JPH021489A - 結晶性β―ラクタム溶媒和物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［式中、星印はＲ−絶対立体配置を示す］で示されるβ
−ラクタム抗生物質は、有用かつ新規な、経口で活性な
抗生物質である。この抗生物質は、米国特許第４，３３
５．．２１１号およびヨーロッパ特許第１４，４７６号
に一般式で記載されている。またこの化合物は、ヨーロ
ッパ特許出願第２６６８９６号に具体的に記載されてい
る。便宜上、上の式で示される化合物の無水形を“ＬＹ
２２８２３８”と呼ぶ。

本発明は、ＬＹ２２８２３８　１モル当たり２゜５モル
の水を有するＬＹ２２８２３８の溶媒和物に関するもの
である。便宜上、この高水和物をＬＹ２２８２３８　２
．５水和物（“２．５水和物パ）と呼ぶ。この化合物は
、親化合物の薬学的に優れた２、５水和物である。この
結晶性２．５水和物ハ、広範な相対湿度範囲（即ち、約
３０％〜約１００％）、とりわけこの化合物を含有する
完成品（市販品として）の製造およびその後の貯蔵（約
３０％）においておこり得る湿度範囲で安定である。更
に、この結晶性２．５水和物は、親化合物の無定形形ｊ
７３より優れたバルク密度を有しており、カプセルに充
填するための優れた形態である。

ＬＹ２２８２３８結晶性２．５水和物は、以下のＸ線粉
末回折パターンを有している：表 ｄ　　　　　　　　　Ｉ／Ｉ。

２３．８６　　　　　　．０６ １４．７４　　　　　　．１２ １０．２３　　　　　　．０７ ９．４６　　　　　１．００ ６．８９　　　　　　．０９ ６．４２　　　　　　．１５ ６．３０　　　　　　　、］、５ ５．８９　　　　　　．２１ ５．２２　　　　　　．２６ ４．８８　　　　　　．０５ ４．６１　　　　　　．１２ ４．５８　　　　　　．１６ ４．４０　　　　　　．８０ ４．２９　　　　　　．８４ ４．０９　　　　　　．３６ ４．０１　　　　　　．４２ ３．１２　　　　　　．１０ 上のパターンは、ニッケルー濾過した波長λ−１５４０
５６人の調成射線（Ｃｕ：Ｎｉ）で得た。格子面間隔を
“ｄ”欄に、相対強度を“Ｉ／ｌ、”欄に記載する。こ
の２．５水和物は白色微結晶性固形物である。

式（Ｉ）で示される化合物は両性イオンの形態をとり得
、この形態も本発明に包含される。便宜上、式（［）で
示される化合物を“Ｉ−Ｙ　２２８２３８　”と呼び、
本発明の化合物を“ＬＹ２２８２３８　２゜５水和物パ
、゛結晶性２．５水和物°゛またはより簡潔に“２．５
水和物パと呼ぶ。

本発明の“２．５水和物”は事実上、ＬＹ２２８２３８
：水和の水のモル比が１ご２．５である化合物または複
合体であるらしい。この比は、通常起こり得る湿度範囲
で一定であるらしい。本発明開示目的のために、表のＸ
線粉末回折パターンで特徴づけられる化合物を単に２．
５水和物と呼ぶ。

２５永和物は、親化合物の無水物または種々のアルコー
ルまたはその他の溶媒和物から製造することができる。

好ましい出発物質は、ＬＹ２２８２３８の無水物または
エタ／−ル溶媒和物である。

従って本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を含有する
水性溶液を凍結乾燥し、得られた固形物を水から結晶化
させることからなる、式（Ｉ）で示される化合物の結晶
性２５水和物の製造方法を提供するものである。

上の出発物質をまず、通常６Ｎ（またはより希薄な）塩
酸または好ましくは酢酸である酸を加えた最少量の水に
溶解する。本発明の２，５水和物の好ましい製造法は、
水中１％酢酸溶液を使用する。溶液を調製した後、この
溶液を１１！！過し、凍結乾燥する。次いで、得られた
粉末を水から結晶化させる。固形物１グラム当たり、本
釣５−２０グラム、好ましくは約１０グラムを使用する
。３０５０°Ｃで溶液を調製し、次いて結晶の生成が終
了するまで室温（２０−３０’Ｃ）で溶液を放置すると
最も好都合に結晶化が行われる。次ぎに、得られた生成
物を、減圧濾過または遠心の様な常法により回収するこ
とができる。所望により、結晶を少爪の水で洗浄し、例
えば清浄な空気浴中で乾燥させることができる。

前記の如く、本発明は更に、式（Ｉ）で示される化合物
の結晶性２．５水和物を活性成分とし、１またはそれ以
上の薬学的に許容し得る担体、賦形剤または補形薬を含
有してなる医薬製剤を提供するものである。これらの医
薬組成物は、温血動物のグラム陽性およびグラム陰性菌
感染症の制御に有用である。

経口投与用組成物（例えば錠剤およびカプセル剤）の場
合、“適当な担体、賦形剤または補形薬″なる語句は、
例えば７０ツブ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、
トラガカント、ポリビニルピロリジン（ホビドン）、メ
チルセルロース、エチルセルロース、カルホキジメチル
セルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、シュクロースおよびデンプンの様な結合剤；例
えばトウモロコシデンプン、ゼラチン、ラクトース、シ
ュクロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトー
ル、リン酸二カルシウム、塩化すトリウムおよびアルギ
ン酸の様な充填剤および担体；クロスカルメロースナト
リウム、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン、ナ
トリウムデンプングリコレート、アルギン酸の様な崩壊
剤およびラウリル硫酸ナトリウムの様な湿潤剤：および
ステアリン酸マグネシウムおよびその他の金属ステアリ
ン酸塩、ステアリン酸、シリコーン流動体、タルク、ロ
ウ、オイルおよびコロイド状シリカの様な潤滑剤の如き
通常の捕形薬を意味する。ペパーミント、ウィンターグ
リーンの浦、チェリー香料等の様な首香剤を使用しても
よい。剤形の外観をより美しくしたり製剤の識別を助け
るために、着色剤を加えるのが望ましいことがある。当
業者既知の方法によって錠剤をコーティングすることも
できる。

