CZ302168B6 - Metabolity ecteinascidinu 743 - Google Patents
Metabolity ecteinascidinu 743 Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302168B6 CZ302168B6 CZ20004183A CZ20004183A CZ302168B6 CZ 302168 B6 CZ302168 B6 CZ 302168B6 CZ 20004183 A CZ20004183 A CZ 20004183A CZ 20004183 A CZ20004183 A CZ 20004183A CZ 302168 B6 CZ302168 B6 CZ 302168B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- etm
- compounds
- giant
- medicament
- manufacture
- Prior art date
Links
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical class C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 title abstract description 22
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 title description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 26
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 4
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 abstract description 3
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 abstract description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 10
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 9
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000011160 research Methods 0.000 description 7
- 229910020175 SiOH Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100400999 Caenorhabditis elegans mel-28 gene Proteins 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical group 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 1
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000581444 Clinidae Species 0.000 description 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000798369 Ecteinascidia turbinata Species 0.000 description 1
- XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N Ecteinascidin 743 Natural products COc1cc2C(NCCc2cc1O)C(=O)OCC3N4C(O)C5Cc6cc(C)c(OC)c(O)c6C(C4C(S)c7c(OC(=O)C)c(C)c8OCOc8c37)N5C XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- -1 aromatic ammonium salt Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000013415 human tumor xenograft model Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N methanolamine Chemical compound NCO XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- ZQXSMRAEXCEDJD-UHFFFAOYSA-N n-ethenylformamide Chemical group C=CNC=O ZQXSMRAEXCEDJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002020 noncytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D515/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/10—Quaternary compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/64—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Metabolity ecteinascidinu 743 vznikají pusobením lidského cytochromu CYP3A4. Slouceniny zkracované jako "ETM" a následující císelnou hodnotou reprezentující približnou molekulovou hmotnost, které byly dosud identifikovány, jsou oznaceny jako ETM 305, ETM 775 a ETM 204. Popisují se struktury techto metabolitu, jejich použití v lékarství a farmaceutický prostredek s jejich obsahem.
Description
Metabolity ecteinascidinu 743
Oblast techniky 5
Ecteinascidiny (zde zkracované jako Et) jsou výjimečně silné antitumorové prostředky izolované z mořského pláštěnce Ecteinascidia turbinata. Zvláště látky ze skupiny Et 729, 743 a 722 ukázaly slibné vlastnosti z hlediska účinnosti in vivo, včetně účinnosti proti myší leukémii P388, melanomu B16, Lewisovu karcinomu plic a několika xenograftových modelů lidských tumorů io umyši.
Dosavadní stav techniky i5 Izolace a charakterizace přírodní látky Et 743 se popisuje v patentu US 5 089 273, který se tímto zařazuje odkazem. Výroba syntetického Et 743 se popisuje v patentu US 5 721 362, který je rovněž tímto zařazen odkazem.
Antitumorové vlastnosti sloučenin typu ecteinascidinů, zvláště Et 729 a Et 743 jsou ve vědecké literatuře dobře doloženy, viz například Goldwasser a další, Proceedings of the American Association for Cancer Research, 39: 598 (1998); Kuffel a další, Proceedings of the American Association for Cancer Research, 38: 596 (1997); Moore a další, Proceedings of the American Association for Cancer Research, 38: 314 (1997); Mirsalis a další, Proceedings of the American Association for Cancer Research, 38: 309 (1997); Reid a další, Cancer Chemotherapy and
Pharmacology, 38: 329- 334 (1996); Faircloth a další, European Journal of Cancer, 32A, dod. 1, str. S5 (1996); Garcia-Rocha a další, British Journal of Cancer, 73: 875 - 883 (1996); Eckhardt a další, Proceedings of the American Association for Cancer Research, 37: 409 (1996); Hendriks a další, Proceedings of the American Association for Cancer Research, 37: 389 (1996); jejichž obsahy se tímto zařazují odkazem.
Ecteinascidin 743 (Et 743) má následující strukturu:
(Et 743).
Z hlediska výrazných antitumorových účinků této třídy sloučenin pokračuje výzkum látek s příbuznou strukturou, které mohou mít stejné nebo vyšší antitumorové účinky. Výsledkem těchto pokračujících studií je předkládaný vynález, který se zaměřuje na izolaci a charakterizaci přirozených metabolitů Et 743.
