JP2013510097A - タンシノンiiaスルホン酸ナトリウム水和物、並びにその調製方法及び使用 - Google Patents
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Abstract
Description
方法A:タンシノンIIAを反応容器に入れ、酢酸、無水酢酸、プロピオン酸、無水プロピオン酸、及びハロゲンで置換されたC1〜C6低級炭化水素(ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラクロロエタンの1つ又は複数を含む)を添加し、撹拌し、硫酸若しくは発煙硫酸、若しくはクロロスルホン酸中の酢酸、無水酢酸、プロピオン酸、無水プロピオン酸の溶液の1つ又は複数を添加し、滴加終了後、30℃以下で0.1〜6時間撹拌し、反応物を水にゆっくりと注ぎ込み、塩化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムの溶液(好ましくは、その飽和溶液)の1つ又は複数を添加し、十分に沈殿させ、濾過し、沈殿物を飽和塩化ナトリウム溶液若しくは飽和硫酸ナトリウム溶液で1回若しくは数回洗浄し、次いで水若しくはC1〜C6低分子量アルコール(メタノール、エタノール、イソプロパノールを含む)で1回若しくは数回洗浄し、濾過し、残留塩酸ナトリウムを無水エタノール還流で除去し、濃縮し、得られた固体を水、C1〜C6低分子量アルコール(メタノール、エタノール、イソプロパノール等を含む)、C3〜C6低級ケトン(アセトン、ブタノン、ヘキソン等を含む)、C2〜C8低級エステル(酢酸ブチル、酢酸エチル、ギ酸エチル等を含む)、ハロゲンで置換されたC1〜C6低級炭化水素(ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等を含む)、C2〜C6低級エーテル(エチルエーテル、メチルエチルエーテル、イソプロピルエーテル等を含む)、C5〜C10直鎖若しくは分岐アルカン若しくはシクロアルカン(ペンタン、n−ヘキサン、石油エーテル、シクロヘキサン等を含む)及び芳香族炭化水素(ベンゼン、トルエン等の1つ又は複数を含む)による結晶化に供し、静置し、冷却し、結晶析出後に濾過し、乾燥させてタンシノンIIAスルホン酸ナトリウム水和物結晶を得ること(純度の更に高い生成物を得るために、この結晶化手順を1回又は数回繰り返すことができる)、又は
方法B:タンシノンIIAを反応容器に入れ、酢酸、無水酢酸、プロピオン酸、無水プロピオン酸、及びハロゲンで置換されたC1〜C6低級炭化水素(ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラクロロエタンの1つ又は複数を含む)を添加し、撹拌し、ハロゲンで置換されたC1〜C6低級炭化水素(ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラクロロエタンの1つ又は複数を含む)中のクロロスルホン酸の溶液を添加し、滴加終了後、30℃以下で0.1〜6時間撹拌し、反応物を水にゆっくりと注ぎ込み、有機層を分離し、塩化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムの飽和溶液の1つ又は複数を得られた水溶液層に添加し、静置し、十分に沈殿させ、濾過し、沈殿物を飽和塩化ナトリウム溶液若しくは飽和硫酸ナトリウム溶液で1回若しくは数回洗浄し、次いで水又はC1〜C6低分子量アルコール(メタノール、エタノール、イソプロパノールを含む)の1つ又は複数で1回若しくは数回洗浄し、濾過し、得られた固体を水、C1〜C6低分子量アルコール(メタノール、エタノール、イソプロパノール等を含む)、C3〜C6低級ケトン(アセトン、ブタノン、ヘキソン等を含む)、C2〜C8低級エステル(酢酸ブチル、酢酸エチル、ギ酸エチル等を含む)、ハロゲンで置換されたC1〜C6低級炭化水素(ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等を含む)、C2〜C6低級エーテル(エチルエーテル、メチルエチルエーテル、イソプロピルエーテル等を含む)、C5〜C10直鎖若しくは分岐アルカン若しくはシクロアルカン(ペンタン、n−ヘキサン、石油エーテル、シクロヘキサン等を含む)及び芳香族炭化水素(ベンゼン、トルエン等の1つ又は複数を含む)による結晶化に供し、静置し、冷却し、結晶析出後に濾過し、乾燥させてタンシノンIIAスルホン酸ナトリウム水和物結晶を得ること(この結晶化手順を1回又は数回繰り返すことができる)
