RU2225864C2 - Метаболиты эктейнасцидина-743, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения - Google Patents
Метаболиты эктейнасцидина-743, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2225864C2 RU2225864C2 RU2000131178/04A RU2000131178A RU2225864C2 RU 2225864 C2 RU2225864 C2 RU 2225864C2 RU 2000131178/04 A RU2000131178/04 A RU 2000131178/04A RU 2000131178 A RU2000131178 A RU 2000131178A RU 2225864 C2 RU2225864 C2 RU 2225864C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- etm
- treatment
- compounds
- metabolites
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical class C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 title claims description 13
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N Ecteinascidin 743 Natural products COc1cc2C(NCCc2cc1O)C(=O)OCC3N4C(O)C5Cc6cc(C)c(OC)c(O)c6C(C4C(S)c7c(OC(=O)C)c(C)c8OCOc8c37)N5C XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 2
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- 101000745711 Homo sapiens Cytochrome P450 3A4 Proteins 0.000 claims 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 claims 1
- 102000044284 human CYP3A4 Human genes 0.000 claims 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 27
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 9
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000011160 research Methods 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 238000000119 electrospray ionisation mass spectrum Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 3
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 3
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 description 2
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 1
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAWAXFIEHVYASF-VOTSOKGWSA-N CC(c1c(/C=C/NC=O)c(OC(C)=O)c(C)c2c1CCCO2)=O Chemical compound CC(c1c(/C=C/NC=O)c(OC(C)=O)c(C)c2c1CCCO2)=O VAWAXFIEHVYASF-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- 101100400999 Caenorhabditis elegans mel-28 gene Proteins 0.000 description 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000798369 Ecteinascidia turbinata Species 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000008342 Leukemia P388 Diseases 0.000 description 1
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N methanolamine Chemical compound NCO XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- ZQXSMRAEXCEDJD-UHFFFAOYSA-N n-ethenylformamide Chemical group C=CNC=O ZQXSMRAEXCEDJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000013414 tumor xenograft model Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D515/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/10—Quaternary compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/64—Oxygen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым соединениям-метаболитам эктейнасцидина, а именно ЕТМ-305, ЕТМ-204 и ЕТМ-775, имеющим следующие структурные формулы:
Эти соединения являются сильными противоопухолевыми агентами. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям на основе этих соединений и способам лечения злокачественных опухолей. Технический результат: получение новых противоопухолевых агентов. 10 с.п. ф-лы, 23 ил., 2 табл.
Description
Эктейнасцидины (в заявке введено сокращение Et или Et s) являются чрезвычайно мощными противоопухолевыми агентами, выделенными из морских оболочников Ecteinascidia turbinata. В частности, Et′s 729, 743 и 722 характеризуются многообещающей эффективностью in vivo, включая активность против мышиного лейкоза Р388, меланомы В16, карциномы легкого Левиса (Lewis) и некоторых моделей ксенотрансплантатов опухолей человека у мышей.
Выделение и характеристика природного Et 743 представлены в Патенте США №5 089 273, который цитируется в данной заявке. Получение синтетического Et 743 изложено в Патенте США №5 721 362, который включен в данною заявку в виде ссылки.
Противоопухолевая активность соединений эктейнасцидина, в частности, Et 729 и Et 743, хорошо документирована в научной литературе. Например, Goldwasser et al. Proceedings of the American Association for Cancer Research. 39: 598 (1998); Kuffel et al. Proceedings of the American Association for Cancer Research. 38: 596 (1997); Moore et al. Proceedings of the American Association for Cancer Research. 38: 314 (1997); Mirsalis et al. Proceedings of the American Association for Cancer Research. 38: 309 (1997); Reid et al. Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 38: 329-334 (1996); Faircloth et al. European Journal of Cancer, 32A, Supp. 1, pp. S5 (1996); Garcia-Rocha et al. British Journal of Cancer. 73: 875-883 (1996); Eckhardt et al. Proceedings of the American Association for Cancer Research. 37: 409 (1996); Hendriks et al. Proceedings of the American Association for Cancer Research. 37: 389 (1996); описания которых включены в данную заявку в виде ссылки.
