JP3489635B2 - 海綿由来活性物質 - Google Patents

海綿由来活性物質

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は，パシフィックスポンジ（Pacifi
c sponge）から単離された，細胞毒性作用および他の作
用を有する活性化合物に関する。
【０００２】グアニジンは天然海洋産物によく見られる
特徴的な構造である。その例は，単純なアルギニン誘導
体から複雑な多環式化合物，たとえばサキシトキシンお
よびテトロドトキシンにまで及んでいる。本発明者ら
は，西カロリン諸島で採集した海綿，Stylotella aqmin
ata から，以下パラオアミンと呼ぶ六環性ビスグアニジ
ンを単離し同定した。ベラオ共和国のワンダ−水路およ
びロック諸島附近の水深５〜５０ｍで，最初１９７７年
に採集され，１９９１年の１１月に再採集された海綿の
水抽出物は，グラム陰性およびグラム陽性菌に対して実
質的な活性を有し，長期保存時において真菌の成育に顕
著な抵抗性を示した。
【０００３】したがって，本発明は，酸付加塩の形態で
の，式
【化２】 によって表されるパラオアミンを提供する。
【０００４】この化合物の抗腫瘍活性はヒト肺癌腫Ａ-
５４９およびヒト結腸癌腫ＨＴ- ２９の細胞培養液中，
インビトロで測定した。その操作は，Raymond J. Berge
ronら，Biochem.Biophys.Res.Comm.,1984, 121 (3),848
-854 および Alan C.Schroeder ら，J.Med.Chem.,1981,
24,1078-1083に記載された方法を用いて実施した。こ
の化合物は，抗生物質活性および抗真菌活性も示す。
【０００５】したがって，本発明はまた，上述の化合物
に感受性の悪性腫瘍に罹患した任意の哺乳動物の処置方
法においてこれらの化合物もしくはその医薬組成物の治
療有効量をその罹病個体に投与する方法；哺乳動物の真
菌感染の処置方法においてこのような処置を必要とする
患者に本発明に記載の化合物の抗真菌有効量を投与する
方法；ならびに免疫応答を回避するために本発明に記載
の化合物の有効量で哺乳動物を処置する方法を提供す
る。
【０００６】本発明はまた，活性成分としてパラオアミ
ンの塩を含有する医薬製剤，ならびにその製造方法に関
する。
【０００７】医薬組成物の例には，経口，局所または非
経口投与に適した任意の固体（錠剤，丸剤，カプセル
剤，顆粒剤等）または液体（溶液剤，懸濁剤もしくは乳
化剤）剤形が包含され，それらはその純粋な化合物を含
有してもよく，またそれを任意の担体または他の医薬的
に活性な化合物と配合して含有してもよい。これらの化
合物は，非経口投与する場合には，滅菌する必要があ
る。
【０００８】これらの化合物の医薬組成物の正確な投与
量は，特定の処方，適用様式ならびに処置すべき特定の
位置，宿主および腫瘍によって変動する。他の因子，た
とえば年齢，体重，性別，食餌，投与回数，排泄速度，
宿主の状態，薬剤の併用，反応感受性および疾患の重篤
度も考慮すべきである。投与は，最大耐容用量の範囲内
で，連続的または周期的に行われる。
【０００９】パラオアミンは海綿から以下のようにして
単離される。すなわち，凍結乾燥した海綿（６００g ）
のＭe ＯＨ（６L ）での抽出ついでその蒸発後の水溶性
残留物の溶解により，抽出物の水溶液９００mlが得られ
た（凍結乾燥海綿からの粉塵は強力なアレルギ−反応を
引き起こし，約４時間重篤な息ぎれを伴う。２４時間以
内に作用はほぼ消失する）。その一部（２/ ９）を，Ｃ
ellex ＣＭ上イオン交換クロマトグラフィ−に付し，Ｎ
a Ｃl 濃度を段階的に上昇させていくと，抗生物質活性
（S.aureusに対する微生物アッセイによりモニタリン
グ）が，０. ５Ｍ分画および程度は少ないが１. ０Ｍ分
画に溶出した。０. ５分画をＥt ＯＨに溶解して脱塩
後，ＬＨ- ２０クロマトグラフィ−（Ｍe ＯＨ）を反復
