JP2007520486A - Ｎ−デアセチルチオコルヒチン誘導体、その使用およびそれを含有する医薬製剤 - Google Patents
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン誘導体、その使用およびそれを含有する医薬製剤 Download PDFInfo
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Abstract
式（Ｉ）の一連のＮ−デアセチルチオコルヒチン誘導体［式中、リンカーは、二価の直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ8アルキル残基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニレンまたはＣ4〜Ｃ6複素環であり；Ｇ1およびＧ2結合部は、同じか異なってもよく、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、Ｒ2が水素または直鎖Ｃ1〜Ｃ4アルキル残基である−ＣＲ2−基であるか、あるいはＧ1−リンカー−Ｇ2基は−ＣＯ−基である］が開示される。式（Ｉ）の化合物は、抗増殖、抗炎症、抗関節炎および抗ウイルス活性を有する。
Description
Ｎ−デアセチルチオコルヒチン誘導体、その使用およびそれを含有する医薬製剤に関する。
発明の背景
コルヒチンおよびチオコルヒチンは、以前から医学的慣行で知られている。コルヒチンは、痛風および関連する炎症状態の療法に使用される。３−Ｏ−デメチルチオコルヒチングルコシドは、痙縮および拘縮による筋肉痛の筋弛緩薬（ｍｉｏｒｅｌａｘａｎｔ）として使用される。しかし、両者の場合、これらの化合物の使用はその高い毒性のために制限される。
コルヒチンおよびチオコルヒチンは、以前から医学的慣行で知られている。コルヒチンは、痛風および関連する炎症状態の療法に使用される。３−Ｏ−デメチルチオコルヒチングルコシドは、痙縮および拘縮による筋肉痛の筋弛緩薬（ｍｉｏｒｅｌａｘａｎｔ）として使用される。しかし、両者の場合、これらの化合物の使用はその高い毒性のために制限される。
コルヒチンおよびチオコルヒチンはまた、既知の細菌発育抑制化合物、すなわち、チューブリンとの相互作用により微小管を不安定化することができる化合物である。いくつかのコルヒチンおよびチオコルヒチン誘導体の抗腫瘍薬として可能な使用が研究されてきた。それらは治療係数が低いために、これらはいずれも成功しなかった。唯一の例外としては、白血病の治療のために６０年代に療法に導入され、その後より有効なビンカ（Ｖｉｎｃａ）アルカロイドに置き換えられたデメコルヒチンがある。
ＷＯ０１／６８５９７には、チオコルヒチン残基が直鎖脂肪族アミドまたはアミド−ウレイド架橋を介して連結されたチオコルヒチン二量体が開示されている。
発明の開示
本発明は、式ＩのＮ−デアセチルチオコルヒチン誘導体
本発明は、式ＩのＮ−デアセチルチオコルヒチン誘導体
［式中、
リンカーは、二価の直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ8アルキル残基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニレンまたはＣ4〜Ｃ6複素環であり、
Ｇ1およびＧ2結合部は、同じか異なっていてもよく、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、Ｒ2が水素または直鎖Ｃ1〜Ｃ4アルキル残基である−ＣＲ2−基であるか、あるいはＧ1−リンカー−Ｇ2基は−ＣＯ−基である］に関する。
リンカーは、二価の直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ8アルキル残基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニレンまたはＣ4〜Ｃ6複素環であり、
Ｇ1およびＧ2結合部は、同じか異なっていてもよく、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、Ｒ2が水素または直鎖Ｃ1〜Ｃ4アルキル残基である−ＣＲ2−基であるか、あるいはＧ1−リンカー−Ｇ2基は−ＣＯ−基である］に関する。
式Ｉの化合物は、抗増殖、抗炎症、抗関節炎および抗ウイルス活性を有する。
発明の開示
今回、式Ｉの化合物は、特に、ＭＤＲ（多剤耐性）表現型を発現する細胞に対して、コルヒチンおよびチオコルヒチンより高い抗増殖活性を有することを見出した。
発明の開示
今回、式Ｉの化合物は、特に、ＭＤＲ（多剤耐性）表現型を発現する細胞に対して、コルヒチンおよびチオコルヒチンより高い抗増殖活性を有することを見出した。
本発明の化合物はまた、ＷＯ０１／６８５９７に開示された二量体より有利である。さらに、リンカー中への芳香族塩基性残基の導入は、化合物の細胞毒性の次元のオーダーを増加させることを見出した。チオコルヒチン残基をその空間中に適切に配向し得るリンカーの導入は、耐性腫瘍に対する作用スペクトルを増幅する。式Ｉの化合物の細胞毒性は、最も有効な抗腫瘍薬のものに匹敵し、他方では、耐性腫瘍に対する作用スペクトルが極めて広いことが証明された。
発明の詳細な開示
次式のＮ−デアセチルチオコルヒチン誘導体
発明の詳細な開示
次式のＮ−デアセチルチオコルヒチン誘導体
［式中、