を含む、本発明のタンシノンIIAスルホン酸ナトリウム水和物結晶を調製する方法を提供する。
アッセイ条件:Setsys 16、NETZSCH STA449C(Setaram Company製)、サンプル量:約5mg、温度勾配速度:10K/分、N2流量:50ml/分、温度:一般に室温〜約400℃。
武漢科技大学材料試験センター内のD/MX−IIIA X線回折装置を使用して、タンシノンIIAスルホン酸ナトリウム水和物のX線回折パターンを回折角2θ走査範囲3°〜80°で測定した。
タンシノンIIAスルホン酸ナトリウム水和物及び無水タンシノンIIAスルホン酸ナトリウムのサンプル:各々約5gの無水タンシノンIIAスルホン酸ナトリウム及び本発明の水和物を一定重量の乾燥時計皿に入れ、正確に秤量し、25℃及び相対湿度(RH)75%で試験に供し、試験の0時間及び48時間の時点で別個にサンプリングし、吸湿性による重量増加率を算出した。結果は、無水タンシノンIIAスルホン酸ナトリウムが、本発明のタンシノンIIAスルホン酸ナトリウム水和物よりもはるかに高い吸湿性を有することを示す。
RH75%、30℃及び遮光の条件下で、タンシノンIIAスルホン酸ナトリウム水和物結晶及び無水タンシノンIIAスルホン酸ナトリウムのサンプルを、加速安定性試験用のアンプル内に別個に密封し、クロマトグラフ条件:Kromasil C18カラム(250mm×4.6mm、5μm)、移動相:メタノール−0.02mol/Lリン酸二水素カリウム溶液(リン酸でpH4に調整)(60:40)、検出波長:271nm、流量:1ml/分で関連物質の増加分を測定した(表1及び表2の結果を参照されたい)。
4gのタンシノンIIA(市販)、30mlの氷酢酸及び45mlの無水酢酸を、乾燥三つ口フラスコに入れ、撹拌して溶解させ、36mlの氷酢酸−濃硫酸の混合溶液(体積比1/1)を滴加し、25℃以下で0.5時間〜3時間、撹拌下で反応させ、反応物をゆっくりと水に注ぎ込み、20mlの飽和塩化ナトリウム溶液を添加し、固体の沈殿が完了した後に濾過し、沈殿物を飽和塩化ナトリウム溶液で2回洗浄し、95%冷エタノールで2回洗浄し、吸引濾過し、固体を5mlのメタノール、12mlのエタノール、10mlのクロロホルム、20mlのエチルエーテル、2mlの水の溶媒で再結晶化し、0℃に置き、結晶析出が完了した後に吸引濾過し、得られた固体を再度10mlのメタノール、15mlのクロロホルム、15mlのエチルエーテル、1mlの水の溶媒で再結晶化させ、0℃に置き、結晶折出が完成した後に吸引濾過し、結晶を約50℃で6時間乾燥させて、約0.6gの赤色の結晶を得た。融点:205℃〜207℃(ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS、未較正);λH2O max200、228nm、256nm、271nm;1H−NMR(300MHz、DMSO):δ7.86(1H)、δ7.57(1H)、δ3.08(2H)、δ2.33(3H)、δ1.73(2H)、δ1.62(2H)、δ1.29(6H)、1H−NMRスペクトルにおけるδ3.4での水ピークは重水交換後に消失した;13C−NMRは総炭素数19を示す、13C−NMR(300MHz、DMSO):δ182.9、δ175.9、δ158.7、δ154.6、δ150.1、δ143.5、δ134.1、δ127.6、δ127.1、δ120.6、δ120.3、δ117.5、δ38.0、δ35.0、δ32.1(2C)、δ30.2、δ19.4、δ10.0(ppm);DEPTスペクトル:3個の第1級炭素原子:δ32.1(2C)、δ10.0;3個の第2級炭素原子:δ38.0、δ30.2、δ19.4;2個の第3級炭素原子。ESI−MS:m/z:396;EI:m/z:[M−Na]373、[M+Na]419;赤外スペクトル:νKBr maxcm-13464(ワイド)、2958、2929、2867、1674、1644、1578、1463、1429、1364、1331、1217、1144、1120、1076、1040、923、841、709、654;カールフィッシャー法による水分含量は10.46%であった、熱分析:プラットフォーム重量減少は約10.26%であり、これは2.5結晶水を含有するサンプルの結果の誤差範囲内であった(理論値:10.21%)(図1を参照されたい)、元素分析、理論値:C 51.70%、H 5.02%、Na 5.21%、S 7.26%;測定値:C 51.54%、H 5.16%、Na 5.08%、S 7.39%。
