PL196809B1 - Półsyntetyczne ekteinascydyny, kompozycje farmaceutyczne oraz zastosowanie półsyntetycznych ekteinascydyn - Google Patents
Półsyntetyczne ekteinascydyny, kompozycje farmaceutyczne oraz zastosowanie półsyntetycznych ekteinascydynInfo
- Publication number
- PL196809B1 PL196809B1 PL343439A PL34343999A PL196809B1 PL 196809 B1 PL196809 B1 PL 196809B1 PL 343439 A PL343439 A PL 343439A PL 34343999 A PL34343999 A PL 34343999A PL 196809 B1 PL196809 B1 PL 196809B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- mammalian
- semi
- ecteinascidin
- synthetic
- synthetic ecteinascidin
- Prior art date
Links
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 title description 11
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 claims abstract description 52
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 claims abstract description 36
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 16
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 13
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002000 high resolution fast-atom bombardment mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 241000798369 Ecteinascidia turbinata Species 0.000 description 2
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 238000003919 heteronuclear multiple bond coherence Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- RBZMSGOBSOCYHR-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(bromomethyl)benzene Chemical group BrCC1=CC=C(CBr)C=C1 RBZMSGOBSOCYHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 240000002044 Rhizophora apiculata Species 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-ZXZARUISSA-N dithioerythritol Chemical compound SC[C@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical class [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical class C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D515/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Separation Of Suspended Particles By Flocculating Agents (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
1. Pó lsyntetyczna ekteinascydyna Et 757, która ma nast epuj acy wzór strukturalny: 6. Kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca farmaceutycznie dopuszczalny rozcie nczalnik, no snik lub zaróbk e, znamienna tym, ze zawiera pó lsyntetyczn a ekteinascydyn e Et 757 okre slon a w zastrz. 1. 11. Zastosowanie pó lsyntetycznej ekteinascydyny Et 757, okre slonej w zastrz. 1, do wytwarza- nia leku zawieraj acego skuteczn a przeciwnowotworowo ilo sc zasadniczo czystej Et 757, do leczenia pacjenta cierpi acego na nowotwór ssaków wybrany z grupy obejmuj acej leukemi e ssaków, czerniaka ssaków i raka p luc ssaków. PL PL PL PL PL PL PL
Description
(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 196809 (21) Numer zgłoszenia: 343439 (13) B1 (22) Data zgłoszenia: 05.04.1999 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
05.04.1999, PCT/US99/07471 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
14.10.1999, WO99/51238 PCT Gazette nr 41/99 (51) Int.Cl.
C07D 515/22 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) A61K 31/4995 (2006.01) A61K 31/50 (2006.01) C07D 519/00 (2006.01) A61P 35/02 (2006.01)
Półsyntetyczne ekteinascydyny, kompozycje farmaceutyczne oraz zastosowanie półsyntetycznych ekteinascydyn
| (30) Pierwszeństwo: 06.04.1998,US,60/080,802 | (73) Uprawniony z patentu: THE BOARD OF TRUSTEES OF THE UNIVERSITY OF ILLINOIS,Urbana,US |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: 13.08.2001 BUP 17/01 | (72) Twórca(y) wynalazku: Kenneth Lloyd Rinehart,Urbana,US Jose J. Morales,Urbana,US |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 29.02.2008 WUP 02/08 | (74) Pełnomocnik: Jan Wierzchoń, Biuro Patentów i Znaków Towarowych, Jan Wierzchoń & Partnerzy |
(57) 1. Półsyntetyczna ekteinascydyna Et 757, która ma następujący wzór strukturalny:
6. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny rozcień czalnik, nośnik lub zaróbkę, znamienna tym, że zawiera półsyntetyczną ekteinascydynę Et 757 określoną w zastrz. 1.
11. Zastosowanie półsyntetycznej ekteinascydyny Et 757, określonej w zastrz. 1, do wytwarzania leku zawierającego skuteczną przeciwnowotworowo ilość zasadniczo czystej Et 757, do leczenia pacjenta cierpiącego na nowotwór ssaków wybrany z grupy obejmującej leukemię ssaków, czerniaka ssaków i raka płuc ssaków.
PL 196 809 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są półsyntetyczne ekteinascydyny, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki oraz zastosowanie półsyntetycznych ekteinascydyn do wytwarzania lekarstwa do leczenia pacjenta cierpiącego na nowotwór ssaków.
