HU204271B - Process for producing cristalline 1-carba-dethia-cepheme-solvates - Google Patents

Process for producing cristalline 1-carba-dethia-cepheme-solvates Download PDF

Info

Publication number
HU204271B
HU204271B HU89527A HU52789A HU204271B HU 204271 B HU204271 B HU 204271B HU 89527 A HU89527 A HU 89527A HU 52789 A HU52789 A HU 52789A HU 204271 B HU204271 B HU 204271B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid
compound
group
amino
carba
Prior art date
Application number
HU89527A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT49616A (en
Inventor
Byron Wade Daugherty
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HUT49616A publication Critical patent/HUT49616A/hu
Publication of HU204271B publication Critical patent/HU204271B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
    • C07D463/16—Nitrogen atoms
    • C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
    • C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D463/22—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen further substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás egy β-laktám antibiotikum újfajta szolvátjának, közelebbről az 1-karba-cefalosporin új, szokatlan mértékben hidratált, kristályos szolvátjának előállítására.
Az (I) képletű β-laktám antibiotikum hatékony, új, orálisan-aktív antibiotikum. A képlet a csillaggal jelölt helyen az R abszolút sztereokémiái szerkezetet tűnteti fel. Az antibiotikumot genetikusán a 4 335 211 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom és a 14 476 számú európai szabadalom írja le. Ezen túlmenően a vegyülettel részletesen foglalkozik a 26 6896 számú európai szabadalmi bejelentés. A rövidség kedvéért, az (I) képletű vegyület anhidridfonnáját a „LY228238” Lilly sorszámmal fogjuk jelölni.
A találmány szerinti LY228238 szolvát molekulánként 25 molekula vizet tart megkötve. A rövidség kedvéért ezt a polihidrátot a LY228238-2,5 hidrát („2,5 hidrát”) jelöléssel látjuk el. Ez a hidrát farmakológiái szempontból kedvező. A kristályos „2,5 hidrát” széles relatív nedvességi tartományban stabil (30% 100% közötti tartományban), különösen abban a tartományban, amelyben előállítják és a kereskedelmi készterméket tárolják (30%-nál). A kristályos 2,5 hidráinak az amorf kiindulási anyaghoz képest jobb a térfogaísűrűsége, ezért könnyebben tölthető a kapszulába.
Az LY228238 kristályos 2,5 hidrátjának a Röntgendiffrakciós jellemzők _
d Eli
23,86 0,06
14,74 0,12
1023 0,07
9,46 1,00
6,89 0,09
6,42 0,15
6,30 0,15
5,89 0,21
5(22 0,26
4,88 0,05
4,61 0,12
458 0,16
4,40 0,80
429 0,84
4,09 0,36
4,01 0,42
3,12 0,10
A fenti adatokat a Cu:Ni λ-1,54056 Á hullámhosszú besugárzásnál kapjuk. A táblázat „d” adatai adják meg az interplanális térközt, az hit adatok pedig a relatív intenzitást. A (25 hidrát” fehér mikrokristályos anyag.
Az (I) képletű vegyület lehet ikerion alakjában is, melyre ugyancsak kiterjed a találmány oltalmi köre. A rövidség kedvéért az (Γ) képletű vegyületet „LY228238”-ként, a találmány szerinti vegyületet „LY228238-24 hidrát”-ként, „kristályos 2,5 hídrát”ként vagy egyszerűen csak „2,5 hidrát-ként jelöljük.
A „2,5 hidrát” a találmány szerinti vegyület vagy komplex, melyben a hidratációs víz és a LY228238 aránya 2,5:1. Ez az arány a normálisan előforduló nedvességi tartományban állandónak tűnik. A fenti táblázat 5 Röntgen-diffrakciós adataival jellemzett vegyületet egyszerűen 25 hidráiként fogjuk jelölni.
A 25 hidrátot előállíthatjuk az anhidrátból vagy az alapvegyület más szolvátjaiból, például, ahol a vegyület különféle alkoholokkal szolvatált. Az előnyős kiin10 dulási anyag vagy az anhidrát, vagy az LY228238 etanol-szoivátja.
A találmány tárgya eljárás az (I) képletű vegyület kristályos 2,5 hidrátjának előállítására, mely abból áll, hogy az (I) képletű vegyületet tartalmazó vizes oldatot 15 fagyasztva szárítjuk és a nyert szilárd anyagot vízből kristályosítjuk.
A fent megnevezett kiindulási anyagokat először vízben oldjuk, melyhez minimális mennyiségű savaf általában 6 n vagy hígabb sósavat vagy előnyösen 20 ecetsavat adtunk. A találmány szerinti 2,5 hidrát előnyös előállítási módjánál 1%-os vizes ecetsavat alkalmazunk. Miután a feloldódás megtörtént, az oldatot leszűrjük és fagyasztva szárítjuk. A nyert port vízből kristályosítjuk. Egy gramm szilárd anyaghoz 5-20 g, 25 előnyösen 10 g vizet használunk. A kristályosításhoz a legjobb, ha a kezdeti 30-50 ’C hőmérsékletű oldatot hagyjuk szobahőmérsékleten (20-30 ’C) állni, amíg a kristályosodás teljes nem lesz. A nyert terméket a szokásos módon nyerjük ki, például vákuumszűréssel 30 vagy centri&gálással. Ha szükséges a kristályokat kevés mennyiségű vízzel mossuk és szárítjuk, például tisztított levegőjű futőtérben.
Mint már fentebb is említettük, a találmány további tárgya olyan gyógyszerkészítmény, mely az (I) képletű 35 vegyület kristályos 2,5 hídrátja, mint hatóanyag mellett gyógyászati szempontból alkalmazható hordozókat, vivő- és adalékanyagokat is tartalmaz. Ezek a gyógyszerkészítmények hatásosan alkalmazhatók melegvérű állatoknál a Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok 40 okozta fertőzések ellen.