本発明の医薬組成物は、ａ）水性または油性懸濁液、溶
液、乳濁液またはシロップ；またはｂ）使用前に水また
はその他の適当な賦形剤で調製される乾燥粉末のいずれ
かであってよい経口用液体製剤の形態とすることもでき
る。この（羨な経口用液体製剤について使用する場合、
“適当な担体、賦形剤または補形薬゛なる語句は、アカ
シア、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース
、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロースを加えたセルロース（Ａ　ｖｉｃｅｌＲ）、キサ
ンタンガムまたはデンプンの様な悲濁化剤；シュクロー
ス、シロップ、グルコース、サッカリン、ソルビトール
またはアスパルテームの様な香味剤ラウリル硫酸ナトリ
ウム、シリコーンオイル、種々のプルロミックス（Ｐｌ
ｕｒｏｍｉｃｓ）″界面活性剤、またはグリセリンの様
な湿潤剤：メチル、プロピルまたはブチルｐ−ヒドロキ
シ安息香酸エステル、またはソルビン酸の様な保存剤；
着色剤、着香剤および塩化ナトリウムの様な塩、クエン
酸、ウィンターグリーンの油またはクエン酸ナトリウム
；およびアーモンド油、分留ココナツ油、水素添加カス
ター油、レシチン、ステアリン酸アルミニウム等の様な
、芳香水、油類およびエステル類の如き通常の添加剤を
意味する。

局所用組成物は、疎水性または親水性ベースの様な“適
当な担体、賦形剤または補形薬”を用いて製剤化するこ
とができる。この様なベースには、軟膏、クリームまた
はローシコンがある。

抗生物質化合物の獣医学的医薬組成物は、農場動物の飼
料または飲み水中に投与することができる。また、化合
物を、長期−または即時−放出性ベースの様な“適当な
担体、賦形剤または浦形薬゛′を用いて乳房的製剤とし
て製剤化することがてきＬＹ２２８２３８の結晶性２．
５水和物はまた、滅菌バイアル、隔壁を備えた開口を有
する滅菌プラスチック袋または滅菌密封アンプルの単位
投与剤形に製剤化することができる。単位投与量当たり
の結晶性２．５水和物化合物の量は、約１００ミリグラ
ム〜約ｌＯダラムの範囲とすることができる。好ましい
量は、単位投与量当たり２００〜５００ミリグラムであ
る。

本発明の結晶性２．５水和物化合物の治療上有効量は、
約２．５＋ｌＩｙ〜約７０ｍ９化合物／に９体重／投与
である。この量は通常、ヒト成人１臼当たり計約２００
ｕ〜約７グラムとなる。

本発明の結晶性２，５水相物抗生物質で治療する間、こ
の抗生物質化合物を１日当たり１回または複数回投与す
ることができる。治療法により、例えば数日間、または
２〜３週間の如き長期間投与する必要があることがある
。１回の投与につき投与される量または投与される合計
量は、感染の性質および重篤度、患者の年令および全身
の健康状態、および式（＋）で示される結晶性２．５水
和物抗生物質化合物に対する、感染に関連する患者およ
び微生物の両者または微生物の耐性に依存するであろう
。

式（Ｉ）で示される化合物のための出発物質’（ＬＹ２
２８２３８）は、式（■）： で示される７β−アミノ（“核パ）化合物をアシル化し
、次いで、上の式においてＲ１で示されるカルボキシ保
護基を除去することによって製造される。

式（Ｉ’ｌ）のカルボキシ保護基Ｒ１は、通常のカルボ
キシ保護基であり、好ましくは立体的に妨害されない基
である。この様な基の例は、ベンジル、および４−メト
キシベンジル、４−ニトロベンジル、４−メチルベンジ
ル、３．５−ジメチルベンジルおよび４−クロロベンジ
ルの様な置換ベンジル基；トリアルキルシリル基（トリ
メチルシリル）の様なシリル基；および２，２．２−）
リクロロエチル、２，２．２−トリブロモエチルおよび
２−ヨードエチル基の様なハロー置換アルキル基である
。

好ましいエステル基は、ベンジルまたは置換ベンジルエ
ステル基である。

式（Ｉ［）で示される７β−アミノ化合物をアシル側鎖
でアシル化するための方法は、６−アミツベニシラン酸
、７−アミツデスアセトキシセフアロスボラン酸および
７−アミノセファロスポラン酸のアシル化のための方法
と同様である。１つの方法は、７β−アミノ核と酸クロ
リドまたは酸プロミドを酸捕捉剤の存在下で合するだけ
でよい。酸クロリドまたは酸プロミドは、系中で製造す
ることができる。その他の方法は、７β−アミン核と、
側鎖を有する遊離カルボン酸形（またはその酸の塩）お
よび縮合剤を合することである。好適な縮合剤には、Ｎ
、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−
ジエチルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジ（ｎ−プロピル
）カルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジ（イソ−プロピル）カ
ルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジアリルカルボジイミド、Ｎ
、Ｎ’−ビス（ｐ−ジメチルアミノフェニル）カルボジ
イミド、Ｎ−エチルＮ’−（４’−二チルモルホリニル
）カルボジイミド等の様なＮ、Ｎ’−ジ置換カルボジイ
ミドがある。その他の好適なカルボジイミド縮合剤は、
シーハン（Ｓ　ｈｅｅｈａｎ）の米国特許第２，９３８
，８９２号およびホフマン等（Ｈｏｆｍａｎｎ　ｅｔ　
ａｌ）の米国特許第３．０６５，２２４号に開示されて
いる。縮合剤として、Ｎ、　Ｎ’−カルボニルジイミダ
ゾールおよびＮ、　Ｎ’−チオニルジイミダゾールの様
なアゾリドを使用することもできる。遊離酸またはその
酸の塩と７β−アミ７核をカップリングさせるために、
オキシ塩化リン、アルコキシアセチレンおよび２−ハロ
ゲノピリジニウム塩（例えば２−クロロピリジニウムメ
チルヨーダイト、２−フルオロピリジニウムメチルヨー
ダイト等）の様な脱水剤を使用することができる。