Ekteinascydyny (niniejszym w skrócie Et) są wyjątkowo silnymi środkami przeciwnowotworowymi. Liczne biologicznie czynne związki ekteinascydynowe zostały wyizolowane z osłonic Ecteinascidia turbinata. Ekteinascydyny 729, 743, 745, 759A, 759B i 770 ujawniono w opisach patentowych USA nr 5 089 273 i 5 256 663. W opisie patentowym USA nr 5 149 804 ujawniono ekteinascydyny 736 i 722. Związki ekteinascydynowe ujawniono tak ż e w opisach patentowych USA nr 5 478 932 i 5 654 426. Metody określenia struktur związków z tej grupy przedstawiono m.in. w publikacjach: Rinehart, K. L. i współpr., J. Nat. Prod., 53: 771-791 (1990); Wright, A. E. i współpr., J. Org. Chem., 55: 4508-4512 (1990); Sakai i współpr., Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A., 89: 11456-11460 (1992); Rinehart i współ pr., J. Org. Chem., 55: 4512-4515 (1990).
Zwłaszcza Et 729, 743 i 722 wykazują obiecującą skuteczność działania in vivo, obejmującą czynność przeciw mysiej leukemii P388, czerniakowi B16, rakowi płuc Lewis'a i kilku ludzkim nowotworom na modelach po przeszczepieniu myszom. Czynność przeciwnowotworowa Et 729 i Et 743 została oszacowana przez MCI, a ostatnie badania wykazały, że Et 729 daje 8 przeżyć w 10 przypadkach, w 60 dni po zainfekowaniu czerniakiem B16. W świetle tych uderzających wyników celowe jest kontynuowanie poszukiwań dalszych związków ekteinascydynowych.
Celem wynalazku są związki ekteinascydynowe, otrzymane półsyntetycznie, tj. z wykorzystaniem uprzednio odkrytych związków ekteinascydynowych jako materiałów wyjściowych, kompozycje farmaceutyczne zawierające półsyntetyczne związki ekteinascydynowe oraz zastosowanie przeciwnowotworowe tych związków.
Według wynalazku, półsyntetyczna ekteinascydyna Et 757 ma następujący wzór strukturalny:
Według wynalazku, półsyntetyczna ekteinascydyna Boc-Et 729 ma następujący wzór strukturalny:
Według wynalazku, półsyntetyczna ekteinascydyna izo-Et 743 ma następujący wzór strukturalny:
PL 196 809 B1
Według wynalazku, półsyntetyczna ekteinascydyna Et 875 ma następujący wzór strukturalny:
Według wynalazku, półsyntetyczna ekteinascydyna Et 1560 ma następujący wzór strukturalny:
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik, nośnik lub zaróbkę, według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera półsyntetyczną ekteinascydynę Et 757 określoną wzorem wskazanym powyżej.
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik, nośnik lub zaróbkę, według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera półsyntetyczną ekteinascydynę Boc-Et 729 określoną wzorem wskazanym powyżej.
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik, nośnik lub zaróbkę, według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera półsyntetyczną ekteinascydynę izo-Et 743 określoną wzorem wskazanym powyżej.
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik, nośnik lub zaróbkę, według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera półsyntetyczną ekteinascydynę Et 875 określoną wzorem wskazanym powyżej.
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik, nośnik lub zaróbkę, według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera półsyntetyczną ekteinascydynę Et 1560 określoną wzorem wskazanym powyżej.
Według wynalazku, półsyntetyczną ekteinascydynę Et 757 określoną wzorem wskazanym powyżej, stosuje się do wytwarzania leku zawierającego skuteczną przeciwnowotworowo ilość zasadniczo czystej Et 757, do leczenia pacjenta cierpiącego na nowotwór ssaków wybrany z grupy obejmującej leukemię ssaków, czerniaka ssaków i raka płuc ssaków.
Według wynalazku, półsyntetyczną ekteinascydynę Boc-Et 729 określoną wzorem wskazanym powyżej, stosuje się do wytwarzania leku zawierającego skuteczną przeciwnowotworowo ilość zasadniczo czystej Boc-Et 729, do leczenia pacjenta cierpiącego na nowotwór ssaków wybrany z grupy obejmującej leukemię ssaków, czerniaka ssaków i raka płuc ssaków.