リンカーは、二価の直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ8アルキル残基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニレンまたはＣ4〜Ｃ6複素環であり、
Ｇ1およびＧ2結合部は、同じか異なってもよく、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、Ｒ2が水素または直鎖Ｃ1〜Ｃ4アルキル残基である−ＣＲ2−基であるか、あるいはＧ1−リンカー−Ｇ2基は−ＣＯ−基であり、
ただし、Ｇ1およびＧ2が共にＣＯの場合、またはＧ1が−ＣＯＮＨ−であり、かつＧ2が−ＣＯ−の場合は、リンカーはアルキル残基とは異なる］が開示される。
リンカーは、二価の直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ8アルキル残基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニレンまたはＣ4〜Ｃ6複素環であり、
Ｇ1およびＧ2結合部は、同じか異なってもよく、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、Ｒ2が水素または直鎖Ｃ1〜Ｃ4アルキル残基である−ＣＲ2−基であるか、あるいはＧ1−リンカー−Ｇ2基は−ＣＯ−基であり、
ただし、Ｇ1およびＧ2が共にＣＯの場合、またはＧ1が−ＣＯＮＨ−であり、かつＧ2が−ＣＯ−の場合は、リンカーはアルキル残基とは異なる］が開示される。
アルキル二価の残基の例は、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する直鎖の残基を含む。
シクロアルキル基の例は、１，３−シクロヘキシレンおよび１，４−シクロヘキシレンを含む。
フェニレン基の例は、１，２−、１，３−または１，４−フェニレンを含む。
複素環基の例は、その環の例えば、３，５または２，５または２，６位の２個の炭素原子を介してＧ1およびＧ2基に結合されたピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニルを含む。
Ｇ1およびＧ2は、好ましくは共にＣＯまたはＣＯＮＨである。
リンカーは、好ましくは、上記に定義されたように、フェニレン、シクロアルキレンまたは複素環基、好ましくは、少なくとも１個の塩基性窒素を含む複素環基である（ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル）。
式Ｉのいくつかの特定の化合物の式を以下に報告する。
表１
表１
式Ｉの化合物は、抗増殖、抗炎症、抗関節炎および抗ウイルス活性を有する。
本発明の化合物は、下記のように調製される。
Ｇ1＝Ｇ2＝ＣＯ（ビスアミド）である式Ｉの本発明の化合物は、不活性溶媒中でＮ−デアセチルチオコルヒチンを所望のジカルボン酸の活性化誘導体と反応させることにより調製される。活性化ジカルボン酸誘導体の中でも、酸塩化物および特にトリフルオロ酢酸との混合無水物が特に好ましい。不活性溶媒の中でも塩素化溶媒が特に好ましい。別法としては、ＤＭＡＰ（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン）および縮合剤、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在下で、Ｎ−デアセチルチオコルヒチンを所望のジカルボン酸と、室温または加熱下で出発生成物が見えなくなるまで激しく攪拌して反応させる。
Ｇ1＝Ｇ2＝ＣＯＮＨ（ビス尿素）である式Ｉの本発明の化合物は、不活性溶媒中でＮ−デアセチルチオコルヒチンを所望のビスイソシアネートと反応させることにより調製される。選択するイソシアネートが市販されていない場合は、それは、対応するヒドロキサム酸のカルボジイミドおよび塩基による処理によるロッセン転位によりｉｎ ｓｉｔｕで生成される。あるいは、イソシアネートは、対応するアミドの四酢酸鉛による処理により生成される。
Ｇ1およびＧ2が−ＣＲ2−基（ビスアミン）である化合物は、Ｎ−デアセチルチオコルヒチンの適当なジアルデヒドによる還元的アミノ化により調製される。あるいは、このビスアミンは、チオコルヒチン窒素の適当なハロゲンまたはトシル誘導体によるアルキル化により得られる。まれには、このビスアミンは、対応するビスアミドからボランによる還元により調製される。
異なるＧ1およびＧ2を有する化合物は、上に挙げた方法の組合せにより２ステップで調製される。
式Ｉの化合物の活性度は、様々な耐性を発現する多数の腫瘍細胞に対して評価される。最も興味深い活性度が、卵巣、結腸、肝臓および膵臓腫瘍系で観察されている。
表２は、本発明のいくつかの化合物のＩＣ50値（ナノモルで表された）を、ＷＯ０１／６８５９７の実施例３に開示された二量体と比較して報告する。
細胞毒活性度は、Ｍ．Ｃ．Ａｌｌｅｙら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９８、４８、５８９〜６０１により記載された手順に従って評価した。
特許請求に係るスペーサーを有するこのチオコルヒチン二量体のすべては、抗増殖、抗炎症および抗ウイルス活性を持つことが証明された。したがって、これらの化合物は、種々の起源の新形成、変形性慢性関節リウマチの治療およびそのレトロウイルス成分が確認されたカポジ腫瘍の治療に有用である。活発に増殖する組織における細胞増殖の抑制と組み合わせたウイルス複製の抑制する作用は、いくつかのヒト腫瘍の起源を考慮すると特に興味深い。