- 1 CZ 302168 B6
Podstata vynálezu
Bylo provedeno čištění a objasnění struktury několika metabolických produktů Et 743, které 5 vznikají působením lidského eytochromu CYP3A4. Tyto sloučeniny se zde zkracují jako „ETM“ s následující číselnou hodnotou, která reprezentuje přibližnou molekulovou hmotnost.
Například sloučeniny ETM 305 a ETM 775 byly izolovány ze směsí metabolitů získané z biochemické studie prováděné oddělením analytické chemie v Pharma Mar, Španělsko. Podobná metalo holická studie provedená na klinice Mayo Clinie vedla k identifikaci sloučeniny ETM 204. Struktury těchto metabolitů ecteinascidinu jsou následující:
(ETM 204)
Přehled obrázků na výkresech
Předkládanému vynálezu je možno lépe porozumět s pomocí výkresů přiložených k přihlášce, kde:
Obr. 1 je spektrum 'H NMR (500 MHz) ETM-SiOH-1 (nepolární nečistota) v CDC13;
Obr. 2 je chromatogram HPLC ETM-SÍOH 4 (ETM 775);
Obr. 3 je chromatogram HPLC ETM-SiOH-3 (ETM 305);
Obr. 4 je chromatogram HPLC ETM-SiOH-2 (stopové metabolity);
Obr. 5 je hmotnostní spektrum LRFAB ETM 305 v M.B. (magie bullet4);
Obr. 6 je hmotnostní spektrum ESI ETM 304;
Obr. 7 je 'HNMR spektrum (750 MHz) ETM 305 v CD3OD;
Obr. 8 je FAB/MS/MS spektrum ETM 305;
Obr. 9 je UV spektrum ETM 305;
Obr. 10 je UV spektrum ETM;
Obr. 11 je hmotnostní spektrum LRFAB ETM 775 v M.B.;
Obr, 12 je hmotnostní spektrum ESI ETM 775 (pozitivní mod);
Obr. 13 je hmotnostní spektrum ESI ETM 775 (negativní mod);
Obr. 14 je FAB/MS/MS spektrum ETM 775 (m/z 138 302);
Obr. 15 je FAB/MS/MS spektrum ETM 775 (m/z 440 - 620);
-2 CZ 302168 B6
Obr. 16 je 'HNMR spektrum (750 MHz) ETM 775 v CD3OD;
Obr. 17 je UV spektrum ETM 775;
Obr. 18 je HPLC chromatogram ETM 305;
Obr. 19 je UV spektrum ETM 305;
Obr. 20 je hmotnostní spektrum ESI ETM 305;
Obr. 21 je hmotnostní spektrum ESI ETM 204;
Obr. 22 je 1H NMR spektrum (500 MHz) ETM 204 v CD3OD; a Obr. 23 je spektrum ESI/MS/MS ETM 204.
io
Příklady provedení vynálezu
I. Metabolická studie Et 743
A. Příprava metabolické směsi - ETM;
Sloučeniny Et 743 (50 μΜ) byla inkubována s 0,4 mg/ml isoformy CYP3A4 exprimované lidským lymfoblastem (Gentest Corporation, Wobum, MA) v pufru 0,1 M Tris-HCl (pH 7,4) s obsahem systému generujícího NADPH (0,4 mM NADP+, 25 mM glukózo-6-fosfát, 0,5 U/ml
2o glukózo-6-fosfát-dehydrogenáza a 3,3 mM chlorid hořečnatý. Po 4 h při 37 °C byla reakce zastavena ledovým acetonitrilem a pevné látky byly odděleny centrifugací (12 000 g, 4 min). Supernatanty byly analyzovány HPLC.
B Purifikace ETM 305 a ETM 775
2,6 mg ETM (vytvořeného postupem popsaným v odstavci A výše) bylo rozpuštěno v malém množství CHCE a naneseno na kolonu silikagelu (skleněná kolona 8 x 100 mm plněná kaší silikagel/CHCI3). Kolona byla nejprve eluována CHC13 a potom směsmi CHCl3/MeOH (98, 96, 94, 92 a 90 %), Bylo jímáno celkem deset zkumavek (vždy 3 ml) a na základě výsledku TLC byly zkumavky spojeny za získání čtyř frakcí (tabulka 1). Méně polární a necytotoxická frakce (ETMSiOH-1,2 mg) se skládala z lipidu, který neměl podle analýzy 'H NMR příbuznou strukturu s Et 743 (obr. I).