Według wynalazku, półsyntetyczną ekteinascydynę izo-Et 743 określoną wzorem wskazanym powyżej, stosuje się do wytwarzania leku zawierającego skuteczną przeciwnowotworowo ilość zasadniczo czystej izo-Et 743, do leczenia pacjenta cierpiącego na nowotwór ssaków wybrany z grupy obejmującej leukemię ssaków, czerniaka ssaków i raka płuc ssaków.
Według wynalazku, półsyntetyczną ekteinascydynę Et 875 określoną wzorem wskazanym powyżej, stosuje się do wytwarzania leku zawierającego skuteczną przeciwnowotworowo ilość zasadniczo
PL 196 809 B1 czystej Et 875, do leczenia pacjenta cierpiącego na nowotwór ssaków wybrany z grupy obejmującej leukemię ssaków, czerniaka ssaków i raka płuc ssaków.
Według wynalazku, półsyntetyczną ekteinascydynę Et 1560 określoną wzorem wskazanym powyżej, stosuje się do wytwarzania leku zawierającego skuteczną przeciwnowotworowo ilość zasadniczo czystej Et 1560, do leczenia pacjenta cierpiącego na nowotwór ssaków wybrany z grupy obejmującej leukemię ssaków, czerniaka ssaków i raka płuc ssaków.
Nowe związki ekteinascydynowe przedstawione powyżej posiadają podobne profile czynności przeciwnowotworowej jak znane związki ekteinascydynowe, i jako takie mogą być użyteczne jako związki terapeutyczne, np. do leczenia guzów nowotworowych u ssaków obejmujących czerniaka, raka płuc i podobne. Dawki i drogi podawania będą różne w zależności od potrzeb pacjenta i specyficznej czynnoś ci skł adnika terapeutycznego. Okreś lenie tych parametrów leż y w zakresie umiejętności praktykującego lekarza.
Przedmiotowy wynalazek jest dodatkowo zilustrowany rysunkiem, na którym: fig. 1A i 1B przedstawiają widmo masowe LRFAB Et 757 w matrycy ditioerytritol/ditiotreitol (MB) (Rinehart i współpr., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1984, 124, 350); fig. 2A i 2B przedstawiają tandemowe widmo FABMS/MS Et 757 w MB; fig. 3 przedstawia widmo 1H NMR (500 MHz) Et 757 w CD3OD; fig. 4A i 4B przedstawiają widmo masowe LRFAB Et 729 w MB; fig. 5A i 5B przedstawiają tandemowe widmo FABMS/MS Boc-Et 729 w MB; fig. 6 przedstawia widmo masowe LRFAB izo-Et 743 w MB; fig. 7A i 7B przedstawiają tandemowe widmo FABMS/MS izo-Et 743 w MB; fig. 8 przedstawia widmo 1H NMR (500 MHz) izo-Et 743 w CD3OD; fig. 9 przedstawia ekspansję widma HMBC (750 MHz) izo-Et 743 w CD3OD; fig. 10A i 10B przedstawiają widmo masowe LRFAB Et 875 w MB; fig. 11A i 11B przedstawiają tandemowe widmo FABMS/MS Et 875 w MB; fig. 12 przedstawia widmo masowe LRFAB Et 1560 w MB.
Wynalazek zostanie dalej zilustrowany w odniesieniu do poniższych przykładów, które ułatwiają zapoznanie się z wynalazkiem, ale które nie powinny być interpretowane jako ograniczające jego zakres. Zawartości procentowe podane poniżej są wyrażone w procentach wagowych, o ile nie zaznaczono inaczej. Temperatury podano w stopniach Celsjusza.
P r z y k ł a d 1 - Synteza parcjalna Et 757
Do roztworu Et 729 (9,2 mg, 0,012 mmol, 1 równ.), diizopropyloaminy (12,9 μΐ, 0,074 mmol, 6 równ.) w CH3CN (300 μΐ) dodano CH3I (1,5 μΐ, 0,024 mmol, 2 równ.) i uzyskany roztwór mieszano w 60°C przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha w strumieniu azotu. Pozostałość oczyszczano za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Phenomenex/Ultracarb-ODS, 2 ml/min.) z użyciem fazy ruchomej: 75% MeOH/H2O zawierającej 0,02 M NaCI, dostarczając Et 757 (2,2 mg, 24%) i Et 743 (2,3 mg, 25%) oraz złożoną mieszaninę permetylowanych produktów. Et 757 oczyszczano dalej za pomocą HPLC (Ultracarb-ODS) z użyciem fazy ruchomej 60% MeOH/H2O z 0,02 M NaCI, dostarczając czysty Et 757 (1,4 mg, 15%). HRFABMS, obl. dla C40H44O10S [M + H - H2O]+ m/z 758,2747, znaleziono: 758,2765, zobacz fig. 1 i 2; 1H NMR, zobacz fig. 3.