Эктейнасцидин 743 (Et 743) имеет следующую структуру:
Ввиду выраженной противоопухолевой активности соединений этого класса продолжаются исследования родственных структур, которые могут характеризоваться такой же или более высокой противоопухолевой активностью. Данное изобретение, направленое на выделение и характеристику природных метаболитов Et 743, является результатом этих продолжающихся исследований.
Проведены очистка и выяснение структур некоторых продуктов метаболизма Et 743 цитохромом CYP3A4 человека. В описании эти соединения обозначены как "ЕТМ" с последующим цифровым значением, которое представляет собой приблизительную молекулярную массу.
Например, ЕТМ 305 и ЕТМ 775 выделены из смеси метаболитов, полученной при биохимическом исследовании, проведенном в Департаменте аналитической химии (Analytical Chemistry Department) при PharmaMar, Испания. Подобное исследование метаболитов, выполненное Mayo Clinic, привело к идентификации ЕТМ 204. Эти метаболиты эктейнасцидина имеют следующие структуры:
Для лучшего понимания данного изобретения представлены рисунки, сопровождающие это описание, в которых
фиг.1 представляет собой спектр 1H ЯМР (500 МГц) ETM-SiOH-1 (неполярная примесь) в СDСl3;
фиг.2 представляет собой хроматограмму высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) ETM-SiOH-4 (ЕТМ 775);
фиг.3 представляет собой хроматограмму ВЭЖХ ЕТМ-SiOH-3 (ETM 305);
фиг.4 представляет собой хроматограмму ВЭЖХ ЕТМ-SiOH-2 (метаболиты, встречающиеся в виде следов);
фиг.5 представляет собой FAB-масс-спектр низкого разрешения ETM 305 в М.В. (волшебное поле);
на фиг.6 представлен ESI-масс-спектр ETM 305;
на фиг.7 представлен спектр 1H ЯМР (750 МГц) ETM 305 в СD3ОD;
фиг.8 представляет собой FAB/MS/MS-спектр ETM 305;
фиг.9 представляет собой ультрафиолетовый (УФ) спектр ETM 305;
фиг.10 представляет собой УФ спектр ETM;
фиг.11 представляет собой FAB масс-спектр низкого разрешения ETM 775 в М.В.;
фиг.12 представляет собой ESI-масс-спектр ETM 775 (положительный режим);
фиг.13 представляет собой ESI-масс-спектр ETM 775 (отрицательный режим);
фиг.14 представляет собой FAB/MS/MS-спектр ETM 775 (m/z 138-302);
фиг.15 представляет собой FAB/MS/MS-спектр ETM 775 (m/z 440-620);
фиг.16 представляет собой спектр 1H ЯМР (750 МГц) ETM 775 в CD3OD;
фиг.17 представляет собой УФ спектр ETM 775;
фиг.18 представляет собой ВЭЖХ-хроматограмму ЕТМ 305;
фиг.19 представляет собой УФ спектр ЕТМ 305;
фиг.20 представляет собой ESI-масс-спектр ЕТМ 305;
фиг.21 представляет собой ESI-масс-спектр ЕТМ 204;
фиг.22 представляет собой спектр 1Н ЯМР (500 МГц) ЕТМ 204 в СD3ОD;
фиг.23 представляет собой ESI/MS/MS-спектр ЕТМ 204.
Исследование метаболитов Et 743.
А. Получение смеси метаболитов - ЕТМ:
Et-743 (50 мкМ) инкубировали в присутствии 0,4 мг/мл изоформы CYP3A4, экспрессированной лимфобластами человека (Gentest Corporation, Woburn, МА) в 0,1 М трис-HCl буфере (рН 7,4), содержащем NADPH-образующую систему (0,4 мМ NADP+, 25 мМ глюкозо-6-фосфата, 0,5 Ед/мл глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы и 3,3 мМ хлористого магния). После четырех (4) часов инкубации при 37°С реакцию останавливали ацетонитрилом, охлажденным льдом, и твердые вещества удаляли центрифугированием (12000 д, 4 минуты). Супернатанты анализировали с помощью ВЭЖХ.