Zbývající cytotoxické frakce byly dále čištěny HPLC (Phenomenex-Ultracarb ODS, 10pm,
10 x 150 mm, MeOH/H2O 3:1, 0,02 M NaCI, I ml/min, detekce DA: 210, 220, 254 a 280 nm).
Nepolárnější frakce (ETM-SiOH—4, 0,2 mg) poskytne 0,1 mg ETM 775 (obr. 2). ETM-SiOH-3 poskytne 0,3 mg ETM 305 (obr. 3) a ETM-SiOH-2 se skládala z komplexní směsi stopových metabolitů (obr. 4).
-3 CZ 302168 B6
Tabulka 1: Frakce ETM-SiOH: R(, hmotnost a cytotoxická aktivita
| ID | Zkumavka č. | Rfa | Hmotnost (mg) | Inhibice růstu L1210 (%) při 500 ng/ml |
| ETM-SiOH 1 | 1 | 0,9 | 2,0 | 0 |
| ETM-SiOH 2 | 2 | 0,5, 0,7 | 0,3 | 80b |
| ETM-SiOH 3 | 4-5 | 0,5 | 0,4 | 30 |
| ETM-SiOH 4 | 6 | 0,3 | 0,2 | 3 |
J TLC na silikagelu s použitím směsi CHCf/MeOH 9 : 1 jako mobilní fáze b 30% inhibice při 250 ng
C Struktura ETM 305 io
ETM 305 (IC5o 0,2 pg/ml pro buňky L1210) ukázala při analýze HRFAB/MS molekulární iont při hodnotě m/z 306,0977 (obr. 5). Tento údaj je v souladu s molekulárním vzorcem Ci5H|6NO6 (Δ 0,1 mmu). Analýza ESI/MS potvrdila molekulovou hmotnost sloučeniny ETM 305 (obr.6); byl pozorován molekulární iont při hodnotě m/z 306 spolu sjeho sodíkovým adduktem (m/z
328). Spektrum 'HNMR sloučeniny ETM 305 (obr. 7) bylo pro určení struktury velmi důležité.
Rezonance při hodnotách δ 2,04, 2,28 a 6,09 byly téměř identické s hodnotami pro Me-6 (8 2,03), -OCOCHi (Ó 2,29) a dioxymethylenové protony (δ 6,11 a 6,01) ve sloučenině Et 743 '(Rinehart a další, J. Org. Chem. 1990, 55, 4512, Rinehart a dalším, J. Am. Chem. Soc., Soc., 1996, 118, 9017).
Navíc byly pozorovány rezonance odpovídající jednotce -CH=CH-NHCHO (δ 7,09, d, IH, J - 15 Hz; 8 6,19, d, 1H, J = 15 Hz; δ 8,04, s, 1H) 2(Herbert a další, J. Chem. Soc. Perkin Trans., I, 1987, 1593), a další methylové skupině (δ 2,52, s, 3H). Chemický posun této methylové skupiny dobře souhlasí s posunem methylové skupiny acetofenonu 3(Pretsch a další, Tables ofSpectral
Data for Structure Determination of Organic Compounds: Springer-Verlag, Berlín, 1989, str. H125) (δ 2,55). Je zajímavé, že 'HNMR spektrum sloučeniny ETM 305 se skládalo z dvou souborů rezonancí (poměr 4:1), což bylo způsobeno rotačními konformery kolem vazby -NHCHO. Z údajů 'H NMR spolu s údaji MS vyplývá, že sloučenina ETM 305 měla B-jednotku aromatického kruhového systému látky Et 743 navázanou na vinylformamidovou jednotku a na methyl keton, jak je ukázáno ve schématu 1. FAB/MS/MS na m/z 306 navrhovanou strukturu podporuje (obr. 8).
-4CZ 302168 B6
Mol WU 305.28 HRFAB: 306.0977 (Δ 0.1 mrou)
D Struktura ETM 775
ETM 775 (IC50 pro buňky L1210 0,2 pg/ml) ukázala metodou HRFAB/MS molekulový iont při hodnotě m/z 776,2489 (obr. 11). Tento údaj je v souladu s molekulárním vzorcem (Δ 0,0 mmu), což ukazuje na to, že ETM 775 je oxidačním produktem sloučeniny Et 743. Spektra io ESI/MS jak v pozitivním, tak i v negativním modu potvrdila molekulovou hmotnost látky ETM 775 (obr. 12 a 13). Pro omezené množství ETM 775 bylo zjišťování struktury prováděno hlavně interpretací údajů hmotnostních spekter. Vrchol FABMS/MS u sloučeniny 775 na Μ + H (m/z 776) byl kritický při zjištění umístění dalšího atomu kyslíku, který byl lokalizován v poloze N-2 ve formě N—oxidu, jak ukazují vrcholy při hodnotách m/z 276 a 260 (276 odpovídá kyslíku).
