PL196809B1 - Półsyntetyczne ekteinascydyny, kompozycje farmaceutyczne oraz zastosowanie półsyntetycznych ekteinascydyn - Google Patents

Półsyntetyczne ekteinascydyny, kompozycje farmaceutyczne oraz zastosowanie półsyntetycznych ekteinascydyn

Info

Publication number
PL196809B1
PL196809B1 PL343439A PL34343999A PL196809B1 PL 196809 B1 PL196809 B1 PL 196809B1 PL 343439 A PL343439 A PL 343439A PL 34343999 A PL34343999 A PL 34343999A PL 196809 B1 PL196809 B1 PL 196809B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
mammalian
semi
ecteinascidin
synthetic
synthetic ecteinascidin
Prior art date
Application number
PL343439A
Other languages
English (en)
Other versions
PL343439A1 (en
Inventor
Kenneth Lloyd Rinehart
Jose J. Morales
Original Assignee
Univ Illinois
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Illinois filed Critical Univ Illinois
Publication of PL343439A1 publication Critical patent/PL343439A1/xx
Publication of PL196809B1 publication Critical patent/PL196809B1/pl

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D515/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D515/22Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • A61P35/02Antineoplastic agents specific for leukemia
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Separation Of Suspended Particles By Flocculating Agents (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)

Abstract

1. Pó lsyntetyczna ekteinascydyna Et 757, która ma nast epuj acy wzór strukturalny: 6. Kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca farmaceutycznie dopuszczalny rozcie nczalnik, no snik lub zaróbk e, znamienna tym, ze zawiera pó lsyntetyczn a ekteinascydyn e Et 757 okre slon a w zastrz. 1. 11. Zastosowanie pó lsyntetycznej ekteinascydyny Et 757, okre slonej w zastrz. 1, do wytwarza- nia leku zawieraj acego skuteczn a przeciwnowotworowo ilo sc zasadniczo czystej Et 757, do leczenia pacjenta cierpi acego na nowotwór ssaków wybrany z grupy obejmuj acej leukemi e ssaków, czerniaka ssaków i raka p luc ssaków. PL PL PL PL PL PL PL

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 196809 (21) Numer zgłoszenia: 343439 (13) B1 (22) Data zgłoszenia: 05.04.1999 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
05.04.1999, PCT/US99/07471 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
14.10.1999, WO99/51238 PCT Gazette nr 41/99 (51) Int.Cl.
C07D 515/22 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) A61K 31/4995 (2006.01) A61K 31/50 (2006.01) C07D 519/00 (2006.01) A61P 35/02 (2006.01)
Półsyntetyczne ekteinascydyny, kompozycje farmaceutyczne oraz zastosowanie półsyntetycznych ekteinascydyn
(30) Pierwszeństwo: 06.04.1998,US,60/080,802 (73) Uprawniony z patentu: THE BOARD OF TRUSTEES OF THE UNIVERSITY OF ILLINOIS,Urbana,US
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 13.08.2001 BUP 17/01 (72) Twórca(y) wynalazku: Kenneth Lloyd Rinehart,Urbana,US Jose J. Morales,Urbana,US
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 29.02.2008 WUP 02/08 (74) Pełnomocnik: Jan Wierzchoń, Biuro Patentów i Znaków Towarowych, Jan Wierzchoń & Partnerzy
(57) 1. Półsyntetyczna ekteinascydyna Et 757, która ma następujący wzór strukturalny:
6. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny rozcień czalnik, nośnik lub zaróbkę, znamienna tym, że zawiera półsyntetyczną ekteinascydynę Et 757 określoną w zastrz. 1.
11. Zastosowanie półsyntetycznej ekteinascydyny Et 757, określonej w zastrz. 1, do wytwarzania leku zawierającego skuteczną przeciwnowotworowo ilość zasadniczo czystej Et 757, do leczenia pacjenta cierpiącego na nowotwór ssaków wybrany z grupy obejmującej leukemię ssaków, czerniaka ssaków i raka płuc ssaków.
PL 196 809 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są półsyntetyczne ekteinascydyny, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki oraz zastosowanie półsyntetycznych ekteinascydyn do wytwarzania lekarstwa do leczenia pacjenta cierpiącego na nowotwór ssaków.
