PL192409B1 - Metabolity ekteinascydyny 743 i ich zastosowanie - Google Patents
Metabolity ekteinascydyny 743 i ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL192409B1 PL192409B1 PL344183A PL34418399A PL192409B1 PL 192409 B1 PL192409 B1 PL 192409B1 PL 344183 A PL344183 A PL 344183A PL 34418399 A PL34418399 A PL 34418399A PL 192409 B1 PL192409 B1 PL 192409B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- etm
- treatment
- medicament
- effective amount
- need
- Prior art date
Links
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical class C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 title claims abstract description 27
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 title description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 9
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 229910020175 SiOH Inorganic materials 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 3
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 2
- 101100400999 Caenorhabditis elegans mel-28 gene Proteins 0.000 description 2
- XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N Ecteinascidin 743 Natural products COc1cc2C(NCCc2cc1O)C(=O)OCC3N4C(O)C5Cc6cc(C)c(OC)c(O)c6C(C4C(S)c7c(OC(=O)C)c(C)c8OCOc8c37)N5C XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 1
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 description 1
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000798369 Ecteinascidia turbinata Species 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 101000745711 Homo sapiens Cytochrome P450 3A4 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-ZXZARUISSA-N dithioerythritol Chemical compound SC[C@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 102000044284 human CYP3A4 Human genes 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N methanolamine Chemical compound NCO XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXSMRAEXCEDJD-UHFFFAOYSA-N n-ethenylformamide Chemical group C=CNC=O ZQXSMRAEXCEDJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002020 noncytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- FFNMBRCFFADNAO-UHFFFAOYSA-N pirenzepine hydrochloride Chemical compound [H+].[H+].[Cl-].[Cl-].C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 FFNMBRCFFADNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D515/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/10—Quaternary compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/64—Oxygen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
1. Metabolit ekteinascydyny 743, oznaczony jako ETM 305, majacy nastepujacy wzór strukturalny: PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są metabolity ekteinascydyny 743 oraz zastosowanie tych metabolitów do wytwarzania lekarstwa do leczenia nowotworów u ssaków, zwłaszcza u ludzi.
Ekteinascydyny (niniejszym w skrócie ET lub ET-y) są wyjątkowo silnymi środkami przeciwnowotworowymi wyizolowanymi z osłonic morskich Ecteinascidia turbinata. Zwłaszcza ET-y 729, 743 i 722 wykazują obiecującą skuteczność działania in vivo, obejmującą aktywność przeciw mysiej leukemii P388, czerniakowi B16, rakowi płuc Lewis'a i kilku ludzkim nowotworom na modelach po przeszczepieniu myszom.
Izolowanie i scharakteryzowanie naturalnej ET 743 ujawniono w opisie patentowym U.S. nr 5 089 273, na który powołujemy się. Otrzymywanie syntetycznej ET 743 ujawniono w opisie patentowym U.S. 5 721 362.
Działania przeciwnowotworowe związków ekteinascydynowych, zwłaszcza ET 729 i ET 743, są dobrze udokumentowane w literaturze naukowej. Patrz na przykład Golwasser, et al., Proceedings of the American Association for Cancer Research, 39: 598 (1998); Kuffel, et al., Proceedings of the American Association for Cancer Research, 38: 596 (1997); Moore, et al., Proceedings ofthe American Association for Cancer Research, 38: 314 (1997); Mirsalis, et al., Proceedings of the American Association for Cancer Research, 38: 309 (1997); Reid, et al., Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 38: 329-334 (1996); Faircloth, et al., European Journal of Cancer, 32A, supl. 1, str. S5 (1996); Garcia-Rocha, et al., British Journal of Cancer, 73: 875-883 (1996); Eckhardt, et al., Proceedings of the American Association for Cancer Research, 37: 409 (1996); Hendriks, et al., Proceedings of the American Association for Cancer Research, 37: 389 (1996); na które powołujemy się.
Ekteinascydyna 743 (ET 743) ma następujący wzór strukturalny:
Ze względu na niezwykłe działania przeciwnowotworowe tej klasy związków prowadzone są dalsze badania nad związkami o strukturze pokrewnej, które mogą posiadać porównywalne lub silniejsze działanie przeciwnowotworowe. Celem niniejszego wynalazku jest wyizolowanie i scharakteryzowanie naturalnych metabolitów ET 743 oraz wykazanie ich działania przeciwnowotworowego.
Według wynalazku, metabolit ekteinascydyny 743 oznaczony jako ETM 305, ma następujący wzór strukturalny:
PL 192 409 B1
Według wynalazku, metabolit ekteinascydyny 743 oznaczony jako ETM 204, ma następujący wzór strukturalny:
Według wynalazku, metabolit ekteinascydyny 743 oznaczony jako ETM 775, ma następujący wzór strukturalny:
Według wynalazku, ETM 305 określony powyższym wzorem, stosuje się do wytwarzania lekarstwa do leczenia białaczki u ssaków-pacjentów wymagających takiego leczenia, zawierającego skuteczną ilość ETM 305 w jednostkowej postaci dawki.