A szájon át adható készítményekkel (tabletták, kapszulák) kapcsolatban használt „hordozók, vivő- és adalékanyagok” kifejezésen a szokásos adalékanyagokat értjük, azaz vivőanyag lehet például a szirup, akácia45 mézga, zselatin, szorbit, tragakant, polivinil-pirrolidon (Povidone), metil-cellulóz, etil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, szacharóz és keményítő; töltelékanyag és hordozó, például a kukoricakeményítő, zselatin, laktőz, szacharóz, mik50 rokristályos cellulóz, kaolin, mannit, dikálcíum-foszfát, nátrium-klorid és alginsav; szétesést elősegítő anyag, például a kroszkarmellóz-nátrium, a mikrokristályos cellulóz, kukoricakeményítő, nátrium-keményítő-glikolát, algininsav és a nedvesítőanyagok, mint 55 amilyen a nátrium-lauril-szulfát; síkosítóanyag lehet például a megnézium-sztearát és más fém-sztearát, a sztearinsav, szilikon-folyadék, talkum, viaszok, olajok és a kolloidális szilícium-dioxid; aromásítőkánt alkalmazhatunk borsosmentát, télizöld-olajat, cseresznyea60 romát, stb. Kívánatos lehet, hogy színezőanyagot is
HU 204271 Β tegyünk a dozírozott készítményhez egyrészt esztétikai okokból, másrészt a könnyebb azonosíthatóság szempontjából. A tablettákat az ismert eljárásokkal be is vonhatjuk.
Az orálisan alkalmazható gyószszerkészítmények lehetnek folyékony állapotban is. Ez esetben a készítmény a) vízben vagy olajban készített szuszpenzió, oldat, emulzió vagy szirup; vagy b) olyan száraz por, melyet felhasználás előtt vízzel vagy más alkalmas vivőanyaggal hozunk össze. Az orálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények esetében az „alkalmas hordozó-, vivő- és adalékanyagokon” az olyan általánosan használt anyagokat értjük, mint a szuszpendálő közegek, például akácia-mézga, metil-cellulóz, hidroxi-etilcellulóz, karboxi-metil-cellulóz, cellulóz nátrium-karboxi-metil-cellulózzal (Avicell), xantam-mézga vagy keményítő; édesítőanyagok, például szacharóz, szirup, glükóz, szacharin, szorbit vagy aszpartám; nedvesítőanyagok, például a nátrium-lauril-szulfát, szilikonolaj, a különféle Pluromic felületaktív anyagok vagy a glicerin; tartósítőanyagok, például metil-, propil- vagy butil-p-hidroxi-benzoát vagy a szorbinsav; festékek, ízesítőanyagok és sók, például nátrium- klorid, citromsav, télizöld-olaj, hidrogénezett ricinusolaj, lecitin, alumínium-sztearát stb.
A helyileg alkalmazható készítményekhez felhasználható „alkalmas vivő-, hordozó- és adalékanyagok” például a kenőcsökhöz, krémekhez, borogatóvízhez használt hidrofób vagy hidrofil alapanyagok.
A háziállatoknak az antibiotikumokat tartalmazó állatgyógyászati készítményeket beadhatjuk az eleségükkel vagy az ivóvízben. A hatóanyagot tartalmazhatja továbbá „alkalmas vivő-, hordozó- és adalékanyagokkal” elkészített emlőn belüli készítmény is, melyben a közeget képző anyag hosszú időtartamú vagy gyors hatóanyag- felszabadulást biztosít.
Az LY228238 kristályos 2,5 hidrátot kiszerelhetjük dozírozott formában szeptummal lezárt szájú üvegcsében, műanyag edényben, vagy steril, leolvasztott ampullákban. A kristályos „2,5 hidrát” egységnyi dózisa 100 mg és 10 g között mozoghat. Előnyös dózismenynyiség a 200-500 mg.
A kristályos 2,5 hidrát „gyógyászatilag hatásos mennyisége” testsúly-kilogrammonként 2,5-70 mg. Ez egy felnőtt embernél összesen napi 200 mg - 7 g mennyiséget tesz ki.
A kész kristályos 25 hidrát antibiotikumot beadhatjuk napi egyszeri dózisban vagy egy nap több adagba elosztva. A kezelés kiterjedhet hosszabb időtartamra, például néhány napra vagy két-három hétre, A dózisonként beadott mennyiség vagy az alkalmazott összmennyiség több tényezőtől függ, nevezetesen a fertőzés természetétől és súlyosságától, a beteg korától, általános egészségi állapotától, a betegnek, illetve a fertőzést okozó mikroorganizmusoknak az (I) képletű kristályos 2,5 hidrát antibiotikummal szembeni reakciójától.
Az (I) képletű vegyület kiindulási vegyületét úgy állítjuk elő, hogy a (Π) általános képletű 7p-amino-vegyületet („magvegyület”) acilezzük, majd eltávolítjuk a karboxilcsoportot védőRi csoportot.
A (Π) általános képletű vegyület Rí csoportja a karboxilcsoportok védelmére általánosan használt valamelyik csoport lehet, előnyösen olyan, amelyik térbelileg nem gátolt. Ilyen csoport lehet például a benzilcsoport vagy egy szubsztituált benzilcsoport, például 4metoxi-benzil-, 4-nitro-benzil-, 4-metil-benzil-, 3,5-dimetil-benzil-, 4-klór-benzil-csoport; szililcsoport, például trialkil-szilil-csoport trimetil-szilil); vagy halogénnel szubsztituált alkilcsoport, például 2,2,2-triklóretil-, 2,2,2-tribróm-etil-, 2-jód-etil-csoport. Előnyös észtercsoport a benzil- vagy szubsztituált benzilcsoport.
A (H) képletű 7P-amino-vegyület acilezése hasonló módon történik, mint a 6-amino-penicillánsav, a 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsav vagy a 7-amino-cefalosporánsav acilezése. Ennek egyik módja, hogy a 7βamino „magvegyületet” savmegkötő jelenlétében egyszerűen egy savkloriddal vagy savbromiddal reagáltatjuk. A savkloridot vagy savbromidot in situ létrehozhatjuk. Egy másik módszer szerint a 7p-amino-vegyületet a leendő oldalláncot képező szabad savval vagy sójával reagáltatjuk kondenzálószer jelenlétében. Alkalmas kondenzálószerek az Ν,Ν’-diszubsztituált karbodiimidek, például az N,N’-di(n-propil)-karbodiimid, N,N’-di(Ízopropil)-karbodiimid, Ν,Ν’-dialkil-karbodiimid, N,N’-bisz(p-dimetil-amino-fenil)-karbodiimid, Netil-N)-(4”-etil-morfolinil)-karbodiimid stb. További alkalmas karbodiimid kondenzálőszerek szerepelnek például Sheehan 2 938 892 számú és Hofinann és munkatársai 3 065 224 amerikai egyesült államokbeli szabadalmaiban.
