ES2336010T3 - Derivados de n-desacetiltiocolchicina, su uso y formulaciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

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Abstract

Compuestos de fórmula I **(Ver fórmula)** en la que: - el grupo de enlace es cicloalquilo C3-C8, un anillo de fenileno o heterocíclico C4-C6; y - los grupos de unión G1 y G2 son ambos -CO- o -CONH.

Description

Derivados de N-desacetiltiocolchicina, su uso y formulaciones farmacéuticas que los contienen.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a derivados de N-desacetiltiocolchicina de fórmula I
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en la que:
-
\vtcortauna el grupo de enlace es cicloalquilo C_{3}-C_{8}, un anillo de fenileno o heterocíclico C_{4}-C_{6}; y
-
\vtcortauna los grupos de unión G_{1} y G_{2} son ambos -CO- o -CONH.
Los compuestos de fórmula I tienen actividad antiproliferativa, antiinflamatoria, antiartrítica y antiviral.
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Antecedentes de la invención
La colchicina y la tiocolchicina se conocen desde hace algún tiempo en la práctica médica. La colchicina se usa en el tratamiento de la gota y estados inflamatorios relacionados. El glucósido de 3-O-desmetiltiocolchicina se usa como miorrelajante en la espasticidad y dolores musculares debidos a contracturas. Sin embargo, en ambos casos, el uso de estos compuestos está limitado debido a su alta toxicidad.
La colchicina y la tiocolchicina también se conocen como compuestos antiblásticos, es decir compuestos que pueden desestabilizar los microtúbulos a través de la interacción con la tubulina. Se ha estudiado el posible uso de varios derivados de colchicina y de tiocolchicina como medicamentos antitumorales. Debido a su bajo índice terapéutico ninguno de ellos ha sido satisfactorio, con la única excepción de la demecolchicina, introducida en terapia en los años sesenta para el tratamiento de formas de leucemia y sustituida posteriormente por alcaloides de la vinca más
eficaces.
El documento WO 01/68597 da a conocer dímeros de tiocolchicina en los que los residuos de tiocolchicina están unidos a través de un puente amido-ureido o amido alifático lineal.
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Descripción de la invención
Se ha encontrado ahora que los compuestos de fórmula I tiene una actividad antiproliferativa mayor que la colchicina y la tiocolchicina, en particular en células que expresan el fenotipo MDR (Multi-Drug Resistance, resistencia a múltiples fármacos).
Los compuestos de la invención también son más ventajosos que los dímeros dados a conocer en el documento WO 01/68597. Además, se ha encontrado que la introducción de un residuo básico aromático en el grupo de enlace aumenta en un orden de magnitud la citotoxicidad de los compuestos. La introducción de grupos de enlace que pueden orientar apropiadamente los residuos de tiocolchicina en el espacio amplía el espectro de actividad en tumores resistentes. La citotoxicidad de los compuestos de fórmula I demostró ser comparable con la de los medicamentos antitumorales más eficaces, mientras que el espectro de acción es notablemente más amplio en tumores resistentes.
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Descripción detallada de la invención
Se dan a conocer derivados de N-desacetiltiocolchicina de fórmula
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en la que:
-
\vtcortauna el grupo de enlace es cicloalquilo C_{3}-C_{8}, un anillo de fenileno o heterocíclico C_{4}-C_{6}; y
-
\vtcortauna los grupos de unión G_{1} y G_{2} son ambos -CO- o -CONH.
Los ejemplos de grupos cicloalquilo comprenden 1,3-ciclohexileno y 1,4-ciclohexileno.
Los ejemplos de grupos fenileno comprenden 1,2, 1,3 o 1,4-fenileno.
Los ejemplos de grupos heterocíclicos comprenden piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piperidinilo, piperazinilo unidos a los grupos G_{1} y G_{2} a través de dos átomos de carbono del anillo, por ejemplo en las posiciones 3,5 ó 2,5 ó 2,6.
El grupo de enlace es un grupo fenileno, cicloalquileno o heterocíclico tal como se definió anteriormente, preferiblemente un grupo heterocíclico que comprende al menos un nitrógeno básico (piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperidinilo).
Las fórmulas de algunos compuestos de fórmula I específicos se indican a continuación en el presente documento:
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TABLA 1
3
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Los compuestos de fórmula I tienen actividad antiproliferativa, antiinflamatoria, antiartrítica y antiviral.
Los compuestos de la presente invención se preparan tal como se describe a continuación.