Ekteinascydyny (niniejszym w skrócie Et) są wyjątkowo silnymi środkami przeciwnowotworowymi. Liczne biologicznie czynne związki ekteinascydynowe zostały wyizolowane z osłonic Ecteinascidia turbinata. Ekteinascydyny 729, 743, 745, 759A, 759B i 770 ujawniono w opisach patentowych USA nr 5 089 273 i 5 256 663. W opisie patentowym USA nr 5 149 804 ujawniono ekteinascydyny 736 i 722. Związki ekteinascydynowe ujawniono tak ż e w opisach patentowych USA nr 5 478 932 i 5 654 426. Metody określenia struktur związków z tej grupy przedstawiono m.in. w publikacjach: Rinehart, K. L. i współpr., J. Nat. Prod., 53: 771-791 (1990); Wright, A. E. i współpr., J. Org. Chem., 55: 4508-4512 (1990); Sakai i współpr., Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A., 89: 11456-11460 (1992); Rinehart i współ pr., J. Org. Chem., 55: 4512-4515 (1990).
Zwłaszcza Et 729, 743 i 722 wykazują obiecującą skuteczność działania in vivo, obejmującą czynność przeciw mysiej leukemii P388, czerniakowi B16, rakowi płuc Lewis'a i kilku ludzkim nowotworom na modelach po przeszczepieniu myszom. Czynność przeciwnowotworowa Et 729 i Et 743 została oszacowana przez MCI, a ostatnie badania wykazały, że Et 729 daje 8 przeżyć w 10 przypadkach, w 60 dni po zainfekowaniu czerniakiem B16. W świetle tych uderzających wyników celowe jest kontynuowanie poszukiwań dalszych związków ekteinascydynowych.
Celem wynalazku są związki ekteinascydynowe, otrzymane półsyntetycznie, tj. z wykorzystaniem uprzednio odkrytych związków ekteinascydynowych jako materiałów wyjściowych, kompozycje farmaceutyczne zawierające półsyntetyczne związki ekteinascydynowe oraz zastosowanie przeciwnowotworowe tych związków.
Według wynalazku, półsyntetyczna ekteinascydyna Et 757 ma następujący wzór strukturalny:
Według wynalazku, półsyntetyczna ekteinascydyna Boc-Et 729 ma następujący wzór strukturalny:
Według wynalazku, półsyntetyczna ekteinascydyna izo-Et 743 ma następujący wzór strukturalny:
PL 196 809 B1
Według wynalazku, półsyntetyczna ekteinascydyna Et 875 ma następujący wzór strukturalny:
Według wynalazku, półsyntetyczna ekteinascydyna Et 1560 ma następujący wzór strukturalny:
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik, nośnik lub zaróbkę, według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera półsyntetyczną ekteinascydynę Et 757 określoną wzorem wskazanym powyżej.
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik, nośnik lub zaróbkę, według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera półsyntetyczną ekteinascydynę Boc-Et 729 określoną wzorem wskazanym powyżej.
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik, nośnik lub zaróbkę, według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera półsyntetyczną ekteinascydynę izo-Et 743 określoną wzorem wskazanym powyżej.
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik, nośnik lub zaróbkę, według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera półsyntetyczną ekteinascydynę Et 875 określoną wzorem wskazanym powyżej.
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik, nośnik lub zaróbkę, według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera półsyntetyczną ekteinascydynę Et 1560 określoną wzorem wskazanym powyżej.
Według wynalazku, półsyntetyczną ekteinascydynę Et 757 określoną wzorem wskazanym powyżej, stosuje się do wytwarzania leku zawierającego skuteczną przeciwnowotworowo ilość zasadniczo czystej Et 757, do leczenia pacjenta cierpiącego na nowotwór ssaków wybrany z grupy obejmującej leukemię ssaków, czerniaka ssaków i raka płuc ssaków.
Według wynalazku, półsyntetyczną ekteinascydynę Boc-Et 729 określoną wzorem wskazanym powyżej, stosuje się do wytwarzania leku zawierającego skuteczną przeciwnowotworowo ilość zasadniczo czystej Boc-Et 729, do leczenia pacjenta cierpiącego na nowotwór ssaków wybrany z grupy obejmującej leukemię ssaków, czerniaka ssaków i raka płuc ssaków.