このために、本発明の化合物は、静脈内、非経口、経口、経皮投与に適した薬剤組成物として投与される。本発明の特に有用な態様は、血漿タンパク質、特に特別設計のヒトアルブミンとの複合体の調製物に関する。これらの誘導体のタンパク質複合体は、アルブミンの濃厚な溶液にジオキサンに溶解したこの化合物を、関与する分子種の間の反応が可能な時間内に添加することにより得られる。生理学的ｐＨおよびイオン強度の条件下で２種の分子種（アルブミンおよびコルヒチン誘導体）を反応させた後、得られた溶液を凍結乾燥する。凍結乾燥した溶液が絶対無菌条件下で調製された場合は、これを直ちに静脈注射に使用することができる；この凍結乾燥した溶液は、適当な適合性のある賦形剤中に分散後、圧縮され、経口経路により投与されて、非経口の経路により得られるものと類似した薬剤の血漿濃度をもたらすことができる。血漿タンパク質を使用することに代わる方法としては、この化合物の水溶解度が劣ることを仮定すれば、ヒトの非経口の投与に適した様々に官能化されたシクロデキストリンまたはアクリルマトリックスを使用することが有利である。
この化合物の用量は、投与経路に応じて１〜２０ｍｇ／ｍ2体面積の範囲にある。好ましい投与経路は、局所領域注射、静脈内および経口投与である。
組成物の例は、凍結乾燥したバイアル、担持された凍結乾燥錠剤および飲用に適した溶液を含む。Ｔｗｅｅｎ、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒおよびこれらのＰＥＧまたはアルコールとの適当な混合物などの、投与に許容される程度にこの化合物を溶解する任意の他の薬剤も本発明に含まれる。
以下の実施例は、本発明を詳細に例示する。
実施例
実施例１ − ３，５−ピリジンジカルボン酸ビス−（Ｎ−デアセチルチオコルヒチン）アミド
１０ｇのＮ−デアセチルチオコルヒチンを６０ｍｌの塩化メチレンに溶解する。次いで、２．２４ｇ（０．５当量）の３，５−ピリジンカルボン酸、１．６４ｇ（０．５当量）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）および８．３ｇ（１．５当量）のジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を、激しい攪拌下で添加する。この混合物を、ＴＬＣ（ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ １０：１）により反応を監視しながら、試薬が見えなくなるまで攪拌したままにする（約１２時間）。次いで、この溶液をセライトを通してろ過し、パッドを塩化メチレン（２×１００ｍｌ）で洗浄する。組み合わせた有機相を、先ず同体積の１Ｎ ＨＣｌで、次いでＩＮ ＮａＯＨで洗浄する。この有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥し、真空下で蒸発させる。この残渣を、シリカゲル（ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ １０：１）によるろ過により精製する。得られた生成物を真空下４０℃で静止乾燥機中で一晩乾燥して、７．５ｇの最終生成物を得る。
実施例１ − ３，５−ピリジンジカルボン酸ビス−（Ｎ−デアセチルチオコルヒチン）アミド
１０ｇのＮ−デアセチルチオコルヒチンを６０ｍｌの塩化メチレンに溶解する。次いで、２．２４ｇ（０．５当量）の３，５−ピリジンカルボン酸、１．６４ｇ（０．５当量）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）および８．３ｇ（１．５当量）のジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を、激しい攪拌下で添加する。この混合物を、ＴＬＣ（ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ １０：１）により反応を監視しながら、試薬が見えなくなるまで攪拌したままにする（約１２時間）。次いで、この溶液をセライトを通してろ過し、パッドを塩化メチレン（２×１００ｍｌ）で洗浄する。組み合わせた有機相を、先ず同体積の１Ｎ ＨＣｌで、次いでＩＮ ＮａＯＨで洗浄する。この有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥し、真空下で蒸発させる。この残渣を、シリカゲル（ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ １０：１）によるろ過により精製する。得られた生成物を真空下４０℃で静止乾燥機中で一晩乾燥して、７．５ｇの最終生成物を得る。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．００〜１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜２．００（ｍ，２Ｈ）、２．０５〜２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．３０〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ，ＳＭｅ）、３．７１（ｓ，３Ｈ，ＭｅＯ−１）、３．９０（ｓ，３Ｈ，ＭｅＯ−２）、３．９６（ｓ，３Ｈ，ＭｅＯ−３）、４．