Los compuestos de la invención de fórmula I en la que G_{1} = G_{2} = CO (bis-amidas) se preparan haciendo reaccionar N-desacetiltiocolchicina con derivados activados de los ácidos dicarboxílicos deseados en disolventes inertes. Entre los derivados de ácidos dicarboxílicos activados se prefieren particularmente los anhídridos mixtos y los cloruros de ácido, particularmente con ácido trifluoroacético. Entre los disolventes inertes se prefieren particularmente los disolventes clorados. Como alternativa, se hace reaccionar la N-desacetiltiocolchicina con el ácido dicarboxílico deseado en presencia de DMAP (4-N,N-dimetilaminopiridina) y un agente de condensación, DCC (diciclohexilcarbodiimida), a temperatura ambiente, o con calentamiento, y con agitación enérgica hasta la desaparición de los productos de
partida.
Los compuestos de la invención de fórmula I en la que G_{1} = G_{2} = CONH (bis-ureas) se preparan haciendo reaccionar N-desacetil-tiocolchicina con el bis-isocianato deseado en un disolvente inerte. Cuando el isocianato seleccionado no está disponible comercialmente, se genera in situ mediante la transposición de Lossen del ácido hidroxámico correspondiente mediante el tratamiento con una carbodiimida y una base. Alternativamente, el isocianato se genera mediante el tratamiento de la amida correspondiente con tetraacetato de plomo.
La actividad de los compuestos de fórmula I se evaluó en un gran número de células tumorales que expresaban diferente resistencia. La actividad más interesante se ha observado en líneas de tumor de páncreas, hígado, colon y ovario.
La tabla 2 indica los valores de CI_{50} (expresada en nanomoles) de algunos compuestos de la invención en comparación con el dímero dado a conocer en el ejemplo 3 del documento WO 01/68597.
TABLA 2 CI_{50}^{1} (expresada en nMoles) de dímeros de tiocolchicina tras 72 horas
6
^{1} CI_{50}:
\begin{minipage}[t]{130mm} concentración que inhibe el crecimiento celular en un 50% en comparación con células no tratadas. \end{minipage}
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La actividad citotóxica se evaluó según el procedimiento descrito por M. C. Alley et al., Cancer Research 1998, 48, 589-601.
Todos los dímeros de tiocolchicina con los espaciadores reivindicados demostraron tener una actividad antiproliferativa, antiinflamatoria y antiviral. Por tanto, estos compuestos son útiles en el tratamiento de neoplasias de diverso origen, artritis reumatoide deformante y en el tratamiento del tumor de Kaposi cuyo componente retroviral se determina. La acción inhibidora de la replicación viral combinada con la inhibición de la proliferación celular en tejidos con proliferación activa es de interés particular, considerando el origen de varios tumores humanos.
Con este propósito, los compuestos de la invención se administrarán como composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración intravenosa, parenteral, oral, transdérmica. Un aspecto particularmente útil de la invención se refiere a la preparación de complejos con proteínas plasmáticas, en particular albúmina humana modificada mediante ingeniería. Los complejos de proteína de estos derivados se obtienen añadiendo a una disolución concentrada de albúmina el compuesto disuelto en dioxano en un momento que permite la reacción entre las especies moleculares implicadas. Tras hacer reaccionar las dos especies moleculares (albúmina y el derivado de colchicina) en condiciones fisiológicas de fuerza iónica y pH, se liofiliza la disolución resultante. Si la disolución liofilizada se prepara en condiciones de esterilidad absoluta, está lista para la inyección endovenosa; la disolución liofilizada, tras su dispersión en excipientes compatibles y adecuados, puede comprimirse y administrarse por vía oral proporcionando concentraciones plasmáticas de los medicamentos próximas a las que pueden obtenerse por vía parenteral. Como alternativa al uso de proteínas plasmáticas, dada la escasa solubilidad en agua de los compuestos, pueden usarse ventajosamente matrices acrílicas o ciclodextrinas funcionalizadas de diversas maneras adecuadas para la administración parenteral en seres humanos.
Dependiendo de la vía de administración, la dosificación de los compuestos oscilará desde 1 hasta 20 mg/m^{2} de área corporal. Las vías de administración preferidas son la inyección locorregional, la administración intravenosa y oral.
Los ejemplos de composiciones comprenden viales deshidratados por congelación, comprimidos liofilizados soportados y soluciones bebibles. Cualquier otro agente que disuelva los compuestos hasta un grado aceptable para su administración, tal como Tween, Cremophor y mezclas adecuadas de los mismos con PEG o alcoholes también está comprendido en la presente invención.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención con mayor detalle.