結晶化の溶媒を上記の実施例と同様の比率のエタノール、クロロホルム、エチルエーテル、水に変更した以外は上記の操作及び工程を採用し、結晶固体物質を約30℃で4時間乾燥させて、0.5gの橙赤色の結晶を得た。融点:188℃〜193℃(未較正);λH2O max200、228nm、256nm、271nm、ESI−MS:m/z:396;EI:m/z:[M−Na]373、[M+Na]419;カールフィッシャー法による水分含量は14.07%であった、熱分析:プラットフォーム重量減少は約13.22%(理論値:13.28%)であった。
実施例2の物質を約80℃、P2O5の存在下で24時間〜48時間以上真空乾燥させて、その無水物質を得た。カールフィッシャー法によるその水分含量は概して約1.3%未満であった。
4gのタンシノンIIA(市販)、30mlのプロピオン酸及び45mlの無水プロピオン酸を乾燥三つ口フラスコに入れ、撹拌し、36mlの氷酢酸−濃硫酸の混合溶液(体積比1/1)を滴加し、撹拌下、25℃以下で0.5時間〜3時間反応させ、反応物を水にゆっくりと注ぎ込み、75mlの飽和塩化ナトリウム溶液を添加し、固体の沈殿が完了した後に真空濾過し、沈殿物を飽和塩化ナトリウム溶液で2回洗浄し、75%冷エタノールで洗浄し、吸引濾過し、得られた固体を無水エタノールで還流させ、吸引濾過し、液体を真空濃縮し、濃縮した残渣を16mlのメタノール、10mlのクロロホルム、25mlのエチルエーテル、1.5mlの水、4mlのアセトンで再結晶化させ、0℃に置き、沈殿が完了した後に吸引濾過し、得られた固体をもう一度同様の割合の溶媒で再結晶化させ、0℃に置き、沈殿が完了した後に吸引濾過し、得られた固体を約60℃で約4時間乾燥させて、約0.5gの赤色結晶を得た。融点:214℃で分解(未較正);紫外スペクトル:5μl/mlのその水溶液を準備し、分光光度法に従って測定した。最大吸収は200nm、228nm、256nm及び271nmの波長で得られ、特性吸収は280nmで見られた;赤外スペクトル:νKBr maxcm-13446(ワイド)、2959、2932、2867、1674、1646、1578、1537、1480、1463、1429、1364、1331、1219、1144、1120、1077、1042、923、844、709、653;1H−NMR(300MHz、DMSO)δ7.84(1H)、δ7.54(1H)、δ3.06(2H)、δ2.34(3H)、δ1.72(2H)、δ1.62(2H)、δ1.29(6H)、1H−NMRスペクトルにおけるδ3.4での水ピークは重水交換後に消失した;13C−NMRは総炭素数19を示した、13C−NMR(300MHz、DMSO):δ182.8、δ175.7、δ158.6、δ154.6、δ150.0、δ143.4、δ134.0、δ127.6、δ127.1、δ120.6、δ120.3、δ117.5、δ38.0、δ35.0、δ32.1(2C)、δ30.1、δ19.3、δ10.0(ppm);DEPTスペクトル:3個の第1級炭素原子:δ32.1(2C)、δ10.0;3個の第2級炭素原子:δ38.0、δ30.1、δ19.3;2個の第3級炭素原子。ESI−MS:m/z:396;EI:m/z:[M−Na]373、[M+Na]419;カールフィッシャー法による水分含量は6.62%であった、熱分析:プラットフォーム重量減少は約5.91%であり、これは1.5結晶水を含有するサンプルの結果の誤差範囲内であった(理論値:6.38%)(図2を参照されたい)、元素分析、理論値:C 53.90%、H 4.76%、Na 5.43%、S 7.57%;測定値:C 53.72%、H 4.91%、Na 5.27%、S 7.43%。粉末X線回折パターンは図5に示した。
3.5gのタンシノンIIA(市販)、30mlのプロピオン酸及び45mlの無水プロピオン酸を乾燥三つ口フラスコに入れ、撹拌し、36mlのプロピオン酸−濃硫酸の混合溶液(体積比1/1)を滴加し、撹拌下、25℃以下で0.5時間〜3時間反応させ、反応物を水にゆっくりと注ぎ込み、5mlの飽和炭酸ナトリウムを撹拌下でゆっくりと滴加し、次いで60mlの飽和塩化ナトリウム溶液を添加し、固体の沈殿が完了した後に吸引濾過し、沈殿物を飽和塩化ナトリウム溶液で2回洗浄し、50%冷エタノールで洗浄し、吸引濾過し、得られた結晶を無水エタノールで還流させ、濾過し、濃縮し、高度に濃縮された残渣を15mlのメタノール、20mlのクロロホルム、10mlのエチルエーテル、1mlの水で結晶化し、0℃に置き、沈殿が完了した後に吸引濾過し、得られた固体をもう一度同様の割合の溶媒で再結晶化させ、0℃に置き、沈殿が完了した後に吸引濾過し、得られた固体をP2O5の存在下、約60℃で約6時間乾燥させて、約0.4gの赤色の結晶を得た。