８０〜４．９２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−７）、６．４７（ｓ，２Ｈ，Ｈ−８）、７．１８（ｄ，１２．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−１２）、７．３８（ｄ，１２．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−１１）、７．６７（ｓ，２Ｈ，Ｈ−４）、８．５２（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ）、９．２８（ｓ，２Ｈ，Ｈ−２’＋Ｈ−６’）、９．６０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４’）；
13ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１８２．６４、１６４．２５、１５８．８８、１５４．１２、１５２．５９、１５２．３４、１５１．３３、１４１．９２、１３９．３３、１３５．４８、１３４．４７、１３２．７４、１２９．０４、１２８．５４、１２７．４８、１２５．７１、１０７．７４、６１．８８、６１．６１、５６．４９、５３．０３、３０．０９、１５．４１。
13ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１８２．６４、１６４．２５、１５８．８８、１５４．１２、１５２．５９、１５２．３４、１５１．３３、１４１．９２、１３９．３３、１３５．４８、１３４．４７、１３２．７４、１２９．０４、１２８．５４、１２７．４８、１２５．７１、１０７．７４、６１．８８、６１．６１、５６．４９、５３．０３、３０．０９、１５．４１。
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９３４、２８５４、１６６４、１６０５、１５４０、１４８５、１４２４、１４０３、１３４９、１３２１、１２６６、１２３５、１１９５、１１５３、１１３７、１０９５、１０５１、１０２１、９７８、９２１、８４２、７９６、７０３。
実施例２ − トランス−１，４−シクロヘキサンジカルボン酸ビス−（Ｎ−デアセチルチオコルヒチン）アミド
１０ｇのＮ−デアセチルチオコルヒチンを６０ｍｌの塩化メチレンに溶解する。次いで、２．３１ｇ（０．５当量）のトランス−１，４−シクロヘキサンジカルボン酸、１．６４ｇ（０．５当量）のＤＭＡＰおよび８．３ｇ（１．５当量）のＤＣＣを、激しい攪拌下で添加する。この混合物を１２時間攪拌したままにし、ＴＬＣ（ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ １０：１）により監視し、次いで、セライトを通してろ過し、パッドを塩化メチレン（２×２０ｍｌ）で洗浄する。組み合わせた有機相を、同体積の１Ｎ ＨＣｌ、ＩＮ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4により乾燥する。溶媒を減圧下で蒸発させた後、この残渣を直接カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ １２：１）により精製する。この生成物をメタノール（１０体積／体積）から結晶化し、真空下４０℃で静止乾燥機中で一晩乾燥して、６．６ｇの純粋な化合物を得る。
１０ｇのＮ−デアセチルチオコルヒチンを６０ｍｌの塩化メチレンに溶解する。次いで、２．３１ｇ（０．５当量）のトランス−１，４−シクロヘキサンジカルボン酸、１．６４ｇ（０．５当量）のＤＭＡＰおよび８．３ｇ（１．５当量）のＤＣＣを、激しい攪拌下で添加する。この混合物を１２時間攪拌したままにし、ＴＬＣ（ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ １０：１）により監視し、次いで、セライトを通してろ過し、パッドを塩化メチレン（２×２０ｍｌ）で洗浄する。組み合わせた有機相を、同体積の１Ｎ ＨＣｌ、ＩＮ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4により乾燥する。溶媒を減圧下で蒸発させた後、この残渣を直接カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ １２：１）により精製する。この生成物をメタノール（１０体積／体積）から結晶化し、真空下４０℃で静止乾燥機中で一晩乾燥して、６．６ｇの純粋な化合物を得る。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．３０〜１．４５（ｍ）、１．４５〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．８９（ｍ）、１．８９〜２．１０（ｍ）、２．１８〜２．５６（ｍ）、２．４３（ｓ，３Ｈ，ＳＭｅ）、３．６９（ｓ，３Ｈ，ＭｅＯ−１）、３．９２（ｓ，３Ｈ，ＭｅＯ−２）、３．９７（ｓ，３Ｈ，ＭｅＯ−３）、４．８０〜４．９２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−７）、６．４７（ｓ，２Ｈ，Ｈ−８）、７．０９（ｄ，１２．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−１２）、７．３４（ｄ，１２．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−１１）、７．８６（ｓ，２Ｈ，Ｈ−４）、８．９３（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ）。
13ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１８２．４４、１７６．３５、１５８．５２、１５３．８０、１５２．９６、１５１．５５、１４１．９７、１３９．２２、１３５．０４、１３４．６９、１２９．９３、１２７．０９、１２６．３７、１０７．０４、６２．３９、６１．６８、５６．４５、５１．１３、４４．５９、３６．９２、３０．６３、２９．６１、２７．８４、１５．３６。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４２、３２８５、２９３４、２８５５、１６７４、１６０２、１５３２、１４８４、１４５４、１４２４、１４０３、１３９０、１３４８、１３２１、１２８１、１２５６、１２３６、１１９５、１１５３、１１３６、１０９４、１０２２、９８２、９４２、９２１、８４１、６１９、５８２。
実施例３ − ３，５−ベンゼンジカルボン酸ビス−（Ｎ−デアセチルチオコルヒチン）アミド
５ｇのイソフタル酸から出発して実施例１の手順に追従して、この生成物を結晶性固体として得る（収率：８２％）。
５ｇのイソフタル酸から出発して実施例１の手順に追従して、この生成物を結晶性固体として得る（収率：８２％）。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．００〜１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜２．００（ｍ，２Ｈ）、２．０５〜２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．３０〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ，ＳＭｅ）、３．７１（ｓ，３Ｈ，ＭｅＯ−１）、３．９０（ｓ，３Ｈ，ＭｅＯ−２）、３．９６（ｓ，３Ｈ，ＭｅＯ−３）、４．８０〜４．９２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−７）、６．４７（ｓ，２Ｈ，Ｈ−８）、７．１８（ｄ，１２．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−１２）、７．３８（ｄ，１２．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−１１）、７．６７（ｓ，２Ｈ，Ｈ−４）、８．５２（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ）、８．０５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４’＋Ｈ−６’）、８．５０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２’）、７．４６（ｄｄ，８．０Ｈｚ，Ｈ−５’）。
実施例４ − Ｎ−デアセチルチオコルヒチン１，４−フェニレンジアミンビス尿素
２．０ｇのＮ−デアセチルチオコルヒチンを１５０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解する。次いで、０．５当量の１，４−フェニレンジイソシアネート（０．４ｇ）を添加する。この反応混合物を、ＴＬＣ（ＤＣＭ−ＥｔＯＨ ９５：５、Ｒｆ＝０．３０）により監視しながら、室温で２日間攪拌したままにする。溶媒を蒸発除去し、この粗製物を酢酸エチルから再結晶させて、０．９５ｇの純粋な生成物を得る（３８％）。
２．０ｇのＮ−デアセチルチオコルヒチンを１５０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解する。次いで、０．５当量の１，４−フェニレンジイソシアネート（０．４ｇ）を添加する。この反応混合物を、ＴＬＣ（ＤＣＭ−ＥｔＯＨ ９５：５、Ｒｆ＝０．３０）により監視しながら、室温で２日間攪拌したままにする。溶媒を蒸発除去し、この粗製物を酢酸エチルから再結晶させて、０．９５ｇの純粋な生成物を得る（３８％）。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７２〜１．８８（ｍ）、２．０８〜２．３６（ｍ）、２．５８〜２．７０（ｍ）、２．４２（ｓ，３Ｈ，ＳＭｅ）、３．５８（ｓ，３Ｈ，ＭｅＯ−１）、３．８２（ｓ，３Ｈ，ＭｅＯ−２）、３．８７（ｓ，３Ｈ，ＭｅＯ−３）、４．２４〜４．３５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−７）、６．８２（ｓ，２Ｈ，Ｈ−８）、７．１７（ｄ，１２．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−１２）、７．２７（ｄ，１２．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−１１）、７．１３（ｓ，２Ｈ，Ｈ−４）、８．５２（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ）。
実施例５ − ｎ−デアセチルチオコルヒチン１，３−フェニレンジアミンビス尿素
