JPS59225189A - キノナミン誘導体およびその製造法 - Google Patents
キノナミン誘導体およびその製造法Info
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- JPS59225189A JPS59225189A JP10002383A JP10002383A JPS59225189A JP S59225189 A JPS59225189 A JP S59225189A JP 10002383 A JP10002383 A JP 10002383A JP 10002383 A JP10002383 A JP 10002383A JP S59225189 A JPS59225189 A JP S59225189A
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- Japan
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- cyanoquinonamine
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
Ａ０発明の概要
本発明ハシアノキノナミン（Ｃｙａｎｏｑｕｉｎｏｎａ
ｔｎｉ ｎ ）および、キノナεン（Ｑｕｉｎｏｎａｍ
ｉｎｅ ）のシアノ化による同化合物の製造法に関する
。
ｔｎｉ ｎ ）および、キノナεン（Ｑｕｉｎｏｎａｍ
ｉｎｅ ）のシアノ化による同化合物の製造法に関する
。
Ｂ、先行技術
キノナ＝ ’ン（Ｑｕｉｎｏｎａｍｉｎ ） Ａは、主
としてシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｒ＋＋ｉｓ）
属に属する菌により産生される。キノナミンＡと同一化
合物であると推定されるものとしてシュードモナス・フ
ルオレッセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎｕｓ ｒｌｕｏｒ
ｅｓｃｅｎｓ ） Ａｇ３−２より産生されるＹ−／乙
’ｌ−１２（１（特開昭ｊ７−／ざ６３３）、シュード
モナス・フルオレッセンスＳＣ／２乙９オより産生され
るＥＭ ３夕／９（Ｊ、ＡｎＬｉｂｉｏｔｉｒ、ｓ ３
乙、／９θ−／９３（／９ざ３））が知られている。
としてシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｒ＋＋ｉｓ）
属に属する菌により産生される。キノナミンＡと同一化
合物であると推定されるものとしてシュードモナス・フ
ルオレッセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎｕｓ ｒｌｕｏｒ
ｅｓｃｅｎｓ ） Ａｇ３−２より産生されるＹ−／乙
’ｌ−１２（１（特開昭ｊ７−／ざ６３３）、シュード
モナス・フルオレッセンスＳＣ／２乙９オより産生され
るＥＭ ３夕／９（Ｊ、ＡｎＬｉｂｉｏｔｉｒ、ｓ ３
乙、／９θ−／９３（／９ざ３））が知られている。
゛Ｃ０構成
本発明者らは土壌および泥漿からの分離菌を用イテキ／
すＥ ン（Ｑｕｉｎｏｎａｍｉｎ ） Ａを分離し、
こしｆｅシアノ化することによるシアノキノナミンの製
造方法を確立し１本発明を完成した。
すＥ ン（Ｑｕｉｎｏｎａｍｉｎ ） Ａを分離し、
こしｆｅシアノ化することによるシアノキノナミンの製
造方法を確立し１本発明を完成した。
シアノキノナミン（Ｃｙａｎｏｑｕ ｉｎｏｎａｍｉ
ｎ ）の理化学的性状は下記のとおりである。
ｎ ）の理化学的性状は下記のとおりである。
ａ、融点
１３乙−７５ｇ℃（分解）（塩酸塩／ｇθ’Ｃ（分解）
）ｂ、紫外線吸収スペクトル λＭ００Ｈ： ２７０ｎｍ、 （ｇ ：９．２．００）