Ugyancsak használhatunk kondenzálószerként azolidokat is, például Ν,Ν’-karboml-diimidazolt és N,N’-tionil-diimidazolt. A szabad sav vagy sója és a 7b-amino „magvegyület” reagáltatásához felhasználhatunk dehidratálószereket, például foszfor-oxi-kloridot, alkoxi-acetiléneket és 2-halogén-piridiniumsókat (2-klór-piridiniummetil-jodid, 2-fluor-piridinium-metil-jodid stb.).
Acilezhetünk úgy, hogy az oldalláncot képező szabad karbonsavat vagy megfelelő sóját először aktív észterszármazékká alakítjuk, és ezt használjuk fel a „magvegyület” acilezésére. A szabad savat aktív észterré alakíthatjuk p-nitro-fenollal, 2,4-dinitro-fenollal, triklór-fenollal, pentaklór-fenollal, 2-klór-4,6-dimetoxi-triazénnal, N-klőr-szukcinimiddel, N-klór-maleinimiddel, N-klór-ftálimiddel, 1-hidroxi-lH-benzotriazollal vagy l-bidroxi-6-klór-lH-benzotriazollal. Az aktív észterszármazék lehet kevert savanhidrid is, mely metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, triklór-metil-karbonil- és izo-but-2-il-karbonil-csoportból és a leendő oldalláncot képező karbonsavból áll. A vegyes anhidridet az oldalláncot képező karbonsavacilezésével szintetizáljuk.
A 7P-amino „magvegyületet” acilezhetjük az oldalláncot képező sav N-etoxi-karbonil-2-etoxi-l,2-dihidro-kinolidin (EEDQ) származékával. Az oldalláncot képező szabad savat és az EEDQ-t semleges, poláris szerves oldószerben reagáltatjuk (például tetrahidrofuránban, acetonitrilben stb.). A nyert EEDQ-száimazékot in situ használjuk fel az acilezéshez.
HU 204271 Β
A 7p-amino-vegyület acilezésének további lehetőségei az enzimatikus eljárások. Ilyen módszert írnak le Hadhimoto és munkatársai a 4 335 211 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban (kibocsátva 1982. június 15-én).
Az előnyős acilezési eljárásnál először általában szililezzük a magvegyületet például N,N’-bisz(trimetilszilil)-karbamiddal dimetil-formamidban. A dimetilformamidos oldatot -45 és -50 ’C közötti hőmérsékletre hőtjük, majd piridint és védett aminocsoportú m-nietil-szuifonamido-fenil-glicin savkloridszármazékának hidrokloridsőját adjuk az oldathoz. Az acilezési reakciót 5-6 n sósav hozzáadásával állítjuk le, és a reakciókeveréket leszűrjük. Az acilezett terméket az oldat kémhatásának pH=6 (előnyösen pH=6,l) értékre való beállításával nyerjük ki, a kémhatás beállításához például trietil-amint használva. A keletkezett kristályos anyagot szűréssel kinyerjük.
Az amino- és karboxilcsoport védőcsoportját ismert módon távolítjuk el. Erre megfelelő módszereket pél- £ dául az alábbi munkákban találunk: E. Hasiam „Protective groups in organic chemistry”, szerk.: J. G. W. McOmie, Plenum Press, New York, Ν. Y. 1973,2. és 5. fejezet; T. W. Green „Protective groups in organic synthesis” John Wiley and Sons, New York, Ν. Y., 2 1981,5. és 7. fejezet.
A példákban található módszer az amino- és karbo--xilcsoport védőcsoportjának eltávolítására. így például az aminocsoport előnyős terc-butoxi-karbonil védőcsoportját trifluor-ecetsawal, a karboxilcsoportot védő p- 3 nitro-benzilcsoportot hidrogénezéssel távolíthatjuk el.
A (H) általános képletű7P-amino-l-karba-l-detiacefem-vegyületet a megfelelő 3-hidroxi-vegyületekből az 1. ábrán bemutatott reakciófolyamattal állíthatjuk elő.
Az 1. ábra képletében Rt jelentése egy karfaoxilcso- 3 portot védő csoport és Ajelentése egy aminocsoportot védő csoport vagy egy R-CO-általános képletű acilcsoport, ahol R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, ciano-, karboxil-, halogén-, amino-,
1-4 szénatomszámú alkil-tio- vagy trifluor-métil-tio- 41 csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, fenilcsoport vagy (IV) általános képletű szubszíituált fenilcsoport - melyen belül a és a’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, védett hidroxilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport, 1- 4í 4 szénatomszámú alkanoil-oxi-csoport, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkil-tio-csoport, védett aminocsoport, 1-4 szénatomszámú alkanoil-amino-csoport, 1-4 szénatomszámú alkil-szulfonilamino-csoport, védett karboxilcsoport, karbamoilcso- 5C port, védett hidroxi-metil-csoport, védett amino-metilcsoport vagy védett karboxi-metil-csoport-, (V) általános képletű csoport, ahol a és a’ jelentése azonos az előző meghatározásokkal, Z jelentése oxigén- vagy kénatom és m jelentése 0 vagy 1, 55
R3-CH2- általános képletű heteroaril-metil-csoportahol R3 jelentése tienil-, furil-, benzotienil-, benzofurií-, indolil-, triazolil-, tetrazolil-, oxazolil-, tiazolil-, oxa-diazolil-, tia-diazolil-csoport és olyan heteroarilcsoport, mely védett aminocsoporttal, védett hidroxil- 60 csoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomszámú alkilcsoporttal, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy 1-4 szénatomszámú alkil-szulfonil-ammo-csoporttal szubsztituált
R4-C(Q)H- általános képletű szubsztituált metilcsoport, ahol R4 jelentése ciklohex-l,4-dienil-csoport, fenilcsoporí vagy (IV) általános képletű szubsztituált fenilcsoport, melyen belül a és a’ jelentése azonos a fenti meghatározásokkal, vagy R4 jelentése R3 csoport, melynek jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal, Q jelentése védett hidroxilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkanoil-oxi-csoport, védett karboxilcsoport, szulfocsoport vagy védett aminocsoport.