２．０ｇのＮ−デアセチルチオコルヒチンおよび０．４ｇの１，３−フェニレンジイソシアネートから出発して実施例ＩＶの手順に追従して、所望の生成物を得る（収率：４２％）。
２．０ｇのＮ−デアセチルチオコルヒチンおよび０．４ｇの１，３−フェニレンジイソシアネートから出発して実施例ＩＶの手順に追従して、所望の生成物を得る（収率：４２％）。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７２〜１．８８（ｍ）、２．０８〜２．３６（ｍ）、２．５８〜２．６８（ｍ）、２．４３（ｓ，３Ｈ，ＳＭｅ）、３．５８（ｓ，３Ｈ，ＭｅＯ−１）、３．８３（ｓ，３Ｈ，ＭｅＯ−２）、３．８７（ｓ，３Ｈ，ＭｅＯ−３）、４．２４〜４．３５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−７）、６．８２（ｓ，２Ｈ，Ｈ−８）、７．１８（ｄ，１２．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−１２）、７．２８（ｄ，１２．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−１１）、７．１４（ｓ，２Ｈ，Ｈ−４）、８．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ）。
実施例６ − ２，９−ジアザセバシン酸ビス−（Ｎ−デアセチルチオコルヒチン）アミド
２．０ｇのＮ−デアセチルチオコルヒチンおよび０．４ｇの１，４−ブタンジイソシアネートから出発して実施例ＩＶの手順に追従して、所望の生成物を得る（収率：６３％、０．４ｇ）。ＴＬＣ（ＤＣＭ−ＥｔＯＨ＝９５：５）Ｒｆ＝０．３８。
２．０ｇのＮ−デアセチルチオコルヒチンおよび０．４ｇの１，４−ブタンジイソシアネートから出発して実施例ＩＶの手順に追従して、所望の生成物を得る（収率：６３％、０．４ｇ）。ＴＬＣ（ＤＣＭ−ＥｔＯＨ＝９５：５）Ｒｆ＝０．３８。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．８０〜１．９５（ｍ）、２．３８〜２．５４（ｍ）、２．７０〜２．９５（ｍ）、３．４０〜３．６０（ｍ）、２．５０（ｓ，３Ｈ，ＳＭｅ）、３．６９（ｓ，３Ｈ，ＭｅＯ−１）、３．９５（ｓ，３Ｈ，ＭｅＯ−２）、３．９８（ｓ，３Ｈ，ＭｅＯ−３）、４．５４〜４．６５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−７）、６．５８（ｓ，２Ｈ，Ｈ−８）、７．２１（ｄ，１２．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−１２）、７．４３（ｄ，１２．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−１１）、７．８１（ｓ，２Ｈ，Ｈ−４）、８．２０（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ）。
実施例７ − １，３−ベンゼンメチレンビス−Ｎ−デアセチルチオコルヒチン
２．０ｇのＮ−デアセチルチオコルヒチンを１００ｍｌのクロロホルムに溶解する。０．５当量のイソフタルアルデヒドジメチルアセタールおよび０．０１％のピリジニウムトシレートを添加する。この混合物を、一晩還流し、室温に冷却させておき、氷浴中に置く。８当量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、この混合物を１日間攪拌したままにする。次いで、この溶液をろ過し、同体積の０．１Ｎ ＨＣＬおよび次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。この有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を蒸発除去する。この粗製物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．４９ｇの生成物を得る。
２．０ｇのＮ−デアセチルチオコルヒチンを１００ｍｌのクロロホルムに溶解する。０．５当量のイソフタルアルデヒドジメチルアセタールおよび０．０１％のピリジニウムトシレートを添加する。この混合物を、一晩還流し、室温に冷却させておき、氷浴中に置く。８当量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、この混合物を１日間攪拌したままにする。次いで、この溶液をろ過し、同体積の０．１Ｎ ＨＣＬおよび次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。この有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を蒸発除去する。この粗製物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．４９ｇの生成物を得る。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．００〜１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜２．００（ｍ，２Ｈ）、２．０５〜２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．