融点:195℃〜198℃で分解(未較正);紫外スペクトル:5μg/mlのその水溶液を準備し、分光光度法に従って測定した。λH2O max200nm、228nm、256nm、271nm;1H−NMR(300MHz、DMSO)δ7.85(1H)、δ7.56(1H)、δ3.07(2H)、δ2.34(3H)、δ1.72(2H)、δ1.62(2H)、δ1.29(6H)、1H−NMRスペクトルにおけるδ3.4での水ピークは重水交換後に消失した;13C−NMRは総炭素数19を示した。13C−NMR(300MHz、DMSO):δ182.9、δ175.9、δ158.7、δ154.6、δ150.1、δ143.5、δ134.1、δ127.6、δ127.1、δ120.6、δ120.3、δ117.5、δ38.0、δ35.0、δ32.1(2C)、δ30.2、δ19.4、δ10.O(ppm);DEPTスペクトル:3個の第1級炭素原子:δ32.1(2C)、δ10.0;3個の第2級炭素原子:δ38.0、δ30.2、δ19.4;2個の第3級炭素原子。ESI−MS:m/z:396;EI:m/z:[M−Na]373、[M+Na]419;赤外スペクトル:νKBr maxcm-13486(ワイド)、2933、1672、1620、1574、1536、1460、1330、1216、1040、922、842、656、カールフィッシャー法による水分含量は2.57%であった。熱分析TG−DSC:プラットフォーム重量減少は約2.14%であり、これは0.5結晶水を含有するサンプルの結果の誤差範囲内であった(理論値:2.22%)(図3を参照されたい);元素分析、理論値:C 56.29%、H 4.48%、Na 5.67%、S 7.91%;測定値:C 56.15%、H 4.62%、Na 5.48%、S 7.76%。粉末X線回折特性は図4に示した。
4gのタンシノンIIA(市販)、250mlの乾燥ジクロロメタン及び50mlの乾燥テトラクロロエタンを三つ口フラスコに入れ、撹拌して溶解させ、6.5mlのクロロスルホン酸(予め40mlの乾燥ジクロロメタンに溶解させる)を滴加し、TLCによってモニタリングされる反応物のスポットが消失するまで撹拌下、10℃以下で反応させ、反応物を40mlの水にゆっくりと注ぎ込み、水溶液層を分離し、飽和炭酸ナトリウム溶液をpHが約5に達するまで撹拌下でゆっくりと滴加し、0℃以下に置き、沈殿が完了した後に吸引濾過し、得られた固体を約16mlのメタノール、約10mlのクロロホルム、約25mlのエチルエーテル、約1mlの水、約2mlのアセトンで結晶化し、0℃以下に置き、沈殿が完了した後に吸引濾過し、得られた固体をもう一度同様の割合の溶媒で再結晶化させ、0℃以下に置き、沈殿が完了した後に吸引濾過し、得られた固体を約60℃で約4時間真空乾燥させて、約0.2gの赤色の結晶を得た。融点:212℃で分解(未較正);紫外スペクトル:5μg/mlのその水溶液を準備し、分光光度法に従って測定した:λH2O max200nm、228nm、256nm、271nm;ESI−MS:m/z:396;EI:m/z:[M−Na]373、[M+Na]419;1H−NMR(300MHz、DMSO)δ7.84(1H)、δ7.54(1H)、δ3.06(2H)、δ2.34(3H)、δ1.72(2H)、δ1.62(2H)、δ1.29(6H)、1H−NMRスペクトルにおけるδ3.4の水ピークは重水交換後に消失した;13C−NMRは総炭素原子数19を示した、13C−NMR(300MHz、DMSO):δ182.9、δ175.7、δ158.6、δ154.6、δ150.1、δ143.4、δ134.0、δ127.6、δ127.1、δ120.6、δ120.3、δ117.4、δ38.0、δ35.0、δ32.1(2C)、δ30.1、δ19.3、δ10.0(ppm);赤外スペクトル:νKBr maxcm-13448(ワイド)、2959、2932、2867、1674、1646、1578、1537、1480、1463、1429、1364、1331、1218、1144、1120、1076、1042、923、844、709、654;カールフィッシャー法による水分含量は6.57%であった。熱分析TG−DSC:プラットフォーム重量減少は約6.16%であり、これは理論値6.38%に対する誤差範囲内であった。