Według wynalazku, ETM 775 określony powyższym wzorem, stosuje się do wytwarzania lekarstwa do leczenia białaczki u ssaków-pacjentów wymagających takiego leczenia, zawierającego skuteczną ilość ETM 775 w jednostkowej postaci dawki.
Według wynalazku, ETM 305 określony powyższym wzorem, stosuje się do wytwarzania lekarstwa do leczenia gruczolakoraka płucu ssaków-pacjentów wymagających takiego leczenia, zawierającego skuteczną ilość ETM 305 w jednostkowej postaci dawki.
Według wynalazku, ETM 775 określony powyższym wzorem, stosuje się do wytwarzania lekarstwa do leczenia gruczolakoraka płuc u ssaków-pacjentów wymagających takiego leczenia, zawierającego skuteczną ilość ETM 775 w jednostkowej postaci dawki.
Według wynalazku, ETM 305 określony powyższym wzorem, stosuje się do wytwarzania lekarstwa do leczenia gruczolakoraka okrężnicy u ssaków-pacjentów wymagających takiego leczenia, zawierającego skuteczną ilość ETM 305 w jednostkowej postaci dawki.
Według wynalazku, ETM 775 określony powyższym wzorem, stosuje się do wytwarzania lekarstwa do leczenia gruczolakoraka okrężnicy u ssaków-pacjentów wymagających takiego leczenia, zawierającego skuteczną ilość ETM 775 w jednostkowej postaci dawki.
Według wynalazku, ETM 305 określony powyższym wzorem, stosuje się do wytwarzania lekarstwa do leczenia czerniaka złośliwego u ssaków-pacjentów wymagających takiego leczenia, zawierającego skuteczną ilość ETM 305 w jednostkowej postaci dawki.
Według wynalazku, ETM 775 określony powyższym wzorem, stosuje się do wytwarzania lekarstwa do leczenia czerniaka złośliwego u ssaków-pacjentów wymagających takiego leczenia, zawierającego skuteczną ilość ETM 305 w jednostkowej postaci dawki.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera ETM 305 określony powyższym wzorem i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, rozcieńczalnik lub zaróbkę.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera ETM 775 określony powyższym wzorem i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, rozcieńczalnik lub zaróbkę.
PL 192 409 B1
W toku badania metabolizmu ET 743 pod działaniem ludzkiego cytochromu CYP3A4, oczyszczania produktów tej reakcji i badania ich budowy chemicznej uzyskano związki, które skrótowo oznaczono jako „ETM z wartością liczbową, która oznacza przybliżony ciężar cząsteczkowy.
Na przykład ETM 305 i ETM 775 zostały wyizolowane z mieszaniny metabolicznej otrzymanej z badań biochemicznych przeprowadzonych przez Analytical Chemistry Department w PharmaMar, w Hiszpanii. Podobne badania metabolitów przeprowadzone przez Mayo Clinic doprowadziły do zidentyfikowania ETM 204. Wzory strukturalne tych metabolitów ekteinascydyny są następujące:
Niniejszy wynalazek jest dodatkowo zilustrowany rysunkiem, na którym: fig. 1 stanowi widmo 1 1HNMR (500 MHz) ETM-SiOH-1 (niepolarne zanieczyszczenie) w CDCI3; fig. 2 stanowi chromatogram HPLC ETM-SiOH-4 (ETM 775); fig. 3 stanowi chromatogram HPLC ETM-SiOH-3 (ETM 305); fig.4 stanowi chromatogram HPLC ETM-SiOH-2 (metabolity śladowe); fig. 5 stanowi widmo masowe LRFAB ETM 305 w M.B. („magic bullet - matryca ditiotreitol/ditioerytrytol); fig. 6 stanowi widmo masowe ESI ETM 305; fig. 7 stanowi widmo 1H NMR (750 MHz) ETM 305 w CD3OD; fig. 8 stanowi widmo FAB/MS/MS ETM 305; fig. 9 stanowi widmo UV ETM 305; fig. 10 stanowi widmo UV ETM; fig. 11 stanowi widmo masowe LRFAB ETM 775 w M.B.; fig. 12 stanowi widmo masowe ESI ETM 775 (jony dodatnie); fig. 13 stanowi widmo masowe ESI ETM 775 (jony ujemne); fig. 14 stanowi widmo FAB/MS/MS ETM 775 (m/z 138-302); fig. 15 stanowi widmo FAB/MS/MS ETM 775 (m/z 440-620); fig. 16 stanowi widmo 1H NMR (750 MHz) ETM 775 w CD3OD; fig. 17 stanowi widmo UV ETM 775; fig. 18 stanowi chromatogram HPLC ETM 305; fig. 19 stanowi widmo UV ETM 305; fig. 20 stanowi widmo masowe ESI ETM 305; fig. 21 stanowi widmo masowe ETM 204; fig. 22 stanowi widmo 1HNMR (500 MHz) ETM 204 w CD3OD; a fig. 23 stanowi widmo ESI/MS/MS ETM 204.