Fragment iontu na m/z 232, který nebyl u sloučeniny Et 743 pozorován, ukazuje na to, že kyslík karbínolaminu se oxidoval na amid (schéma 3). Struktury jednotek A a C ve sloučenině ETM 775 zůstaly intaktní, jak ukazuje přítomnost charakteristických vrcholů hmotnostních spekter při hodnotách m/z 204 (jednotka A) a m/z 224 a 250 (jednotka C)1. Jak spektra !H NMR při 750 MHz (obr. 16), tak i spektra UV (obr. 17) byla podobná spektrům sloučeniny Et 7341.
Schéma 2
(ETM 775) C39H42N3O12S
HRFAB: 776.2489 (Δ 0.0 amu)
-5CZ 302168 B6
IL Metabolická studie Et 743 - klinika Mayo
A Metabolit Ml (ETM 305)
Vzorek ETM byl filtrován přes Cl8 sep-pack a eluent (MeOH/l-hO 3 : 1) byl zakoncentrován v proudu dusíku. Čištění získaného zbytku HPLC (za stejných podmínek jak bylo popsáno výše) odhalilo přítomnost sloučeniny s retenčním časem identickým se sloučeninou ETM 305 (obr. 18). Jak spektrum UV (obr. 19), tak i spektrum ESI/MS (obr. 20) metabolitů Ml byla identická se spektry sloučeniny ETM 305. Byl tedy vysloven závěr, že metabolit Ml má stejnou chemickou strukturu jako ETM 305.
B Metabolit M2 (ETM 204)
Poskytnutí vzorek byl filtrován přes Cl8 sep-pack a eluent (MeOH/HiO 3 : I) byl zakoncentrován v proudu dusíku a získaný zbytek byl analyzován FAB/MS, ESI/MS a 'H NMR.
C Struktura sloučeniny ETM 204 (M2)
ETM 204 ukázala molekulární iont metodou HRFAB/MS 204,1024. Tento údaj je v souladu s molekulárním vzorcem CnHuNCU (Δ 0,0 mmu). Analýza ESI/MS potvrdila molekulovou hmotnost 204 (obr. 21). Molekulový vzorec souhlasil s molekulovým vzorcem jednotky A Et 743. Bylo tedy navrženo, že chemická struktura ETM 204 odpovídá derivátu aromatické amoniové soli ukázanému na schématu 3. Tato jednoduchá sloučenina (stejně jako další metabolity) může být snadno monitorováno pro zjišťování rozpadu látky Et 743 in vivo.
Schéma 3
C12H„NO2’
Mol. WL: 204.25 HRFAB: 204.1024 (Δ 0.0 mmu)
Spektrum 'H NMR (obr. 22) sloučeniny ETM 204 ukázala rezonance, které podporovaly navrženou strukturu. Čtyři aromatické signály (δ 9,2, s; δ 7,8, d, J ~ 5 Hz, a δ 6,8, s) a tři methylové singlety (6 4,2, δ 3,9 a δ 2,4). Spektrum ESI/MS/MS sloučeniny ETM 204 (obr. 23) ukázalo nej významnější vrchol iontu při 189, což odpovídá ztrátě N-methy lové skupiny (204 - CH3). Biologické studie sloučenin ETM 305 a ETM 775
Sloučeniny ETM 305 a ETM 775 byly testovány použitím standardních protokolů pro následující linie tumorových buněk: P-388 (myší leukemie); A-549 (lidský karcinom plic); HT-29 (lidský adenokarcinom tlustého střeva); a MEL-28 (lidský maligní melanom), viz například Bergeron a další, Biochem. Biophys. Res. Comm., 1984, 121 (3) 848- 854 a Schroeder a další, J. Med. Chem., 1981, 24, 1078- 1083. Tyto výsledky jsou uvedeny níže v tabulce 2:
-6CZ 302168 B6
Tabulka 2
| Buněčná linie a aktivita ICso (pg/ml) | ||||
| Sloučenina | P-388 | A-549 | HT-29 | MEL-28 |
| ETM-305 | 0,5 | 0.5 | 0.5 | 0,25 |
| ETM-775 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 |
Použití pro léčbu
Předkládaný vynález zahrnuje biologicky účinné sloučeniny aje tedy zaměřen na jejich použití pro léčení. Jak se popisuje výše, sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazovaly in vitro io cytotoxicitu vůči tumorovým buněčným liniím. Předpokládá se, že tyto účinky in vitro se podobně přenesou pro využití in vivo.