Az 1. ábra reakciósorozatának első lépésénél (IH -> Hla) a 3-hídroxilcsoport szulfonilezését semleges oldószerben, 0-35 ’C hőmérséklettartományban végezzük egy tercier amin jelenlétében. Alkalmas amin például a trietil-amin, tri(n-butil)-amin, piridin, terc-butil-dietil-amin, di(izopropil)-etil-amin stb.
Előnyösek a gátolt trialkil-aminok. Az acilezőszer lehet trifhior-metánszulfonsavanhidrid, trifluor-metánszulfonil-klorid vagy a trifluor-metánszulfonsavnak más alkalmas savszármazéka. A reakciónál használt semleges oldószer lehet valamely halogénezett !5 szénhidrogén - kloroform, metil-klorid, triklór-etán stb. -, éter, például tetrahidrofurán; észter, például etil-ecetát; vagy más közömbös oldószer, például acetonitril.
A (Hla) általános képletű észtert valamely szokásos kinyerési módszerrel, például extrahálással eltávolítjuk a reakcióelegyből
Az acilezési reakció alatt mindazokat az R csoportokat, melyek acileződésre képesek, védeni kell. így például az aminocsoport-szubsztituenseket a szokásos vé5 dőcsoportokkal védjük, hogy megakadályozzuk a kívánt szulfonilezéssel együtt lejátszódható amidképződést
A második, klórozási reakciónál (Hla ->IIa) lítiumkloridot alkalmazunk megfelelő oldószerben, 60-95 ’C hőmérsékleten.
A klórozási reakciónak alkalmas aprotikus oldószere a dunetil-formamid, dimetil-acetamid, N-metil-pirrolidon, acetonitril és hasonlók. Előnyős oldószer a dimetil-formamid.
A reakciót előnyösen 75-85 °C hőmérsékleten hajtjuk végre feleslegben alkalmazott lítíum-kloriddal.
A karboxilcsoport védelmére előnyös R2 csoport a benzil- vagy szubsztituált benzilcsoport.
A nyert 3-klór-l-karba-3-cefem-észter kinyerésére a I szokásos módszereket használjuk, a terméket kromatográfiával tisztítjuk.
Miként az első reakciólépésben, a klórozásos lépésnél is kívánatos a kiindulási anyag bármelyik aminocsoportját védeni. Egy példát említve a reakcióra, a 1 benzil-(7P-fenoxi-acetil-amino-3-trifluor-metil-szuIfonil-oxi-l-karba-l-detiacefem-4-karboxi!át)-ot dimetilformamidban oldjuk, 3-4-szeres mólfeleslegben lítium-kloridot adunk hozzá. Az oldatot 5-6 órán át kevertetjük 80 ’C hőmérsékleten. A reakció előrehaladtát kromatográfiás módszered követjük nyomon időnként
HU 204271 Β kevés mintát véve a reakcióelegyből. Amikor a reakció teljes, a reakcióelegyet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel hígítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A benzil-(7p-fenoxi-acetil-amino-3-klór-l-karba-l-detiacefem-4-karboxilát) nyersterméket kromatográfiával - például szilikagélen - tisztítjuk.
A reakciófolyamat végső lépése vagy az aminocsoport védőcsoportjának eltávolítása vagy az „A’-NH”csoport amidocsoportjának a lehasítása (Ha —> H) valamelyik jól ismert módszer alkalmazásával. Az aminocsoportot védő csoport eltávolítására módszert az acilezésre és az azt követő védőcsoport eltávolítására fent említett irodalmi hivatkozásokban találunk.
Dávid A. Evans és munkatársai 4 673 737 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmának leírásában (kibocsátva 1987. június 16-án) szintén szerepel a folyamatábra első lépése, vagyis a 3-hidroxi-vegyület (III képlet) 3-klór-vegyületté (Ha) való átalakítása.
A 7-(amido)-oldallánc amidkötésének hasítása ugyancsak jól ismert módszerrel elvégezhető. Az egyik ilyen módszer, amely M. Stamper és munkatársai 3 507 862 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmának leírásában (kibocsátva 1970. április 21-én) szerepel, nitrozil-kloridot alkalmaz. Egy másik módszer foszfor-pentakloridot használ bázis (előnyösen nitrogén-bázis) jelenlétében. Ez utóbbi módszerre például az alábbi helyeken találunk leírást: R. Chauvette, 3 549 628 számú (1970. december 22-én), B. Fechtig és munkatársai 3 697 515 (1972. október 10.) és L. Hatfield 3 868 368 számú (1975. február 25.) amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban.
A fent említett foszfor-pentakloridos módszer javított változata trifenil-foszfit-klorid-reagenst alkalmaz. A módszer L. Hatfield és munkatársai 4 211702 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmának leírásában (1980. július 8.) szerepel. Két-három ekvivalensnyi feleslegben alkalmazva ezt a reagenst, felhasználható a 7-amido-csoport lehasítására és a 3-enol-l-karba-l-detiacefem [például a (ΠΙ) általános képletú vegyület] analógok 3-hidroxi-csoportjának klórozására az L. Hatfield és munkatársai 4 226 986. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmának leírásában (1980. október 7.) leírt körülmények között.