l. Badanie metabolizmu ET 743
A. Otrzymywanie mieszaniny metabolicznej -ETM
ET-743 (50 μΜ) inkubowano z 0,4 mg/ml wyrażanej przez ludzkie limfoblasty izoformy CYP3A4 (Gentest Corporation, Woburn, MA) w 0,1 M buforze Tris-HCI (pH 7,4) zawierającym układ generowania NADHP (0,4 mM MADP+, 25 mM glukozo-6-fosforanu, 0,5 U/ml dehydrogenazy glukozo-6-fosforanu i3,3 mM chlorku magnezu). Po czterech (4) godzinach w 37°C, reakcję zatrzymano ochłodzonym w lodzie acetonitrylem, a ciała stałe oddzielono poprzez wirowanie (12000 g, 4 min.). Supernatant analizowano za pomocą HPLC.
B. Oczyszczanie ETM 305 iETM 775
2,6 mg ETM (otrzymanego jak powyżej w A) rozpuszczono w małej ilości CHCI3 i naniesiono na kolumnę z żelem krzemionkowym (8 x 100 mm, szklana kolumna wypełniona żelem krzemionkowym zawieszonym w CHCI3). Kolumnę najpierw eluowano CHCI3, a następniemieszaninami CHCI3/MeOH
PL 192 409 B1 (98, 96, 94, 92 i 90%). Zebrano w sumie dziesięć probówek (po 3 ml w każdej) i połączono, opierając się na analizie TLC, dostarczając cztery frakcje (tabela 1). Mniej polarna i niecytotoksyczna frakcja (ETM-SiOH-1, 2 mg) zawierała lipid, który strukturalnie nie był pokrewny ET 743, co wykazało widmo 1H NMR (fig. 1).
Pozostałe frakcje cytotoksyczne dalej oczyszczano za pomocą HPLC (Phenomenex-Ultracarb
ODS, 10 pm, 10 x 150 mm, 3:1 MeOH/HfeO 0,02M NaCI, 1 ml/min., detekcja Da: 210, 220, 254 i 280 nm). Najbardziej polarna frakcja (ETM-SiOH-4, 0,2 mg) dostarczyła 0,1 mg ETM 775 (fig. 2). ETM-SiOH-3 dostarczyła 0,3 mg ETM 305 (fig. 3), a ETM-SiOH-2 zawierała złożoną mieszaninę śladowych metabolitów (fig. 4).
Tabel a 1
Frakcje ETM-SiOH: Rf, masa oraz aktywność cytotoksyczna
| Nr identyf. | Probówka nr | Rfa | Masa | L1210, inhibitowanie rozwoju (%) przy 500 ng/ml |
| ETM-SiOH 1 | 1 | 0,9 | 2,0 mg | 0 |
| ETM-SiOH 2 | 2 | 0,5, 0,7 | 0,3 mg | 80b |
| ETM-SiOH 3 | 4-5 | 0,5 | 0,4 mg | 30 |
| ETM-SiOH 4 | 6 | 0,3 | 0,2 mg | 3 |
a TLC na żelu krzemionkowym z użyciem fazy ruchomej CHCI3/MeOH; b 30% inhibitowania przy 250 ng.
C. Struktura ETM 305
ETM 305 (IC50 0,2 μm/ml względem komórek L1210) wykazuje jon molekularny przy 306,0977 według HRFAB/MS (fig. 5). Dane te sązgodne ze wzorem sumarycznym C15H16NO6 (D 0,1 mmu). Analiza ESI/MS potwierdziła ciężar cząsteczkowy ETM 305 (fig. 6); jon molekularny przy m/z 306 zaobserwowano łącznie z jego adduktem z sodem (m/z 328). Bardzo ważne dla przypisania budowy okazało się widmo 1H NMR (fig. 7). Częstotliwości rezonansowe d2,04, 2,28, i 6,09 były niemal identyczne z tymi dla ET 7431, odpowiednio, Me-6 (d2,03), -OCOCH3 (d2,29) i protonów dioksymetylenowych (d6,11 i 6,01).
Ponadto, zaobserwowano częstości rezonansowe odpowiadające jednostce -CH=CH-NHCHO (d 7,09, d, 1H, J=15 Hz; d 6,19, d, 1H, J=15 Hz; d 8,04, s, 1H)2 i dodatkowej grupie metylowej (d 2,52, s, 3H). Przesunięcie chemiczne tej grupy metylowej zgadzało się całkiem dobrze z tym dla grupy metylowej acetofenonu3 (d 2,55). Należy zaznaczyć, że widmo 1H NMR ETM 305 zawiera dwie grupy częstotliwości rezonansowych (proporcja 4:1) pochodzące od konformerów rotacyjnych wokół wiązania -NH-CHO. Dane 1H NMR łącznie z danymi MS sugerują, że ETM 305 ma układ pierścieniowy z aromatyczną jednostką B ET 743 dołączoną do jednostki winylowo-formamidowej i do metyloketonu, tak jak przedstawiono na schemacie 1. FAB/MS/MS przy m/z 306 potwierdza zaproponowaną strukturę (fig. 8).