Předkládané sloučeniny byly izolovány v podstatě v čisté formě, tj. v čistotě, která umožňuje jejich fyzikální a biologickou charakterizaci. Bylo zjištěno, že tyto sloučeniny mají specifické antitumorové účinky a jako takové budou použitelné jako léčiva u savců, zvláště u lidí, a další provedení předkládaného vynálezu se tedy týká farmaceutických prostředků s obsahem uvedených účinných látek a způsobů léčebného použití těchto farmaceutických prostředků.
Jak se popisuje výše, aktivní sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají antitumorové účin20 ky. Předkládaný vynález tedy také poskytuje způsob léčení savce postiženého maligním tumorem citlivým na tyto sloučeniny, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny nebo směsi sloučenin podle vynálezu nebo farmaceutických prostředků s jejich obsahem postiženému pacientovi. Předkládaný vynález se také týká farmaceutických prostředků, které obsahují jako účinnou složku jednu nebo více sloučenin podle vynálezu stejně jako způsobů jejich výroby.
Mezi příklady farmaceutických prostředků patří jakékoli pevné látky (tablety, pilulky, kapsle, granule, atd.) nebo kapaliny (roztoky, suspenze nebo emulze) vhodného složení pro orální, místní nebo parenterální podávání, přičemž tyto prostředky mohou obsahovat čistou sloučeninu nebo sloučeninu v kombinaci s některým nosičem nebo jinými farmakologicky účinnými sloučenina30 mi. Tyto prostředky je možno pro parenterální podávání popřípadě sterilizovat.
Termín Jednotková dávka“ ve smyslu předkládaného vynálezu se týká fyzikálně diskrétních jednotek vhodných jako jednotlivé dávky pro živočichy, přičemž každá dávka obsahuje předem určené množství účinné látky, vypočtené pro získání požadovaného antitumorového účinku ve spojení s požadovaným diluentem; tj. nosičem nebo vehikulem. Specifikace pro novou jednotkovou dávku podle předkládaného vynálezu jsou určovány ajsou přímo závislé na (a) vlastnostech účinné látky a konkrétním antitumorovém účinku, kterého má být dosaženo, a (b) omezeních daných specifickými požadavky sestavování farmaceutických prostředků s obsahem těchto účinných látek pro antitumorové použití u živočichů.
Jednotkové dávkové formy se typicky připravují ze zmrazené nebo sušené účinné látky (nebo jejich solí) dispergací ve fyziologicky tolerovatelném (tj. přijatelném) redivu nebo vehikulu jako je voda, fyziologický roztok nebo fyziologický roztok s fosfátovým pufrem, za vytvoření vodného prostředku. Tato řediva jsou v oboru známa a jsou diskutována například v publikaci Reming-7 ton's Pharmaceutical Sciences, 16. vydání, Mack Publishing Company, Easton, PA (1980), na str. 1465 až 1467.
C7. 302168 B6
Dávkové formy mohou také obsahovat jako část řediva adjuvans. Adjuvans jako je kompletní 5 Freundovo adjuvans (CFA)m nekompletní Freundovo adjuvans (1FA) a alum jsou materiály známé v oboru, které jsou komerčně dostupné z různých zdrojů.
Množství účinné sloučeniny, které má být podáno, závisí mj. na druhu léčeného živočicha, jeho velikosti, velikosti tumoru (pokud je známa), typu tumoru (například pevný) a schopnosti subjekio tu využívat účinnou sloučeninu. Přesná množství účinné látky pro podávání závisejí na úsudku ošetřujícího lékaře u každého pacienta, zvláště jestliže je léčeným živočichem člověk. Rozmezí dávkování však může být charakterizováno terapeuticky účinnou koncentrací v krvi a může se pohybovat v rozmezí koncentrací od přibližně 0,01 do přibližně 100 μπι, s výhodou přibližně OJ až 10 pm.
Vhodné režimy pro počáteční podání a další injekce jsou také různém ale typicky jde o zahajovací podání následované opakovanými dávkami v intervalu jedné nebo více hodin injekcí nebo jiným způsobem podávání. Alternativně je možno použít kontinuální intravenózní infuze dostatečné pro udržení terapeuticky účinné koncentrace v krvi.