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Ejemplos
Ejemplo 1
Bis-(N-desacetiltiocolchicina)amida del ácido 3,5-piridindicarboxílico
Se disuelven 10 g de N-desacetiltiocolchicina en 60 ml de cloruro de metileno. Entonces se añaden con agitación enérgica 2,24 g (0,5 eq.) de ácido 3,5-piridincarboxílico, 1,64 g (0,5 eq.) de N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) y 8,3 g (1,5 eq.) de diciclohexilcarbodiimida (DCC). Se deja la mezcla con agitación, monitorizando la reacción mediante CCF (AcOEt:MeOH 10:1), hasta la desaparición de los reactivos (aproximadamente 12 horas). Entonces se filtra la disolución a través de Celite, se lava el lecho con cloruro de metileno (2x100 ml). Se lavan las fases orgánicas combinadas en primer lugar con un volumen igual de HCl 1 N y luego con NaOH 1 N. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se evapora a vacío. Se purifica el residuo mediante filtración sobre gel de sílice (AcOEt:MeOH 10:1). Se seca el producto resultante durante la noche en un secador estático a 40ºC a vacío para dar 7,5 g de producto final.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 1,00-1,42 (m, 2H), 1,50-2,00 (m, 2H), 2,05-2,30 (m, 2H), 2,30-2,50 (m, 2H), 2,52 (s, 3H, SMe), 3,71 (s, 3H, MeO-1), 3,90 (s, 3H, MeO-2), 3,96 (s, 3H, MeO-3), 4,80-4,92 (m, 2H, H-7), 6,47 (s, 2H, H-8), 7,18 (d, 12,0 Hz, 2H, H-12), 7,38 (d, 12,0 Hz, 2H, H-11), 7,67 (s, 2H, H-4), 8,52 (s a, 2H, NH), 9,28 (s, 2H, H-2'+H-6'), 9,60 (s, 1H, H-4');
^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}: 182,64, 164,25, 158,88, 154,12, 152,59, 152,34, 151,33, 141,92, 139,33, 135,48, 134,47, 132,74, 129,04, 128,54, 127,48, 125,71, 107,74, 61,88, 61,61, 56,49, 53,03, 30,09, 15,41.
IR (KBr): 2934, 2854, 1664, 1605, 1540, 1485, 1424, 1403, 1349, 1321, 1266, 1235, 1195, 1153, 1137, 1095, 1051, 1021, 978, 921, 842, 796, 703.
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Ejemplo 2
Bis-(N-desacetiltiocolchicina)amida del ácido trans-1,4-ciclohexanodicarboxílico
Se disuelven 10 g de N-desacetiltiocolchicina en 60 ml de cloruro de metileno. Entonces se añaden con agitación enérgica 2,31 g (0,5 eq.) de ácido trans-1,4-ciclohexanodicarboxílico, 1,64 g (0,5 eq.) de DMAP y 8,3 g (1,5 eq.) de DCC. Se deja la mezcla con agitación durante 12 horas y se monitoriza mediante CCF (AcOEt:MeOH 10:1), entonces se filtra a través de Celite, lavando el lecho con cloruro de metileno (2x20 ml). Se lavan las fases orgánicas combinadas con un volumen igual de HCl 1 N, NaOH 1 N y salmuera, se secan sobre Na_{2}SO_{4}. Tras la evaporación del disolvente a presión reducida, se purifica el residuo mediante cromatografía en columna directa (AcOEt:MeOH 12:1). Se cristaliza el producto en metanol (10 v/v) y se seca durante la noche en un secador estático a 40ºC a vacío para dar 6,6 g de compuesto puro.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 1,30-1,45 (m), 1,45-1,70 (m, 2H), 1,80-1,89 (m), 1,89-2,10 (m), 2,18-2,56 (m), 2,43 (s, 3H, SMe), 3,69 (s, 3H, Me0-1), 3,92 (s, 3H, MeO-2), 3,97 (s, 3H, MeO-3), 4,80-4,92 (m, 2H, H-7), 6,47 (s, 2H, H-8), 7,09 (d, 12,0 Hz, 2H, H-12), 7,34 (d, 12,0 Hz, 2H, H-11), 7,86 (s, 2H, H-4), 8,93 (s a, 2H, NH).
^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): 182,44, 176,35, 158,52, 153,80, 152,96, 151,55, 141,97, 139,22, 135,04, 134,69, 129,93, 127,09, 126,37, 107,04, 62,39, 61,68, 56,45, 51,13, 44,59, 36,92, 30,63, 29,61, 27,84, 15,36.
IR (KBr): 3442, 3285, 2934, 2855, 1674, 1602, 1532, 1484, 1454, 1424, 1403, 1390, 1348, 1321, 1281, 1256, 1236, 1195, 1153, 1136, 1094, 1022, 982, 942, 921, 841, 619, 582.