その他のアシル化法は、まずアシル側鎖を有する遊離カ
ルボン酸形態（または対応する塩）を対応する活性エス
テル誘導体に変換し、次いでこれを、核をアシル化する
ために使用することを必要とする。活性エステル誘導体
は、遊離酸形態を、ｐ−ニトロフェノール、２．４−ジ
ニトロフェノール、トリクロロフェノール、ペンタクロ
ロフェノール、２−クロロ−４，６−シメトキシトリア
ゼン、Ｎクロロスクシンイミド、Ｎ−クロロマレインイ
ミド、Ｎ−クロロフタルイミド、ｌ−ヒドロキシＩＨ−
ベンゾトリアゾールまたは１−ヒドロキシ−６−クロロ
−ＩＨ−ベンゾトリアゾールの様な基でエステル化する
ことによって製造される。

活性エステル誘導体は、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、イソブトキシカルボニル、トリクロロメチ
ルカルボニルおよびイソ−ブタ−２イルカルボニルの様
な基およびアシル側鎖を有するカルボン酸で製造された
混合無水物であってもよい。混合無水物は、アシル側鎖
を有するカルボン酸をアシル化することによって製造さ
れる。

また、アシル側鎖を有するＮ−エトキシカルボニル−２
−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）誘
導体で７β−アミノ核をアシル化することができる。通
常、アシル側鎖を有する遊離酸形態とＥＥＤＱを不活性
な極性有機溶媒（例えばテトラヒドロフラン、アセトニ
トリル等）中で反応させる。得られたＥＥＤＱ誘導体を
そのまま、７β−アミノ核をアシル化するために使用す
る。

７β−アミン化合物をアシル化する更に別の方法は、酵
素に補助される方法の使用を伴う。この様な方法は、１
９８２年６月１５日発行のハシモト等（Ｈａｓｈｉｍｏ
ｔｏ　ｅｔ　ａｌ）の米国特許筒４，３３５゜２１１号
に記載されている。

アシル化の好ましい方法は通常まず核を、例えば、ＤＭ
Ｆ中、Ｎ、Ｎ’−ビス（トリメチルシリル）尿素（ＢＳ
Ｕ）でシリル化することである。ＤＭＦ溶液を低温（−
４５°Ｃ〜−５０°Ｃ）に冷却し、次いでピリジンおよ
びアミノ保護ｍ−メチルスルホンアミドフェニルグリシ
ンの酸クロリド誘導体の塩酸塩を加える。強（５または
６Ｎ）塩酸の添加によってアシル化を抑え、濾過する。

次いで、トリエチルアミンの様な塩基を添加して反応溶
液のｐＨを約６（より好ましくは６．１）に調節するこ
とによって、アシル化生成物を回収する。生成した結晶
を濾取する。

当業者既知の方法によって、アミノ−およびカルボキシ
−保護基を除去する。これらの２タイプの保護基の除去
のための条件の例はそれぞれ、ハスラムの「有機化学に
おける保護基ｊ（Ｅ、　ｌｌａｓｌａｍ。

”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇ
ａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　、　Ｊ。

Ｇ、Ｗ、ＭｃＯｍｉｅ、　Ｅｄ、、　Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐ
ｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　ＮＹ、、　１９７３
．Ｃｈａｐｔｅｒｓ　２　ａｎｄ　５）およびグリーン
の［有機合成における保護基Ｊ　（Ｔ、　Ｌ　Ｇｒｅｅ
ｎｅ、　“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ
　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ″、　Ｊｏｈｎ
　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ
、　Ｎ、Ｙ、、　　１９８１．　Ｃｈａｐｔｅｒｓ５　
ａｎｄ　７）の様な主題における卓越した研究に見いだ
すことができる。

アミノ−およびカルボキシ−保護基の除去法の例は、実
験セク／：Ｉンに見いだすこともできる。

例えば、好ましいｔ−ブトキシカルボニルアミ７−保護
基はトリフルオロ酢酸で除去され、ｐニトロベンジルカ
ルボキシ保護基は水素添加分解によって除去された。

式（ＩＩ）で示される７β−アミノ　３−クロロ　１カ
ルパー１−デチアセフェム化合物は、以下の反応式１に
記載の方法に従い、対応する３−ヒドロキシ化合物から
製造される： 反応式ｌ 　　ＩＩ ↓ Ｉｔ　　ｌ（ じＵ（ＪＲ’ 上の反応式ｌにおいて、Ｒ１はカルボキシ保護基（式（
ＩＴ）についての上の記載と同様）であり、Ａはアミノ
保護基または式： ［式中、Ｒは水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、カル
ボキシ、ハロゲン、アミノで置換されているＣ７〜Ｃｏ
アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル
チオまたはトリフルオロメチルチオ；フェニル、式： （式中、ａおよびａｏは独立して水素、ハロゲン、保護
ヒドロキン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキン、Ｃ４〜Ｃ４アルカ
ノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ７〜Ｃ４アルキ
ルチオ、保護アミノ　Ｃ、”””　Ｃ４アルカノイルア
ミノ、ＣＩ〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、保護カル
ボキシ、カルバモイル、保護ヒドロキシメチル、保護ア
ミノメチルまたは保護カルボキシメチルである） で示される置換フェニル基；式： （式中、ａおよびａｏは上記と同意義を有し、ＺはＯま
たはＳであり、ｍはＯまたはｌである）で示される基：
式： ％式％ （式中、Ｒ３はチエニル、フリル、ベンゾチエニル、ベ
ンゾフリル、インドリル、トリアゾリル、テトラゾリル
、オキサシリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チア
ジアゾリル、および保護アミノ、保護ヒドロキシ、ハロ
ゲン、Ｃ，Ｃ，アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたは
Ｃ５〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ基で置換されてい
るヘテロアリール基である） で示されるヘテロアリールメチル基；式：％式％ （式中、Ｒ４はシクロヘキサ−１，４−ジェニル、フェ
ニル基または式： （ここに、ａおよびａｏは上記と同意義を有する）で示
される置換フェニル基であるか、またはＲ４は上の定義
のＲ３であり、Ｑは保護ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルｉ
）ノイルオキシ、保護カルボキシ、スルホまたは保護ア
ミンである） で示される置換メチル基である］ で示されるアシル基である。