Odkazy na literaturu
Následující odkazy se poskytují pro usnadnění porozumění vynálezu. V nezbytné míře je jejich obsah zařazen odkazy.
A) Rínehart a další, J. Org, Chem. 1990, 55, 4512, B) Rínehart a další, J. Am. Chem. Soc., 1996, 118,9017.
Herbert a další, J. Chem. Soc. Perkin Trans., I, 1987, 1593.
Pretsch a další, Tables of Spectral Data for Structure Determination of Organic Compounds', Springer-Verlag, Berlín, 1989, str. H125.
Rínehart a další, Biochem. Res. Commun., 1984, 124, 350.
Předkládaný vynález byl podrobně popsán včetně jeho výhodných provedení. Je však zřejmé, že odborník v oboru může na základě předkládaného popisu provést modifikace a/nebo zlepšení předkládaného vynálezu, aniž by se odchýlil od rozsahu a myšlenky vynálezu.
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY5 1. ETM-305 s následující strukturou:
- 2. ETM-204 s následující strukturou:(ETM2OI).
- 3. ETM-775 s následující strukturou:
- 4. Použití ETM-305 podle nároku 1 pro výrobu léčívá pro léčení leukemie savce.
- 5. Použití ETM-775 podle nároku 3 pro výrobu léčiva pro léčení leukemie savce.
- 6. Použití ETM-305 podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení karcinomu plic savce.
- 7. Použití ETM-775 podle nároku 3 pro výrobu léčiva pro léčení karcinomu plic savce.25
- 8. Použití ETM-305 podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení adenokarcinomu tlustého střeva savce.
- 9. Použití ETM-775 podle nároku 3 pro výrobu léčiva pro léčení adenokarcinomu tlustého střeva savce.-9CZ 302168 B6
- 10. Použití ETM-305 podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení maligního melanomu savce.
- 11. Použití ETM-775 podle nároku 3 pro výrobu léčiva pro léčení maligního melanomu savce.
- 12. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje ETM-305 podle nároku I a farmaceuticky přijatelný nosič, ředivo nebo pomocnou látku.
- 13. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje ETM-775 podle io nároku 3 a farmaceuticky přijatelný nosič, ředivo nebo pomocnou látku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8502498P | 1998-05-11 | 1998-05-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20004183A3 CZ20004183A3 (en) | 2001-06-13 |
| CZ302168B6 true CZ302168B6 (cs) | 2010-11-24 |
Family
ID=22188976
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20004183A CZ302168B6 (cs) | 1998-05-11 | 1999-05-11 | Metabolity ecteinascidinu 743 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6316214B1 (cs) |
| EP (1) | EP1077698B1 (cs) |
| JP (2) | JP4583598B2 (cs) |
| KR (1) | KR100643092B1 (cs) |
| CN (3) | CN100548988C (cs) |
| AT (1) | ATE289810T1 (cs) |
| AU (1) | AU759281B2 (cs) |
| BG (1) | BG65235B1 (cs) |
| BR (1) | BR9910419A (cs) |
| CA (1) | CA2331593C (cs) |
| CZ (1) | CZ302168B6 (cs) |
| DE (1) | DE69923965T2 (cs) |
| ES (1) | ES2239442T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0101960A3 (cs) |
| IL (2) | IL139607A0 (cs) |
| NO (1) | NO318081B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ508585A (cs) |
| PL (1) | PL192409B1 (cs) |
| RU (1) | RU2225864C2 (cs) |
| SK (1) | SK285069B6 (cs) |
| TR (1) | TR200003470T2 (cs) |
| WO (1) | WO1999058125A1 (cs) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100548988C (zh) * | 1998-05-11 | 2009-10-14 | 法马马有限公司 | 海鞘素743的代谢物 |
| MY164077A (en) | 1999-05-13 | 2017-11-30 | Pharma Mar Sa | Compositions and uses of et743 for treating cancer |
| AR035842A1 (es) | 1999-05-14 | 2004-07-21 | Pharma Mar Sa | Metodo de hemisintesis para la formacion de compuestos intermediarios y derivados y de estructuras relacionadas con la ecteinascidina y de tetrahidroisoquinolinfenoles y compuestos intermediarios de aplicacion en dicho metodo |
| US7919493B2 (en) | 2000-04-12 | 2011-04-05 | Pharma Mar, S.A. | Anititumoral ecteinascidin derivatives |
| KR100886496B1 (ko) * | 2000-04-12 | 2009-03-05 | 파르마 마르, 에스.에이. | 항종양성 엑티나시딘 유도체 |
| US7420051B2 (en) | 2000-05-15 | 2008-09-02 | Pharma Mar, S.A. | Synthetic process for the manufacture of an ecteinaschidin compound |