PL 196 809 B1
P r z y k ł a d 2 - Synteza parcjalna izo-Et 743
Etap A - Boc-Et 729
Do roztworu Et 729 (12,5 mg, 0,017 mmol, 1 równ.), diizopropyloetyloaminy (1,5 μΐ, 0,07 mmol, 4 równ.) w CH3CN (300 μθ dodano diwęglan di-tert-butylu (3,6 mg, 0,017 mmol, 1,0 równ.) i uzyskany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 9 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha w strumieniu azotu. Pozostałość oczyszczano poprzez chromatografię typu flash (elucja gradientem: 100% CHCI3 90% CHCI3/MeOH), dostarczając Boc-Et 729 (11,6 mg, 91%, Rf 0,53 w 90% CHCI3/MeOH); HRFABMS, obl. dla C43H48N3O12S [M + H]+ m/z 830,2958; znaleziono 830,2942, zobacz fig. 4 i 5.
Etap B - izo Et 743
Do kolby reakcyjnej zawierającej Boc-Et 729 (11,6 mg, 0,014 mmol, 1 równ.), diizopropyloetyloaminę (7,1 μl 0,041 mmol, 3 równ.), 500 μl CH3CN, na mieszadle magnetycznym dodano CH3I (2,1 mg, 0,015 mmol, 1,1 równ.) i uzyskany roztwór mieszano w 60°C przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha w strumieniu azotu, a następnie dodano 700 μl TFA/CH2CI2/H2O (4:1:1). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, a następnie zatężono do sucha w strumieniu azotu. Pozostałość oczyszczano za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Alltech-C18, 2 ml/min.) z użyciem fazy ruchomej 60% MeOH/H2O zawierającej 0,02 M NaCI, dostarczając izo-Et 743 91,9 mg, 28%, z uwzględnieniem odzyskanego Et 729) oraz nie przereagowany Et 729 (3,6 mg). HRFABMS, obl. dla C39H42N3O10S [M + H - H2O]+ m/z 744,2591, znaleziono 744,2619; zobacz fig. 6 i 7; 1H NMR i HMBC, odpowiednio, zobacz fig. 8 i 9.
P r z y k ł a d 3 - Synteza parcjalna Et 875
PL 196 809 B1
Lodowaty kwas octowy (5 μΐ 28% roztworu AcOH/CH3CN, 4 równ.) dodano do mieszaniny Et 743 (0,9 mg, 0,001 mmol, 1 równ.), piperydyny (5 μl 2% roztworu piperydyny/CH3CN, 0,001 mmol, 1 równ.), malonianu dimetylu (5 μl 3% roztworu malonianu/CH3CN, 0,001 mmol, 1 równ.) i pokruszonych aktywowanych sit molekularnych 4A (-0,5 mg) w CH3CN, i uzyskaną zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Reakcje przesączono, a przesącz zatężono do sucha. Pozostałość oczyszczano poprzez chromatografię typu flash (elucja gradientem: 100% CHCI3 90% CHCIa/MeOH), dostarczając Et 875 (180 μρ, 20%, Rf 0,53 w 90% CHCfe/MeOH); HRFABMS, obl. dla C44H50N3O14S [M + H]+ m/z 876,3013, znaleziono 876,2986; zobacz fig. 10 i 11.
P r z y k ł a d 4 - Synteza parcjalna Et 1560 (dimer Et 729)
Do kolby reakcyjnej zawierającej Et 729 (2,4 mg, 0,0032 mmol, 2 równ.), diizopropyloaminę (2 μθ i CH3CN (75 μί), na mieszadle magnetycznym, dodano α,α'-dibromo-p-ksylen (34 μl roztworu 12,5 μρ^ a,a'-dibromo-p-ksylenu/CH3CN, 0,0016 mmol, 1 równ.) i uzyskany roztwór mieszano w 60°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha w strumieniu azotu. Pozostałość oczyszczano poprzez chromatografię typu flash (elucja gradientem: 100% CHCI3 90%
CHCI3/MeOH), dostarczając Et 1560 (300 μο, 12%, Rf 0,53 w 90% CHCI3/MeOH); HRFABMS, obl. dla C84H85N6O20S2 [M + H - 2H2O]+ m/z 1561,5260, znaleziono 1561,5221; zobacz fig. 12.