上の反応式ｌにおける最初の反応によって表わされる３
−ヒドロキシ基のスルホニル化（式（■）９式（ＩＩ［
ａ））は、不活性溶媒中、約０°Ｃ〜約３５°Ｃの温度
にて、３吸アミンの存在下で行われる。好適なアミンに
は、トリエチルアミン、トリー（ｎ−ブチル）アミン、
ピリジン、ｔ−ブチルジエチルアミン、シ（イソプロピ
ル）エチルアミン等がある。ヒンダードなトリアルキル
アミンが好ましい。

アシル化試薬は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物
（トリフリック無水物）、トリフルオロメタンスルホニ
ルクロリド（トリフリッククロリド）またはトリフルオ
ロメタンスルホン酸のその他の好適な酸誘導体とするこ
とができる。この工程で有用な不活性溶媒は、クロロホ
ルム、塩化メチレン、トリクロロエタン等の様なハロゲ
ン化炭化水素；テトラヒドロフランの様なエーテル溶媒
；酢酸エチルの様なエステル類；またはアセトニトリル
の様なその他の不活性溶媒である。

トリフリックエステル（式（ＩＩＴａ））は、抽出の様
な通常の単離法によって反応混合物から回収される。

アシル化の間、アシル化し得る側鎖基Ｒにおける反応基
を保護するのが好ましい。例えば、所望のスルホニル化
の生成と競合するアミドの生成を防ぐために、アミン基
置換分を通常のアミノ保護基で保護する。

上の反応式１における第２の（クロル化）反応（式（Ｉ
Ｉ［ａ）９式（Ｉｌａ戸は、塩化リチウムの存在下、中
性溶媒中、約６０°Ｃ〜約９５°Ｃの温度で進行する。

クロル化反応において使用し得る中性の極性溶媒は、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチ
ルピロリドン、アセトニトリル等の溶媒である。ジメチ
ルホルムアミドは好ましい溶媒である。

反応は、約７５°Ｃ〜約８５°Ｃの温度にて、理論量よ
り過剰ｍの塩化リチウム塩を用いて行われるのが好まし
い。

Ｒ１における好ましいカルボキシ保護基はベンジルまた
は置換ベンジル基である。

クロル化反応が終了した後、通常の単離法によって反応
混合物から３−クロロ−１−カルバ−３セフエムエステ
ルを回収し、クロマトグラフィーによって精製する。

反応式（Ｉ）における最初の反応と同様に、クロル化反
応の間、出発物質に存在するアミ７基を保護するのが望
ましい。反応の例では、ベンジル７β−フェノキシアセ
チルアミノ−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ
−１−カルバー１−デチアセフェムー４−カルボキシレ
ートをジメチルホルムアミドに溶解し、過剰量（例えば
３−４モル過剰量）の塩化リチウムを加える。溶液を撹
拌し、約８０°Ｃの温度で約５−６時間加熱する。

反応混合物から定期的に取り出した少量を薄層クロマト
グラフィー（こか（する、二と（こよって、クロル化の
進行を追跡することができる。反応が終了したら、混合
物を水非混和性有機溶媒で希釈し、水洗し、乾燥し、蒸
発させる。得られた粗生成物（ベンジル７β−フェノキ
シアセチルアミノ−３−クロロ−１−カルバー１−ジチ
アセフェム−４カルボキシレート）をクロマトグラフィ
ー（例えばシリカゲルによって）で精製する。

アミン保護基の除去または部分描造式゛″Ａ’ＮＨ゛て
示されるアミ７基の脱離のいずれかである、上の反応式
（Ｉ）における最後の反応（化合物（Ｉｌａ）→化合物
（■））は、当業者に既知の反応である。

アミノ保護基の除去は、式（ＩＩ）で示される化合物の
アシル化およびその後の脱保護について上で挙げた参考
例に教示されている。

上の反応式１に記載されている様な３−クロロ化合物（
式（ＩＩＡ））への３−ヒドロキシ化合物（式（■））
の変換も、エバンス等（Ｄａｖｉｄ　Ａ、　　Ｅｖａｎ
ｓ　ｅｔａｌ、）の米国特許筒４，６７３，７３７号（
Ｉ９８７年６月１６日発行）に記載されている。

７−（アミド）側鎖のアミド結合を切断するための方法
は、当業者に既知である。この様な方法の１つは、スタ
ンパ−等（Ｍ、Ｓ　ｔａｍｐｅｒ　ｅｔ　ａｌ）の米国
特許筒３，５０７，８６２号（Ｉ９７０年４月２１日発
行）に示される如く、塩化ニトロシルを使用する。別の
方法は、（好ましくは窒素）塩基の存在下、五塩化リン
を使用する。後者の方法は、例えば、チョウベット（Ｒ
、Ｃｈａｕｖｅｔｔｅ）の米国特許筒３，５４９，６２
８号（Ｉ９７０年１２月２２日発行）、フエチティヒ等
（Ｂ、　Ｆ　ｅｃｈｔｉｇ　ｅｔ　ａｌ）の米国特許筒
３，６９７，５１５号（Ｉ９７２年１０月１０日発行）
およびハトフィールド（Ｌ、　Ｈａｔｆｉｅｌｄ）の米
国特許筒３．８６８．３６８号（Ｉ９７５年２月２５日
発行）に記載されている。