A (Π) általános képletú 7-amino-vegyületek előállításának egy másik módszerével foglalkozik T. Hirata és munkatársai 2 041 923A számú brit szabadalmi bejelentése és ennek megfelelői (például a 14 475 számú európai szabadalom). Ennek értelmében általában fenil-tiolt adnak a 7-azido-3-hidroxi-l-karba-l-detia-4karboxilát-vegyülethez. A nyert 3-tio-3,4-helyen telített vegyületet a megfelelő 3-szulfoxid-származékká oxidálják, ezt klórozzák és a keletkezett 3-szulfoxid-3(klór-metil-szulfoniloxi)-vegyületet bázissal kezelik, hogy a szulfoxidot eliminálva hozzájussanak a 3-klór3-cefem-termékhez.
Az 1. folyamatábra (III) általános képletű kiindulási termékét D. A. Evans és munkatársai 3 665 171 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmában (közzétéve 1987. május 12-én) leírtak szerint állítjuk elő. A (Illa) általános képletű analógok szerepelnek a 4 673
737 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban is.
Az elmondottak szemléltetésére az alábbiakban példákat adunk meg. A példák kizárólag szemléltető jellegűek, a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.
A példák NMR-adatainál használt rövidítések s=szingulett, d=dublett, dd a dublett dublettje, t=triplett, q=kvartett, m-mnltiplett, DMSO-d^dimetil-szulfoxid, melyben valamennyi proton deutériummal van helyettesítve.
Az NMR-spektrumokat a következő készülékeken vettük fel: Varian Associates EN-390, 90 MHz; Jeol FX-90Q, 90 MHz; Bruker Corporation 270 MHz vagy 500 MHz; General Eletric QE-300,300 MHz. A kémiai eltolódást delta-értékben adjuk meg (paris per millión a tetrametil-szilán jelétől lefelé).
1. példa
Az m-(metil-szulfonil-amino)-benzaldehid előállításához 10,0 mól (1210 g) ra-amino-benzaldehid-polimert, 12 000 ml tetrahidrofuránt és 495 ml vizet egy éjszakán át kevertetünk szobahőmérsékleten. A nyert szuszpenziót 5-10 ’C közötti hőmérsékletűre hűtjük és hozzáadunk 20 mól (1580 g) piridint. Cseppenként 20 mól (2290 g) metil-szulfonü-kloridot adunk a 10 'C hőmérsékleten tartott reakciókeverékhez, majd egy éjszakán át kevertetjük jeges fürdőben, miközben a hőmérséklete 15-20 ’C-ra emelkedik. Csökkentett nyomáson eltávolítjuk a tetrahidrofuránt és a maradékhoz hozzáadunk 6 liter 1 n sósavat. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 8 órán át. A narancssárga, szemcsés anyagot szűréssel kinyerjük, 6 liter vízzel mossuk és 48 órán át 40 °C hőmérsékleten szárítjuk 1833 g terméket nyerve. Ebből 940 g-ot etil-acetátban átkristályosítunk, mely aktív szenet és nátriumkarbonátot is tartalmaz. Az oldatból nyert két kristálygeneráció: 874 g m-(metil-szulfonil-amino)-benzaldehid.
NMR (360 MHz, DMSO-d«): delta 3,05 (s, 3), 7,57,9 (m, 4), 9,9 (s, 1), 10,1 (s, 1).
2. példa
A D,L-2-(amino)-2-[m-(metil-szulfonil-aniino)-fenil]-acetonitril előállításához 10 ’C hőmérsékletűre hűtünk 43 ml tömény ammónium-hidroxidot és hozzáadunk 110 mmól (5,4 g) nátrium-cianidot,
102 mmól (5,5 g) ammónium-kloridot és 50 mmól (10,0 g) m-(metil-szulfonil-amino)-benzaldehidet. Az oldatot 4 órán át kevertetjük 10-15 ’C hőmérsékleten. Csökkentett nyomáson és 15 ’C hőmérsékleten eltávolítjuk az ammónia feleslegét. A maradék kémhatását-pH-7,0 értékre állítjuk be tömény sósavval. Az oldatot hatszor etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, sóoldattal kétszer mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, 10,6 g D,L-2-(amino)-2[m-(metil-szulfonil-amino)-fenil]-acetonitrilt kapva barna olaj alakjában (94%).
NMR (DMSO-dá, 90 MHz): delta 3,0 (s, 3), 5,0 (s, 1), 7,2-7,6 (m, 4).
HU 204271 Β
3. példa
A 2-(R)-2-(amino)-2-[m-(metil-szulfoniI-amino)feniI]-acetonítril-L-borostyánkősav-só-ecetsav-szolvát előállításához 55 mmól (8,25 g) L-(+)-faorostyánkősavat hozzáadunk 90%-os ecetsavhoz és melegít- 5 jük az oldódás elősegítéséhez. Az oldatot hozzáadjuk 47 mmól (10,6 g) D,L-2-(amino)-2-[m-(metil-szulfonil-amino)-fenil]-acetonitrilhez és az oldatot hagyjuk, hogy lassan lehűljön. 25 ml etil-acetátot adunk lassan az oldathoz, a csapadékos oldatot szobahőmérsékle- 10 ten kevertetjük egy éjszakán át, majd a csapadékot szűréssel kinyerjük. A csapadékot ecetsavval és etilacetáttal mossuk, 36 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson szántjuk, 5 g 2-(R)-2-(amino)-2-[m-(metil-szulfonil-amino)-fenil]-acetonitril-L-borostyánkő 15 sav-só-ecetsav-szolvátot nyerve (49%).
NMR (DiO/DCl, 90 MHz): delta 2,1 (s, 1), 3,2 (s, 3),
4,8 (s, 1), 5,8 (s, 1), 7,3-7,7 (m, 4).
[ct]2?= +27,66° (1 n sósav, c=l).
4. példa
A 2-(R)-2-amino-2-[m-(metil-szulfonil-amino)fenil]-ecetsav-hidrofcloridsó előállításához 48 mmól (18 g) 2-(R)-2-(amino)-2-[m-(metil-szulfonil-amino)fenil]-acetonitril-L-borostyánkősav-ső-ecetsav-szolvá 25 tót 200 ml 6 n sósavban forralunk visszafolyató hűtő alatt 6 órán kérészül. Csökkentett nyomáson eltávolítjuk a sósav feleslegét, aktív szenet adunk az oldathoz és megszűrjük. A szűrlet kémhatását pH-5,0 értékre állítjuk be 5 n nátrium-hidroxid-oldattal. A szűrletet in 30 situ használjuk fel az 5. példához.