Według wynalazku, półsyntetyczną ekteinascydynę izo-Et 743 określoną wzorem wskazanym powyżej, stosuje się do wytwarzania leku zawierającego skuteczną przeciwnowotworowo ilość zasadniczo czystej izo-Et 743, do leczenia pacjenta cierpiącego na nowotwór ssaków wybrany z grupy obejmującej leukemię ssaków, czerniaka ssaków i raka płuc ssaków.
Według wynalazku, półsyntetyczną ekteinascydynę Et 875 określoną wzorem wskazanym powyżej, stosuje się do wytwarzania leku zawierającego skuteczną przeciwnowotworowo ilość zasadniczo
PL 196 809 B1 czystej Et 875, do leczenia pacjenta cierpiącego na nowotwór ssaków wybrany z grupy obejmującej leukemię ssaków, czerniaka ssaków i raka płuc ssaków.
Według wynalazku, półsyntetyczną ekteinascydynę Et 1560 określoną wzorem wskazanym powyżej, stosuje się do wytwarzania leku zawierającego skuteczną przeciwnowotworowo ilość zasadniczo czystej Et 1560, do leczenia pacjenta cierpiącego na nowotwór ssaków wybrany z grupy obejmującej leukemię ssaków, czerniaka ssaków i raka płuc ssaków.
Nowe związki ekteinascydynowe przedstawione powyżej posiadają podobne profile czynności przeciwnowotworowej jak znane związki ekteinascydynowe, i jako takie mogą być użyteczne jako związki terapeutyczne, np. do leczenia guzów nowotworowych u ssaków obejmujących czerniaka, raka płuc i podobne. Dawki i drogi podawania będą różne w zależności od potrzeb pacjenta i specyficznej czynnoś ci skł adnika terapeutycznego. Okreś lenie tych parametrów leż y w zakresie umiejętności praktykującego lekarza.
Przedmiotowy wynalazek jest dodatkowo zilustrowany rysunkiem, na którym: fig. 1A i 1B przedstawiają widmo masowe LRFAB Et 757 w matrycy ditioerytritol/ditiotreitol (MB) (Rinehart i współpr., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1984, 124, 350); fig. 2A i 2B przedstawiają tandemowe widmo FABMS/MS Et 757 w MB; fig. 3 przedstawia widmo 1H NMR (500 MHz) Et 757 w CD3OD; fig. 4A i 4B przedstawiają widmo masowe LRFAB Et 729 w MB; fig. 5A i 5B przedstawiają tandemowe widmo FABMS/MS Boc-Et 729 w MB; fig. 6 przedstawia widmo masowe LRFAB izo-Et 743 w MB; fig. 7A i 7B przedstawiają tandemowe widmo FABMS/MS izo-Et 743 w MB; fig. 8 przedstawia widmo 1H NMR (500 MHz) izo-Et 743 w CD3OD; fig. 9 przedstawia ekspansję widma HMBC (750 MHz) izo-Et 743 w CD3OD; fig. 10A i 10B przedstawiają widmo masowe LRFAB Et 875 w MB; fig. 11A i 11B przedstawiają tandemowe widmo FABMS/MS Et 875 w MB; fig. 12 przedstawia widmo masowe LRFAB Et 1560 w MB.
Wynalazek zostanie dalej zilustrowany w odniesieniu do poniższych przykładów, które ułatwiają zapoznanie się z wynalazkiem, ale które nie powinny być interpretowane jako ograniczające jego zakres. Zawartości procentowe podane poniżej są wyrażone w procentach wagowych, o ile nie zaznaczono inaczej. Temperatury podano w stopniach Celsjusza.