上の五塩化リン法の改良変法は、ハトフィールド等（Ｌ
、Ｈａｔｒｉｅｌｄ　ｅｔ　ａｌ）の米国特許筒４，２
１１．７０２号（Ｉ９８０年７月８日発行）の議論の如
＜、トリフェニルホスファイト−塩素反応動力学的試薬
を使用する。この試薬の過剰ｆｆ１（２−３当量）を、
ハトフィールド等（Ｌ、　Ｈａｔｒｉｅｌｄ　ｅｔ　ａ
ｔ）の米国特許筒４．２２６，９８６号（Ｉ９８０年Ｉ
Ｏ月７日発行）に記載されている条件と同様、３−エノ
ール　ｌ−カルバー１−デチアセフエム（例えば上の式
（［）で示される化合物）の７−アミド基の切断および
３−ヒドロキシ基のクロル化の両者のために使用するこ
とができる。

式（ｎ）で示される７−アミノ化合物の製造のための更
に別の方法は、ヒラタ等（Ｔ、　Ｈ１ｒａｔａ　ａｔ　
ａｌ）の英国特許出願筒２，０４１，９２３Δ号および
その対応出願（例えばヨーロッパ特許筒１４，４７５号
）に記載されている方法である。この方法は通常、７−
アジド３−ヒドロ−１−カルパー１＝デチアー４−カル
ボキシレート化合物へのフェニルチオールの付加を伴う
。得られた３−チオ−３，４−飽和化合物を対応する３
−スルホキシド化合物に酸化する。この３−スルホキ／
１・化合物をクロルし、得られた３−スルホキシド−３
−クロロ化合物を塩基で処理（スルホキシドを除去する
ために）し、３−クロロ−３−セフェム化合物を得る。

反応式ｌにおける３−ヒドロキシ出発物質（式く■））
は、エバンス等（Ｄ、　Ａ、　Ｅｖａｎｓ　ｅｔ　ａｔ
）の米国特許筒４，６６５，１７１号（Ｉ，９８７年５
月１２日発行）の記載の様にして製造される。３−トリ
フレート同属体（式（Ｉ［Ｉａ）も同様に、米国特許筒
４．６７３，７３７号に記載されている。

以下の製造例および実施例では、核磁気共鳴スペクトル
、高速液体クロマトグラフィー、ツイールドブソープシ
ョンマススペクトル分析および比旋光度をそれぞれ、ｎ
、ｍ、ｒ、、ＨＰＬＣ，ｆ、ｄｍ、ｓ、および０．ｒ、
と略記する。

ｎ、ｍ、ｒ、スペクトルには同時に、それぞれ以下の略
号を使用する：“Ｓ”は−重線であり、”ｄ″は二重線
であり、“ｄｄ”は二重の二重線であり、“ｔ”は三重
線であり、　ｑ″は四重線であり“ｍ”は多重線である
。“ＤＭＳＯ−ｄ、”は、全てのプロトンが重水素で置
換されているジメチルスルホキシドである。

ｎ、ｍ、ｒ、スペクトルは、パリアン・アソシエイト（
Ｖａｒｉａｎ　Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ）ＥＭ　　３９０
　９０Ｍト【ｚｌ　ジエオル（Ｊｅｏｌ）ＦＸ−９０Ｑ
　９０ＭＨｚ。

ブルーカー−コーポレーション（Ｂｒｕｋｅｒ　Ｃｏｒ
ｐｏｒａｔｉｏｎ）　２７０　ＭＨｚまたは５ＱＱＭＨ
ｚ、またはジェネラル・エレクトリック（Ｇｅｎｅｒａ
ｌ　Ｅ　１ｅｃｔｒｉｃ）ＱＥ−３００３００ＭＨｚで
得た。化学シフトは、δ値（テトラメチルシランからの
低磁場百方分率）で表わされる。

製造例１　　ｍ　　（メチルスルホニルアミノ）ベンズ
アルデヒド ｍ−（アミン）ベンズアルデヒドポリマー（Ｉ２１０９
，１０，０モル）、ＴＨＦ（Ｉ２，０００ｚの、および
水（４９５ｉのを合し、室温で一夜撹拌した。

得られたスラリーを約５〜約１０°Ｃに冷却し、ピリジ
ン（Ｉ５８０ｇ、２０モル）を加えた。スラリーに、反
応溶液の温度を約ｌＯ°Ｃに維持しながら、メチルスル
ホニルクロリド（２２９０ｙ、２０モル）を滴下した。

反応を水浴中で一夜撹拌し、この間、浴中の氷は融解し
、反応の温度は約１５°〜２０°Ｃに上昇した。ＴＨＦ
を減圧留去し、残留物にＩＮ塩酸（６ｅ）を加えた。。

得られたスラリーを室温で約８時間撹拌した。スラリー
のオレンジ色顆粒物質をフィルターで集め、水（約６リ
ツトル）で洗浄し、４０°Ｃで４８時間乾燥し、生成物
１８３３ｇを得た。この物質の一部分（９４０ｇ）を、
カーボンブラックおよび炭酸ナトリウムを含有している
酢酸エチル混合物から再結晶させた。この溶液からの２
回の結晶化によって、ｍ−（メチルスルホニルアミノ）
ベンズアルデヒド８７４９を得た：ｎｍ、ｒ１３６０Ｍ
Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ３．０５（ｓ、３）、７．
５−７．９（ｍ、４）、９．９（ｓ、１）。

１０．１（ｓ、１）。

製造例２　　Ｄ、　Ｌ　−２−（アミン）−２−（ｍ−
（メチルスルホニルアミノ）フェニル）アセトニトリル
濃水酸化アンモニウム（４３ｆｆ１２）を１０°Ｃに冷
却した。シアン化ナトリウム（５，４９，１１０ミリモ
ル）、塩化アンモニウム（５，５ｙ、１０２ミリモル）
およびｍ−（メチルスルホニルアミノ）ベンズアルデヒ
ド（Ｉ０，０ｇ、５０　ミリモル）を加え、得られた溶
液を約１０°〜１５°Ｃで４時間撹拌した。