PL 192 409 B1
D. Struktura ETM 775
ETM 775 (IC50 0,2 μm/ml względem komórek L1210) wykazuje jon molekularny przy 776,2489 według HRFAB/MS (fig. 11). Dane te są zgodne ze wzorem sumarycznym C39H42N3O12S (D 0,0 mmu), co wskazuje, że ETM 775 jest produktem utleniania ET 743. Widma ESI/MS zarówno dla jonów dodatnich jak i ujemnych potwierdzają ciężar cząsteczkowy 775 (fig. 12 i 13). Ze względu na ograniczoną wielkość próbki ETM 775, przypisanie budowy przeprowadzono przede wszystkim drogą interpretacji danych z jej widm masowych. FABMS/MS dla M+H ETM 775 (m/z 776) umożliwiło przypisanie położenia dodatkowego tlenu na N-2 w postaci N-tlenku, co wykazały piki m/z 276 i 260 (276-tlen). Jon fragmentacyjny m/z 232, nie obserwowany dla ET 743, sugerował, że tlen karbinoloaminy został utleniony do amidu (schemat 3). Struktury jednostek A i C w ETM 775 pozostały nienaruszone, co uwidaczniała obecność charakterystycznych pików w widmie masowym m/z 204 (jednostka A) oraz m/z 224 i 250 (jednostka C)1. Zarówno widma 750 MHz 1H NMR (fig. 16) jak i UV (fig. 17) były podobne do widm ET7431.
Schemat 2 276
II. ET 743 -Badania metabolizmu z Mayo
A. Metabolit M1 (ETM 305)
Próbkę ETM przesączono przez sep-pak C18 i eluat (3:1 MeOH/H2O) zatężono w strumieniu azotu. Oczyszczanie uzyskanej pozostałości za pomocą HPLC (te same warunki jak powyżej) ujawniło obecność związku o czasie retencji identycznym z ETM 305 (fig. 18). Zarówno widma UV (fig. 19) jak i ESI/MS (fig. 20) M1 były identyczne jak te dla ETM 305. A zatem wywnioskowano, że metabolit M1 matę samą budowę chemicznąjak ETM 305.
B. Metabolit M2 (ETM 204)
Dostarczoną próbkę przesączono przez sep-pak C18 i eluat (3:1 MeOH/H2O) zatężono w strumieniu azotu, a uzyskaną pozostałość analizowano za pomocą FAB/MS, ESI/MS i 1H NMR.
C. Struktura ETM 204 (M2)
ETM 204 wykazuje jon molekularny przy 204,1024 według HRFAB/MS. Dane te są zgodne ze wzorem sumarycznym C12H14NO2 (D 0,0 mmu). Analiza ESI/MS potwierdziła ciężar cząsteczkowy 204 (fig. 21). Zatem zaproponowano budowę chemiczną odpowiadającą strukturze pochodnej soli amoniowej przedstawionej na schemacie 3. Ten prosty związek (jak również i inne metabolity) może łatwo być monitorowany celem oznaczania rozpadu ET 743 in vivo.
PL 192 409 B1
1
Widmo 1H NMR (fig. 22) ETM 204 wykazuje częstotliwości rezonansowe, które potwierdzają proponowaną budowę; cztery sygnały aromatyczne (d 9,2, s; d 7,8, d, J=5 Hz i d 6,8, s) i trzy singlety metylowe (d 4,2, d 3,9 i d 2,4). ESI/MS/MS ETM 204 (fig. 23) wykazuje dominujący pik 189 odpowiadający zapewne utracie grupy N-metylowej (204-CH3).
Badania biologiczne ETM 305 i ETM 775
Związki ETM 305 i ETM 775 poddano oznaczeniom z wykorzystaniem standardowego sposobu postępowania z następującymi liniami komórek nowotworowych: P-388 (mysia leukemia), A-549 (rak płuc ludzkich), HT-29 (gruczolakorak ludzkiej okrężnicy) i MEL-28 (złośliwy czerniak ludzki). Patrz na przykład, Bergeron, et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 1984, 121 (3), 848-854 i Schroeder, et al., J. Med. Chem., 1981, 24, 1078-1083. Wyniki te przedstawiono w poniższej tabeli 2.
Tabe l a 2
Linia komórkowa & aktywność
IC5o (pg/mi)
| Związek | P-388 | A-549 | HT-29 | MEL-28 |
| ETM 305 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,25 |
| ETM 775 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 |
Sposoby leczenia
Niniejszy wynaiazek dotyczy związków bioaktywnych i stosownie do tego praktyczna reaiizacja według niniejszego wynaiazku jest nakierowana na sposoby ieczenia z użyciem takich związków. Jak ujawniono powyżej, związki według niniejszego wynaiazku wykazywały cytotoksyczność in vitro wzgiędem nowotworowych iinii komórkowych. Można przypuszczać, że te działania in vitro będą również uwidocznione w zastosowaniach in vivo.