5gのタンシノンIIAスルホン酸ナトリウム2.5水和物に、15gのマンニトール、4gのリン酸二水素ナトリウム、2gの酒石酸ナトリウム、1gのアスコルビン酸、0.02gのEDTA二ナトリウム、約800mlの注射用水を30℃〜50℃で添加し、撹拌して溶解させ、1M〜5Mのクエン酸の溶液及び水酸化ナトリウムの溶液を添加してpHを4.0〜7.0に調節し、1000mlになるまで注射用水を補充し、活性炭を0.01%〜0.5%(W/V)の量で添加し、15分間〜30分間撹拌し、濾過し、0.22μmの微多孔膜で濾過するか、又は6000〜20000の分子カットオフ値を有する限外濾過膜で濾過し、準最終生成物の含量を測定し、5mg/ボトル、10mg/ボトル又は20mg/ボトル(無水主要薬物単位で表される)で分注し、真空凍結乾燥させて、圧填し、凍結乾燥生成物を得た。
10gのタンシノンIIAスルホン酸ナトリウム1.5水和物又は0.5水和物に、20gのソルビトール、4gのリン酸二水素ナトリウム、2gのクエン酸ナトリウム、0.02gのEDTA二ナトリウム、約800mlの注射用水を30℃〜50℃で添加し、撹拌して溶解させ、1M〜5Mのクエン酸の溶液及び水酸化ナトリウムの溶液を添加してpHを5.0〜7.5に調節し、1000mlになるまで注射用水を補充し、活性炭を0.01%〜0.5%(W/V)の量で添加し、15分間〜30分間撹拌し、濾過し、0.22μmの微多孔膜で濾過し、準最終生成物の含量を測定し、10mg/ボトル又は20mg/ボトル又は40mg/ボトル(タンシノンIIAスルホン酸ナトリウム単位で表される)で分注し、真空凍結乾燥させ、圧填し、凍結乾燥生成物を得た。
5gのタンシノンIIAスルホン酸ナトリウム2.5水和物又は1.5水和物又は0.5水和物(乾燥生成物単位で表される)に、4gのグルコン酸ナトリウム、2gのクエン酸ナトリウム、1gのアスコルビン酸、3mlのプロピルグリコール、0.06gのEDTA二ナトリウムを添加し、強い光を避けて注射用水を添加し、窒素ガスを供給し、撹拌して溶解させ、1M〜5Mのクエン酸の溶液及びクエン酸ナトリウムの溶液を添加してpHを4.0〜7.0に調節し、活性炭を0.01%(W/V)の量で添加し、15分間〜45分間撹拌し、濾過し、2000mlになるまで注射用水を補充し、0.22μmの微多孔膜又は6000〜20000の分子カットオフ値を有する限外濾過膜で濾過し、溶液に窒素ガスを供給して飽和させ、10mg/ボトル、20mg/ボトル又は40mg/ボトルで分注し、滅菌して生成物を得た。
300gのグルコースを秤量し、注射用水に添加し、撹拌して完全に溶解させ、活性炭を調合された溶液の量に対して0.5%の量で添加し、10分間〜30分間加熱し、砂濾過棒で濾過して炭素を除去した。10gのタンシノンIIAスルホン酸ナトリウム1.5水和物を上記の濾液と均一に混合し、10gのリン酸二水素ナトリウム、2gの酒石酸ナトリウム、1gのスルホブチル−β−シクロデキストリン、0.1gのEDTA二ナトリウムを添加し、撹拌して溶解させ、5000mlになるまで注射用水を補充し、1M〜3Mの塩酸又は乳酸又はクエン酸の溶液及びクエン酸ナトリウムの溶液を添加してpHを3.5〜6.0に調節し、活性炭を調合された溶液の量に対して0.05%の量で添加し、10分間〜30分間加熱及び撹拌し、濾過して炭を除去し、次いで0.22μmの微多孔膜又は6000〜20000の分子カットオフ値を有する限外濾過膜で1回若しくは複数回濾過し、溶液に高純度窒素ガスを供給して飽和させ、準最終生成物を含量、pH値及び透明度についてアッセイし、適切な溶液を10mg/ボトル、20mg/ボトル、40mg/ボトル又は80mg/ボトルで分注し、滅菌して生成物を得た。
20gのタンシノンIIAスルホン酸ナトリウム1.5水和物又は0.5水和物(無水生成物単位で表される)、425gの塩化ナトリウム、5gのクエン酸ナトリウム、5gの酒石酸、0.6gのEDTA二ナトリウムを注射用水に添加し、溶液に高純度窒素ガスを供給して飽和させ、撹拌して完全に溶解させ、クエン酸溶液及びクエン酸ナトリウム溶液を添加してpHを3.5〜6.5に調節し、50000mlになるまで注射用水を添加し、活性炭を調合された溶液の量に対して0.05%の量で添加し、10分間〜30分間加熱及び撹拌し、濾過して炭を除去し、0.22μmの膜又は6000〜20000の分子カットオフ値を有する限外濾過膜で濾過し、準最終生成物を含量、pH値及び透明度についてアッセイし、高純度窒素ガス雰囲気下で50ml、100ml又は250ml容のボトル又はプラスチック袋に分注し、滅菌して生成物を得た。
配合:
タンシノンIIAスルホン酸ナトリウム2.5水和物 20g
微結晶性セルロース 65g
ラクトース 10g
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 5g
β−シクロデキストリン 5g
5%PVP−K30(50%エタノール水溶液) 適量
ステアリン酸マグネシウム 2g
タンシノンIIAスルホン酸ナトリウム2.5水和物、微結晶性セルロース、ラクトース、β−シクロデキストリン、100メッシュの篩に通した低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに、適当量の5%PVP−K30の50%エタノール水溶液を粘着剤として添加して軟物質を形成し、18メッシュ〜24メッシュの篩に通し、乾燥させ、14メッシュ〜20メッシュの篩に通して整粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、カプセル充填又は打錠した。
配合:
タンシノンIIAスルホン酸ナトリウム1.5水和物 50g
ラクトース 165g
カルボキシメチルナトリウムデンプン 5g
5%PVP−K30(50%エタノール水溶液) 適量
ステアリン酸マグネシウム 2g
タンシノンIIAスルホン酸ナトリウム1.5水和物、ラクトース、100メッシュの篩に通したカルボキシメチルナトリウムデンプンに、適当量の5%PVP−K30の50%エタノール水溶液を粘着剤として添加して軟物質を形成し、18メッシュ〜24メッシュの篩に通し、乾燥させ、顆粒を形成し、14メッシュ〜20メッシュの篩に通して整粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、カプセル充填又は打錠した。
配合:
タンシノンIIAスルホン酸ナトリウム0.5水和物 100g
ラクトース 155g
デンプン 40g
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 5g
5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(50%エタノール水溶液) 適量
ステアリン酸マグネシウム 2g
タンシノンIIAスルホン酸ナトリウム0.5水和物、微結晶性セルロース、ラクトース、100メッシュの篩に通した低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに、適当量の5%ヒドロキシプロピルメチルセルロースの50%エタノール水溶液を粘着剤として添加して軟物質を形成し、18メッシュ〜24メッシュの篩に通し、顆粒を形成し、乾燥させ、14メッシュ〜20メッシュの篩に通して整粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、カプセル充填又は打錠した。
内容物:タンシノンIIAスルホン酸ナトリウム4水和物又はタンシノンIIAスルホン酸ナトリウム3水和物又はタンシノンIIAスルホン酸ナトリウムの顆粒(1つのバッグ当たり50mg)
配合:
タンシノンIIAスルホン酸ナトリウム水和物 50g(無水生成物単位で表される)
マンニトール 155g
ラクトース 20g
固形食用エッセンス 1g
5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース 適量
タンシノンIIAスルホン酸ナトリウム水和物、マンニトール、ラクトース、食用エッセンスを100メッシュの篩に通し、適当量の5%ヒドロキシプロピルメチルセルロースの50%エタノール水溶液を粘着剤として添加して軟物質を形成し、18メッシュ〜24メッシュの篩に通して顆粒を形成し、60℃以下で乾燥させ、14メッシュ〜20メッシュの篩に通して整粒し、分注した。
1.ラットにおける塩化カルシウムによって誘導される不整脈に対する効果
50匹のSDラット(雄及び雌、体重226±31g)を準備し、無作為に5つの群に分け、6mg・kg-1の生理食塩水、キニジン、タンシノンIIAスルホン酸ナトリウム水和物(生理食塩水に溶解させる)を静脈注射によって別個に投与した。ラットを40mg・kg-1の3%ペントバルビタールナトリウムで麻酔し、手術台に仰臥位で固定し、6分間かけて舌静脈から注射し、100mg・kg-1(0.4m1/100g)の2.5%塩化カルシウムを迅速に静脈注射し(5秒で注射を完了)、心室細動を起こした動物の数及び死亡した動物の数を記録した。