ｎＪＩＸ Ｃ１赤外線吸収スペクトル （クロロホルム）（第１図参照） ｄ、呈色反応 ドラーゲンドルフ反応 陽性 ｅ、外観 黄色結晶 ｆ、 ’Ｈ−核磁気共鳴スベクトル （クロロホルム（ＣＤＣＪ、）中、２θθＭＨｚ、内部
基準ＴＭＳ ） （第２図参照） ｇ、 ／３ｃ−核磁気共鳴スペクトル （クロロホルム（ＣＤＣＪ、）中、／θθＭＨｚ、内部
基準ＴＭＳ ’） δ、 ／Ｉ乙、／Ｉｓ、／ざθＳすＶ−８，／７乙、
θ２ｓ 、／！；乙、ｇ７ｓ。
）ｂ、紫外線吸収スペクトル λＭ００Ｈ： ２７０ｎｍ、 （ｇ ：９．２．００）
ｎＪＩＸ Ｃ１赤外線吸収スペクトル （クロロホルム）（第１図参照） ｄ、呈色反応 ドラーゲンドルフ反応 陽性 ｅ、外観 黄色結晶 ｆ、 ’Ｈ−核磁気共鳴スベクトル （クロロホルム（ＣＤＣＪ、）中、２θθＭＨｚ、内部
基準ＴＭＳ ） （第２図参照） ｇ、 ／３ｃ−核磁気共鳴スペクトル （クロロホルム（ＣＤＣＪ、）中、／θθＭＨｚ、内部
基準ＴＭＳ ’） δ、 ／Ｉ乙、／Ｉｓ、／ざθＳすＶ−８，／７乙、
θ２ｓ 、／！；乙、ｇ７ｓ。
／ｇ７θ／Ｓ、／’１３θθＳ、／弘θワ乙８４／３乙
２ざＳ。
２ざＳ。
／３０ざ３９．／２９θθＳ 、 ／２７２１Ａｓ 、
／、２０ｆ３ｔｌ 。
／、２０ｆ３ｔｌ 。
／／７ｐハ、／／乙、７グＳ、乙０９７ｑ、乙θ７θｑ
。
。
５９θ２ｄ、！；乙、！；２ｄ、３１ワ７ｄ、、５”よ
／！；ｄ 、！；’Ａ７０ｄ 。
／！；ｄ 、！；’Ａ７０ｄ 。
３０．２７ｄ、’ｌｌざθｑ、ｌｌｔθθ７ ｔ 、２
ｓ、ｔｌｑｔ、 、２１ＡＡｔｌ−ｔ 。
ｓ、ｔｌｑｔ、 、２１ＡＡｔｌ−ｔ 。
２／Ｉ１．７ｑ、／３．乙９ｑ、ざ夕３ｑ。
上記の性状によりシアノキノナミン（Ｃｙａｎｏｑｕｉ
ｎｏ−ｎａｒｎｉｎ ）は以下に示す構造式（Ｉ）で表
わされると推定できる。
ｎｏ−ｎａｒｎｉｎ ）は以下に示す構造式（Ｉ）で表
わされると推定できる。
本発明においては、シアノキノナミンの原料としてバー
ジ−のマニュアル第ざ版（Ｂｃｒｇｅｙｓ Ｍａｎｕａ
ｌｏｒＤｅＬｅｒｍｉｎａｔｉｖｅＢａｃｔｅｒｉｏｌ
ｏｇｙ 、Ｊ’ Ｌｈ Ｈ）Ｊｉｔｉｏｎ ）に記載さ
れているシュードモナス・フルオレッセンス（Ｐｓｅｕ
ｄｏｍｏｎｕｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ ）、 タ
イプ■より産生されたキノナミン（Ｑｕｉｎｏｎａ＋ｎ
ｊｎ ）を使用した。
ジ−のマニュアル第ざ版（Ｂｃｒｇｅｙｓ Ｍａｎｕａ
ｌｏｒＤｅＬｅｒｍｉｎａｔｉｖｅＢａｃｔｅｒｉｏｌ
ｏｇｙ 、Ｊ’ Ｌｈ Ｈ）Ｊｉｔｉｏｎ ）に記載さ
れているシュードモナス・フルオレッセンス（Ｐｓｅｕ
ｄｏｍｏｎｕｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ ）、 タ
イプ■より産生されたキノナミン（Ｑｕｉｎｏｎａ＋ｎ
ｊｎ ）を使用した。
なおキノナミンＡの理化学的性状は下記のとおりであっ
た。
た。
ａ１分子式
％式％
ｂ、紫外線吸収スペクトル
ｅＯＨ
λ ：２７θ！濡 （Ｅ′係 ／乙０）ｍａＸ
１０ｎＣ０赤外線吸
収スペクトル （クロロホルム中） （第３図参照） ＋１． 呈色反応 ドラーゲンドルフ反応 陽性 ｅ、外観 黄色非結晶性粉末 ｆ、 Ｈ−核磁気共鳴スペクトル （クロロホルム（ＣＤ（１３）中、２θθＭ１毛、内部
基準’ＩＭＳ ） ＯＣＲ，２のシグナルが認められた。
１０ｎＣ０赤外線吸
収スペクトル （クロロホルム中） （第３図参照） ＋１． 呈色反応 ドラーゲンドルフ反応 陽性 ｅ、外観 黄色非結晶性粉末 ｆ、 Ｈ−核磁気共鳴スペクトル （クロロホルム（ＣＤ（１３）中、２θθＭ１毛、内部
基準’ＩＭＳ ） ＯＣＲ，２のシグナルが認められた。
ｇ、７３Ｃ−核磁気共鳴スペクトル（キノナミンＡのジ
アナチル体を使用） （クロロホルム（ＣＤＣＪＪ）中、／θＯＭ庵、内部基