Związki te zostały wyizoiowane w zasadniczo czystej postaci, tj. o czystości wystarczającej, aby umożiiwić ich scharakteryzowanie fizyczne i bioiogiczne. Stwierdzono, że związki te posiadają specyficzne działania przeciwnowotworowe i jako takie mogą być użyteczne jako środki medyczne dia ssaków, zwłaszcza dia iudzi. A zatem koiejny aspekt niniejszego wynaiazku dotyczy kompozycji farmaceutycznych zawierających związki aktywne wskazane powyżej oraz sposobów ieczenia wykorzystujących takie kompozycje farmaceutyczne.
Jak podano powyżej, związki aktywne według niniejszego wynaiazku wykazują działanie przeciwnowotworowe. A zatem niniejszy wynaiazek dostarcza również sposób ieczenia jakiegokoiwiek ssaka dotkniętego nowotworem złośiiwym wrażiiwym na te związki, który to sposób obejmuje podawanie dotkniętemu indywiduum terapeutycznie skutecznej iiości związku aktywnego iub mieszaniny związków, iub kompozycji farmaceutycznej. Niniejszy wynaiazek dotyczy również preparatów farmaceutycznych, które zawierają jako składnik aktywny jeden iub więcej związków według niniejszego wynaiazku, jak również sposobów ich wytwarzania.
PL 192 409 B1
Przykłady kompozycji farmaceutycznych obejmują postacie stałe (tabletki, pigułki, kapsułki, granulki itd.) lub ciekłe (roztwory, zawiesiny, emulsje) o odpowiednim składzie do podawania doustnego, miejscowego lub pozajelitowego, i mogą zawierać czysty związek lub w połączeniu z jakimkolwiek nośnikiem lub innymi związkami farmakologicznie aktywnymi. Kompozycje te powinny być sterylne jeśli mają być podawane pozajelitowo.
Termin „dawka jednostkowa w odniesieniu do niniejszego wynalazku dotyczy fizycznie podzielonych jednostek odpowiednich do jednostkowego dawkowania zwierzętom, przy czym każda jednostka zawiera zadaną ilość materiału aktywnego tak wyliczoną, aby wytworzyć żądane działanie przeciwnowotworowe, w połączeniu z wymaganym rozcieńczalnikiem, tj. nośnikiem lub zaróbką. Specyfikacja nowej dawki jednostkowej jest podyktowana i jest bezpośrednio zależna od: (a) szczególnej charakterystyki materiału aktywnego i danego spodziewanego działania przeciwnowotworowego oraz (b) typowych ograniczeń w dziedzinie zestawiania takiego materiału aktywnego do zastosowania przeciwnowotworowego u zwierząt.
Postacie jednostkowe dawek są zwykle przygotowywane z zamrożonych lub wysuszonych związków aktywnych (lub ich soli) poprzez zdyspergowanie w fizjologicznie tolerowanym (tj. dopuszczalnym) rozcieńczalniku lub zaróbce, takiej jak woda, solanka lub solanka z buforem fosforanowym, z wytworzeniem kompozycji wodnej. Takie rozcieńczalniki są ogólnie znane w dziedzinie i są omówione na przykład w Remington's Pharmaceutical Sciences, 16-te wyd., Mack Publishing Company, Easton, PA (1980) na stronach 1465-1467.
Postacie dawek mogą również zawierać adiuwant jako część rozcieńczalnika. Adiuwanty, takie jak kompletny adiuwant Freund'a (CFA), niekompletny adiuwant Freund'a (IFA) oraz alum, są materiałami ogólnie znanymi w dziedzinie i są komercyjnie dostępne z wielu źródeł.
Ilość podawanego związku aktywnego zależy między innymi od gatunku leczonego zwierzęcia, wielkości podmiotowego zwierzęcia, wielkości guza nowotworowego (jeśli jest znana), rodzaju występującego nowotworu (np. guz) i możliwości podmiotu co do wykorzystania związku aktywnego. Dokładne ilości związku aktywnego, wymagane do podania, zależą od uznania praktykującego specjalisty i są odmienne dla każdego indywiduum, zwłaszcza jeśli leczonymi zwierzętami są ludzie. Jednakże zakresy dawek mogą określone jako terapeutycznie skuteczne stężenia we krwi, a te mogą mieścić się w zakresie stężeń od około 0,01 μΜ do około 100 μΜ, korzystnie około 0,1 μΜ do 10 μΜ.
Odpowiednie harmonogramy podawania wstępnego oraz iniekcji uderzeniowych są również zróżnicowane, ale są kwalifikowane po wstępnym podaniu i następnych powtarzanych dawkach w odstępach jedno lub wielo-godzinnych, drogą kolejnych iniekcji lub podawania inną drogą. Alternatywnie, dla zachowania terapeutycznie skutecznego stężenia we krwi może być uwzględniona ciągła infuzja dożylna.