すると，ほぼ純粋な，多分塩酸塩と思われるパラオアミ
ン（１４mg，００１％乾燥重量）が光学活性の灰白色の
無定形粉末として得られた。融解前に分解した。パラオ
アミンはＨＰＬＣ［ＹＭＣ水性Ｃ１８，Ｈ2 Ｏ/ Ｍe Ｃ
Ｎ（９０：１０），０. １％ＴＦＡ］によってさらに精
製できた。パラオアミンは酸性では極めて安定である
が，p Ｈ６. ５を越えると急速に分解し，したがって遊
離塩基は調製できなかった。
【００１０】モノプロトン化パラオアミンは高分解マス
スペクトルデ−タ（ＨＲＦＡＢＭＳ，４２０. １６６９
［ＭＨ+ ］. Δ０. ６mmu ），１塩素置換基の同位元素
クラスタ−特性，および13Ｃ- ＮＭＲスペクトルに基づ
きＣ17Ｈ22Ｃl Ｎ9 Ｏ2 の組成を有する。ＩＲスペクト
ルは，Ｏ- ＨおよびＮ- Ｈバンド（３３５０cm-1，ブロ
−ド），アミド（１６５８cm-1）ならびにグアニジン塩
酸塩の特性吸収を１７００cm-1に示した（Goto,T.,Naka
nishi,K.,Ohashi,M.,Bull.Chem.Soc.Japan,1957,30,723
-725）。ＵＶ（Ｍe ＯＨ）λmax ２７２（ε７９０
０），２２４nm（７８００）および1 Ｈ- ＮＭＲデ−タ
はファケリン（２，Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ）について報告され
た値（Sharma,G.,Magdoff-Fairchild,B.J.,Org.Chem.,1
977,42,4118-4142; Sharma,G.M.,Burk-holder,P.R.,J.C
hem.Soc.Chem.Commun.,1971,151-152）に類似してい
た。ＮＭＲの全デ−タ（表１）から，その特徴的なグア
ニジノピロロピラジノンが明らかにされた。明らかに新
規な特徴には，ＣＯＳＹおよびデカップリング実験によ
って確認されたＣ6 Ｈ8 部分（Ａ），グアニジン炭素
（１５９. ９ppm ，Ｃ２２），メチン（８３. ５ppm ，
Ｃ２０）および四級炭素（７２. １ppm ，Ｃ１６）が包
含される。
【化３】
【００１１】フラグメントＡはファケリンにおけるトリ
メチレン単位を置換する。Ｃ１３メチレンはアミド窒素
（Ａにおけるω）に結合している。Ｃ１０およびＣ１５
へのＨＭＢＣ積分路を示すメチレン炭素およびプロトン
の化学シフトはファケリンの場合と類似している。タ−
ミナスｚはＣ１０であり，相関はＨ１１からＣ１０およ
びＣ６まで観察される。
【００１２】残りのヘテロ官能基の正しい位置化学は次
に確認された。Ｃ１７についての炭素（７４. ０ppm ）
およびプロトン（４３. ５ppm ）シフトはｙが酸素また
は塩素であることを指示している。これらのシフトはア
セチル化によって影響されず，また1 Ｈ- ＮＭＲスペク
トルをトリフルオロ酢酸中で測定した場合のそのプロト
ン共鳴にも実質的な変化はなかった。したがってｙは塩
素でなければならず，Ｈ１７は二重線であることから，
Ｃ１６は四級炭素でなければならない。
【００１３】ピリジン中Ａc2Ｏによる１のアセチル化で
は混合物が生成して，単純なモノ誘導体は単離されなか
った。しかしながら，水性Ａc2Ｏ/ Ｎa ＯＡc ではモノ
アセチル誘導体が得られた。ＮＭＲ実験（ＣＯＳＹ，Ｈ
ＭＱＣ，Ｄ2 ＯおよびＤＭＳＯ- ｄ6 中ＨＭＢＣ）によ
り，アセトアミドはＣ１９に結合した一級アミン（Ａ中
のｘ）から形成されたことが証明された。
【００１４】ヒドロキシルの存在は，ＭＳ- ＭＳスペク
トルにおける分子イオンからの水の喪失によって推測さ
れた。ピ−クはＭＨ+ −１８. ２６。ＭＨ+ −５９，−
８３，および−１４２にも観察された。グアニジニウム
（ｍ/ ｚ６０，５１％）およびアシルピロリウム（ｍ/
ｚ９４，３５％）のピ−クが他の強いピ−クであった。
【００１５】その他の構造的特徴はＨＭＢＣデ−タの支
援によって明らかにされた。明瞭な二重線，Ｊ＝１４.