準ＴＭＳ ） δｙ１３ ／Ｉ ｇ、、２ｓ 、／１ｒ０９ｓ 、
／７２Ｊ’ｓ 、 ／Ａ９９Ｓ 。
アナチル体を使用） （クロロホルム（ＣＤＣＪＪ）中、／θＯＭ庵、内部基
準ＴＭＳ ） δｙ１３ ／Ｉ ｇ、、２ｓ 、／１ｒ０９ｓ 、
／７２Ｊ’ｓ 、 ／Ａ９９Ｓ 。
／乙９グｓ、／！；乙、ｓｓ、ｉ弘ざ／Ｓ、／ｌ１２．
９Ｂ＋／ｌ／１０３ｓ 、／３７３ｓ 、／３１タＳ、
／３θグＳ。
９Ｂ＋／ｌ／１０３ｓ 、／３７３ｓ 、／３１タＳ、
／３θグＳ。
７２ｇ３ｄ、／２１．．９ｓ 、／２３θＳ＋ Ｊ’
３−グｄ、乙１０Ｃ１。
３−グｄ、乙１０Ｃ１。
乙０７ｑ、！；７６ｄ、！；７２ｄ、夕３．２ｄ、！；
θざｄ。
θざｄ。
ゲ２θｄ、弘１９Ｌ、グｚ、ｔｑ、ユ’Ａ９Ｌ、２弘ざ
し。
し。
２２．９ｑ、２１０ｑ 、／ざ２ｑ、／１９ｑ、ざ夕ｑ
キノナミンＡについては、昭和ｊざ年！ｉ月２７日に行
われた日本抗生物質学術協議会研究会で詳細が発表され
た。
キノナミンＡについては、昭和ｊざ年！ｉ月２７日に行
われた日本抗生物質学術協議会研究会で詳細が発表され
た。
また上記の性状により９本発明者らが使用したキノナミ
ンＡは前記の公知化合物と同一であると推定される。
ンＡは前記の公知化合物と同一であると推定される。
次にシアノキノナミンを製造する方法を具体的に示す。
構造式（Ｉ）において７位が水酸基であるキノナミンＡ
に、水を溶媒に用いシアノ化剤として、シアン化ナトリ
ウム、シアン化カリウムなどを加え。
に、水を溶媒に用いシアノ化剤として、シアン化ナトリ
ウム、シアン化カリウムなどを加え。
反応を室温（／〜３θ’Ｃ）下１弱アルカリ性、好まし
くはｌ）Ｈ７３−（ｌ＞ｊ付近に保つ緩衝液中で行う。
くはｌ）Ｈ７３−（ｌ＞ｊ付近に保つ緩衝液中で行う。
以下９反応液を濾過しＰ液を常法に従って処理すること
により１本発明目的化合物シアノキノナミンを好収率で
得ることができる。
により１本発明目的化合物シアノキノナミンを好収率で
得ることができる。
シアノキノナミンは、ダラム陽性菌、ダラム陰性菌に対
して抗菌力を有しており、医薬、動物薬または消毒薬と
して利用できる。
して抗菌力を有しており、医薬、動物薬または消毒薬と
して利用できる。
次ニダラム陽性菌として、スタフィロコッカス・アウレ
ウス（’５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ
、 ） Ｆ Ｄ Ａλθ９ＰＪＣ−／（表／中ではＪ
Ｃ−／と略す）、ダラム陰性菌として、エシェリキア・
コＩＪ （Ｅｓｃｈｅｒｉ−ｃｈｉａ ｃｏｌｉ、 ）
ＮＩＨＪ ＪＣ−２（表／中テハＪＣ−２と略す）
のそれぞれに対するキノナεンＡおよびシアノキノナミ
ンの抗菌作用を以下に示すパルプディスク法により測定
し、結果を表／に示す。
ウス（’５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ
、 ） Ｆ Ｄ Ａλθ９ＰＪＣ−／（表／中ではＪ
Ｃ−／と略す）、ダラム陰性菌として、エシェリキア・
コＩＪ （Ｅｓｃｈｅｒｉ−ｃｈｉａ ｃｏｌｉ、 ）
ＮＩＨＪ ＪＣ−２（表／中テハＪＣ−２と略す）
のそれぞれに対するキノナεンＡおよびシアノキノナミ
ンの抗菌作用を以下に示すパルプディスク法により測定
し、結果を表／に示す。
０直径Ａｖｕｎのパルプディスクを表／に示す各濃度の
薬液に浸したものによる培地上の各菌発育阻止円の直径
（Ｗ）により抗菌作用を示す。
薬液に浸したものによる培地上の各菌発育阻止円の直径
（Ｗ）により抗菌作用を示す。
（以下余白）
注 士痕跡 −活性なし
なおシアノキノナミンは、キノナミンＡに比べてかなり
安定性がよいことが特徴であり９表／に示すような抗菌
作用をもつことは、極めて重要であると考えられる。
安定性がよいことが特徴であり９表／に示すような抗菌