Czynność biologiczna
Jak podano powyżej, ekteinascydyny są wysoce sfunkcjonalizowanymi alkaloidami bis- lub tris(tetrahydroizochinolinowymi), które wykazują silne działanie przeciwnowotworowe in vivo. Związki te przede wszystkim wyizolowano jako produkty naturalne z mangrowych osłonic Ecteinascidia turbinata, które występują w Morzu Karaibskim i Zatoce Meksykańskiej. Główny produkt z większości ekstrakcji, Et 743, aktualnie znajduje się w fazie l prób klinicznych leczenia guzów nowotworowych u ludzi. Zobacz na przykład Kuffel i współpr., Proceedings of the American Association for Cancer Research, 38: 596 (1997); Moore i współpr., Proceedings of the American Association for Cancer Research, 38, 314 (1997); Mirsalis i współpr., Proceedings of the American Association for Cancer Research, 38: 309 (1997); Reid i współpr., Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 38: 329-334 (1996); Faircloth i współpr., European Journal of Cancer, 32A, supl. 1, str. S5 (1996); Garcia-Rocha i współpr., British Journal of Cancer, 73: 875-883 (1996); Eckhardt i współpr., Proceedings of the American Association for Cancer Research, 37: 409 (1996); oraz Hendriks i współpr., Proceedings of the American Association for Cancer Research, 37: 389 (1996).
Uwzględniając wyjątkowe właściwości przeciwnowotworowe naturalnych ekteinascydyn, zgłaszający niniejszy wynalazek podjęli badania nad czynnością przeciwnowotworową półsyntetycznych analogów niniejszym otrzymanych. Tabela l przedstawia czynność cytotoksyczną in vitro nowych związków Et w porównaniu z czynnością produktów naturalnych, Et 743 i Et 729.
T a b e l a I
| Nazwa związku | Cytotoksyczność względem mysiej leukemii L1210 | |
| IC50 | IC50(Et 743)/IC50 | |
| 1 | 2 | 3 |
| Et 729 | 0,05 | 10 |
| Et 743 | 0,5 | 1 |
PL 196 809 B1 cd. tabeli I
| 1 | 2 | 3 |
| Et 757 | 0,01 | 50 |
| Izo-Et 743 | 0,03 | 17 |
| Boc-Et 729 | 5,0 | 0,1 |
| Et 1560 | 2,0 | 0,25 |
| Et 875 | 0,5 | 1 |
Jak wykazują dane in vitro przedstawione w tablicy 1, nowe związki według niniejszego wynalazku posiadają poziomy czynności cytotoksycznej do 10 razy wyższe od wykazywanych przez dwa naturalne związki ekteinascydynowe. Stosownie do tego, należy oczekiwać, że związki te okażą się również użyteczne jako składniki kompozycji farmaceutycznych do leczenia nowotworów in vivo, u ssaków, a zwł aszcza u ludzi.
Claims (15)
- Zastrzeżenia patentowe1. Półsyntetyczna ekteinascydyna Et 757, która ma następujący wzór strukturalny:
- 2. Półsyntetyczna ekteinascydyna Boc-Et 729, która ma następujący wzór strukturalny:
- 3. Półsyntetyczna ekteinascydyna izo-Et 743, która ma następujący wzór strukturalny:PL 196 809 B1
- 4. Półsyntetyczna ekteinascydyna Et 875, która ma następujący wzór strukturalny:
- 5. Półsyntetyczna ekteinascydyna Et 1560, która ma następujący wzór strukturalny:
- 6. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny rozcień czalnik, nośnik lub zaróbkę, znamienna tym, że zawiera półsyntetyczną ekteinascydynę Et 757 określoną w zastrz. 1.
- 7. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik, nośnik lub zaróbkę, znamienna tym, że zawiera półsyntetyczną ekteinascydynę Boc-Et 729 określoną w zastrz. 2.
- 8. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik, nośnik lub zaróbkę, znamienna tym, że zawiera półsyntetyczną ekteinascydynę izo-Et 743 określoną w zastrz. 3.