１Ｈz のＨ１１，およびＨ１７の両者は，７２ppm （１
６）で四級炭素に相関を示し，したがって，Ｃ１６は両
炭素に結合しているはずである。Ｈ１１はまた８３. ５
ppm （Ｃ２０）でメチン炭素，および５つの他の炭素に
相関する。Ｃ２０に結合したプロトンはＤ2 Ｏ中では一
重線であるが，ＤＭＳＯ- ｄ6 中では広がって二重線に
なる。したがってＣ２０はアミドまたはグアニジンＮＨ
基に隣接する。さらに，Ｃ２０はＣ１６，Ｃ１１および
Ｃ２２にＨＭＢＣを示すので，Ｃ２０は，グアニジンを
含む環の部分であるカルビノ−ルアミンのはずである。
パラオアミンの構造１はこれらのデ−タのすべてと合致
する。
【表１】 Ｄ2 Ｏ中パラオアミンの1 Ｈおよび13Ｃ- ＮＭＲデ−タ 炭素 13Ｃ,ppma 多重度 1 Ｈ,ppmb 多重度 2 １２２. ５ ｓ 3 １１５. ６ ｄ ６. ８５ ｄｄ，Ｊ＝３. ９，１. ５ 4 １１３. ８ ｄ ６. ３５ ｄｄ，Ｊ＝３. ９，２. ８ 5 １２５. ２ ｄ ６. ９９ ｄｄ，Ｊ＝２. ８，１. ５ 6 ６９. ０ ｄ ６. ３３ ｓ 8 １５９. ５ ｓ 10 ８０. ８ ｓ 11 ５６. ３ ｄ ３. ０８ ｄ，Ｊ＝１４. １ 12 ４１. ８ ｄ ２. ５２ ｄｄｄｄ 13 ４６. １ ｔ ３. ９６ ｄｄ，Ｊ＝７. ３，１０. ４ ３. ２８ ｄｄ，Ｊ＝１０. ３，１０ ４ 15 １５７. ８ ｓ 16 ７２. １ ｓ 17 ７４. ０ ｄ ４. ３５ ｄ，Ｊ＝７. ９ 18 ４８. ６ ｄ ２. ４７ ｄｄｄｄ 19 ４１. ９ ｔ ３. ３２ ｄｄ，Ｊ＝１３. ２，７. ０ ３. ２４ ｄｄ，Ｊ＝１３. ２，７. ０ 20 ８３. ７ ｄ ５. ９６ ｓ 22 １５７. ９ ｓa １２５ＭＨz において外部標準ジオキサン参照b ５０ＭＨz において，ＨＤＯシグナル４. ６３ppm
【００１６】相対的な立体化学は，ｎＯｅおよびプロト
ン間カップリングから帰納できる。Ｈ１１およびＨ６は
陽性のｎＯｅおよびＲＯＥＳＹ相関を示す。ビシクロ
［３-３. ０］アザオクタン環がシス融合していること
は確実であるが，模型の検討およびカップリング定数の
比較から，Ｈ１２，Ｈ１８およびＨ１７のすべてが互い
にシスであることが示唆される。Ｈ２０にカップリング
するＮＨプロトンはＨ６に対して明瞭なＲＯＥＳＹ相関
を示す。これはＣ２０がβ- 配向性の場合にのみ可能で
ある。Ｈ２０およびＨ１７は長距離ＣＯＳＹおよびＲＯ
ＥＳＹ相関を示し，これはｓｙｎ幾何異性を指示する。
【００１７】パラオアミンは適切に非毒性であり，ＬＤ
50（マウス腹腔内）は１３mg/kg である。
【００１８】この化合物は以下の腫瘍細胞に対して併記
した阻止濃度で活性を示す。 細胞 ＩＣ50 Ｐ- ３８８ ０. １μg Ａ- ５４９ ０. ２μg ＨＴ- ２９ ２ μg ＫＢ １０ μg
【００１９】さらに，パラオアミンは，S.aureusおよび
B.subtilisに対して１０μg/ディスクで抗生物質活性を
示し，Penicillium notatum に対しては５０μg/ディス
クで２４mmゾ−ンを与える抗真菌活性を示した。
【００２０】混合リンパ球反応（ＭＬＲ）では，パラオ
アミンは＜１８ng/ml のＩＣ50を示し，一方，初代培養
マウスリンパ球に対する細胞毒性アッセイでは１. ５μ
g/mlのＩＣ50を示した。
【００２１】本発明者らは，この海綿の抽出物中に以下
の既知物質も同定した。すなわち，セプトリン，ヒメニ
ジン，オロイジン，ジブロモファケリン，ヒメニアルジ
シン，ヒメニン，および「黄色化合物」である。また，
パラオアミンより活性の低い，このパラオアミンのブロ
ム化誘導体少なくとも３種，ならびにジブロモイソファ
ケリンに対する類縁体が存在する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ポール ヨゼフ シューア アメリカ合衆国ハワイ州ホノルル，メレ メレ プレイス 3271 (72)発明者 ドロレス ガルシア グラバロス スペイン国マドリード，マルドナド 63 (72)発明者 グリン トーマス フェアクロス アメリカ合衆国マサチューセッツ州ケン ブリッジ，リバー コート 202，ロジ ャーズ ストリート 10 (56)参考文献 Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，115 ｐｐ3376−3377 （Ａｐｒ．21， 1993) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 487/22

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 酸付加塩の形態での、式 【化１】 によって表されるパラオアミン。
  2. 【請求項２】 有効成分としてパラオアミンを含む抗腫
    瘍医薬組成物。
  3. 【請求項３】 有効成分としてパラオアミンを含む抗真
    菌医薬組成物。
  4. 【請求項４】 有効成分としてパラオアミンを含む、臓
    器移植における拒絶反応を阻害する免疫抑制剤としての
    医薬組成物。
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