ES2327386T3 - Derivados de n-desacetiltiocolchicina y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de fórmula (I) ** ver fórmula** en la que: n es un número entero de 0 a 8; Y es un grupo CH2 o, cuando n es 1, puede también ser un grupo de fórmula NH.
Description
Derivados de
N-desacetiltiocolchicina y composiciones
farmacéuticas que los contienen.
La presente invención se refiere a los derivados
de N-desacetiltiocolchicina o de su isóstero de
fórmula (I)
en la
que:
- n
- es un número entero de 0 a 8;
- Y
- es un grupo CH_{2} o, cuando n es 1, puede también ser un grupo de fórmula NH.
Las colchicinas y tiocolchicinas son compuestos
antiblásticos conocidos capaces de desestabilizar microtúbulos a
través de la interacción con la tubulina.
La colchicina se usa actualmente en el
tratamiento de la gota y de afecciones inflamatorias relacionadas,
pero su uso está restringido a las fases agudas por su alta
toxicidad gastrointestinal.
Se ha estudiado una serie de derivados de
colchicina o tiocolchicina, en vista de un posible uso de los
mismos como medicamentos antitumorales, pero hasta la fecha los
esfuerzos de los investigadores han sido infructuosos por el índice
terapéutico frecuentemente muy restringido de tales compuestos.
Sólo un derivado de la colchicina, la
demecolcina, se ha usado en el pasado en la clínica para el
tratamiento de leucemias, pero con poco éxito.
Ahora se ha encontrado que los compuestos de
fórmula (I) tienen actividad antiproliferativa, en particular en
células que expresan el fenotipo MDR (resistencia a múltiples
fármaco), con una relación de actividad en células sensibles a
actividad en células resistentes de aproximadamente 1:1.
Los compuestos de la invención tienen de hecho
potente actividad antimitótica y están caracterizados por el índice
terapéutico favorable que los hace adecuados para el tratamiento
terapéutico de diversas formas de tumores, así como para la
artritis reumatoide degenerativa, una enfermedad caracterizada por
la proliferación excesiva y la migración anormal de los
leucocitos.
Los compuestos (I) tienen una citotoxicidad
comparable a la de los medicamentos antitumorales más eficaces,
teniendo al mismo tiempo un espectro de acción más amplio, en
particular contra las células resistentes a los fármacos
conocidos.
Los compuestos (I) en los que Y es CH_{2} se
preparan haciendo reaccionar
N-desacetiltiocolchicina con derivados reactivos del
ácido dicarboxílico en disolventes secos. Los ejemplos de derivados
reactivos del ácido dicarboxílico adecuados comprenden cloruros,
anhídridos o ésteres reactivos, en particular diésteres de
N-hidroxisuccinilo que pueden obtenerse haciendo
reaccionar dichos ácidos con N-hidroxisuccinimida.
La reacción se lleva a cabo de preferencia en disolventes tales
como éter etílico, dioxano o tetrahidrofurano en presencia de
bases, por ejemplo trietilamina.
Por otra parte, los compuestos (I) en los que Y
es NH y n es 1 pueden prepararse haciendo reaccionar
N-desacetiltiocolchicina con
N-hidroxisuccinimida en presencia de aminas y
agentes de condensación tales como diciclohexilcarbodiimida (DCC),
en un disolvente aprótico adecuado, de preferencia un hidrocarburo
clorado (cloruro de metileno, cloroformo). Dichos compuestos
también pueden obtenerse como subproductos de la reacción entre
N-hidroxisuccinildiésteres del ácido dicarboxílico y
N-desacetiltiocolchicina.
La actividad de estos compuestos se evaluó en
una amplia serie de células tumorales resistentes que expresan el
fenotipo MDR; estos compuestos probaron ser particularmente activos
en diferentes líneas de colon sensibles que expresan MDR.
La siguiente Tabla informa por medio de ejemplo
la actividad de estos dos compuestos, comparando su actividad
biológica con la tiocolchicina y el taxol como moléculas de
referencia, (J. Med. Chem. 1999, 42, 5272-5276).
La actividad citotóxica se evaluó según M.C.
Alley y col., Cancer Research, 48, 589-601,
1998.
Los datos informados anteriormente prueban la
alta actividad citotóxica de los compuestos de la invención tanto
en las líneas celulares sensibles como en diferentes líneas
celulares resistentes a fármacos para diversos fármacos
antitumorales.
Por consiguiente, los compuestos de la invención
son útiles en el tratamiento de patologías proliferativas y en
tumores particulares de diversos orígenes, en la artritis
reumatoide u otras patologías degenerativas en las que están
indicadas acciones antiproliferativas y antiinflamatorias.
Para este objeto, los compuestos (I) se
administrarán en la forma de composiciones farmacéuticas adecuadas
para la administración oral, parenteral, epicutánea o transdérmica.
La dosificación de los compuestos (I) variará desde 1 hasta 100
mg/m^{2} de área corporal, dependiendo de la ruta de
administración. Los compuestos se administrarán de preferencia por
vía oral.
Los ejemplos de composiciones comprenden
cápsulas, comprimidos, viales, cremas, disoluciones y
granulados.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención
con mayor detalle.
Se disuelven 100 mg de
N-desacetiltiocolchicina (P.M. = 373 g/mol, 0,27
mmol) en 6 ml de dioxano seco a temperatura ambiente bajo atmósfera
de nitrógeno. Se añaden 46 mg de ácido adípico activado como
diéster de N-hidroxi succinilo (P.M. = 340 g/mol,
0,135 mmol) y 40 \mul de trietilamina seca (P.M. = 101 g/mol, d =
0,726 g/ml, 0,27 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente
bajo atmósfera de nitrógeno durante 48 horas (control de TLC:
CHCl_{3}: MeOH = 95:5). Se elimina el disolvente por evaporación
y se recupera el producto por medio de cromatografía de resolución
rápida en sílice (eluyente: CHCl_{3}: MeOH = 75:1).