溶液の過剰量のアンモニアを１５℃で減圧留去した。残
留物のｐＨを濃塩酸の添加によって７．０に調節した。

得られた溶液を酢酸エチル（６×）で抽出し、酢酸エチ
ル抽出物を合し、食塩水（２Ｘ）で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、Ｄ、Ｌ−
２−（アミノ）−２−（（ｍ−メチルスルホニルアミノ
）フェニル）アセトニトリルの茶色油状物１０．６ｇ、
９４％収率を得た：ｎ、ｍ、ｒ、（ＤＭＳＯ−ｄ、、９
ＱＭＨｚ）：δ３．０（ｓ、３）、５．０（ｓ、１）、
７．２−７．６（ｍ。

４）。

製造例３　２−（Ｒ）−２−（アミン）−２−（ｍ（メ
チルスルホニルアミノ）フェニル）アセトニトリル・Ｌ
−酒石酸塩・酢酸溶媒和物 Ｌ−（＋）−酒石酸（８，２５ｇ、５５ミリモル）を酢
酸（９０％）に溶解し、混合物を加熱して溶液とした。

この溶液をり、Ｌ−２−（アミノ）−２−（（ｍ−メチ
ルスルホニルアミノ）フェニル）アセトニトリル喧１０
．６ｙ、４７ミリモル）に加え、得られた溶液を徐々に
冷却した。酢酸エチル（２５ｍのを徐々に加え、得られ
た沈澱を室温で一夜撹拌し、次いで濾取した。果めた沈
澱を酢酸および酢酸エチルで洗浄し、次に３６°Ｃで減
圧乾燥し、２−（Ｒ）２−（アミノ）−２−（ｍ−（メ
チルスルホニルアミノ）フェニル）アセトニトリル・Ｌ
−ａ石ｖ塩・酢酸溶媒和物５９．４９％収率を得た：　
ｎ、ｍ、　ｒ。

（Ｄ２０／ＤＣ＆、９０ＭＨｚ）：６２．１（Ｓ、　ｌ
）。

３．２（ｓ、３）、　　４．８（ｓ、　１）、　　５．
８（ｓ、　ｌ）。

７．３−７．７（ｍ、４）：　ｏ、　ｒ。

［α］ピ’　＝＋２７．６６°　［ＩＮ塩酸、Ｃｌコ製
造例４　２−（Ｒ）−２−アミノ−２−（ｍ−（メチル
スルホニルアミノ）フェニル）酢酸・塩酸塩２−（Ｒ）
−２−（アミノ）−２−（ｍ−（メチルスルホニルアミ
ン）フェニル）アセトニトリル・Ｌ酒石酸塩・酢酸溶媒
和物（Ｉ８９，４８ミリモル）を６Ｎ塩酸（２０Ｃ）Ｉ
の中、還流温度で約６時間加熱した。過剰量の塩酸を減
圧留去した後、カーボンブラックを加え、この懸濁液を
フィルターセルで濾過した。５Ｎ水酸化ナトリウム溶液
を添加して、濾液のｐ　Ｈを５．０に調節した。濾液を
そのまま製造例５で使用した。

製造例５　２−（Ｒ）−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミ／）−２−（ｍ−（メチルスルホニルアミノフェ
ニル））酢酸 上の製造例４からの溶液のｐＨを５Ｎ水酸化ナトリウム
溶液の添加によって９に調節した。ＴＨＦ（３００仄Ｑ
）、次いでジ（ｔ−プチルジカーポ゛ネート）＜１５．
７ｇ、７２ミリモル）を加え、この溶液のｐＨを５Ｎ水
酸化ナトリウム溶液の添加によって９０に再調節した。

溶液を室温で４８時間撹拌し、次いで、ＴＨＦを減圧留
去した。得られた７ｇｔ縮物をジエチルエーテル（２×
）で洗浄し、水層のｐＨを６Ｎ塩酸の添加によって２に
調節した。

酸性化水性層を酢酸エチル（４Ｘ）で抽出した。酢酸エ
チル層を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減
圧下で蒸発させて泡状物質ｆ１ｇを得た。この泡状物質
を調製スケールシリカゲルカラムＨＰ　Ｌ　Ｃ（溶離剤
、トルエン：５０％酢酸エチル／トルエンのグラジェン
ト）によってクロマトグラフし、２−（Ｒ）−（Ｎ−（
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ））−２−（ｍ−（メチ
ルスルホニルアミノ）フェニル）酢酸の８４　＋　１６
のＲ：Ｓ混合物、６、８５９．４１％収率を得た：　ｎ
、ｍ、　ｒ、（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ２３）：　１．
３（ｓ、９）、５．１（ｄ。

１）、５．３（ｄ、Ｉ）、７．１−７．５（ｍ、４）、
７゜９（ｄ、ｌ）；　ｏ、ｒ。

［α］ビ’　＝−７４，４°　［メタノール、Ｃ１］’
３２造例６　　ｐ−ニトロベンジル７β−［２’（Ｒ）
−２°−（ｍ−（メチルスルホンアミド）フェニル）−
２°−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ））アセ
トアミトコ−３−クロロ−３−（Ｉ−カルバ１−デチア
セフェム）−４−カルボキシレートｐ−ニトロベンジル
７β−アミノ−３−クロロ−３−（ｌ−カルバー１−デ
チアセフェム）−４−カルボキシレート・塩酸塩（Ｉ９
４ｍ９．０．５ミリモル）を塩化メチレン（３，５ｚの
に懸濁し、次いで、Ｎ−メチルモルホリン（５５，５μ
Ｑ）を加えた。