36匹の雄ウィスターラット(体重250g〜300g)を、無作為に3つの群(偽手術群、虚血再灌流群及び本発明の薬物の群)に1群当たり12匹のラットで分けた。本発明の薬物の群については、ラットに生理食塩水中のタンシノンIIAスルホン酸ナトリウム1.5水和物を、40mg/kgの用量(dose)で1日2回、連続7日間腹膜投与し、最後の投与の60分後に脳虚血手術に供した。偽手術群及び虚血再灌流群のラットには、同容量の(same volume of isometric)生理食塩水をそれぞれ投与した。
文献(XU Shuyun, et al.編, Pharmacological Test Method, 3rd edition, p986-1000; Chinese Journal of Pathophysiology, 1987, 3:154-158)を参照して、モルモットにおいてex vivo心臓灌流を作り出すことによって心筋カルシウムパラドックスモデルを確立した。48匹の健常モルモット(体重280g〜360g)を別個に正常対照群、カルシウムパラドックス群、イプロベラトリル陽性対照群、3つの薬物投与群を含む6つの群に1つの群当たり8匹のモルモットで分け、動物を試験前に一晩絶食させ、ヘパリンを0.5mg/kgで腹腔内注射し、20分後に30mg/kgのペントバルビタールナトリウムを腹腔内注射し、麻酔後に開胸し、心臓を迅速に取り出し、氷冷したクレブス−ヘンゼライト(K−H)灌流液に浸漬し、大動脈挿管後、心臓を恒温恒圧のex vivo心臓灌流装置に入れた。文献(Chinese Journal of Pathophysiology, 1987, 3:154-158)を参照して、心臓をランゲンドルフ法によって37℃で灌流した。ここでは、3つの薬物投与群をカルシウムパラドックス+32mg/Lの本発明の化合物の投与に供し、正常対照群をカルシウム含有クレブス−ヘンゼライト液での連続灌流に35分間供して、最後の20分間の冠状動脈の流出液を回収し、他の5つの群をカルシウム含有K−H液での灌流に10分間供して心臓の安定状態を達成し、無カルシウムK−H液で5分間、次いで再度カルシウム含有K−H液で20分間の灌流に供した。このようにしてカルシウムパラドックスモデルをかかる灌流手順によって確立した。陽性対照群は全手順において2.1mg/Lのイプロベラトリルを含む灌流液での灌流に供し、薬物投与群は32mg/LのタンシノンIIAスルホン酸ナトリウム水和物を別個に添加した灌流液での灌流に供した。カルシウム含有灌流液が回復した時点で20分間の冠状動脈の流出液を回収し、回収した冠状動脈流出液におけるタンパク質放出量(mg/分/g乾燥重量)及び心筋組織のカルシウム取り込み(μmol/g乾燥重量)を参考文献に従って測定した。カルシウムパラドックス群と比べた薬物投与群の結果の違いは有意であることが見出されている(P<0.01)。表5及び表6を参照されたい。
Claims (14)
- 分子式がC19H17NaO6S・nH2O(式中、nは0.5〜4.0である)である、タンシノンIIAスルホン酸ナトリウム水和物。
- nが2.5である、請求項1に記載のタンシノンIIAスルホン酸ナトリウム水和物。
- nが1.5である、請求項1に記載のタンシノンIIAスルホン酸ナトリウム水和物。
- nが0.5である、請求項1に記載のタンシノンIIAスルホン酸ナトリウム水和物。
- 粉末X線回折法を用いて回折角2θ(3°〜80°)の範囲内で測定することにより、前記水和物が以下の2θ:約3.7、4.3、6.2、7.3、8.8、9.3、11.5、14.7、15.4、17、17.7、21.2、25.9、27.3、27.6、29.4で対応する特性値を有することを特徴とする、請求項2に記載のタンシノンIIAスルホン酸ナトリウム水和物。
- 粉末X線回折法を用いて回折角2θ(3°〜80°)の範囲内で測定することにより、前記水和物が以下の2θ:約3.7、6.2、7.3、8.8、9.2、11.5、14.7、15.4、17、17.7、20.6、21.2、25.9、27.1、27.6、29.4で対応する特性値を有することを特徴とする、請求項3に記載のタンシノンIIAスルホン酸ナトリウム水和物。
- 粉末X線回折法を用いて回折角2θ(3°〜80°)の範囲内で測定することにより、前記水和物が以下の2θ:約3.7、7.6、9.0、9.6、15.3、22.0、26.0、27.6、29.8で対応する特性値を有することを特徴とする、請求項4に記載のタンシノンIIAスルホン酸ナトリウム水和物。