В. Очистка ЕТМ 305 и ЕТМ 775
2,6 мг ЕТМ (полученного на стадии А, выше) растворяли в небольшом количестве СНСl3 и наносили на колонку с силикагелем (8×100 мм стеклянная колонка, заполненная суспензией силикагель/СНСl3). Сначала колонку элюировали СНСl3, за которым следовали смеси СНСl3/МеОН (98, 96, 94, 92 и 90%). Собрано всего десять опытных пробирок (3 мл каждая), которые объединяли на основании данных TLC (тонкослойной хроматографии) для получения четырех фракций (Таблица 1). Как установлено по спектру 1Н ЯМР, менее полярная и нетоксичная фракция (ETM-SiOH-1, 2 мг) состоит из липида, структурно не связанного с Et 743 (фиг.1).
Оставшиеся цитотоксичные фракции в дальнейшем очищали с помощью ВЭЖХ (Phenomenex-Ultracarb ODS, 10 мкм, 10×150 мм, 3:1 МеОН/Н2O 0,02 М NaCl, 1 мл/минуту, определение Da: 210, 220, 254 и 280 нм). Наиболее полярная фракция (ETM-SiOH-4, 0,2 мг) давала выход 0,1 мг ЕТМ 775 (Фигура 2). ETM-SiOH-3 давала выход 0,3 мг ЕТМ 305 (фиг.3), a ETM-SiOH-2 состояла из комплексной смеси метаболитов в следовых количествах (фиг.4).
a TLC на силикагеле с использованием СНСl3/МеОН, 9:1, в качестве подвижной фазы. b 30% ингибирования при 250 нг.
С. Структура ЕТМ 305
С помощью FAB/MS высокого разрешения в ЕТМ 305 (IC50 0,2 мкм/мл в отношении клеток L 1210) обнаружен молекулярный ион при 306.0977 (фиг.5). Эти данные соответствуют молекулярной формуле C15H16NO6 (Δ0,1 mmu). Анализ ESI/MS подтвердил молекулярную массу ЕТМ 305 (фиг.6); молекулярный ион при m/z 306 обнаружен вместе с его натриевым аддуктом (m/z 328). Спектр 1H ЯМР ЕТМ 305 (фиг.7) оказался очень важным для установления структурного распределения. Резонансы при δ 2,04; 2,28 и 6,09 оказались почти идентичными резонансам Ме-6 (δ 2,03), -ОСОСН3 (δ 2,29) и протонам диоксиметилена (δ 6,11 и 6,01) в Et 743, 1 соответственно.
Кроме того, отмечены резонансы, соответствующие единице -CH=CH-NHCHO (δ 7,09, дуплет, 1Н, J=15 Гц; δ 6,19, дуплет, 1Н, J=15 Гц; δ 8,04, синглет, 1Н)2, и дополнительной метильной группе (δ 2,52, синглет, 3Н). Химический сдвиг этой метильной группы достаточно хорошо соответствует сдвигу метильной группы ацетофенона3 (δ 2,55). Интересно отметить, что спектр 1H ЯМР ЕТМ 305 состоит из двух серий резонансов (соотношение 4:1), обусловленных ротационными превращениями вокруг связи -NH-CHO. Данные 1H ЯМР вместе с данными MS позволяют предположить, что ЕТМ 305 имеет систему ароматических колец В-единицы Et 743, присоединенную к винилформамидной единице и к метилкетону, как показано на Схеме 1. FAB/MS/MS no m/z 306 подтвердила предполагаемую структуру (Фигура 8).