Rendimiento: 85%
A una disolución de 1 g de
desacetiltiocolchicina en 40 ml de CH_{2}Cl_{2} seco se le
añaden 154 mg de N-hidroxisuccinimida, 276 mg de DCC
y 476 \mul de diisopropiletilamina. La mezcla se somete a reflujo
bajo nitrógeno durante al menos 2 días. Se controla el progreso de
la reacción por medio de TLC (CH_{2}Cl_{2}-EtOH
= 95/5). La mezcla se concentra hasta un volumen pequeño y se
resuspende el residuo con acetato de etilo. El producto se deja
cristalizar, a continuación se purifica más por medio de
cromatografía de resolución rápida (eluyente
AcOEt-hexano 7/3 o
(CH_{2}Cl_{2}-EtOH = 95/5). Se obtienen 500 mg
del producto.
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}-300 Mhz): 8,80 d; 7,82
s a; 7,75-7,60 S; 7,37; 7,18; 6,59; 4,90 m; 4,66 m;
4,52 dd; 3,96 s ppm.
RMN de ^{13}C (CDCl_{3}): 182,5; 181,9;
172,2; 158,0; 175,5; 157,1; 153,8; 153,7; 153; 152,3; 151,3; 151,2;
141,6; 141,5; 139,4; 139,3; 135,5; 135,5 d, 134,8; 134,7; 129,0;
128,4 (d).
MS(m/z) 866,4 [(M+Na)+].
Se disuelven 200 mg de
N-desacetiltiocolchicina (P.M. = 373 g/mol, 0,54
mmol) en 12 ml de dioxano seco a temperatura ambiente bajo
atmósfera de nitrógeno. Se añaden 91,8 mg de ácido sebácico
activado como diéster de N-hidroxi succinilo (P.M.
= 396 g/mol, 0,27 mmol) y 75 \mul de trietilamina seca (P.M. = 101
g/mol, d = 0,726 g/ml, 0,54 mmol). La mezcla se agita a temperatura
ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante 48 horas (control de
TLC: CHCl_{3}: MeOH = 95:5), a continuación, tras 20 horas se
calienta hasta 50ºC y se elimina el disolvente por evaporación. La
reacción bruta se purifica por medio de cromatografía de resolución
rápida en sílice (eluyente: CHCl_{3}: MeOH = 40:1), para obtener
30 mg de una mezcla del compuesto del título (con Fr: = 0,3) y del
compuesto del ejemplo 2.
Procedimiento
A
Se disuelven 190 mg de
N-desacetiltiocolchicina (P.M. = 373 g/mol, 0,512
mmol) en 6 ml de dioxano seco a temperatura ambiente bajo atmósfera
de nitrógeno. Se añaden 80 mg de ácido succínico activado como
diéster de N-hidroxi succinilo (P.M. = 312 g/mol,
0,256 mmol) y 70 \mul de trietilamina seca (P.M. = 101 g/mol, d =
0,726 g/ml, 0,512 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente
bajo atmósfera de nitrógeno durante 48 horas (control de TLC:
CHCl_{3}: MeOH = 95:5). Se elimina el disolvente por evaporación,
se resuspende el residuo con AcOEt para eliminar la
N-desacetiltiocolchicina residual y la trietilamina
(el producto es insoluble).
Rendimiento: 45%
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
B
Se disuelven 100 mg de
N-desacetil-N-succinil-tiocolchicina
(P.M. = 473 g/mol, 0,21 mmol) en 8 ml de CH_{2}Cl_{2} seco a
temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. Se añaden 93 mg
de BOP (P.M. = 442,3 g/mol, 0,21 mmol) y 60 \mul de trietilamina
seca (P.M. = 101 g/mol, d = 0,726 g/ml, 0,42 mmol). Tras 10 minutos,
se añaden 80 mg de
N-desacetiltiocolchicina (P.M. = 101 g/mol, d = 0,726 g/ml, 0,42 mmol) a la mezcla, que se agita a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante 48 horas (control de TLC: CHCl_{3} : MeOH = 95:5). Se elimina el disolvente por evaporación y se resuspende el residuo con AcOEt para eliminar la N-desacetiltiocolchicina residual y la trietilamina (el producto es insoluble).
N-desacetiltiocolchicina (P.M. = 101 g/mol, d = 0,726 g/ml, 0,42 mmol) a la mezcla, que se agita a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante 48 horas (control de TLC: CHCl_{3} : MeOH = 95:5). Se elimina el disolvente por evaporación y se resuspende el residuo con AcOEt para eliminar la N-desacetiltiocolchicina residual y la trietilamina (el producto es insoluble).
Rendimiento: 45%
Claims (5)
1. Compuestos de fórmula (I)
en la
que:
- n
- es un número entero de 0 a 8;
- Y
- es un grupo CH_{2} o, cuando n es 1, puede también ser un grupo de fórmula NH.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos según se reivindican en la
reivindicación 1 en los que Y es CH_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos según se reivindican en la
reivindicación 1 en los que Y es NH.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Composiciones farmacéuticas que contienen un
compuesto de las reivindicaciones 1-3.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El uso de los compuestos de las
reivindicaciones 1-3 para la preparación de
medicamentos para el tratamiento de tumores y de la artritis
reumatoide.
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