２−（Ｒ）−２−（ｍ−メチルスルホンアミド）フェニ
ル）−２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）コ
酢酸＜１７２ｍｇ、０．５ミリモル）を加え、溶液を０
°Ｃに冷却した。ピリジン（Ｉ７０μｇ、２１ミリモル
）、次いで塩化ホスホリル（７９，１μＱ１０．８５ミ
リモル）を加え、溶液を約Ｏ′Ｃ〜約５°Ｃで２時間撹
拌した。ＩＮ塩酸（Ｉ０ｍのを加え、塩化メチレンを減
圧留去した。酢酸エチル（５０ｍのを加え、溶液をＩＮ
塩酸（２×）、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、泡状物質２４５７１
ｇを得た。この泡状物質をシリカゲルカラムＨＰ　Ｌ　
Ｃ（溶離剤、４８％／４８％７４％　酢酸エチル／ヘキ
サン／イソプロパツールの混液）によってクロマトグラ
フし、ｐニトロベンジルフβ−［２°−（Ｒ）−２°−
（ｍ−（メチルスルホンアミド）フェニル）−２’−（
Ｎ−（Ｉ−ブトキシカルボニルアミノ））アセトアミド
］−３−クロロ−３−（Ｉ−カルバー１−デチアセフエ
ム）〜４−カルボキンレート１６５ｍｇ、４９％収率を
得た：　ｎ、ｍ、ｒ、（３ＱＱＭＨｚ、ＣＤＣＣ，）：
６１．４（ｓ、９）、　　１．６−１．９（ｍ、２）。

２．５−２．８（ｍ、２）、３．０（ｓ、３）、３．８
−４゜０（ｍ、１）、５．２（ｄ、１）、５．４（ｑ、
２）、５．９（ｑ、１）、７．１−７．４（ｍ、４）、
７．６（ｄ、２）。

８．２（ｄ、２）。

ラツ造例７７β−［２°−（Ｒ，）−２’−（ｍ−（メ
チルスルホンアミド）フェニル）−２’−（Ｎ−（ｔブ
トキシカルボニルアミノ））アセトアミド］−３−クロ
ロ−３−（Ｉ−カルバー１−デチアセフエム）−４−カ
ルボン酸 ５％パラジウム炭素（Ｉ５０ｇｇ）をエタノールで、・
すらせ、次いで、ｐ−ニトロベンジル７β−［２°−（
Ｒ）−２“−（ｍ−（メチルスルホンアミド）フェニル
）−２−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ））ア
セトアミド］−３−クロロ−３−（Ｉカルパー１−デチ
アセフエム）−４−カルボキシレート（３００ｍｙ、０
．４４ミリモル）（最少量の酢酸エチルに溶解）を加え
た。得られた懸濁液を４Ｑｐｓｉの水素圧で２０分間接
触水素添加した。

懸濁液を濾過し、次いでＩＮ塩酸（３×）、食塩水（２
×）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減
圧下で蒸発させて固形物を得た。固形物をジエチルエー
テル中で４８時間撹拌し、次いで濾取し、減圧乾燥した
。固形物をジエチルエーテルから結晶化し、ジエチルエ
ーテルでトリチュレートし、濾過し、次いで減圧乾燥し
て７β−［２゜（Ｒ）−２“−（ｍ−（メチルスルホン
アミド）フェニル）−２°−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）アセトアミド］−３−クロロ−３−（Ｉ
−カルバー１−デチアセフェム）−４−カルホン酸５０
ｙ９．６２％収率を得た：　ｆ、ｄ、ｍ、ｓ、：Ｍ”＋
１＝５４３゜ 習ｊｕＭ８　　７β−［２’−（Ｒ）−２°−（ｍ−（
メチルスルホンアミド）フェニル）−２−アミノアセト
アミドヨー３−クロロ−３−（Ｉ−カルバ−１デチアセ
フエム）−４−カルホン酸・トリフルオロ酢酸塩 トリフルオロ酢酸（約１０ｆｆのを約Ｏ′Ｃに冷却した
。７β−［２°−（Ｒ）−２’−（ｍ−（メチルスルホ
ンアミド）フェニル）−２’−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）アセトアミド］−３−クロロ−３−（
Ｉ−カルバー１−デチアセフェム）−４−カルボン酸（
３９７ｍ９．０．７３ミリモル）を加え、得られた溶液
を約０°Ｃで２０分間撹拌し、次いで室温に温めた。溶
媒を減圧留去し、油状物を得た。油状物をジエチルエー
テルと合し、得られた固形物をジエチルエーテルで９０
分間トリチュレートした。この混合物を濾過し、得られ
た固形物を減圧乾燥して７β−［２°　（Ｒ）　−２’
　−（ｍ　−（メチルスルホンアミド）フェニルｌ−２
’−アミノアセトアミトコ−３−クロロ−３−（Ｉ−カ
ルパ−１デチアセフエム）−４−カルボン酸・トリフル
オロ酢酸塩３９２ｍ９．９６％収率を得た二〇。

ｒｎ、ｒ、（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ１．
４（ｍ、２）、２．３−２．７（ｍ、２）、３．０（ｓ
、３）。

３．８（ｍ、ｌ）、４．９（ｓ、ｌ）、５．４（ｓ、１
）、７゜１−７．５（ｍ、４）、３．３（ｓ、２）、９
．９（ブロード、■）。

製造例９７β−［２’　−（Ｒ）−２’−（ｍ−（メチ
ルスルホンアミド）フェニル）−２°−アミノアセトア
ミドヨー３−クロロ−３−（Ｉ−カルバ−１デチアセフ
エム）−４−カルボン酸・両性イオン性塩（ＬＹ２２８
２３８） ７β−［２’−（Ｒ）−２’−（ｍ−（メチルスルホン
アミド）フェニル）−２’−アミノアセトアミドヨー３
−クロロ−３−（Ｉ−カルバ−１−デチアセフェム）−
４−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩を、２０μＣ１８
逆相シリカカラム、：ＪｙＩ製スケールＨＰ　Ｌ　Ｃ（
溶離７ｒＬ　５％〜１５％アセトニトリル／１％酢酸／
水のグラジェント）によってクロマトグラフし、７β−
［２’−（Ｒ）−２’−（ｍ−（メチルスルホンアミド
）フェニル）−２’−アミノアセトアミドヨー３−クロ
ロ−３−（Ｉ−カルパー１デチアセフエム）−４−カル
ボン酸・両性イオン性塩７３．６ｏを得た：　ｎ、ｍ、
　ｒ、（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ１．４８
（ｍ、２）、２．３３（ｍ、２）、２．９９（ｓ、３）
、３．７３（ｍ、ｌ。