5. példa
A 2-(R)-2-[N-(terc-butoxi-karbonil-amino)]-2-[m(metil-szulfonil-amino)-fenil]-ecetsav előállításához a 4. 35 példában nyert oldat kémhatását pH=9 értékre állítjuk be 5 n nátrium-hidroxid-oldattal. 300 ml tetrahidrofuránt, majd 72 mmól (15,7 g) di(terc-butil-dikarbonát)-ot adunk hozzá, és az oldat kémhatását újra beállítjuk pH=9,0 értekre 5 n nátrium-hidroxid-oldattal. Az oldatot 48 órán át 40 kevertetjük szobahőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson eltávolítjuk a tetrahidrofuránt A nyert koncentrátumot dietil-éterrel kétszer mossuk, a vizes fázis kémhatását 6 n sósavval pH=2 értékre állítjuk be. A savas vizes fázist négyszerextraháljuk etil-acetáttal. Az etil-acetátos 45 i extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, 11 gha- < bot nyerve. A habos anyagot tovább tisztítjuk preparatív j
HPLC-szilikagéloszIopon. A gradiens elúcióhoz az eluenst toluolból és 50% etil-acetátot tartalmazó toluolból 50 ( alakítjuk ki. 6,85 g 2-(R)-2-[N-(t-butoxi-karbonil-ami- ( no)]-2-[m-(meíil-szulfoniI-amino)-fenil]-ecetsavat ka- , púnk (41%), melyben az R:S arány 84:16.
NMR (300 MHz, CDCb): delta 1,3 (s, 9), 5,1 (d, 1),
5,3 (d, 1), 7,1-73 (m, 4), 7,9 (d, 1). 55 [ct]tF- -74,4° (metanol, c=l). a £
6. példa t
A p-nitro-fcenzil-[7p-{2’-(R)-2’-[m-(metil-szulfon- a amido)-fenil]-2’-[N-(íerc-butoxi-karbonil-amino)]- 60 s acetamIdo}-3-klór-3-(l-karba-detia-cefem)-4-karboxilát] előállításához 0,5 mmól (194 mg) p-nitro-benzil-[7p-amino-3-klór-3-(l-karba-l-detia-cefem)-4karboxilát] hidrokloridsóját 3,5 ml metilén-klorid) bán szuszpendáljuk, majd 55,5 μΐ N-metil-morfoIint adunk hozzá. A reakciókeverékhez 0,5 mmól (172 mg) 2-(R)-2-[m-(metil-szulfonamido)-feniI]-2[N-(terc-butoxi-karbonil-amino)]-ecetsavat adunk és az oldatot 0 ’C hőmérsékletre hűtjük. 2,1 mmól 0 (170 μΐ) piridint, majd 0,85 mmól (79,1 μΐ) foszforilkloridot adunk hozzá, és az oldatot 0-5 ’C közötti hőmérsékleten kevertetjük 2 órán át. 10 ml 1 n sósav hozzáadása után a metilén-kloridot csökkentett nyomáson eltávolítjuk. 50 ml etil-acetátot adunk a mara5 dákhoz és az oldatot kétszer 1 n sósavval, majd sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, 245 mg habos anyagot nyerve. A terméket HPLC-vel kromatografáljuk szilikagélen, eluensként etií-acetát:heI xámizopropanol 48:48:4 arányú elegyét használva. 165 mg p-nitro-benzil-[7P-{2’-(R)-2’-[m-(metiI-szuIfonamido)-fenil]-2’-[N-(terc-butoxi-karbonil-amino)] -acetamido}-3-klór-3-(l-karba-l-detia-cefem)-4-karboxilátj-ot kapunk (49%).
: NMR (300 MHz, CDCb): delta 1,4 (s, 9), 1,6-1,9 (m, 2), 2,5-2,8 (m, 2), 3,0 (s, 3), 3,8-4,0 (m, 1), 5(2 (d,
1), 5,4 (q, 2), 5,9 (q, 1), 7,1-7,4 (m, 4), 7,6 (d, 2), 8,2
Cd, 2).
7. példa
A 7P-{2’-(R)-2’-[m-(metil-szuIfonamido)-fenil]2’-[N-(terc-butoxi-karbonil-amino)]-acetamido}-3klór-3-(l-karba-l-detia-cefem)-4-karbonsav előállításához 150 mg 5% palládium/szén katalizátort etilalkohollal megnedvesítünk, majd minimális mennyiségű etil-acetátban oldva 0,44 mmól (300 mg) p-nitro-benzil-[7P-{2’-(R)-2’-[m-(metil-szulfonamido)fenil]-2-[N-(terc-butoxi-karbonil-amino)]-acetamido)-3-klór-3-(l-karba-l-detia-cefem)-4-karboxilát]ot adunk hozzá. A szuszpenziót 20 percen át hidrogénezzük 0,28 bar(40 psi) nyomáson, majd szűrjük, n sósavval háromszor, sóoldattal kétszer mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A szilárd maradékot dietiléterben kevertetjük 48 órán át, majd szűréssel kinyerjük és csökkentett nyomáson szárítjuk. A terméket dietil-éterből kristályosítjuk, dietil-éteiTel eldörzsöljük, szűrjük, csökkentett nyomáson szárítjuk 50 mg 7p-{2-(R)-2-[m-(metil-szuIfonamido)-fenil]-2-[N(terc-butoxi-karbonil-amino)]-acetamido}-3-klór-3(l-karba-l-detia-cefem)-4-karbonsavat nyerve (62%) „Field deszorpciős” tömegspektrum: M++l=543.
8. példa
A 7P-<2’-(R)-2’-[m-(meíil-szulfonamido)-fenil]-2’amino-acetamido}-3-klór-3-(l-karba-l-detia-cefem)4-karbonsav-trifluor-acetát-ső előállításához 100 ml trifluor-ecetsavat lehűtünk 0 ’C hőmérsékletre. Hozzáadunk 0,73 mmól (397 mg) 7P-{2’-(R)-2’-[m-(metilszulfonamido)-fenil]-2’-[N-(terc-butoxi-karbonil-ami6
HU 204271 Β
Az alkotórészeket összekeverjük és 438,5 mg keveréket töltünk minden egyes kemény zselatinkapszulába.