P r z y k ł a d 1 - Synteza parcjalna Et 757
Do roztworu Et 729 (9,2 mg, 0,012 mmol, 1 równ.), diizopropyloaminy (12,9 μΐ, 0,074 mmol, 6 równ.) w CH3CN (300 μΐ) dodano CH3I (1,5 μΐ, 0,024 mmol, 2 równ.) i uzyskany roztwór mieszano w 60°C przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha w strumieniu azotu. Pozostałość oczyszczano za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Phenomenex/Ultracarb-ODS, 2 ml/min.) z użyciem fazy ruchomej: 75% MeOH/H2O zawierającej 0,02 M NaCI, dostarczając Et 757 (2,2 mg, 24%) i Et 743 (2,3 mg, 25%) oraz złożoną mieszaninę permetylowanych produktów. Et 757 oczyszczano dalej za pomocą HPLC (Ultracarb-ODS) z użyciem fazy ruchomej 60% MeOH/H2O z 0,02 M NaCI, dostarczając czysty Et 757 (1,4 mg, 15%). HRFABMS, obl. dla C40H44O10S [M + H - H2O]+ m/z 758,2747, znaleziono: 758,2765, zobacz fig. 1 i 2; 1H NMR, zobacz fig. 3.
PL 196 809 B1
P r z y k ł a d 2 - Synteza parcjalna izo-Et 743
Etap A - Boc-Et 729
Do roztworu Et 729 (12,5 mg, 0,017 mmol, 1 równ.), diizopropyloetyloaminy (1,5 μΐ, 0,07 mmol, 4 równ.) w CH3CN (300 μθ dodano diwęglan di-tert-butylu (3,6 mg, 0,017 mmol, 1,0 równ.) i uzyskany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 9 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha w strumieniu azotu. Pozostałość oczyszczano poprzez chromatografię typu flash (elucja gradientem: 100% CHCI3 90% CHCI3/MeOH), dostarczając Boc-Et 729 (11,6 mg, 91%, Rf 0,53 w 90% CHCI3/MeOH); HRFABMS, obl. dla C43H48N3O12S [M + H]+ m/z 830,2958; znaleziono 830,2942, zobacz fig. 4 i 5.
Etap B - izo Et 743
Do kolby reakcyjnej zawierającej Boc-Et 729 (11,6 mg, 0,014 mmol, 1 równ.), diizopropyloetyloaminę (7,1 μl 0,041 mmol, 3 równ.), 500 μl CH3CN, na mieszadle magnetycznym dodano CH3I (2,1 mg, 0,015 mmol, 1,1 równ.) i uzyskany roztwór mieszano w 60°C przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha w strumieniu azotu, a następnie dodano 700 μl TFA/CH2CI2/H2O (4:1:1). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, a następnie zatężono do sucha w strumieniu azotu. Pozostałość oczyszczano za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Alltech-C18, 2 ml/min.) z użyciem fazy ruchomej 60% MeOH/H2O zawierającej 0,02 M NaCI, dostarczając izo-Et 743 91,9 mg, 28%, z uwzględnieniem odzyskanego Et 729) oraz nie przereagowany Et 729 (3,6 mg). HRFABMS, obl. dla C39H42N3O10S [M + H - H2O]+ m/z 744,2591, znaleziono 744,2619; zobacz fig. 6 i 7; 1H NMR i HMBC, odpowiednio, zobacz fig. 8 i 9.
P r z y k ł a d 3 - Synteza parcjalna Et 875
PL 196 809 B1
Lodowaty kwas octowy (5 μΐ 28% roztworu AcOH/CH3CN, 4 równ.) dodano do mieszaniny Et 743 (0,9 mg, 0,001 mmol, 1 równ.), piperydyny (5 μl 2% roztworu piperydyny/CH3CN, 0,001 mmol, 1 równ.), malonianu dimetylu (5 μl 3% roztworu malonianu/CH3CN, 0,001 mmol, 1 równ.) i pokruszonych aktywowanych sit molekularnych 4A (-0,5 mg) w CH3CN, i uzyskaną zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Reakcje przesączono, a przesącz zatężono do sucha. Pozostałość oczyszczano poprzez chromatografię typu flash (elucja gradientem: 100% CHCI3 90% CHCIa/MeOH), dostarczając Et 875 (180 μρ, 20%, Rf 0,53 w 90% CHCfe/MeOH); HRFABMS, obl. dla C44H50N3O14S [M + H]+ m/z 876,3013, znaleziono 876,2986; zobacz fig. 10 i 11.