Ｊ＝４．７，５．０．ｉｏ、０Ｈｚ）、４．６４（Ｓ。

１）、５．２６（ｄ、ｌ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、７．１７
．４（ｍ、４）。

実施例１７β−［２’−（Ｒ）−２’−（ｍ　−（メチ
ルスルホンアミド）フェニル）−２’−アミノアセトア
ミド〕−３−クロロ−３−（Ｉ−カルバ−１デチアセフ
エム）−４−カルボン酸・２．５水ＦＤ物（ＬＹ２２８
２３８　２．５水和物）ＬＹ２２８２３８の試料２０８
１１ｇを水中１％酢酸に溶解し、得られた溶液を凍結乾
燥した。得られた固形物を３８°Ｃにて水２ｔｔｒ（ｌ
に溶解した。溶液を室温で１６時間放置した。得られた
結晶を減圧濾過によって回収し、室温の水で洗浄し、風
乾して所望の表題生成物を得た。この生成物から、前記
の表に記載したＸ線粉末回折パターンを得た：元素分析
（（Ｃ，７Ｈ、、ＣρＮ４０．Ｓ）・２．５Ｈ，０とし
て） 計算値：Ｃ，４１，８５；Ｈ，４，９６；Ｎ、１１．４
８；実測値：　Ｃ，４１，５６；）（、’４．８６；Ｎ
、　１１．３１゜同様の方法で製造した別のロフトの生
成物をカール・フィッ／ヤー分析し、ＬＹ２２８２３８
　１モル当たり２．５モルの水が存在することを確認し
た。

以下に、活性成分として本発明の化合物を含有する医薬
製剤の実施例を挙げる。

実施例２ 以下の成分を使用し、ゼラチン硬カプセル剤を製造する
： ＬＹ２２８２３８　２．５水和物　　　２００デンプン
流動粉末　　　　　　　　　１８６シリコ一ン５％を加
えた デンプン流動粉末　　　　　　　　　５０ステアリン酸
マグネシウム　　　　　　　２．５上の成分を混合し、
４３８．５ｘｙ含有量でセラチン硬カプセルに充填する
。

実施例３ 以下の成分を使用し、錠剤を製造する：含有量（８１錠
） ＬＹ２２８２３８　２．５水相物　　　２００微結晶性
セルロース　　　　　　　　２０〇二酸化ケイ素（フユ
ームド）１０ ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　５成分を混合
し、圧縮して４１５ｚ９の錠剤を製造する。

実施例４ 以下の様にして、活性成分２００ｍ９を含有する坐剤を
製造する ＬＹ２２８２３８　２．５水和物　　　２００ｍｇ飽和
脂肪酸グリセリドを加えて２０００１１ｇとする。

活性成分を６０メツシュ米国ふるいに通し、必要最小限
の熱を使用して予め溶融しておいた飽和脂肪酸グリセリ
ドに懸濁する。次いで、混合物を公称容量２ｇの坐剤型
に注ぎ、放冷する。

実施例５　即時使用可能な水性懸濁剤 ＬＹ２’２８２３８　２．５水和物　２１０ｍｇセルロ
ース・カルボキシメチル セルロースナトリウム　　　　　　９５ｍ９シユクロー
ス　　　　　　　　　　　　１．８５．ｔ９パラベン　
　　　　　　　　　　　　　３ｍｇシリコーン乳濁液　
　　　　　　　　　２．５即ブルロニツク　　　　　　
　　　　　　５所香料　　　　　　　　　　　　　　　
　２ｒｎｇ着色剤　　　　　　　　　　　　　　　０．
５ｍｇ精製水を適竜加えて５ｉ（！とする。

成分をふるいに通す。パラヘンを熱精製水に溶解し、冷
却後、その他の成分を加える。十分量の精製水を加え、
必要容量とする。次に、この懸濁液をコロイドミルまた
はホモジナイザーに通し、よりなめらかな分散液とする
。

実施例６　用時調製用懸濁剤 ＬＹ２２８２３８　２．５水和物　　２１０ｘ９シユク
ロース　　　　　　　　　　　　　３ｇキサンタンガム
　　　　　　　　　　　　５叩修飾デンプン　　　　　
　　　　　　　１０ｍ９シリコーン乳濁液　　　　　　
　　　　　５ｚｙラウリル硫酸ナトリウム　　　　　　
　　０．５＋９メチルセルロース　　　　　　　　　　
　２ｒｎｇ香料　　　　　　　　　　　　　　　　０．
５ｚ９着色剤 成分をふるいに通し、ツウイン−シェル（ｔｗｉｎ−ｓ
ｈｅｌ　ｌ）、ツウイン・コアΦナウタ（ｔｗｉｎ　ｃ
ｏｒｅ　Ｎａｕｔａ）Ｒ−タイプまたはリボン・ブレン
ダーの様な適当なブレングー中で混合する。構成するた
めには、十分ｍの精製水を加えて必要容量とする。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される化合物の結晶性２．５水和物。 ２、請求項１に記載の式（ I ）で示される化合物の結
   晶性２．５水和物を活性成分とし、１またはそれ以上の
   薬学的に許容し得る担体、賦形剤または補形薬を含有し
   てなる医薬製剤。 ３、式（ I ）で示される化合物を含有する水性溶液を
   凍結乾燥し、得られた固形物を水から結晶化することか
   らなる、請求項１に記載の式（ I ）で示される化合物
   の結晶性２．５水和物の製造方法。