作用をもつことは、極めて重要であると考えられる。
またシアノキノナミンは、抗腫瘍作用も有し。
Ｐ３ｇざマウス白血病に対し、／θダＡｑの腹腔内投与
で延命効果が見られた。
で延命効果が見られた。
したがって、シアノキノナミンは、経口的または非経口
的に人または動物に投与される。常用される賦形剤、安
定化剤、保存在、湿潤剤、界面活性剤などを用いて１錠
剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤などとして経口
投与することも可能であるし一注射剤、塗布剤、坐剤な
どとして非経口で投与することも可能である。これら化
合物の投与量は治療目的に応じて変更する。
的に人または動物に投与される。常用される賦形剤、安
定化剤、保存在、湿潤剤、界面活性剤などを用いて１錠
剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤などとして経口
投与することも可能であるし一注射剤、塗布剤、坐剤な
どとして非経口で投与することも可能である。これら化
合物の投与量は治療目的に応じて変更する。
以下の実施例においてシアノキノナミンの製造例を示す
が、同実施例は何ら本願発明を限定するものではない。
が、同実施例は何ら本願発明を限定するものではない。
実施例
式（Ｉ）において７位が水酸基であるキノナミンＡＩＯ
０１Ｒｇを夕０ｔｎｌの０／Ｍリン酸二水素ナトリウム
に溶解し、これにシアン化ナトリウム２’ｌ！ｉ■を加
え、水酸化ナトリウムの水溶液を用いてｐＨ７９に調節
後、室温下、１時間攪拌する。次に。
０１Ｒｇを夕０ｔｎｌの０／Ｍリン酸二水素ナトリウム
に溶解し、これにシアン化ナトリウム２’ｌ！ｉ■を加
え、水酸化ナトリウムの水溶液を用いてｐＨ７９に調節
後、室温下、１時間攪拌する。次に。
反応液を濾過し、枦液を３０−の塩化メチレンにて２回
抽出後、塩化メチレン層を水洗し、塩化メチレンを留去
することによりｇ７ｑの黄色針状結晶として本発明目的
化合物シアノキノナミンを得る。
抽出後、塩化メチレン層を水洗し、塩化メチレンを留去
することによりｇ７ｑの黄色針状結晶として本発明目的
化合物シアノキノナミンを得る。
第１図はシアツキノナεンのクロロホルム中における赤
外線吸収スペクトルを示し、、第２図はシアノキノナミ
ンのクロロホルム（ＣＤＣＪ、）中の′Ｈ−核磁気共鳴
スベクトルを示し、第３図はキノナミンＡのクロロホル
ム中における赤外線吸収スペクトルを示す。 特許出願人 塩野義製薬株式会社 代 理 人 弁理士 岩崎 光隆 手続補正書坊式） 昭和５８年１０月ｚ！７日 １、事件の表示 昭和５８年特許願第１０００２３号 ２、発明の名称 キノナミン誘導体およびその製造法 （本手続補正書により補正） ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 ４、代理人 住所 大阪市福島区鷺洲５丁目１２番４号〒５５３塩野
義製薬株式会社 特許部 （電話０６−４５８−５８６１） 乙、補正の対象 明細書の発明の名称の欄 ７補正の内容 明細書の発明の名称を「キノナミン誘導体およびその製
造法」に訂正する。 と添付書類の目録 （１）訂正願書（正副） 各７通（２）委任状
７通 以上
外線吸収スペクトルを示し、、第２図はシアノキノナミ
ンのクロロホルム（ＣＤＣＪ、）中の′Ｈ−核磁気共鳴
スベクトルを示し、第３図はキノナミンＡのクロロホル
ム中における赤外線吸収スペクトルを示す。 特許出願人 塩野義製薬株式会社 代 理 人 弁理士 岩崎 光隆 手続補正書坊式） 昭和５８年１０月ｚ！７日 １、事件の表示 昭和５８年特許願第１０００２３号 ２、発明の名称 キノナミン誘導体およびその製造法 （本手続補正書により補正） ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 ４、代理人 住所 大阪市福島区鷺洲５丁目１２番４号〒５５３塩野