P r z y k ł a d 4 - Synteza parcjalna Et 1560 (dimer Et 729)
Do kolby reakcyjnej zawierającej Et 729 (2,4 mg, 0,0032 mmol, 2 równ.), diizopropyloaminę (2 μθ i CH3CN (75 μί), na mieszadle magnetycznym, dodano α,α'-dibromo-p-ksylen (34 μl roztworu 12,5 μρ^ a,a'-dibromo-p-ksylenu/CH3CN, 0,0016 mmol, 1 równ.) i uzyskany roztwór mieszano w 60°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha w strumieniu azotu. Pozostałość oczyszczano poprzez chromatografię typu flash (elucja gradientem: 100% CHCI3 90%
CHCI3/MeOH), dostarczając Et 1560 (300 μο, 12%, Rf 0,53 w 90% CHCI3/MeOH); HRFABMS, obl. dla C84H85N6O20S2 [M + H - 2H2O]+ m/z 1561,5260, znaleziono 1561,5221; zobacz fig. 12.
Czynność biologiczna
Jak podano powyżej, ekteinascydyny są wysoce sfunkcjonalizowanymi alkaloidami bis- lub tris(tetrahydroizochinolinowymi), które wykazują silne działanie przeciwnowotworowe in vivo. Związki te przede wszystkim wyizolowano jako produkty naturalne z mangrowych osłonic Ecteinascidia turbinata, które występują w Morzu Karaibskim i Zatoce Meksykańskiej. Główny produkt z większości ekstrakcji, Et 743, aktualnie znajduje się w fazie l prób klinicznych leczenia guzów nowotworowych u ludzi. Zobacz na przykład Kuffel i współpr., Proceedings of the American Association for Cancer Research, 38: 596 (1997); Moore i współpr., Proceedings of the American Association for Cancer Research, 38, 314 (1997); Mirsalis i współpr., Proceedings of the American Association for Cancer Research, 38: 309 (1997); Reid i współpr., Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 38: 329-334 (1996); Faircloth i współpr., European Journal of Cancer, 32A, supl. 1, str. S5 (1996); Garcia-Rocha i współpr., British Journal of Cancer, 73: 875-883 (1996); Eckhardt i współpr., Proceedings of the American Association for Cancer Research, 37: 409 (1996); oraz Hendriks i współpr., Proceedings of the American Association for Cancer Research, 37: 389 (1996).
Uwzględniając wyjątkowe właściwości przeciwnowotworowe naturalnych ekteinascydyn, zgłaszający niniejszy wynalazek podjęli badania nad czynnością przeciwnowotworową półsyntetycznych analogów niniejszym otrzymanych. Tabela l przedstawia czynność cytotoksyczną in vitro nowych związków Et w porównaniu z czynnością produktów naturalnych, Et 743 i Et 729.
T a b e l a I
Nazwa związku Cytotoksyczność względem mysiej leukemii L1210
IC50 IC50(Et 743)/IC50
1 2 3
Et 729 0,05 10
Et 743 0,5 1
PL 196 809 B1 cd. tabeli I
1 2 3
Et 757 0,01 50
Izo-Et 743 0,03 17
Boc-Et 729 5,0 0,1
Et 1560 2,0 0,25
Et 875 0,5 1
Jak wykazują dane in vitro przedstawione w tablicy 1, nowe związki według niniejszego wynalazku posiadają poziomy czynności cytotoksycznej do 10 razy wyższe od wykazywanych przez dwa naturalne związki ekteinascydynowe. Stosownie do tego, należy oczekiwać, że związki te okażą się również użyteczne jako składniki kompozycji farmaceutycznych do leczenia nowotworów in vivo, u ssaków, a zwł aszcza u ludzi.

Claims (15)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Półsyntetyczna ekteinascydyna Et 757, która ma następujący wzór strukturalny:
  2. 2. Półsyntetyczna ekteinascydyna Boc-Et 729, która ma następujący wzór strukturalny:
  3. 3. Półsyntetyczna ekteinascydyna izo-Et 743, która ma następujący wzór strukturalny:
    PL 196 809 B1
  4. 4. Półsyntetyczna ekteinascydyna Et 875, która ma następujący wzór strukturalny:
  5. 5. Półsyntetyczna ekteinascydyna Et 1560, która ma następujący wzór strukturalny:
  6. 6. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny rozcień czalnik, nośnik lub zaróbkę, znamienna tym, że zawiera półsyntetyczną ekteinascydynę Et 757 określoną w zastrz. 1.