３０〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ，ＳＭｅ）、３．７１（ｓ，３Ｈ，ＭｅＯ−１）、３．９０（ｓ，３Ｈ，ＭｅＯ−２）、３．９６（ｓ，３Ｈ，ＭｅＯ−３）、４．８０〜４．９２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−７）、６．４７（ｓ，２Ｈ，Ｈ−８）、７．１８（ｄ，１２．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−１２）、７．３８（ｄ，１２．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−１１）、７．６７（ｓ，２Ｈ，Ｈ−４）、８．５２（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ）、７．０２（ｍ，５Ｈ）。
実施例８ − ヒトアルブミンと複合化された３，５−ピリジンジカルボン酸ビス−（Ｎ−デアセチルチオコルヒチン）アミドの注射用製剤
１ｇの３，５−ピリジンジカルボン酸ビス−（Ｎ−デアセチルチオコルヒチン）アミドを２０ｍｌのジオキサンに溶解する。得られた溶液をアルブミンの５％生理的溶液中に徐々に滴下して、均一な乳状懸濁液を得る。この混合物を、２時間無菌の条件で攪拌したままにし、次いで凍結乾燥する。
１ｇの３，５−ピリジンジカルボン酸ビス−（Ｎ−デアセチルチオコルヒチン）アミドを２０ｍｌのジオキサンに溶解する。得られた溶液をアルブミンの５％生理的溶液中に徐々に滴下して、均一な乳状懸濁液を得る。この混合物を、２時間無菌の条件で攪拌したままにし、次いで凍結乾燥する。
この凍結乾燥した生成物は、注射経路による投与に直ちに使用することができる。
Claims (9)
- 式Ｉの化合物
リンカーは、二価の直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ8アルキル残基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニレンまたはＣ4〜Ｃ6複素環であり、
Ｇ1およびＧ2結合部は、同じか異なってもよく、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、Ｒ2が水素または直鎖Ｃ1〜Ｃ4アルキル残基である−ＣＲ2−基であるか、
あるいはＧ1−リンカー−Ｇ2基は−ＣＯ−基であり、
ただし、Ｇ1およびＧ2が共にＣＯの場合、またはＧ1が−ＣＯＮＨ−であり、かつＧ2が−ＣＯ−の場合は、リンカーは二価のアルキル残基とは異なる］。 - Ｇ1およびＧ2が共にＣＯまたはＣＯＮＨである、請求項１に記載の化合物。
- リンカーが、フェニレン、Ｃ5〜Ｃ6シクロアルキレンまたは複素環基である、請求項１または２に記載の化合物。
- リンカーが、２〜６個の炭素原子を有する二価の直鎖アルキル残基から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
- リンカーが、１，３−シクロヘキシレンおよび１，４−シクロヘキシレンから選択される、請求項１または２に記載の化合物。
- リンカーが、１，２−、１，３−または１，４−フェニレンから選択される、請求項１または２に記載の化合物。
- リンカーが、３，５または２，５または２，６位でＧ1およびＧ2基に結合されたピリジル、ピペリジニル、ピペラジニルから選択される、請求項１または２に記載の化合物。
- 抗腫瘍、抗関節炎、抗炎症および抗ウイルスに使用するための式Ｉの化合物。
- 活性成分として式Ｉの化合物を含有し、適当な担体および／または賦形剤を混合する薬剤組成物。
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000503669A (ja) * | 1996-06-07 | 2000-03-28 | インデナ・ソシエタ・ペル・アチオニ | コルヒチン骨格化合物、それらの医薬としての用途、及びそれらを含有する組成物 |
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000503669A (ja) * | 1996-06-07 | 2000-03-28 | インデナ・ソシエタ・ペル・アチオニ | コルヒチン骨格化合物、それらの医薬としての用途、及びそれらを含有する組成物 |
| WO2001068597A1 (en) * | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Indena S.P.A. | N-deacetylthiocolchicine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| JP2007503459A (ja) * | 2003-04-14 | 2007-02-22 | カリフォルニア パシフィック メディカル センター | コルヒチン誘導体 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012531407A (ja) * | 2009-07-08 | 2012-12-10 | ジェ イル ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | トリサイクリック誘導体の製造方法 |
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