Схема 1
С помощью HRFAB/MS высокого разрешения в ЕТМ 775 (IC50 0,2 мкг/мл в отношении клеток L1210) выявлен молекулярный ион при 776.2489 (фиг.11). Эти данные соответствуют молекулярной формуле C39H12N3O12S (Δ 0,0 mmu), что свидетельствует о том, что ЕТМ 775 является продуктом окисления Et 743. Как положительный, так и отрицательный режим спектра ESI/MS, оба подтвердили молекулярную массу ЕТМ 775 (фиг.12 и 13). Из-за ограниченного количества ЕТМ 775 установление структурного распределения осуществлено, главным образом, интерпретацией данных масс-спектроскопии. FABMS/MS по М+Н ЕТМ 775 (m/z 776) оказалась решающей для локализации дополнительного кислорода, который был локализован на N-2 в форме N-оксида, что установлено по пикам около m/z 276 и 260 (кислород-276). Ион фрагмента около m/z 232, не установленный в Et 743, позволяет предположить, что карбиноламин кислород окисляется до амида (Схема 3). Структуры А- и С-единиц в ЕТМ 775 оставались интактными, что установлено по присутствию характерных масс-спектральных пиков по m/z 204 (А-единица) и m/z 224 и 250 (С-единица). 1 Оба спектра 750 750 Mhz 1Н ЯМР (Фигура 16) и УФ (фиг.17) похожи на спектры Et 743.1
Схема 2
II. Et 743 Исследование метаболитов, проведенное Мауо
А. Метаболит M1 (ETM 305)
Образец ETM отфильтровывали с помощью CIS-sep-pack и элюанта (3:1 МеОН/Н2О), концентрировали в потоке азота. При очистке полученного остатка методом ВЭЖХ (такие же условия, как вышеописанные) установлено присутствие соединения с временем удерживания подобным времени удерживания ETM 305 (фиг.18). Как УФ (фиг.19), так и ESI/MS-спектры Ml (фиг.20) были идентичны спектрам ETM 305. Таким образом сделано заключение, что метаболит Ml имеет такую же химическую структуру, как и ETM 305.
В. Метаболит М2 (ЕТМ 204).
Данный образец отфильтровывали с помощью CIS-sep-pack и элюата (3:1 МеОН/Н2О), концентрировали в потоке азота и полученный остаток анализировали с помощью FAB/MS, ESI/MS и 1H ЯМР.
С. Структура ЕТМ 204 (М2)
С помощью FAB/MS высокого разрешения в ЕТМ 204 выявлен молекулярный ион около 204.1024. Эти данные согласуются с молекулярной формулой C12H14NO2 (Δ 0,0 mmu). ESI/MS анализ подтвердил молекулярную массу 204 (фиг.21). Молекулярная формула соответствует молекулярной формуле а-единицы в Et 743. Таким образом, полагают что химическая структура ЕТМ 204 представляет собой ароматическое производное соли аммония, представленное на Схеме 3. Это простое соединение (так же как и другие метаболиты) можно легко контролировать при исследовании разложения Et 743 in vivo.
Схема 3
Биологические исследования ETM-305 и ETM-775.
Соединения ЕТМ-305 и ЕТМ-775 исследовали, используя стандартные протоколы для следующих линий клеток опухолей; Р-388 (мышиный лейкоз); А-549 (карцинома легкого человека); НТ-29 (аденокарцинома толстой кишки человека); и MEL-28(злокачественная меланома человека). См., например, Вегgeron et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 1984, 121 (3) 848-854 и Schroeder et al., J. Med. Chem., 1981, 24, 1078-1083. Эти результаты представлены ниже в табл.2.
Способы лечения
Данное изобретение включает в себябиоактивные соединения, и, соответственно, данное изобретение направлено на способы лечения с применением таких соединений. Как описано выше, соединения данного изобретения проявляют in vitro цитотоксичность в отношении линий клеток опухолей. Ожидают, что эта активность in vitro будет также проявляться при использовании in vivo.
В основном эти соединения выделены в чистом виде, то есть со степенью чистоты достаточной для определения физических и биологических свойств. Обнаружено, что эти соединения характеризуются специфической противоопухолевой активностью и как таковые будут использоваться в качестве медицинских препаратов для млекопитающих, в особенности человека. Таким образом другой аспект данного изобретения касается фармацевтических композиций, содержащих активные соединения, идентифицированные в изобретении, и способов применения таких фармацевтических композиций для лечения.