| MXPA02011319A (es) | 2000-05-15 | 2003-06-06 | Pharma Mar Sa | Analogos antitumorales de ecteinascidina 743. |
| WO2002040477A2 (en) * | 2000-11-03 | 2002-05-23 | President And Fellows Of Harvard College | Saframycins, analogues and uses thereof |
| IL155781A0 (en) * | 2000-11-06 | 2003-12-23 | Pharma Mar Sa | Effective antitumor treatments |
| GB0117402D0 (en) | 2001-07-17 | 2001-09-05 | Pharma Mar Sa | New antitumoral derivatives of et-743 |
| GB0119243D0 (en) | 2001-08-07 | 2001-10-03 | Pharma Mar Sa | Antitumoral analogs of ET-743 |
| GB0202544D0 (en) | 2002-02-04 | 2002-03-20 | Pharma Mar Sa | The synthesis of naturally occuring ecteinascidins and related compounds |
| US7407327B2 (en) * | 2003-03-21 | 2008-08-05 | Seagate Technology Llc | Method and system for withstanding shock in a spindle motor bearing |
| PL1689404T3 (pl) | 2003-11-13 | 2009-02-27 | Pharma Mar Sau | Połączenie ET-743 z pro lekami 5-fluorouracylu do leczenia raka |
| BRPI0517238B1 (pt) | 2004-10-29 | 2021-11-09 | Pharma Mar, S.A. | Composições que compreendem ecteinascidina e um dissacarídeo, método para produzir um frasco que contém a referida composição e para preparar uma solução para infusão intravenosa e uso da referida solução |
| WO2006094012A2 (en) * | 2005-03-02 | 2006-09-08 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Pentacyclic alkaloid compounds and methods of use thereof |
| GB0522082D0 (en) | 2005-10-31 | 2005-12-07 | Pharma Mar Sa | Formulations |
| US20090012157A1 (en) | 2006-02-06 | 2009-01-08 | Sears Barry D | Sesamol Derivatives as Novel Inhibitors of Arachidonic Acid Formation |
| DK2786756T3 (en) | 2010-11-12 | 2020-04-27 | Pharma Mar Sa | Kombinationsterapi med en topoisomeraseinhibitor |
| JOP20190254A1 (ar) | 2017-04-27 | 2019-10-27 | Pharma Mar Sa | مركبات مضادة للأورام |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ298842B6 (cs) * | 1997-04-15 | 2008-02-20 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Nukleofilne substituované ecteinascidiny a N-oxidecteinascidiny |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4273773A (en) | 1979-09-24 | 1981-06-16 | American Home Products Corporation | Antihypertensive tricyclic isoindole derivatives |
| JPS59225189A (ja) | 1983-06-03 | 1984-12-18 | Shionogi & Co Ltd | キノナミン誘導体およびその製造法 |
| JPS6084288A (ja) | 1983-10-13 | 1985-05-13 | Shionogi & Co Ltd | シアノキノナミンアセテ−ト類およびその製造法 |
| US5089273A (en) | 1986-06-09 | 1992-02-18 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B and 770 |
| DE3774435D1 (de) * | 1986-06-09 | 1991-12-12 | Univ Pennsylvania | Ekteinascidine 729, 743, 745, 759a, 759b and 770. |
| US5256663A (en) * | 1986-06-09 | 1993-10-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compositions comprising ecteinascidins and a method of treating herpes simplex virus infections therewith |
| US5149804A (en) | 1990-11-30 | 1992-09-22 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins 736 and 722 |
| ATE158293T1 (de) | 1992-06-19 | 1997-10-15 | Hoechst Ag | Polycyclische 31668p- und 31668u-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antibiotische oder antitumorale arzneistoffe |
| US5426108A (en) | 1993-11-10 | 1995-06-20 | American Cyanamid Company | Antibiotic 31F508 ALPHA1, ALPHA2, BETA1 and BETA2 |
| US5478932A (en) * | 1993-12-02 | 1995-12-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins |
| US5721362A (en) * | 1996-09-18 | 1998-02-24 | President And Fellows Of Harvard College | Process for producing ecteinascidin compounds |
| US5809563A (en) * | 1996-11-12 | 1998-09-15 | Institute For The Development Of Emerging Architectures, Llc | Method and apparatus utilizing a region based page table walk bit |
| DE69936845T2 (de) * | 1998-04-06 | 2008-05-08 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois, Urbana | Halbsynthetische ectein-ascidine |
| CN100548988C (zh) * | 1998-05-11 | 2009-10-14 | 法马马有限公司 | 海鞘素743的代谢物 |
| US6124292A (en) | 1998-09-30 | 2000-09-26 | President And Fellows Of Harvard College | Synthetic analogs of ecteinascidin-743 |