- 粉末X線回折法を用いて回折角2θ(3°〜80°)の範囲内で測定することにより、前記水和物が図5に示されるような粉末X線回折特性を有することを特徴とする、請求項6に記載のタンシノンIIAスルホン酸ナトリウム水和物。
- 粉末X線回折法を用いて回折角2θ(3°〜80°)の範囲内で測定することにより、前記水和物が図4に示されるような粉末X線回折特性を有することを特徴とする、請求項7に記載のタンシノンIIAスルホン酸ナトリウム水和物。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載のタンシノンIIAスルホン酸ナトリウム水和物を調製する方法であって、
方法A:タンシノンIIAを反応容器に入れ、酢酸、無水酢酸、プロピオン酸、無水プロピオン酸、及びハロゲンで置換されたC1〜C6低級炭化水素の1つ又は複数を添加し、撹拌し、硫酸若しくは発煙硫酸、若しくはクロロスルホン酸中の酢酸、無水酢酸、プロピオン酸及び無水プロピオン酸の溶液の1つ又は複数を添加し、滴加終了後、30℃で0.1〜6時間撹拌し、反応物を水にゆっくりと注ぎ込み、塩化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムの溶液の1つ又は複数を添加し、十分に沈殿させ、濾過し、沈殿物を飽和塩化ナトリウム溶液若しくは飽和硫酸ナトリウム溶液で1回若しくは数回洗浄し、次いで水若しくはC1〜C6低分子量アルコール若しくはそれらの組合せで1回若しくは数回洗浄し、濾過し、得られた固体を水、C1〜C6低分子量アルコール、C3〜C6低級ケトン、C2〜C8低級エステル、ハロゲンで置換されたC1〜C6低級炭化水素、C2〜C6低級エーテル及び芳香族炭化水素の1つ又は複数による結晶化に供し、冷却し、静置し、結晶析出後に濾過し、乾燥させてタンシノンIIAスルホン酸ナトリウム水和物結晶を得て、該生成物を精製すること、又は
方法B:タンシノンIIAを反応容器に入れ、酢酸、無水酢酸、プロピオン酸、無水プロピオン酸、及びハロゲンで置換されたC1〜C6低級炭化水素の1つ又は複数を添加し、撹拌し、ハロゲンで置換されたC1〜C6低級炭化水素の1つ又は複数中のクロロスルホン酸の溶液を添加し、滴加終了後、30℃で0.1〜6時間撹拌し、反応物を水にゆっくりと注ぎ込み、有機層を分離し、塩化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムの1つ又は複数の飽和溶液を得られた水溶液層に添加し、静置し、十分に沈殿させ、濾過し、沈殿物を飽和塩化ナトリウム溶液若しくは飽和硫酸ナトリウム溶液で1回若しくは数回洗浄し、次いで水若しくはC1〜C6低分子量アルコール若しくはそれらの組合せの1つ又は複数で1回若しくは数回洗浄し、得られた固体を水、C1〜C6低分子量アルコール、C3〜C6低級ケトン、C2〜C8低級エステル、ハロゲンで置換されたC1〜C6低級炭化水素、C2〜C6低級エーテル及び芳香族炭化水素の1つ又は複数による結晶化に供し、静置し、冷却し、結晶析出後に濾過し、乾燥させてタンシノンIIAスルホン酸ナトリウム水和物結晶を得ること
を含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載のタンシノンIIAスルホン酸ナトリウム水和物を調製する方法。 - 結晶化に使用される前記溶媒が水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、ブタノン、ヘキソン、酢酸メチル、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、エチルエーテル及びベンゼンから選択される1つ又は複数である、請求項10に記載の方法。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載のタンシノンIIAスルホン酸ナトリウム水和物と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- 注射用凍結乾燥粉末、注射用無菌充填粉末、輸液、少量注射液及び消化管投与用製剤を形成するように加工される、請求項12に記載の医薬組成物。
- ヒト及び哺乳動物における冠動脈性心疾患、狭心症、心筋梗塞、不整脈、虚血性脳疾患、各種動脈閉塞症を含む末端循環障害、血管炎、糖尿病に起因する微小循環障害、高血圧又は脂質異常症の治療又は予防における薬剤の製造における請求項1〜9のいずれか一項に記載のタンシノンIIAスルホン酸ナトリウム水和物の使用。
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