Как описано выше, активные соединения данного изобретения проявляют противоопухолевую активность. Так, данное изобретение также обеспечивает способ лечения любого млекопитающего, пораженного злокачественной опухолью, чувствительной к этим соединениям, который включает в себя введение пораженному индивидуму терапевтически эффективного количества активного соединения или смеси соединений, или их фармацевтических композиций. Данное изобретение также относится к фармацевтическим препаратам, которые содержат в качестве активного ингредиента одно или более соединений данного изобретения, а также к способам их получения.
Примеры фармацевтических композиций включают в себя любую твердую (таблетки, пилюли, капсулы, гранулы и так далее) или жидкую (растворы, суспензии или эмульсии) композицию с составом, пригодным для перорального, местного или парентерального введения, и они могут содержать чистое соединение или в комбинации с любым носителем других фармацевтически активных соединений. При необходимости, когда вводят парентерально, эти композиции могут быть стерильными.
Как используют в данном изобретении, термины “стандартная доза” подразумевает физически отдельные единицы, подходящие в качестве единичной дозировки для животного, каждая доза, содержащая предопределенное количество активного вещества, рассчитанного с тем, чтобы вызвать желаемое противоопухолевое действие в сочетании с необходимым разбавителем, то есть носителем или наполнителем. Спецификации для новой стандартной дозы соединения данного изобретения продиктованы (а) особыми свойствами активного вещества или определенным противоопухолевым действием, которое достигается, и (в) ограничениями, свойственными данному этапу составления такого активного препарата для противоопухолевого применения животным, или непосредственно зависят от этого.
Единичные дозированные лекарственные формы обычно готовятся с использованием замороженного или высушенного активного соединения (или его соли), диспергируя его в физиологически толерантном (то есть приемлемом) растворителе или наполнителе, таком как вода, солевой раствор или забуференный фосфатом физиологический раствор, чтобы создать водную композицию. Такие растворители хорошо известны в данной области и обсуждаются, например, в Remington s Pharmaceutic Sciences, 16th Ed., Mack Publishing Company, Easton, PA (1980) на страницах 1465-1467.
Дозированные формы могут также включать в себя адъювант как часть разбавителя. Адъюванты, такие как полный адъювант Фрейнда (CFA), неполный адъювант Фрейнда (IFA) и квасцы являются веществами хорошо известными в данной области и коммерчески доступными из нескольких источников.
Количество активного соединения, которое вводят, зависит, кроме прочего, от вида животного, которое лечат, размера животного, которое лечат, размера опухоли (если известно), типа имеющейся опухоли (например, с лидной) и способности субъекта утилизировать активное соединение. Точное количество активного соединения, необходимое для введения, зависит от заключения лечащего врача и личных свойств каждого индивидуума, особенно в случае, когда индивидуумом, которого лечат, оказывается человек. Однако, диапазон доз может характеризоваться терапевтически эффективной концентрацией в крови и может простираться приблизительно от концентрации 0,01 мкМ до 100 мкМ, предпочтительно приблизительно от 0,1 мкМ до 10 мкМ.
Соответствующие схемы для первоначального введения и бустер инъекций также варьируют, однако типичная схема заключается в первоначальном введении, за которым следуют повторные дозы, вводимые с помощью последующих инъекций с одночасовым или более продолжительными интервалами, или посредством другого способа введения. Альтернативно предполагают, что непрерывное внутривенное вливание является достаточным для поддержания терапевтически эффективной концентрации в крови.
Ссылки:
Следующие основные ссылки предназначены для того, чтобы помочь читателю понять это изобретение. В необходимой степени содержание этих работ упоминалось в описании путем цитирования.
A) Rinehart et al. J. Org. Chem. 1990, 55, 4512. В) Rinehart et al. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 9017.
Herbert et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1987, 1593.
Pretsch et al. Tables of Spectral Data for Structure Determination of Organic Compounds; Springer-VerIa: Berlin, 1989; p. H125.
Rinehart et al. Biochem. Res. Commun. 1984, 124, 350.