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Ejemplo 3
Bis-(N-desacetiltiocolchicina)amida del ácido 1,3-bencenodicarboxílico
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1 partiendo de 5 g de ácido isoftálico para obtener el producto como un sólido cristalino (rendimiento: 82%).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 1,00-1,42 (m, 2H), 1,50-2,00 (m, 2H), 2,05-2,30 (m, 2H), 2,30-2,50 (m, 2H), 2,52 (s, 3H, SMe), 3,71 (s, 3H, MeO-1), 3,90 (s, 3H, MeO-2), 3,96 (s, 3H, MeO-3), 4,80-4,92 (m, 2H, H-7), 6,47 (s, 2H, H-8), 7,18 (d, 12,0 Hz, 2H, H-12), 7,38 (d, 12,0 Hz, 2H, H-11), 7,67 (s, 2H, H-4), 8,52 (s a, 2H, NH), 8,05 (m, 2H, H-4'+H-6'), 8,50 (m, 1H, H-2'), 7,46 (dd, 8,0 Hz, H-5').
\newpage
Ejemplo 4
N-Desacetiltiocolchicina-1,4-fenilendiamina-bis-urea
Se disuelven 2,0 g de N-desacetiltiocolchicina en 150 ml de tetrahidrofurano seco. Entonces se añaden 0,5 equivalentes de 1,4-diisocianato de fenileno (0,4 g). Se deja la mezcla de reacción con agitación a temperatura ambiente durante dos días, monitorizando mediante CCF (DCM-EtOH 95:5, Rf = 0,30). Se elimina el disolvente por evaporación y se recristaliza el producto bruto en acetato de etilo para obtener 0,95 g de producto puro (38%).
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 1,72-1,88 (m), 2,08-2,36 (m), 2,58-2,70 (m), 2,42 (s, 3H, SMe), 3,58 (s, 3H, MeO-1), 3,82 (s, 3H, MeO-2), 3,87 (s, 3H, MeO-3), 4,24-4,35 (m, 2H, H-7), 6,82 (s, 2H, H-8), 7,17 (d, 12,0 Hz, 2H, H-12), 7,27 (d, 12,0 Hz, 2H, H-11), 7,13 (s, 2H, H-4), 8,52 (s a, 2H, NH).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
N-Desacetiltiocolchicina-1,3-fenilendiamina-bis-urea
Se sigue el procedimiento del ejemplo IV partiendo de 2,0 g de N-desacetiltiocolchicina y 0,4 g de 1,3-diisocianato de fenileno para obtener el producto deseado (rendimiento: 42%).
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 1,72-1,88 (m), 2,08-2,36 (m), 2,58-2,68 (m), 2,43 (s, 3H, SMe), 3,58 (s, 3H, MeO-1), 3,83 (s, 3H, MeO-2), 3,87 (s, 3H, MeO-3), 4,24-4,35 (m, 2H, H-7), 6,82 (s, 2H, H-8), 7,18 (d, 12,0 Hz, 2H, H-12), 7,28 (d, 12,0 Hz, 2H, H-11), 7,14 (s, 2H, H-4), 8,48 (s a, 2H, NH).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
Formulación inyectable de bis-(N-desacetiltiocolchicina)amida del ácido 3,5-piridindicarboxílico complejada con albúmina humana
Se disuelve 1 g de bis-(N-desacetiltiocolchicina)amida del ácido 3,5-piridindicarboxílico en 20 ml de dioxano. Se añade por goteo lentamente la disolución resultante a una solución fisiológica al 5% de albúmina hasta obtener una suspensión lechosa homogénea. Se deja la mezcla con agitación en condiciones estériles durante dos horas, luego se liofiliza.
El producto liofilizado está listo para su administración por medio de inyección.

Claims (6)

1. Compuestos de fórmula I
7
en la que:
-
\vtcortauna el grupo de enlace es cicloalquilo C_{3}-C_{8}, un anillo de fenileno o heterocíclico C_{4}-C_{6}; y
-
\vtcortauna los grupos de unión G_{1} y G_{2} son ambos -CO- o -CONH.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que el grupo de enlace se selecciona de 1,3-ciclohexileno y 1,4-ciclohexileno.
3. Compuestos según la reivindicación 1, en los que el grupo de enlace se selecciona de 1,2, 1,3 o 1,4-fenileno.
4. Compuestos según la reivindicación 1, en los que el grupo de enlace se selecciona de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piperidinilo, piperazinilo unidos a los grupos G_{1} y G_{2} en las posiciones 3,5 ó 2,5 ó 2,6.
5. Compuestos de fórmula I para uso antiproliferativo, antiartrítico, antiinflamatorio y antiviral.
6. Composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de fórmula I como principios activos en mezcla con excipientes y/o vehículos adecuados.
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