義製薬株式会社 特許部 （電話０６−４５８−５８６１） 乙、補正の対象 明細書の発明の名称の欄 ７補正の内容 明細書の発明の名称を「キノナミン誘導体およびその製
造法」に訂正する。 と添付書類の目録 （１）訂正願書（正副） 各７通（２）委任状
７通 以上
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）下記の理化学的性状を有するシアノキノナミンお
よびその塩。 ａ、融点 ／３１．−１５ｆＣ（分解）（塩酸塩／ｌＯ”ｃ（分解
））ｂ、紫外線吸収スペクトル ｃＯＨ λ ：２７θｎｍ （ε＝９２θθ）１１８Ｘ Ｃ０赤外線吸収スペクトル （クロロホルム中） （第１図参照） ｄ、呈色反応 ドラーゲンドルフ反応 陽性 ｅ、外観 黄色結晶 ｆ、’Ｈ−核磁気共鳴スベクトル （クロロホルム（ＣＤＣＪ３）中、２０θＭｌ］ｚ、内
部基準ＴＭＳ） （第２図参照）ｇ、／ＪＣ−核
磁気共鳴スペクトル （クロＩｌｌ ホＪｌ／Ａ （ＣＤＣＪ３） 中、ｉ
ｏθＭＨｚ、内部基準ＴＭＳ ） δ、／ざ乙、／ざＳ、／ざｏｚａｓ、ｉ’ｙｔ、θ２Ｓ
、／タ乙、４’７ ｓ ＋／グＺθ／Ｓ、／グ３．θθ
ｓ、／弘θ９乙Ｓ、／３乙、、２ＪＳｌ／３θｇ３ｇ
、 ／２９θθｓ 、 ／２７２１Ａｓ 、 ／ ２０
１３ｄ 。 ｉｉ’ｙ、ダレワｓｏ／／乙、７ｔＡｓ 、１，０９７
ｑ 、乙θ７θｑ。 ３９．０２ｄ、！；乙、３；２ｄ、！；！；、ワ７ｄ
、５−タ／３ｄ、！；ｌＡ７θｄ。 ！；０２７ｄ、弘ｌざθｑ、弘θθ／Ｌ、２まグ９ｔ、
λ弘乙グｔ。 ２１’１７ｑ 、／ま乙９ｑ、ざｊ３ｑ。 （２）キノナミンをシアノ化してシアノキノナミンを得
ることを特徴とするシアツキノナεンの製造法。 （３）シアノキノナミンまたは、その製薬上許容される
塩を含有することを特徴とする抗菌剤および抗腫瘍剤
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10002383A JPS59225189A (ja) | 1983-06-03 | 1983-06-03 | キノナミン誘導体およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10002383A JPS59225189A (ja) | 1983-06-03 | 1983-06-03 | キノナミン誘導体およびその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59225189A true JPS59225189A (ja) | 1984-12-18 |
Family
ID=14262943
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10002383A Pending JPS59225189A (ja) | 1983-06-03 | 1983-06-03 | キノナミン誘導体およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59225189A (ja) |
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5256663A (en) * | 1986-06-09 | 1993-10-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compositions comprising ecteinascidins and a method of treating herpes simplex virus infections therewith |