- 9. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik, nośnik lub zaróbkę, znamienna tym, że zawiera półsyntetyczną ekteinascydynę Et 875 określoną w zastrz. 4.
- 10. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik, nośnik lub zaróbkę, znamienna tym, że zawiera półsyntetyczną ekteinascydynę Et 1560 określoną w zastrz. 5.
- 11. Zastosowanie półsyntetycznej ekteinascydyny Et 757, określonej w zastrz. 1, do wytwarzania leku zawierającego skuteczną przeciwnowotworowo ilość zasadniczo czystej Et 757, do leczenia pacjenta cierpiącego na nowotwór ssaków wybrany z grupy obejmującej leukemię ssaków, czerniaka ssaków i raka płuc ssaków.
- 12. Zastosowanie półsyntetycznej ekteinascydyny Boc-Et 729, określonej w zastrz. 2, do wytwarzania leku zawierającego skuteczną przeciwnowotworowo ilość zasadniczo czystej Boc-Et 729, do leczenia pacjenta cierpiącego na nowotwór ssaków wybrany z grupy obejmującej leukemię ssaków, czerniaka ssaków i raka płuc ssaków.
- 13. Zastosowanie półsyntetycznej ekteinascydyny izo-Et 743, określonej w zastrz. 3, do wytwarzania leku zawierającego skuteczną przeciwnowotworowo ilość zasadniczo czystej izo-Et 743, do leczenia pacjenta cierpiącego na nowotwór ssaków wybrany z grupy obejmującej leukemię ssaków, czerniaka ssaków i raka płuc ssaków.
- 14. Zastosowanie półsyntetycznej ekteinascydyny Et 875, określonej w zastrz. 4, do wytwarzania leku zawierającego skuteczną przeciwnowotworowo ilość zasadniczo czystej Et 875, do leczeniaPL 196 809 B1 pacjenta cierpiącego na nowotwór ssaków wybrany z grupy obejmującej leukemię ssaków, czerniaka ssaków i raka płuc ssaków.
- 15. Zastosowanie półsyntetycznej ekteinascydyny Et 1560, określonej w zastrz. 5, do wytwarzania leku zawierającego skuteczną przeciwnowotworowo ilość zasadniczo czystej Et 1560, do leczenia pacjenta cierpiącego na nowotwór ssaków wybrany z grupy obejmującej leukemię ssaków, czerniaka ssaków i raka płuc ssaków.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8080298P | 1998-04-06 | 1998-04-06 | |
| PCT/US1999/007471 WO1999051238A1 (en) | 1998-04-06 | 1999-04-05 | Semi-synthetic ecteinascidins |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL343439A1 PL343439A1 (en) | 2001-08-13 |
| PL196809B1 true PL196809B1 (pl) | 2008-02-29 |
Family
ID=22159716
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL343439A PL196809B1 (pl) | 1998-04-06 | 1999-04-05 | Półsyntetyczne ekteinascydyny, kompozycje farmaceutyczne oraz zastosowanie półsyntetycznych ekteinascydyn |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6124293A (pl) |
| EP (2) | EP1876180A3 (pl) |
| JP (1) | JP4443043B2 (pl) |
| KR (1) | KR100603219B1 (pl) |
| CN (1) | CN1157189C (pl) |
| AT (1) | ATE370148T1 (pl) |
| AU (1) | AU758100B2 (pl) |
| BG (1) | BG65088B1 (pl) |
| BR (1) | BR9909488B1 (pl) |
| CA (1) | CA2327468C (pl) |
| CY (1) | CY1106988T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ301083B6 (pl) |
| DE (1) | DE69936845T2 (pl) |
| DK (1) | DK1067933T3 (pl) |
| ES (1) | ES2292237T3 (pl) |
| HK (1) | HK1033651A1 (pl) |
| HU (1) | HUP0104273A3 (pl) |
| IL (2) | IL138856A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA00009840A (pl) |
| NO (1) | NO328147B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ507350A (pl) |
| PL (1) | PL196809B1 (pl) |
| PT (1) | PT1067933E (pl) |
| RU (1) | RU2217432C2 (pl) |
| SK (1) | SK285669B6 (pl) |
| TR (1) | TR200002921T2 (pl) |
| UA (1) | UA59439C2 (pl) |
| WO (1) | WO1999051238A1 (pl) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5985876A (en) * | 1997-04-15 | 1999-11-16 | Univ Illinois | Nucleophile substituted ecteinascidins and N-oxide ecteinascidins |
| AU759281B2 (en) * | 1998-05-11 | 2003-04-10 | Pharma Mar S.A. | Metabolites of ecteinascidin 743 |
| MY164077A (en) * | 1999-05-13 | 2017-11-30 | Pharma Mar Sa | Compositions and uses of et743 for treating cancer |