Данное изобретение описано подробно, включая его предпочтительные аспекты. Однако будет высоко оценена попытка специалистов в данной области при рассмотрении данного описания внести модификации и/или улучшения этого изобретения в рамках и духе представленного изобретения.
Claims (10)
1. Существенно чистый ЕТМ-305, имеющий следующую структуру:
2. Существенно чистый ЕТМ-204, имеющий следующую структуру:
3. Существенно чистый ЕТМ-775, имеющий следующую структуру:
4. Способ лечения лейкоза млекопитающих у пациентов при необходимости такого лечения, включающий в себя введение эффективного количества ЕТМ-775 упомянутому пациенту в единичной дозированной лекарственной форме.
5. Способ лечения карциномы легкого млекопитающих у пациентов при необходимости такого лечения, включающий в себя введение эффективного количества ЕТМ-775 упомянутому пациенту в единичной дозированной лекарственной форме.
6. Способ лечения аденокарциномы толстой кишки млекопитающих у пациентов при необходимости такого лечения, включающий в себя введение эффективного количества ЕТМ-775 упомянутому пациенту в единичной дозированной лекарственной форме.
7. Способ лечения злокачественной меланомы млекопитающих у пациентов, при необходимости такого лечения, включающий в себя введение эффективного количества ЕТМ-775 упомянутому пациенту в единичной дозированной лекарственной форме.
8. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью и содержащая ЕТМ-305 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
9. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью и содержащая ЕТМ-775 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
10. Способ изучения метаболизма эктейнасцидина 743 цитохромом CYP3A4 человека, включающий в себя мониторинг тестируемого образца на наличие одного или более метаболитов, выбранных из группы, состоящей из ЕТМ-204, ЕТМ-305 и ЕТМ-775.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8502498P | 1998-05-11 | 1998-05-11 | |
| US60/085,024 | 1998-05-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2000131178A RU2000131178A (ru) | 2003-01-27 |
| RU2225864C2 true RU2225864C2 (ru) | 2004-03-20 |
Family
ID=22188976
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2000131178/04A RU2225864C2 (ru) | 1998-05-11 | 1999-05-11 | Метаболиты эктейнасцидина-743, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6316214B1 (ru) |
| EP (1) | EP1077698B1 (ru) |
| JP (2) | JP4583598B2 (ru) |
| KR (1) | KR100643092B1 (ru) |
| CN (3) | CN100339375C (ru) |
| AT (1) | ATE289810T1 (ru) |
| AU (1) | AU759281B2 (ru) |
| BG (1) | BG65235B1 (ru) |
| BR (1) | BR9910419A (ru) |
| CA (1) | CA2331593C (ru) |
| CZ (1) | CZ302168B6 (ru) |
| DE (1) | DE69923965T2 (ru) |
| ES (1) | ES2239442T3 (ru) |
| HU (1) | HUP0101960A3 (ru) |
| IL (2) | IL139607A0 (ru) |
| NO (1) | NO318081B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ508585A (ru) |
| PL (1) | PL192409B1 (ru) |
| RU (1) | RU2225864C2 (ru) |
| SK (1) | SK285069B6 (ru) |
| TR (1) | TR200003470T2 (ru) |
| WO (1) | WO1999058125A1 (ru) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TR200003470T2 (tr) | 1998-05-11 | 2001-06-21 | Pharama Mar, S.A. | Ecteinascidin 743 Metabolitleri |
| MY164077A (en) * | 1999-05-13 | 2017-11-30 | Pharma Mar Sa | Compositions and uses of et743 for treating cancer |
| MY130271A (en) | 1999-05-14 | 2007-06-29 | Pharma Mar Sa | Hemisynthetic method and new compounds |
| US7919493B2 (en) * | 2000-04-12 | 2011-04-05 | Pharma Mar, S.A. | Anititumoral ecteinascidin derivatives |
| BRPI0110024B8 (pt) | 2000-04-12 | 2021-05-25 | Pharma Mar Sa | derivados de ecteinascidina antitumorais, composição farmacêutica que os compreende e uso dos mesmos |
| MXPA02011319A (es) | 2000-05-15 | 2003-06-06 | Pharma Mar Sa | Analogos antitumorales de ecteinascidina 743. |