| AR035842A1 (es) | 1999-05-14 | 2004-07-21 | Pharma Mar Sa | Metodo de hemisintesis para la formacion de compuestos intermediarios y derivados y de estructuras relacionadas con la ecteinascidina y de tetrahidroisoquinolinfenoles y compuestos intermediarios de aplicacion en dicho metodo |
| US6686470B2 (en) * | 2000-01-19 | 2004-02-03 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Compounds of the saframycin-ecteinascidin series, uses, and synthesis thereof |
| KR100886496B1 (ko) | 2000-04-12 | 2009-03-05 | 파르마 마르, 에스.에이. | 항종양성 엑티나시딘 유도체 |
| MXPA02011319A (es) * | 2000-05-15 | 2003-06-06 | Pharma Mar Sa | Analogos antitumorales de ecteinascidina 743. |
-
1999
- 1999-05-11 CN CNB2006100944780A patent/CN100548988C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-11 RU RU2000131178/04A patent/RU2225864C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-11 US US09/309,947 patent/US6316214B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-11 AT AT99924169T patent/ATE289810T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-05-11 CA CA002331593A patent/CA2331593C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-11 EP EP99924169A patent/EP1077698B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-11 JP JP2000547976A patent/JP4583598B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-11 NZ NZ508585A patent/NZ508585A/xx unknown
- 1999-05-11 PL PL344183A patent/PL192409B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-05-11 SK SK1715-2000A patent/SK285069B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-05-11 TR TR2000/03470T patent/TR200003470T2/xx unknown
- 1999-05-11 AU AU40737/99A patent/AU759281B2/en not_active Ceased
- 1999-05-11 CN CNB2005100544181A patent/CN100339375C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-11 KR KR1020007012616A patent/KR100643092B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-05-11 WO PCT/US1999/010233 patent/WO1999058125A1/en active IP Right Grant
- 1999-05-11 CN CNB998085200A patent/CN1195514C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-11 CZ CZ20004183A patent/CZ302168B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-05-11 IL IL13960799A patent/IL139607A0/xx active IP Right Grant
- 1999-05-11 BR BR9910419-9A patent/BR9910419A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-11 HU HU0101960A patent/HUP0101960A3/hu unknown
- 1999-05-11 ES ES99924169T patent/ES2239442T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-11 DE DE69923965T patent/DE69923965T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-11-10 NO NO20005671A patent/NO318081B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-11-10 IL IL139607A patent/IL139607A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-12-05 BG BG105023A patent/BG65235B1/bg unknown
-
2001
- 2001-10-03 US US09/971,852 patent/US6867334B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-12-10 US US11/009,237 patent/US7115743B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-06-09 JP JP2010131960A patent/JP2010215656A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ298842B6 (cs) * | 1997-04-15 | 2008-02-20 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Nukleofilne substituované ecteinascidiny a N-oxidecteinascidiny |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ302168B6 (cs) | Metabolity ecteinascidinu 743 | |
| US5985876A (en) | Nucleophile substituted ecteinascidins and N-oxide ecteinascidins | |
| US20090247533A1 (en) | Ecteinascidins | |
| CN112716954B (zh) | 氯化两面针碱的药物新用途 | |
| EP1761262B1 (en) | Marine compounds with calcium channel blocking properties for the treatment of cognitive or neurodegenerative diseases | |
| MXPA00011064A (en) | Metabolites of ecteinascidin 743 | |
| MXPA99009503A (en) | Nucleophile substituted ecteinascidins and n-oxide ecteinascidins | |
| CA2157603A1 (en) | 3-(7-oxo-1-aza-4-oxabicyclo[3.2.0]hept-3-yl) alanine derivative as antitumor agent | |
| JP2003321464A (ja) | コンカナマイシン類縁体、液胞型プロトンａｔｐ加水分解酵素阻害剤、アポトーシス誘導剤および抗癌剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110218 |