Bibliografia
Poniższe odnośniki do literatury źródłowej mogą ułatwić czytelnikowi zapoznanie się z niniejszym wynalazkiem. W niezbędnym zakresie na ich treść powołujemy się.
1. A) Rinehart, et al., J. Org. Chem., 1990, 55, 4512.
B) Rinehart, et al., J. Am. Chem. Soc., 1996,118, 9017.
2. Herbert, et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1987, 1593.
3. Pretsch, et al., Tables of Spectral Data for Structure Determination of Organic Compounds;
Springer-Verlag, Berlin, 1989, str. H125.
4. Rinehart, et al., Biochem. Res. Commun., 1984,124, 350.
Claims (13)
- Zastrzeżenia patentowe1. Metabolit ekteinascydyny 743, oznaczony jako ETM 305, mający następujący wzór strukturalny:PL 192 409 B1
- 2. Metabolit ekteinascydyny 743, oznaczony jako ETM 204, mający następujący wzór strukturalny:
- 3. Metabolit ekteinascydyny 743, oznaczony jako ETM 775, mający następujący wzór strukturalny:
- 4. Zastosowanie ETM 305 określonego w zastrz. 1 do wytwarzania lekarstwa do leczenia białaczki u ssaków-pacjentów wymagających takiego leczenia, zawierającego skuteczną ilość ETM 305 w jednostkowej postaci dawki.
- 5. Zastosowanie ETM 775 określonego w zastrz. 3 do wytwarzania lekarstwa do leczenia białaczki u ssaków-pacjentów wymagających takiego leczenia, zawierającego skuteczną ilość ETM 775 w jednostkowej postaci dawki.
- 6. Zastosowanie ETM 305 określonego w zastrz. 1 do wytwarzania lekarstwa do leczenia gruczolakoraka płuc u ssaków-pacjentów wymagających takiego leczenia, zawierającego skuteczną ilość ETM 305 w jednostkowej postaci dawki.
- 7. Zastosowanie ETM 775 określonego w zastrz. 3 do wytwarzania lekarstwa do leczenia gruczolakoraka płuc u ssaków-pacjentów wymagających takiego leczenia, zawierającego skuteczną ilość ETM 775 w jednostkowej postaci dawki.
- 8. Zastosowanie ETM 305 określonego w zastrz. 1 do wytwarzania lekarstwa do leczenia gruczolakoraka okrężnicy u ssaków-pacjentów wymagających takiego leczenia, zawierającego skuteczną ilość ETM 305 w jednostkowej postaci dawki.
- 9. Zastosowanie ETM 775 określonego w zastrz. 3 do wytwarzania lekarstwa do leczenia gruczolakoraka okrężnicy u ssaków-pacjentów wymagających takiego leczenia, zawierającego skuteczną ilość ETM 775 w jednostkowej postaci dawki.
- 10. Zastosowanie ETM 305 określonego w zastrz. 1 do wytwarzania lekarstwa do leczenia czerniaka złośliwego u ssaków-pacjentów wymagających takiego leczenia, zawierającego skuteczną ilość ETM 305 w jednostkowej postaci dawki.
- 11. Zastosowanie ETM 775 określonego w zastrz. 3 do wytwarzania lekarstwa do leczenia czerniaka złośliwego u ssaków-pacjentów wymagających takiego leczenia, zawierającego skuteczną ilość ETM 305 w jednostkowej postaci dawki.
- 12. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera ETM 305 określony w zastrz. 1 i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, rozcieńczalnik lub zaróbkę.