| US7420051B2 (en) | 2000-05-15 | 2008-09-02 | Pharma Mar, S.A. | Synthetic process for the manufacture of an ecteinaschidin compound |
| EP1339713A2 (en) * | 2000-11-03 | 2003-09-03 | President And Fellows Of Harvard College | Saframycins, analogues and uses thereof |
| MXPA03003975A (es) * | 2000-11-06 | 2004-02-12 | Pharma Mar Sa | Composiciones para tratamiento antitumoral, que contienen ecteinascidina 743. |
| GB0117402D0 (en) | 2001-07-17 | 2001-09-05 | Pharma Mar Sa | New antitumoral derivatives of et-743 |
| GB0119243D0 (en) | 2001-08-07 | 2001-10-03 | Pharma Mar Sa | Antitumoral analogs of ET-743 |
| GB0202544D0 (en) * | 2002-02-04 | 2002-03-20 | Pharma Mar Sa | The synthesis of naturally occuring ecteinascidins and related compounds |
| US7407327B2 (en) * | 2003-03-21 | 2008-08-05 | Seagate Technology Llc | Method and system for withstanding shock in a spindle motor bearing |
| PT1689404E (pt) | 2003-11-13 | 2008-12-15 | Pharma Mar Sau | Combinação de et-743 com pró-fármacos de fluorouracil para o tratamento do cancro |
| WO2006046079A1 (en) | 2004-10-29 | 2006-05-04 | Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal | Formulations comprising ecteinascidin and a disaccharide |
| WO2006094012A2 (en) * | 2005-03-02 | 2006-09-08 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Pentacyclic alkaloid compounds and methods of use thereof |
| GB0522082D0 (en) | 2005-10-31 | 2005-12-07 | Pharma Mar Sa | Formulations |
| WO2007092379A2 (en) * | 2006-02-06 | 2007-08-16 | Sears Barry D | Sesamol derivatives as novel inhibitors of arachidonic acid formation |
| JP6382516B2 (ja) | 2010-11-12 | 2018-08-29 | ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ | 抗腫瘍アルカロイドを用いる、組み合わせの治療法 |
| JOP20190254A1 (ar) | 2017-04-27 | 2019-10-27 | Pharma Mar Sa | مركبات مضادة للأورام |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4273773A (en) | 1979-09-24 | 1981-06-16 | American Home Products Corporation | Antihypertensive tricyclic isoindole derivatives |
| JPS59225189A (ja) | 1983-06-03 | 1984-12-18 | Shionogi & Co Ltd | キノナミン誘導体およびその製造法 |
| JPS6084288A (ja) | 1983-10-13 | 1985-05-13 | Shionogi & Co Ltd | シアノキノナミンアセテ−ト類およびその製造法 |
| US5089273A (en) | 1986-06-09 | 1992-02-18 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B and 770 |
| US5149804A (en) * | 1990-11-30 | 1992-09-22 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins 736 and 722 |
| US5256663A (en) * | 1986-06-09 | 1993-10-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compositions comprising ecteinascidins and a method of treating herpes simplex virus infections therewith |
| JP2562162B2 (ja) * | 1986-06-09 | 1996-12-11 | ユニバーシティ・オブ・イリノイ | エクテインアシジン７２９、７４３、７４５、７５９ａ、７５９ｂおよび７７０ |
| ES2108165T3 (es) | 1992-06-19 | 1997-12-16 | Hoechst Ag | Compuestos policiclicos 31668p y 31668u, un procedimiento para su produccion y su uso como agentes antibioticos o antitumorales. |
| US5426108A (en) | 1993-11-10 | 1995-06-20 | American Cyanamid Company | Antibiotic 31F508 ALPHA1, ALPHA2, BETA1 and BETA2 |
| US5478932A (en) * | 1993-12-02 | 1995-12-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins |
| US5721362A (en) * | 1996-09-18 | 1998-02-24 | President And Fellows Of Harvard College | Process for producing ecteinascidin compounds |
| US5809563A (en) * | 1996-11-12 | 1998-09-15 | Institute For The Development Of Emerging Architectures, Llc | Method and apparatus utilizing a region based page table walk bit |
| US5985876A (en) * | 1997-04-15 | 1999-11-16 | Univ Illinois | Nucleophile substituted ecteinascidins and N-oxide ecteinascidins |
| PT1067933E (pt) * | 1998-04-06 | 2007-11-15 | Univ Illinois | Ecteinascidinas semi-sintéticas |
| TR200003470T2 (tr) | 1998-05-11 | 2001-06-21 | Pharama Mar, S.A. | Ecteinascidin 743 Metabolitleri |