12. példa
A tablettákat az alábbi összetételű keverékből készítjük:
mg tablettánként no)]-ace tamido }-3 -klór- 3 -(1 -karba-1 -detia-cefem)-4karbonsavat és az oldatot 0 ’C hőmérsékleten kevertetjük 20 percen át, majd szobahőmérsékletűre melegítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva, olajos maradékot kapunk. Az olajat dietil-éterrel keverjük össze, és a keletkezett szilárd anyagot dietil-éterben eldörzsöljük 90 percen át. A keveréket leszűrjük, a kiszűrt anyagot csökkentett nyomáson szárítjuk, 392 mg 7p-{2’-(R)-2’-[m-(metil-szulfonamido)-fenil]2 ’-amino-acetamido }-3-klór-3 -(1-karba- 1-detia-cefem)-4-karbonsav-trifluor-ecetsavas sót nyerve (96%).
NMR (300 MHz, DMSO-d«): delta 1,4 (m, 2), 2,32,7 (m, 2), 3,0 (s, 3), 3,8 (m, 1), 4,9 (s, 1), 5,4 (s, 1), 7,1-7,5 (m, 4), 3,3 (s, 2), 9,9 (széles, 1).
9. példa
A 7P-{2’-(R)-2’-[m-(metil-szulfonamido)-fenil]-2’amino-acetamido}-3-klór-(l-karba-l-detia-cefem)-4karbonsav ikerionsójának (LY228238) előállításához a 7p-{2’-(R)-2’-[m-(metil-szulfonamido)-fenil]-2’-ami -no-ace tamido }-3-klór-3-(l-karba-l-detia-cefem)-4-karbonsav-trifluor-acetát-sót preparatív HPLC-vel kromatografáljuk, 20 μ-os Cis fordított fázisú szilikagélből készített oszlopon. A gradiens elúciót acetonitril/ 1%-os vizes ecetsav eleggyel kialakítva, melyben az acetonitril koncentrációja 5%-ról 15%-ra nő. 73,6 mg ikeriont kapunk.
NMR (270 MHz, DMSO-dfi): delta 1,48 (m, 2), 2,33 (m, 2), 2,99 (s, 3), 3,73 (m, 1, J-4,7; 5,0; 10,0 Hz), 4,64 (s, 1), 5,26 (d, 1, J-4,7 Hz), 7,1-7,4 (m, 4). .
10. példa
A 7P-(2’-(R)-2’-[m-(metil-szulfonamido)-fenil]-2’amino-acetamido}-3-klőr-3-(l-karba-l-detia-cefem)4-karbonsav-2,5 hidrát (LY22823.8-2,5 hidrát) előállításához 208 mg LY228238-at feloldunk 1%-os vizes ecetsavban és az oldatot fagyasztva szárítjuk. A szilárd anyagot 2 ml vízben oldjuk 38 ’C hőmérsékleten. Az oldatot szobahőmérsékleten hagyjuk állni 16 órán keresztül. A keletkezett kristályokat vákuumszűréssel kinyerjük, szobahőmérsékletű vízben öblítjük és levegőn szárítva megkapjuk a kívánt terméket. Az anyag Röntgen-diffrakciós adatai az előzőekben megadott táblázatban szerepelnek.
Elemenalízis a CnH^ClN+OöS^jó^O képlet alapján: számított: C:41,85, H:4,96,N: 11,48; mért C:41,56, H:4,86, N:ll,31%.
A Kari Fisher módszerrel mért adatok alapján az anyag LY228238 molekulánként 2,5 mól vizet tartalmaz.
11. példa ~
A kemény zselatinkapszulákat az alábbi alkotórészekből álló keverékkel töltjük:
mg kapszulánként
LY228238-2.5 hidrát 200 keményítő, „folyékony” por 186 keményítő, 5% szilikont tartalmazó „folyékony” por 50 magnézium-sztearát 2,5
LY228238-2.5 hidrát 200 cellulóz, mikrokristályos 200 szilícium-dioxid, kolloidális 10 sztearinsav 5
Az alkotórészeket összeőröljük, 415 mg keverékből tablettát sajtolunk.
13. példa
200 mg hatóanyagot tartalmazó kúp elkészítéséhez használt keverék:
LY228238-2.5 hidrát 200 mg telített zsírsavak gliceridjével kiegészítve 2000 mg-ra.
A hatóanyagot 600 mesh U.S. szitaszámú szitán engedjük át és elszuszpendáljuk telített zsírsavak gliceridjeiben, olyan hőfokon, mely éppen elég ahhoz, hogy a glicerideket olvadt állapotban tartsuk. A szuszpenziót 2 g nominális kapacitású öntőformákba öntjük és hagy-, juk kihűlni.
14. példa . ,
Felhasználásra kész vizes szuszpenzió összetétele:
LY228238-2,5 hidrát 210 mg cellulóz nátrium-karboximetil-cellulózzal 95 mg szacharóz 1,85 g parabének 3 mg szilikon-emulzió 2,5 mg
Pluronic, felületaktív anyag 5 mg ízanyag 2 mg színezőanyag 0,5 mg tisztított vízzel feltöltve 5 ml-re.
Az alkotórészeket megszitáljuk. A parabéneket forró tisztított vízben oldjuk, lehűlés után hozzáadjuk a többi alkotórészt. Tisztított vízzel beállítjuk a kívánt térfogatot. A szuszpenziót kolloidmalomban őröljük vagy homogenizátoron engedjük át, hogy még finomabb diszperzióhoz jussunk.
75. példa
Felhígítandó szuszpenzió-összetétel:
LY228238-2.5 hidrát 210 mg szacharóz 3 mg xantan-gyanta ' 5 mg keményítő, módosított 10 mg szilikon emulzió 5 mg nátrium-lauril-szulfát 0,5 mg metil-cellulóz 2 mg ízanyag 0,5 mg festék.