- 13. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera ETM 775 określony w zastrz. 3 i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, rozcieńczalnik lub zaróbkę.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8502498P | 1998-05-11 | 1998-05-11 | |
| PCT/US1999/010233 WO1999058125A1 (en) | 1998-05-11 | 1999-05-11 | Metabolites of ecteinascidin 743 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL344183A1 PL344183A1 (en) | 2001-10-08 |
| PL192409B1 true PL192409B1 (pl) | 2006-10-31 |
Family
ID=22188976
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL344183A PL192409B1 (pl) | 1998-05-11 | 1999-05-11 | Metabolity ekteinascydyny 743 i ich zastosowanie |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6316214B1 (pl) |
| EP (1) | EP1077698B1 (pl) |
| JP (2) | JP4583598B2 (pl) |
| KR (1) | KR100643092B1 (pl) |
| CN (3) | CN100339375C (pl) |
| AT (1) | ATE289810T1 (pl) |
| AU (1) | AU759281B2 (pl) |
| BG (1) | BG65235B1 (pl) |
| BR (1) | BR9910419A (pl) |
| CA (1) | CA2331593C (pl) |
| CZ (1) | CZ302168B6 (pl) |
| DE (1) | DE69923965T2 (pl) |
| ES (1) | ES2239442T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0101960A3 (pl) |
| IL (2) | IL139607A0 (pl) |
| NO (1) | NO318081B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ508585A (pl) |
| PL (1) | PL192409B1 (pl) |
| RU (1) | RU2225864C2 (pl) |
| SK (1) | SK285069B6 (pl) |
| TR (1) | TR200003470T2 (pl) |
| WO (1) | WO1999058125A1 (pl) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TR200003470T2 (tr) | 1998-05-11 | 2001-06-21 | Pharama Mar, S.A. | Ecteinascidin 743 Metabolitleri |
| MY164077A (en) * | 1999-05-13 | 2017-11-30 | Pharma Mar Sa | Compositions and uses of et743 for treating cancer |
| MY130271A (en) | 1999-05-14 | 2007-06-29 | Pharma Mar Sa | Hemisynthetic method and new compounds |
| US7919493B2 (en) * | 2000-04-12 | 2011-04-05 | Pharma Mar, S.A. | Anititumoral ecteinascidin derivatives |
| BRPI0110024B8 (pt) | 2000-04-12 | 2021-05-25 | Pharma Mar Sa | derivados de ecteinascidina antitumorais, composição farmacêutica que os compreende e uso dos mesmos |
| MXPA02011319A (es) | 2000-05-15 | 2003-06-06 | Pharma Mar Sa | Analogos antitumorales de ecteinascidina 743. |
| US7420051B2 (en) | 2000-05-15 | 2008-09-02 | Pharma Mar, S.A. | Synthetic process for the manufacture of an ecteinaschidin compound |
| EP1339713A2 (en) * | 2000-11-03 | 2003-09-03 | President And Fellows Of Harvard College | Saframycins, analogues and uses thereof |
| MXPA03003975A (es) * | 2000-11-06 | 2004-02-12 | Pharma Mar Sa | Composiciones para tratamiento antitumoral, que contienen ecteinascidina 743. |
| GB0117402D0 (en) | 2001-07-17 | 2001-09-05 | Pharma Mar Sa | New antitumoral derivatives of et-743 |
| GB0119243D0 (en) | 2001-08-07 | 2001-10-03 | Pharma Mar Sa | Antitumoral analogs of ET-743 |
| GB0202544D0 (en) * | 2002-02-04 | 2002-03-20 | Pharma Mar Sa | The synthesis of naturally occuring ecteinascidins and related compounds |
| US7407327B2 (en) * | 2003-03-21 | 2008-08-05 | Seagate Technology Llc | Method and system for withstanding shock in a spindle motor bearing |
| PT1689404E (pt) | 2003-11-13 | 2008-12-15 | Pharma Mar Sau | Combinação de et-743 com pró-fármacos de fluorouracil para o tratamento do cancro |
| WO2006046079A1 (en) | 2004-10-29 | 2006-05-04 | Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal | Formulations comprising ecteinascidin and a disaccharide |
| WO2006094012A2 (en) * | 2005-03-02 | 2006-09-08 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Pentacyclic alkaloid compounds and methods of use thereof |
| GB0522082D0 (en) | 2005-10-31 | 2005-12-07 | Pharma Mar Sa | Formulations |
| WO2007092379A2 (en) * | 2006-02-06 | 2007-08-16 | Sears Barry D | Sesamol derivatives as novel inhibitors of arachidonic acid formation |
| JP6382516B2 (ja) | 2010-11-12 | 2018-08-29 | ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ | 抗腫瘍アルカロイドを用いる、組み合わせの治療法 |
| JOP20190254A1 (ar) | 2017-04-27 | 2019-10-27 | Pharma Mar Sa | مركبات مضادة للأورام |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4273773A (en) | 1979-09-24 | 1981-06-16 | American Home Products Corporation | Antihypertensive tricyclic isoindole derivatives |
| JPS59225189A (ja) | 1983-06-03 | 1984-12-18 | Shionogi & Co Ltd | キノナミン誘導体およびその製造法 |
| JPS6084288A (ja) | 1983-10-13 | 1985-05-13 | Shionogi & Co Ltd | シアノキノナミンアセテ−ト類およびその製造法 |
| US5089273A (en) | 1986-06-09 | 1992-02-18 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B and 770 |
| US5149804A (en) * | 1990-11-30 | 1992-09-22 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins 736 and 722 |
| US5256663A (en) * | 1986-06-09 | 1993-10-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compositions comprising ecteinascidins and a method of treating herpes simplex virus infections therewith |
| JP2562162B2 (ja) * | 1986-06-09 | 1996-12-11 | ユニバーシティ・オブ・イリノイ | エクテインアシジン７２９、７４３、７４５、７５９ａ、７５９ｂおよび７７０ |
| ES2108165T3 (es) | 1992-06-19 | 1997-12-16 | Hoechst Ag | Compuestos policiclicos 31668p y 31668u, un procedimiento para su produccion y su uso como agentes antibioticos o antitumorales. |