  7. 7. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik, nośnik lub zaróbkę, znamienna tym, że zawiera półsyntetyczną ekteinascydynę Boc-Et 729 określoną w zastrz. 2.
  8. 8. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik, nośnik lub zaróbkę, znamienna tym, że zawiera półsyntetyczną ekteinascydynę izo-Et 743 określoną w zastrz. 3.
  9. 9. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik, nośnik lub zaróbkę, znamienna tym, że zawiera półsyntetyczną ekteinascydynę Et 875 określoną w zastrz. 4.
  10. 10. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik, nośnik lub zaróbkę, znamienna tym, że zawiera półsyntetyczną ekteinascydynę Et 1560 określoną w zastrz. 5.
  11. 11. Zastosowanie półsyntetycznej ekteinascydyny Et 757, określonej w zastrz. 1, do wytwarzania leku zawierającego skuteczną przeciwnowotworowo ilość zasadniczo czystej Et 757, do leczenia pacjenta cierpiącego na nowotwór ssaków wybrany z grupy obejmującej leukemię ssaków, czerniaka ssaków i raka płuc ssaków.
  12. 12. Zastosowanie półsyntetycznej ekteinascydyny Boc-Et 729, określonej w zastrz. 2, do wytwarzania leku zawierającego skuteczną przeciwnowotworowo ilość zasadniczo czystej Boc-Et 729, do leczenia pacjenta cierpiącego na nowotwór ssaków wybrany z grupy obejmującej leukemię ssaków, czerniaka ssaków i raka płuc ssaków.
  13. 13. Zastosowanie półsyntetycznej ekteinascydyny izo-Et 743, określonej w zastrz. 3, do wytwarzania leku zawierającego skuteczną przeciwnowotworowo ilość zasadniczo czystej izo-Et 743, do leczenia pacjenta cierpiącego na nowotwór ssaków wybrany z grupy obejmującej leukemię ssaków, czerniaka ssaków i raka płuc ssaków.
  14. 14. Zastosowanie półsyntetycznej ekteinascydyny Et 875, określonej w zastrz. 4, do wytwarzania leku zawierającego skuteczną przeciwnowotworowo ilość zasadniczo czystej Et 875, do leczenia
    PL 196 809 B1 pacjenta cierpiącego na nowotwór ssaków wybrany z grupy obejmującej leukemię ssaków, czerniaka ssaków i raka płuc ssaków.
  15. 15. Zastosowanie półsyntetycznej ekteinascydyny Et 1560, określonej w zastrz. 5, do wytwarzania leku zawierającego skuteczną przeciwnowotworowo ilość zasadniczo czystej Et 1560, do leczenia pacjenta cierpiącego na nowotwór ssaków wybrany z grupy obejmującej leukemię ssaków, czerniaka ssaków i raka płuc ssaków.
PL343439A 1998-04-06 1999-04-05 Półsyntetyczne ekteinascydyny, kompozycje farmaceutyczne oraz zastosowanie półsyntetycznych ekteinascydyn PL196809B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8080298P 1998-04-06 1998-04-06
PCT/US1999/007471 WO1999051238A1 (en) 1998-04-06 1999-04-05 Semi-synthetic ecteinascidins

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL343439A1 PL343439A1 (en) 2001-08-13
PL196809B1 true PL196809B1 (pl) 2008-02-29

Family

ID=22159716

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL343439A PL196809B1 (pl) 1998-04-06 1999-04-05 Półsyntetyczne ekteinascydyny, kompozycje farmaceutyczne oraz zastosowanie półsyntetycznych ekteinascydyn

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6124293A (pl)
EP (2) EP1067933B1 (pl)
JP (1) JP4443043B2 (pl)
KR (1) KR100603219B1 (pl)
CN (1) CN1157189C (pl)
AT (1) ATE370148T1 (pl)
AU (1) AU758100B2 (pl)
BG (1) BG65088B1 (pl)
BR (1) BR9909488B1 (pl)
CA (1) CA2327468C (pl)
CY (1) CY1106988T1 (pl)
CZ (1) CZ301083B6 (pl)
DE (1) DE69936845T2 (pl)
DK (1) DK1067933T3 (pl)