| US6867334B2 (en) | 1998-05-11 | 2005-03-15 | Pharma Mar, S.A. | Metabolites of ecteinascidin 743 formed by human cytochrome CYP3A4 |
| US7202361B2 (en) | 2000-04-12 | 2007-04-10 | Pharmamar | Antitumoral ecteinascidin derivatives |
| US7241892B1 (en) | 1999-05-14 | 2007-07-10 | Pharma Mar, S.A. | Hemisynthetic method and new compounds |
| US7247629B2 (en) | 2000-05-15 | 2007-07-24 | Pharma Mar, S.A. | Antitumoral analogs of et-743 |
| KR100830717B1 (ko) | 2000-05-15 | 2008-05-20 | 파르마 마르, 에스.에이. | Ｅｔ-743의 항종양성 동족체 |
| US7420051B2 (en) | 2000-05-15 | 2008-09-02 | Pharma Mar, S.A. | Synthetic process for the manufacture of an ecteinaschidin compound |
| US7759345B2 (en) | 2001-07-17 | 2010-07-20 | Pharma Mar, S.A. | Antitumoral derivatives of ET-743 |
| US7763615B2 (en) | 2001-08-07 | 2010-07-27 | Pharma Mar, S.A. | Ecteinascidin analogs for use as antitumour agents |
| US7767659B2 (en) | 2002-02-04 | 2010-08-03 | Pharma Mar, S.A. | Synthesis of naturally occurring ecteinascidins and related compounds |
| US7919493B2 (en) | 2000-04-12 | 2011-04-05 | Pharma Mar, S.A. | Anititumoral ecteinascidin derivatives |
| US10538535B2 (en) | 2017-04-27 | 2020-01-21 | Pharma Mar, S.A. | Antitumoral compounds |
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-
1983
- 1983-06-03 JP JP10002383A patent/JPS59225189A/ja active Pending
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| US7420051B2 (en) | 2000-05-15 | 2008-09-02 | Pharma Mar, S.A. | Synthetic process for the manufacture of an ecteinaschidin compound |
| US8012975B2 (en) | 2000-05-15 | 2011-09-06 | Pharma Mar, S.A. | Antitumoral analogs of ET-743 |
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