| US5426108A (en) | 1993-11-10 | 1995-06-20 | American Cyanamid Company | Antibiotic 31F508 ALPHA1, ALPHA2, BETA1 and BETA2 |
| US5478932A (en) * | 1993-12-02 | 1995-12-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins |
| US5721362A (en) * | 1996-09-18 | 1998-02-24 | President And Fellows Of Harvard College | Process for producing ecteinascidin compounds |
| US5809563A (en) * | 1996-11-12 | 1998-09-15 | Institute For The Development Of Emerging Architectures, Llc | Method and apparatus utilizing a region based page table walk bit |
| US5985876A (en) * | 1997-04-15 | 1999-11-16 | Univ Illinois | Nucleophile substituted ecteinascidins and N-oxide ecteinascidins |
| PT1067933E (pt) * | 1998-04-06 | 2007-11-15 | Univ Illinois | Ecteinascidinas semi-sintéticas |
| TR200003470T2 (tr) | 1998-05-11 | 2001-06-21 | Pharama Mar, S.A. | Ecteinascidin 743 Metabolitleri |
| US6124292A (en) | 1998-09-30 | 2000-09-26 | President And Fellows Of Harvard College | Synthetic analogs of ecteinascidin-743 |
| MY130271A (en) | 1999-05-14 | 2007-06-29 | Pharma Mar Sa | Hemisynthetic method and new compounds |
| WO2001053299A1 (en) * | 2000-01-19 | 2001-07-26 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Compounds of the saframycin-ecteinascidin series, uses, and synthesis thereof |
| BRPI0110024B8 (pt) | 2000-04-12 | 2021-05-25 | Pharma Mar Sa | derivados de ecteinascidina antitumorais, composição farmacêutica que os compreende e uso dos mesmos |
| MXPA02011319A (es) * | 2000-05-15 | 2003-06-06 | Pharma Mar Sa | Analogos antitumorales de ecteinascidina 743. |
-
1999
- 1999-05-11 TR TR2000/03470T patent/TR200003470T2/xx unknown
- 1999-05-11 CN CNB2005100544181A patent/CN100339375C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-11 DE DE69923965T patent/DE69923965T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-11 US US09/309,947 patent/US6316214B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-11 CA CA002331593A patent/CA2331593C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-11 EP EP99924169A patent/EP1077698B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-11 IL IL13960799A patent/IL139607A0/xx active IP Right Grant
- 1999-05-11 NZ NZ508585A patent/NZ508585A/xx unknown
- 1999-05-11 SK SK1715-2000A patent/SK285069B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-05-11 AT AT99924169T patent/ATE289810T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-05-11 CN CNB2006100944780A patent/CN100548988C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-11 HU HU0101960A patent/HUP0101960A3/hu unknown
- 1999-05-11 KR KR1020007012616A patent/KR100643092B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-05-11 AU AU40737/99A patent/AU759281B2/en not_active Ceased
- 1999-05-11 CN CNB998085200A patent/CN1195514C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-11 PL PL344183A patent/PL192409B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-05-11 JP JP2000547976A patent/JP4583598B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-11 CZ CZ20004183A patent/CZ302168B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-05-11 WO PCT/US1999/010233 patent/WO1999058125A1/en active IP Right Grant
- 1999-05-11 ES ES99924169T patent/ES2239442T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-11 RU RU2000131178/04A patent/RU2225864C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-11 BR BR9910419-9A patent/BR9910419A/pt not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-11-10 IL IL139607A patent/IL139607A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-10 NO NO20005671A patent/NO318081B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-12-05 BG BG105023A patent/BG65235B1/bg unknown
-
2001
- 2001-10-03 US US09/971,852 patent/US6867334B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-12-10 US US11/009,237 patent/US7115743B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-06-09 JP JP2010131960A patent/JP2010215656A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL192409B1 (pl) | Metabolity ekteinascydyny 743 i ich zastosowanie | |
| EP1067933B1 (en) | Semi-synthetic ecteinascidins | |
| US5985876A (en) | Nucleophile substituted ecteinascidins and N-oxide ecteinascidins | |
| AU629571B2 (en) | Novel artemisinin derivatives, processes for their preparation and their use as antiprotozoal agents | |
| EA200500882A1 (ru) | N-арилсульфонил-3-аминоалкоксииндолы | |
| DK168386B1 (da) | N-(23-vinblastinoyl)derivater af 1-aminomethylphosphonsyre og en fremgangsmåde til deres fremstilling | |
| MXPA00011064A (en) | Metabolites of ecteinascidin 743 | |
| SU1258327A3 (ru) | Способ получени 7-замещенных 9 @ -метоксимитозана | |
| US5449684A (en) | Cytotoxic compounds | |
| JP3489635B2 (ja) | 海綿由来活性物質 | |
| US6350743B1 (en) | Cytotoxic pyridoacridine alkaloids | |
| Feyns et al. | Synthesis of propranolol mustard as a possible lung-specific antitumor agent | |
| GB2104074A (en) | Fluorinated diaminohexane derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110511 |