Az alkotórészeket megszitáljuk, például Nauta típusú ikertárcsás vagy szalagmalomban összekeverjük.
HU 204271 Β·
Megfelelő mennyiségű tisztított vízzel a kívánt térfogatra feltöltjük.

Claims (2)

1. Eljárás az (I) képletű vegyület kristályos 2,5 hidrátjának előállítására, azzal jellemezve, hogy az (D képletű vegyület - adott esetben savas - vizes oldatát fagyasztva szárítjuk és a nyert szilárd anyagot vízből átkristályosítjuk.
2. Eljárás az (I) képletű vegyület 1. igénypont szerint előállított kristályos 2,5 hidrátját tartalmazó gyógyszer5 készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot gyógyászati szempontból alkalmazható, hordozóanyaggal, vivőanyaggal vagy adalékanyaggal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
HU89527A 1988-02-05 1989-02-02 Process for producing cristalline 1-carba-dethia-cepheme-solvates HU204271B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15277788A 1988-02-05 1988-02-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT49616A HUT49616A (en) 1989-10-30
HU204271B true HU204271B (en) 1991-12-30

Family

ID=22544405

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU89527A HU204271B (en) 1988-02-05 1989-02-02 Process for producing cristalline 1-carba-dethia-cepheme-solvates

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0327364A1 (hu)
JP (1) JPH021489A (hu)
KR (1) KR890012960A (hu)
CN (1) CN1034929A (hu)
AU (1) AU615026B2 (hu)
DK (1) DK49989A (hu)
HU (1) HU204271B (hu)
IL (1) IL89150A0 (hu)
NZ (1) NZ227842A (hu)
PT (1) PT89612A (hu)
SU (1) SU1750429A3 (hu)
ZA (1) ZA89829B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2002596A1 (en) * 1988-11-14 1990-05-14 Thomas M. Eckrich Hydrates of b-lactam antibiotic
CA2002597C (en) * 1988-11-14 1999-03-23 Thomas M. Eckrich Solvates of b-lactam antibiotic
AU1234999A (en) * 1997-11-10 1999-05-31 Gist-Brocades B.V. Crystallization of beta-lactam compounds
US7378408B2 (en) 2001-11-30 2008-05-27 Pfizer Inc. Methods of treatment and formulations of cephalosporin
US7361785B2 (en) * 2002-11-05 2008-04-22 Lead Chemical Co., Ltd. Compound protecting against ultraviolet rays
US8629178B2 (en) * 2009-11-03 2014-01-14 Li Liu Sodium tanshinone IIA sulfonate hydrate and preparation method and use thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5672698A (en) * 1979-11-14 1981-06-16 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Preparation of optically active cephalosporin analogue
NO155548C (no) * 1979-02-10 1987-04-15 Kyowa Hakko Kogyo Kk Fremgangsmaate til fremstilling av optisk aktive cefalosporin-analoger.
ZA877398B (en) * 1986-10-03 1989-05-30 Lilly Co Eli 7-((meta-substituted)phenylglycine)1-carba-1-dethiacephalosporins

Also Published As

Publication number Publication date
AU615026B2 (en) 1991-09-19
SU1750429A3 (ru) 1992-07-23
DK49989D0 (da) 1989-02-03
IL89150A0 (en) 1989-09-10
KR890012960A (ko) 1989-09-20
NZ227842A (en) 1990-12-21
CN1034929A (zh) 1989-08-23
ZA89829B (en) 1990-10-31
PT89612A (pt) 1989-10-04
JPH021489A (ja) 1990-01-05
DK49989A (da) 1989-08-07
HUT49616A (en) 1989-10-30
EP0327364A1 (en) 1989-08-09
AU2961989A (en) 1989-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1556389B9 (en) Cephem compounds
US5407929A (en) Triazolylthiomethylthio cephalosporin hydrochhloride, its crystalline hydrate and the production of the same
US20060149056A1 (en) Stable bioavailable crystalline form of cefdinir and a process for the preparation thereof
JP2004509122A (ja) 抗菌剤としての、３−（ヘテロアリールアセトアミド）−２−オキソ−アゼチジン−１−スルホン酸誘導体
EP1663245B1 (en) Cephem compounds
CA2107223C (en) Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use
AU620659B2 (en) Hydrate forms of 1-carbacephalosporin derivatives
US20070191331A1 (en) Crystalline forms of cefdinir potassium salt
HU204271B (en) Process for producing cristalline 1-carba-dethia-cepheme-solvates
JP2000505438A (ja) 抗生物質ＧＥ２２７０因子Ｃ▲下２ａ▼、Ｄ▲下２▼およびＥの誘導体
JPH0145474B2 (hu)
EP0547646B1 (en) Crystalline form of a cephalosporin antibiotic
EP0266896B1 (en) 7-( (meta-substituted) phenylglycine) 1-carba-1-dethiacephalosporins
JPH03204883A (ja) セファロスポリン化合物およびその用途
IE51516B1 (en) 1,1-dioxapenicillanoyloxymethyl 6-(d-alpha-amino-alpha-phenylacetamido)penicillanate napsylate
JPS59199693A (ja) インドリルグリシルセフアロスポリン誘導体
JPH04234880A (ja) β−ラクタム抗生物質の結晶性塩酸塩
CS270593B2 (en) Method of 7 beta-/2-(r)-2-(p-hydroxyphenyl)-2-aminoacetamido/-3-chloro-3-(carbadethiacephem)-4-carboxylic acid&#39;s crystalline monohydrate form preparation
JP3931884B2 (ja) 錠剤の製造方法
DE69312322T2 (de) Cephem verbindungen mit antimicrobizide eigenschaften
JP2005519070A (ja) ７−（（（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）（フルオロメトキシイミノ）アセチル）アミノ）−３−（（イミノ−１−ピペラジニルメチル）メチルヒドラゾノ）−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸の結晶質塩酸塩
WO1988010262A1 (fr) Compose cristallin de cephalosporine
CA2274797A1 (en) Novel cephem derivatives
JPS58154589A (ja) セフアロスポリン誘導体
US20060205938A1 (en) Monohydrate solvates of loracarbef

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee