:1), затем фильтруют через целит (Celite), промывая фильтровальную подушку метиленхлоридом (2×20 мл). Объединенные органические фазы промывают равным объемом 1N раствора HCl, 1N раствора NaOH и рассола (насыщенный раствор NaCl), сушат над сульфатом натрия. После упаривания растворителя при пониженном давлении, остаток очищают прямой колоночной хроматографией (AcOEt:MeOH 12:1). Продукт кристаллизуют из метанола (10 объемов/объем) и сушат в течение ночи в статическом сушильном аппарате при 40°С в вакууме, что дает 6,6 г чистого соединения.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 1,30-1,45 (м), 1,45-1,70 (м, 2Н), 1,80-1,89 (м), 1,89-2,10 (м), 2,18-2,56 (м), 2,43 (с, 3Н, SMe), 3,69 (с, 3Н, МеО-1), 3,92 (с, 3Н, МеО-2), 3,97 (с, 3Н, МеО-3), 4,80-4,92 (м, 2Н, Н-7), 6,47 (с, 2Н, Н-8), 7,09 (д, 12,0 Гц, 2Н, Н-12), 7,34 (д, 12,0 Гц, 2Н, Н-11), 7,86 (с, 2Н, Н-4), 8,93 (шир. с, 2Н, NH).
13С-ЯМР (75 МГц, CDCl3): 182,44, 176,35, 158,52, 153,80, 152,96, 151,55, 141,97, 139,22, 135,04, 134,69, 129,93, 127,09, 126,37, 107,04, 62,39, 61,68, 56,45, 51,13, 44,59, 36,92, 30,63, 29,61, 27,84, 15,36.
ИК (KBr): 3442, 3285, 2934, 2855, 1674, 1602, 1532, 1484, 1454, 1424, 1403, 1390, 1348, 1321, 1281, 1256, 1236, 1195, 1153, 1136, 1094, 1022, 982, 942, 921, 841, 619, 582.
Пример 3 - бис-(N-Деацетилтиоколхицин)амид 3,5-бензолдикарбоновой кислоты
Следуют экспериментальной методике примера 1, исходя из 5 г изофталевой кислоты, с получением продукта в виде кристаллического сухого вещества (выход: 82%).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 1,00-1,42 (м, 2Н), 1,50-2,00 (м, 2Н), 2,05-2,30 (м, 2Н), 2,30-2,50 (м, 2Н), 2,52 (с, 3Н, SMe), 3,71 (с, 3Н, МеО-1), 3,90 (с, 3Н, МеО-2), 3,96 (с, 3Н, МеО-3), 4,80-4,92 (м, 2Н, Н-7), 6,47 (с, 2Н, Н-8), 7,18 (д, 12,0 Гц, 2Н, Н-12), 7,38 (д, 12,0 Гц, 2Н, Н-11), 7,67 (с, 2Н, Н-4), 8,52 (шир. с, 2Н, NH), 8,05 (м, 2Н, Н-4'+Н-6'), 8,50 (м, 1Н, Н-2'), 7,46 (дд, 8,0 Гц, Н-5').
Пример 4 - N-Деацетилтиоколхицин-1,4-фенилендиамин-бис-мочевина
2 г N-деацетилтиоколхицина растворяют в 150 мл безводного тетрагидрофурана. Затем добавляют 0,5 эквивалента 1,4-фенилендиизоцианата (0,4 г). Реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение двух дней, контролируя реакцию посредством тонкослойной хроматографии (TLC) (DCM:EtOH 95:5, Rf=0,30). Растворитель выпаривают и сырой продукт рекристаллизуют из этилацетата с получением 0,95 г чистого продукта (38%).
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 1,72-1,88 (м), 2,08-2,36 (м), 2,58-2,70 (м), 2,42 (с, 3Н, SMe), 3,58 (с, 3Н, МеО-1), 3,82 (с, 3Н, МеО-2), 3,87 (с, 3Н, МеО-3), 4,24-4,35 (м, 2Н, Н-7), 6,82 (с, 2Н, Н-8), 7,17 (д, 12,0 Гц, 2Н, Н-12), 7,27 (д, 12,0 Гц, 2Н, Н-11), 7,13 (с, 2Н, Н-4), 8,52 (шир. с, 2Н, NH).
Пример 5 - N-Деацетилтиоколхицин-1,3-фенилендиамин-бис-мочевина
Следуют экспериментальной методике примера IV, исходя из 2 г N-деацетилтиоколхицина и 0,4 г 1,3-фенилендиизоцианата, с получением целевого продукта (выход: 42%).
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 1,72-1,88 (м), 2,08-2,36 (м), 2,58-2,68 (м), 2,43 (с, 3Н, SMe), 3,58 (с, 3Н, МеО-1), 3,83 (с, 3Н, МеО-2), 3,87 (с, 3Н, МеО-3), 4,24-4,35 (м, 2Н, Н-7), 6,82 (с, 2Н, Н-8), 7,18 (д, 12,0 Гц, 2Н, Н-12), 7,28 (д, 12,0 Гц, 2Н, Н-11), 7,14 (с, 2Н, Н-4), 8,48 (шир. с, 2Н, NH).
Пример 6 - бис-(N-Деацетилтиоколхицин)амид 2,9-диазасебациновой кислоты
Следуют экспериментальной методике примера IV, исходя из 2 г N-деацетилтиоколхицина и 0,4 г 1,4-бутандиизоцианата, с получением целевого продукта (выход: 63%, 0,4 г). TLC (DCM:EtOH 95:5) Rf=0,38.
1H-ЯМР (300 МГц, СDCl3): 1,80-1,95 (м), 2,38-2,54 (м), 2,70-2,95 (м), 3,40-3,60 (м), 2,50 (с, 3Н, SMe), 3,69 (с, 3Н, МеО-1), 3,95 (с, 3Н, МеО-2), 3,98 (с, 3Н, МеО-3), 4,54-4,65 (м, 2Н, Н-7), 6,58 (с, 2Н, Н-8), 7,21 (д, 12,0 Гц, 2Н, Н-12), 7,43 (д, 12,0 Гц, 2Н, Н-11), 7,81 (с, 2Н, Н-4), 8,20 (шир. с, 2Н, NH).
Пример 7 - 1,3-Бензолметилен-бис-N-деацетилтиоколхицин
2,0 г N-деацетилтиоколхицина растворяют в 100 мл хлороформа. Добавляют 0,5 эквивалента диметилацеталя изофталевого альдегида и 0,01% тозилата пиридиния. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи, дают остыть до комнатной температуры и помещают в ледяную баню. Добавляют 8 эквивалентов триацетоксиборгидрида натрия и смесь оставляют перемешиваться в течение одного дня. Затем раствор фильтруют, промывают тем же самым объемом 0,1 N раствора HCl и затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, и растворитель выпаривают. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией, что дает 0,49 г продукта.
1H-ЯМР (300 МГц, СDCl3): 1,00-1,42 (м, 2Н), 1,50-2,00 (м, 2Н), 2,05-2,30 (м, 2Н), 2,30-2,50 (м, 2Н), 2,52 (с, 3Н, SMe), 3,71 (с, 3Н, МеО-1), 3,90 (с, 3Н, МеО-2), 3,96 (с, 3Н, МеО-3), 4,80-4,92 (м, 2Н, Н-7), 6,47 (с, 2Н, Н-8), 7,18 (д, 12,0 Гц, 2Н, Н-12), 7,38 (д, 12,0 Гц, 2Н, Н-11), 7,67 (с, 2Н, Н-4), 8,52 (шир. с, 2Н, NH), 7,02 (м, 5Н).
Пример 8 - Состав для инъекций, представляющий собой комплекс бис-(N-деацетилтиоколхицин)амида 3,5-пиридиндикарбоновой кислоты с человеческим альбумином
1,0 г бис-(N-деацетилтиоколхицин)амида 3,5-пиридиндикарбоновой кислоты растворяют в 20 мл диоксана. Получающийся в результате раствор медленно добавляют по каплям в 5% физиологический раствор альбумина до получения гомогенной молочной суспензии. Смесь оставляют перемешиваться в стерильных условиях в течение двух часов, затем лиофилизируют.
Лиофилизированный продукт готов для введения путем инъекции.

Claims (6)

1. Соединения формулы I
Figure 00000007

в которой линкер представляет собой С3-С8 циклоалкил, фенилен или С4-С6 гетероциклическое кольцо; и
обе соединяющие группы G представляют собой группу -СО- или группу -CONH-.
2. Соединения по п.1, где линкер выбирают из 1,3-циклогексилена и 1,4-циклогексилена.
3. Соединения по п.1 или 2, где линкер выбирают из 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилена.
4. Соединения по п.1, где линкер выбирают из пиридила, пиперидинила, пиперазинила, связанных с группами G в положениях 3,5 или 2,5 или 2,6.
5. Соединения формулы I по п.1, предназначенные для противоопухолевого применения.
6. Фармацевтическая композиция для противоопухолевого применения, содержащая соединение формулы I по п.1 в качестве активного ингредиента в смеси с подходящими носителями и/или эксципиентами.
RU2006127967/04A 2004-02-03 2005-02-01 Производные n-деацетилтиоколхицина, их применение и содержащие их фармацевтические составы RU2370486C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT000164A ITMI20040164A1 (it) 2004-02-03 2004-02-03 Derivati di n.deacetiltiocolchicina loro uso e formulazioni farmaceutiche che li contengono
ITMI2004A000164 2004-02-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006127967A RU2006127967A (ru) 2008-02-10
RU2370486C2 true RU2370486C2 (ru) 2009-10-20

Family

ID=34835575

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006127967/04A RU2370486C2 (ru) 2004-02-03 2005-02-01 Производные n-деацетилтиоколхицина, их применение и содержащие их фармацевтические составы

Country Status (20)

Country Link
US (4) US7399788B2 (ru)
EP (1) EP1711461B1 (ru)
JP (1) JP4884983B2 (ru)
KR (1) KR101163794B1 (ru)
CN (1) CN100558705C (ru)
AT (1) ATE456554T1 (ru)
AU (1) AU2005211501B2 (ru)
CA (1) CA2555058C (ru)
DE (1) DE602005019135D1 (ru)
DK (1) DK1711461T3 (ru)
ES (1) ES2336010T3 (ru)
HK (1) HK1100877A1 (ru)
IL (1) IL177196A (ru)
IT (1) ITMI20040164A1 (ru)
NO (1) NO337208B1 (ru)
PL (1) PL1711461T3 (ru)
PT (1) PT1711461E (ru)
RU (1) RU2370486C2 (ru)
SI (1) SI1711461T1 (ru)
WO (1) WO2005075418A2 (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2663495T3 (es) * 2005-02-18 2018-04-13 Abraxis Bioscience, Llc Fármacos con hidrofobicidad mejorada para incorporación en dispositivos médicos
CA2662140A1 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Abraxis Bioscience, Llc Methods of inhibiting angiogenesis and treating angiogenesis-associated diseases
KR101077609B1 (ko) * 2009-07-08 2011-10-27 제일약품주식회사 트리사이클릭 유도체의 제조방법
EP4122597A3 (en) 2017-10-05 2023-02-15 Novomer, Inc. A process for producing a diisocyanate product, a process for producing an aromatic isocyanate product and a process for producing a polyurethane product

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1344157A (fr) * 1959-05-22 1963-11-29 Roussel Uclaf Nouvelles colchicines et leur procédé d'obtention
IT1283110B1 (it) * 1996-06-07 1998-04-07 Indena Spa Composti a scheletro colchicinico,loro uso come farmaci e composizioni che li contengono
IT1318401B1 (it) 2000-03-17 2003-08-25 Indena Spa Derivati di n-desacetiltiocolchicina e composizioni farmaceutiche cheli contengono.
US6825236B2 (en) * 2003-04-14 2004-11-30 California Pacific Medical Center Colchicine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US7582639B2 (en) 2009-09-01
AU2005211501A1 (en) 2005-08-18
ATE456554T1 (de) 2010-02-15
RU2006127967A (ru) 2008-02-10
WO2005075418A3 (en) 2007-05-03
US7399788B2 (en) 2008-07-15
DE602005019135D1 (de) 2010-03-18
HK1100877A1 (en) 2007-09-28
CA2555058A1 (en) 2005-08-18
CN1972908A (zh) 2007-05-30
AU2005211501B2 (en) 2010-05-27
US20070191486A1 (en) 2007-08-16
IL177196A0 (en) 2006-12-10
PT1711461E (pt) 2010-03-01
ITMI20040164A1 (it) 2004-05-03
EP1711461A2 (en) 2006-10-18
NO20063509L (no) 2006-08-01
US20080269292A1 (en) 2008-10-30
DK1711461T3 (da) 2010-05-17
ES2336010T3 (es) 2010-04-07
US7579364B2 (en) 2009-08-25
NO337208B1 (no) 2016-02-08
KR101163794B1 (ko) 2012-07-09
WO2005075418A2 (en) 2005-08-18
SI1711461T1 (sl) 2010-04-30
US20080255151A1 (en) 2008-10-16
US7687545B2 (en) 2010-03-30
IL177196A (en) 2010-12-30
CA2555058C (en) 2014-07-22
CN100558705C (zh) 2009-11-11
JP4884983B2 (ja) 2012-02-29
PL1711461T3 (pl) 2010-07-30
EP1711461B1 (en) 2010-01-27
US20080287499A1 (en) 2008-11-20
KR20060127099A (ko) 2006-12-11
JP2007520486A (ja) 2007-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0406274B1 (en) Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol
PL196809B1 (pl) Półsyntetyczne ekteinascydyny, kompozycje farmaceutyczne oraz zastosowanie półsyntetycznych ekteinascydyn
RU2370486C2 (ru) Производные n-деацетилтиоколхицина, их применение и содержащие их фармацевтические составы
EP4043467A1 (en) Class of functional molecules targeting proteolysis pathways, preparation and application thereof
EP1263719B1 (en) N-deacetylthiocolchine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH08175993A (ja) 抗酸化剤
SK278794B6 (sk) 2-hydroxyetylaminosubstituované deriváty 5,11-diox
EP0398367A2 (en) Dimeric epipodophyllotoxin glucoside derivatives
JPH075608B2 (ja) ビンブラスチン誘導体
AU2001248341A1 (en) N-deacetylthiocolchicine derivatives and pharmaceutical compositions containing them