| AR035842A1 (es) * | 1999-05-14 | 2004-07-21 | Pharma Mar Sa | Metodo de hemisintesis para la formacion de compuestos intermediarios y derivados y de estructuras relacionadas con la ecteinascidina y de tetrahidroisoquinolinfenoles y compuestos intermediarios de aplicacion en dicho metodo |
| CA2397597A1 (en) | 2000-01-19 | 2001-07-26 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Compounds of the saframycin-ecteinascidin series, uses, and synthesis thereof |
| US7919493B2 (en) * | 2000-04-12 | 2011-04-05 | Pharma Mar, S.A. | Anititumoral ecteinascidin derivatives |
| MXPA02011319A (es) * | 2000-05-15 | 2003-06-06 | Pharma Mar Sa | Analogos antitumorales de ecteinascidina 743. |
| WO2002040477A2 (en) | 2000-11-03 | 2002-05-23 | President And Fellows Of Harvard College | Saframycins, analogues and uses thereof |
| CA2428160C (en) * | 2000-11-06 | 2009-10-13 | Pharma Mar, S.A. | Compositions for antitumor treatment containing ecteinascidin 743 |
| GB0117402D0 (en) | 2001-07-17 | 2001-09-05 | Pharma Mar Sa | New antitumoral derivatives of et-743 |
| GB0119243D0 (en) | 2001-08-07 | 2001-10-03 | Pharma Mar Sa | Antitumoral analogs of ET-743 |
| GB0202544D0 (en) * | 2002-02-04 | 2002-03-20 | Pharma Mar Sa | The synthesis of naturally occuring ecteinascidins and related compounds |
| GB0312407D0 (en) * | 2003-05-29 | 2003-07-02 | Pharma Mar Sau | Treatment |
| GB0324201D0 (en) * | 2003-10-15 | 2003-11-19 | Pharma Mar Sau | Improved antitumoral combinations |
| CA2544320A1 (en) * | 2003-11-13 | 2005-06-02 | Pharma Mar, S.A.U. | Method of treating cancer using a combination comprising et-743 and 5-fluorouracil |
| GB0326486D0 (en) * | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Pharma Mar Sau | Combination treatment |
| US20080255132A1 (en) * | 2003-11-14 | 2008-10-16 | Eric Rowinsky | Combination Therapy Comprising the Use of Et-743 and Paclitaxel for Treating Cancer |
| WO2006005602A2 (en) * | 2004-07-09 | 2006-01-19 | Pharma Mar, S.A. | Use of ecteinascidin in the treatment of cancer in patients with low level of brca1 |
| AU2005288696A1 (en) * | 2004-09-28 | 2006-04-06 | Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal | Ecteinascidin compounds as anti -inflammatory agents |
| PL1827500T3 (pl) * | 2004-10-26 | 2009-09-30 | Pharma Mar Sa | Pegylowana liposomalna doksorubicyna w kombinacji z ekteinascydyną 743 |
| ES2290844T3 (es) | 2004-10-29 | 2008-02-16 | Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal | Composiciones que comprenden ecteinascidinas y un disacarido. |
| GB0522082D0 (en) * | 2005-10-31 | 2005-12-07 | Pharma Mar Sa | Formulations |
| CN100355775C (zh) * | 2006-01-20 | 2007-12-19 | 南方医科大学 | 一种海鞘多肽及其制备方法 |
| AU2008313634A1 (en) * | 2007-10-19 | 2009-04-23 | Pharma Mar, S.A. | Prognostic molecular markers for ET-743 treatment |
| ES2790414T3 (es) | 2010-11-12 | 2020-10-27 | Pharma Mar Sa | Terapia de combinación con un inhibidor de topoisomerasa |
| KR20180103965A (ko) * | 2016-02-04 | 2018-09-19 | 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드 | 위장관 외용을 위한 트라벡테딘-함유 주사가능한 약학적 조성물 및 그의 제조 방법 |
| JOP20190254A1 (ar) | 2017-04-27 | 2019-10-27 | Pharma Mar Sa | مركبات مضادة للأورام |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5149804A (en) * | 1990-11-30 | 1992-09-22 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins 736 and 722 |
| US5256663A (en) * | 1986-06-09 | 1993-10-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compositions comprising ecteinascidins and a method of treating herpes simplex virus infections therewith |
| US5089273A (en) * | 1986-06-09 | 1992-02-18 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B and 770 |
| US5440055A (en) * | 1993-03-12 | 1995-08-08 | Aphios Corporation | Method and apparatus for extracting taxol from source materials |