| US6124292A (en) | 1998-09-30 | 2000-09-26 | President And Fellows Of Harvard College | Synthetic analogs of ecteinascidin-743 |
| MY130271A (en) | 1999-05-14 | 2007-06-29 | Pharma Mar Sa | Hemisynthetic method and new compounds |
| WO2001053299A1 (en) * | 2000-01-19 | 2001-07-26 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Compounds of the saframycin-ecteinascidin series, uses, and synthesis thereof |
| BRPI0110024B8 (pt) | 2000-04-12 | 2021-05-25 | Pharma Mar Sa | derivados de ecteinascidina antitumorais, composição farmacêutica que os compreende e uso dos mesmos |
| MXPA02011319A (es) * | 2000-05-15 | 2003-06-06 | Pharma Mar Sa | Analogos antitumorales de ecteinascidina 743. |
-
1999
- 1999-05-11 TR TR2000/03470T patent/TR200003470T2/xx unknown
- 1999-05-11 CN CNB2005100544181A patent/CN100339375C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-11 DE DE69923965T patent/DE69923965T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-11 US US09/309,947 patent/US6316214B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-11 CA CA002331593A patent/CA2331593C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-11 EP EP99924169A patent/EP1077698B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-11 IL IL13960799A patent/IL139607A0/xx active IP Right Grant
- 1999-05-11 NZ NZ508585A patent/NZ508585A/xx unknown
- 1999-05-11 SK SK1715-2000A patent/SK285069B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-05-11 AT AT99924169T patent/ATE289810T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-05-11 CN CNB2006100944780A patent/CN100548988C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-11 HU HU0101960A patent/HUP0101960A3/hu unknown
- 1999-05-11 KR KR1020007012616A patent/KR100643092B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-05-11 AU AU40737/99A patent/AU759281B2/en not_active Ceased
- 1999-05-11 CN CNB998085200A patent/CN1195514C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-11 PL PL344183A patent/PL192409B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-05-11 JP JP2000547976A patent/JP4583598B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-11 CZ CZ20004183A patent/CZ302168B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-05-11 WO PCT/US1999/010233 patent/WO1999058125A1/en active IP Right Grant
- 1999-05-11 ES ES99924169T patent/ES2239442T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-11 RU RU2000131178/04A patent/RU2225864C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-11 BR BR9910419-9A patent/BR9910419A/pt not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-11-10 IL IL139607A patent/IL139607A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-10 NO NO20005671A patent/NO318081B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-12-05 BG BG105023A patent/BG65235B1/bg unknown
-
2001
- 2001-10-03 US US09/971,852 patent/US6867334B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-12-10 US US11/009,237 patent/US7115743B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-06-09 JP JP2010131960A patent/JP2010215656A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2225864C2 (ru) | Метаболиты эктейнасцидина-743, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения | |
| US5985876A (en) | Nucleophile substituted ecteinascidins and N-oxide ecteinascidins | |
| US20090247533A1 (en) | Ecteinascidins | |
| MXPA00011064A (en) | Metabolites of ecteinascidin 743 | |
| EP1758904B1 (en) | Flavopereirine derivatives for cancer therapy | |
| Feyns et al. | Synthesis of propranolol mustard as a possible lung-specific antitumor agent | |
| CN116120327A (zh) | β-榄香烯13,14-位对称的双取代衍生物及其制备方法和应用 | |
| MXPA99009503A (en) | Nucleophile substituted ecteinascidins and n-oxide ecteinascidins |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110512 |