ES (1) ES2292237T3 (pl)
HK (1) HK1033651A1 (pl)
HU (1) HUP0104273A3 (pl)
IL (2) IL138856A0 (pl)
MX (1) MXPA00009840A (pl)
NO (1) NO328147B1 (pl)
NZ (1) NZ507350A (pl)
PL (1) PL196809B1 (pl)
PT (1) PT1067933E (pl)
RU (1) RU2217432C2 (pl)
SK (1) SK285669B6 (pl)
TR (1) TR200002921T2 (pl)
UA (1) UA59439C2 (pl)
WO (1) WO1999051238A1 (pl)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5985876A (en) * 1997-04-15 1999-11-16 Univ Illinois Nucleophile substituted ecteinascidins and N-oxide ecteinascidins
TR200003470T2 (tr) * 1998-05-11 2001-06-21 Pharama Mar, S.A. Ecteinascidin 743 Metabolitleri
MY164077A (en) * 1999-05-13 2017-11-30 Pharma Mar Sa Compositions and uses of et743 for treating cancer
MY130271A (en) 1999-05-14 2007-06-29 Pharma Mar Sa Hemisynthetic method and new compounds
WO2001053299A1 (en) 2000-01-19 2001-07-26 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Compounds of the saframycin-ecteinascidin series, uses, and synthesis thereof
US7919493B2 (en) * 2000-04-12 2011-04-05 Pharma Mar, S.A. Anititumoral ecteinascidin derivatives
MXPA02011319A (es) * 2000-05-15 2003-06-06 Pharma Mar Sa Analogos antitumorales de ecteinascidina 743.
EP1339713A2 (en) * 2000-11-03 2003-09-03 President And Fellows Of Harvard College Saframycins, analogues and uses thereof
MXPA03003975A (es) * 2000-11-06 2004-02-12 Pharma Mar Sa Composiciones para tratamiento antitumoral, que contienen ecteinascidina 743.
GB0117402D0 (en) 2001-07-17 2001-09-05 Pharma Mar Sa New antitumoral derivatives of et-743
GB0119243D0 (en) * 2001-08-07 2001-10-03 Pharma Mar Sa Antitumoral analogs of ET-743
GB0202544D0 (en) * 2002-02-04 2002-03-20 Pharma Mar Sa The synthesis of naturally occuring ecteinascidins and related compounds
GB0312407D0 (en) * 2003-05-29 2003-07-02 Pharma Mar Sau Treatment
GB0324201D0 (en) * 2003-10-15 2003-11-19 Pharma Mar Sau Improved antitumoral combinations
PT1689404E (pt) 2003-11-13 2008-12-15 Pharma Mar Sau Combinação de et-743 com pró-fármacos de fluorouracil para o tratamento do cancro
GB0326486D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Pharma Mar Sau Combination treatment
JP2007511509A (ja) * 2003-11-14 2007-05-10 ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ Et−743およびパクリタキセルの使用を含むガンの併用療法
NZ552607A (en) * 2004-07-09 2009-07-31 Pharma Mar Sa Prognostic molecular markers
CN101068596A (zh) * 2004-09-29 2007-11-07 法马马私人股份有限公司 艾可特耐思地作抗炎药
US20090117176A1 (en) * 2004-10-26 2009-05-07 Pharma Mar, S.A. Sociedad Unipersonal Anticancer Treatments
WO2006046079A1 (en) 2004-10-29 2006-05-04 Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal Formulations comprising ecteinascidin and a disaccharide
GB0522082D0 (en) * 2005-10-31 2005-12-07 Pharma Mar Sa Formulations
CN100355775C (zh) * 2006-01-20 2007-12-19 南方医科大学 一种海鞘多肽及其制备方法
JP2011500046A (ja) * 2007-10-19 2011-01-06 ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ Et−743治療のための予後分子マーカー
JP6382516B2 (ja) 2010-11-12 2018-08-29 ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ 抗腫瘍アルカロイドを用いる、組み合わせの治療法
CA3011527A1 (en) * 2016-02-04 2017-08-10 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Trabectedin-inclusive injectable pharmaceutical composition for gastrointestinal external use and method for manufacturing the same
JOP20190254A1 (ar) 2017-04-27 2019-10-27 Pharma Mar Sa مركبات مضادة للأورام