| US5478932A (en) * | 1993-12-02 | 1995-12-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins |
| US5721362A (en) * | 1996-09-18 | 1998-02-24 | President And Fellows Of Harvard College | Process for producing ecteinascidin compounds |
-
1999
- 1999-04-05 BR BRPI9909488-6A patent/BR9909488B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-05 PL PL343439A patent/PL196809B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-04-05 ES ES99916379T patent/ES2292237T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-05 HU HU0104273A patent/HUP0104273A3/hu unknown
- 1999-04-05 MX MXPA00009840A patent/MXPA00009840A/es active IP Right Grant
- 1999-04-05 TR TR2000/02921T patent/TR200002921T2/xx unknown
- 1999-04-05 DK DK99916379T patent/DK1067933T3/da active
- 1999-04-05 AT AT99916379T patent/ATE370148T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-05 IL IL13885699A patent/IL138856A0/xx active IP Right Grant
- 1999-04-05 CZ CZ20003650A patent/CZ301083B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-05 DE DE69936845T patent/DE69936845T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-05 PT PT99916379T patent/PT1067933E/pt unknown
- 1999-04-05 EP EP07011035A patent/EP1876180A3/en not_active Withdrawn
- 1999-04-05 AU AU34713/99A patent/AU758100B2/en not_active Ceased
- 1999-04-05 KR KR1020007011112A patent/KR100603219B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-05 RU RU2000128058/04A patent/RU2217432C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-05 CN CNB998070769A patent/CN1157189C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-05 WO PCT/US1999/007471 patent/WO1999051238A1/en active IP Right Grant
- 1999-04-05 EP EP99916379A patent/EP1067933B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-05 SK SK1501-2000A patent/SK285669B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-04-05 JP JP2000542009A patent/JP4443043B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-05 NZ NZ507350A patent/NZ507350A/xx unknown
- 1999-04-05 US US09/286,242 patent/US6124293A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-05 CA CA002327468A patent/CA2327468C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-04 UA UA2000105674A patent/UA59439C2/uk unknown
-
2000
- 2000-10-03 NO NO20004978A patent/NO328147B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-10-04 IL IL138856A patent/IL138856A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-02 BG BG104902A patent/BG65088B1/bg unknown
-
2001
- 2001-06-19 HK HK01104227A patent/HK1033651A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-11-08 CY CY20071101439T patent/CY1106988T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL196809B1 (pl) | Półsyntetyczne ekteinascydyny, kompozycje farmaceutyczne oraz zastosowanie półsyntetycznych ekteinascydyn | |
| US9403840B2 (en) | (Poly) aminoacetamide derivatives of epipodophyllotoxin their process of preparation and their applications in therapeutics as anticancer agents | |
| EP0683788B1 (en) | 3'-aziridino-anthracycline derivatives | |
| US6093721A (en) | Amidino-camptothecin derivatives | |
| HU217551B (hu) | 6[(2-Hidroxi-etil)-amino-alkil]-5,11-dioxo-5,6-dihidro-11H-indén[1,2-c]izokinolin-származékok, valamint eljárás előállításukra, továbbá hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| RU2370486C2 (ru) | Производные n-деацетилтиоколхицина, их применение и содержащие их фармацевтические составы | |
| Pfizenmayer et al. | Synthesis and biological activities of [N-MeLeu5] didemnin B | |
| PT1854800E (pt) | Derivados antitumorais de ecteinascidina et-743 | |
| EP1885364B1 (en) | Halogenated quindoline dimers for the treatment of cancer | |
| KR100390767B1 (ko) | 아지리디닐퀴놀린디온 유도체와 그의 제조방법 | |
| JPH08151379A (ja) | ビス（ピロロインドール）誘導体及びその製造方法 | |
| JPH0834788A (ja) | ピロロベンゾカルバゾール誘導体及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110405 |