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5149804A (en) * 1990-11-30 1992-09-22 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins 736 and 722
US5256663A (en) * 1986-06-09 1993-10-26 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions comprising ecteinascidins and a method of treating herpes simplex virus infections therewith
US5089273A (en) * 1986-06-09 1992-02-18 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B and 770
US5440055A (en) * 1993-03-12 1995-08-08 Aphios Corporation Method and apparatus for extracting taxol from source materials
US5478932A (en) * 1993-12-02 1995-12-26 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins
US5721362A (en) * 1996-09-18 1998-02-24 President And Fellows Of Harvard College Process for producing ecteinascidin compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CZ301083B6 (cs) 2009-11-04
BG65088B1 (bg) 2007-02-28
MXPA00009840A (es) 2002-04-24
KR20010074474A (ko) 2001-08-04
EP1876180A3 (en) 2009-12-16
NZ507350A (en) 2003-03-28
NO328147B1 (no) 2009-12-21
SK15012000A3 (sk) 2001-08-06
RU2217432C2 (ru) 2003-11-27
JP4443043B2 (ja) 2010-03-31
RU2000128058A (ru) 2004-02-20
DE69936845D1 (de) 2007-09-27
KR100603219B1 (ko) 2006-07-20
IL138856A0 (en) 2001-10-31
HK1033651A1 (en) 2001-09-14
NO20004978D0 (no) 2000-10-03
JP2002510633A (ja) 2002-04-09
PT1067933E (pt) 2007-11-15
NO20004978L (no) 2000-12-05
DK1067933T3 (da) 2007-12-27
EP1067933B1 (en) 2007-08-15
BR9909488B1 (pt) 2011-02-08
CY1106988T1 (el) 2012-09-26
EP1067933A4 (en) 2002-12-18
CN1157189C (zh) 2004-07-14
PL343439A1 (en) 2001-08-13
TR200002921T2 (tr) 2001-02-21
EP1876180A2 (en) 2008-01-09
CA2327468C (en) 2008-05-06
ATE370148T1 (de) 2007-09-15
DE69936845T2 (de) 2008-05-08
US6124293A (en) 2000-09-26
EP1067933A1 (en) 2001-01-17
SK285669B6 (sk) 2007-06-07
HUP0104273A3 (en) 2003-12-29
UA59439C2 (uk) 2003-09-15
CZ20003650A3 (en) 2001-06-13
BG104902A (en) 2001-07-31
CA2327468A1 (en) 1999-10-14
CN1304309A (zh) 2001-07-18
BR9909488A (pt) 2000-12-26
WO1999051238A9 (en) 2000-01-27
WO1999051238A1 (en) 1999-10-14
ES2292237T3 (es) 2008-03-01
AU758100B2 (en) 2003-03-13
IL138856A (en) 2007-07-24
AU3471399A (en) 1999-10-25
HUP0104273A2 (hu) 2002-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL196809B1 (pl) Półsyntetyczne ekteinascydyny, kompozycje farmaceutyczne oraz zastosowanie półsyntetycznych ekteinascydyn
EP1742952B1 (en) (poly) aminoacetamide derivatives of epipodophyllotoxin, their process of preparation and their applications in therapeutics as anticancer agents
EP0683788B1 (en) 3'-aziridino-anthracycline derivatives
US6093721A (en) Amidino-camptothecin derivatives
HU217551B (hu) 6[(2-Hidroxi-etil)-amino-alkil]-5,11-dioxo-5,6-dihidro-11H-indén[1,2-c]izokinolin-származékok, valamint eljárás előállításukra, továbbá hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
RU2370486C2 (ru) Производные n-деацетилтиоколхицина, их применение и содержащие их фармацевтические составы
Pfizenmayer et al. Synthesis and biological activities of [N-MeLeu5] didemnin B
PT1854800E (pt) Derivados antitumorais de ecteinascidina et-743
EP1885364B1 (en) Halogenated quindoline dimers for the treatment of cancer
KR20020031909A (ko) 아지리디닐퀴놀린디온 유도체와 그의 제조방법
JPH08151379A (ja) ビス(ピロロインドール)誘導体及びその製造方法
JPH0834788A (ja) ピロロベンゾカルバゾール誘導体及びその製造方法
EP0485904A1 (en) Mitomycin derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20110405