KR20140045413A - 리팍시민의 다형체 및 그의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 κ로 명명되는 리팍시민의 새로운 다형체 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 특정한 관점에서, 본 발명은 또한 리팍시민의 결정형 κ의 유효량을 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물, 및 위장 증상의 치료에서 그의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 리팍시민의 다형체 및 그의 제조방법은 물론, 그를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
리팍시민(Rifaximin), IUPAC 명칭:
(2S,16Z,18E,20S,21S,22R,23R,24R,25S,26S,27S,28E)-5,6,21,23,25-펜타하이드록시-27-메톡시-2,4,11,16,20,22,24,26-옥타메틸-2,7-(에폭시펜타데카-[1,11,13]-트리엔임미노)-벤조푸로-[4,5-e]-피리도-[1,2-α]-벤즈이미다졸-1,15(2H)-디온, 25-아세테이트는 하기 화학식(I)의 화합물이다:
리팍시민은 전신활성이 없는 리파마이신 계열에 속하는 광범위한 항생물질이다. 리팍시민은 그의 물리화학적 특성으로 보아 위장관에서 흡수되지 않으므로 위장관 내부에서 그의 항균작용을 발휘한다. 따라서 리팍시민은 위장관의 점막을 통과할 수 없고 위장액과 접촉하여 잔류하여, 전형적으로 이. 콜라이(E. coli)에 의해 원인이 되는 위장관의 미생물 감염 및 설사의 치료에 적용되고 있다. 리팍시민은 또한 과민성 장 증후군, 크론병, 게실염의 치료에, 또한 장에 대한 외과수술 전 항생물질 투여에 적용되고 있다.
리팍시민은 그의 제조방법 및 결정화 방법과 함께 미국특허 제4,341,785호에 처음으로 기술되었다. 그러나 이 특허는 리팍시민의 다형성을 언급하고 있지 않다.
일반적으로 알려진 바와 같이, 다형성(polymorphism)은 분자가 그의 입체형을 변형시켜, 원자의 상이한 공간 배열을 안정화하는 상이한 분자간 및 분자내 상호작용 방식, 특히 수소결합 가능성으로부터 유도된다.
다형성을 갖는 유기 화합물의 가능성은 결코 예측할 수 없으며, 따라서 물질의 다형체의 수, 안정성(활성성분 또는 그를 함유하는 약제학적 조성물이 저장될 수 있는 시간을 결정함), 상이한 용매중에 용해성 (의약 조성물에서 화합물을 제형화하는데 필요한 작업공정에 영향을 미칠 수 있음), 생체이용율 및 약제학적 적용과 관련된 다른 특성들을 예측할 수 없다.
리팍시민의 다형체형, 및 그의 합성 및 정제 방법은 당해 분야의 다양한 문헌들에 기술되어 있다.
특허출원 EP 1557421 A1는 리팍시민의 3가지 다형체를 기술하고 있다. α로 명명되는 제1 형은 6.6°, 7.4°, 7.9°, 8.8°, 10.5°, 11.1°,11.8°, 12.9°, 17.6°, 18.5°, 19.7°, 21.0°, 21.4°및 22.1°의 각도 2θ에서 피크를 나타내는 분말 X-선 회절(XRD) 스펙트럼을 갖는다. β로 명명되는 제2 형은 5.4°, 6.4°, 7.0°, 7.8°, 9.0°, 10.4°, 13.1°, 14.4°, 17.1°, 17.9°, 18.3°, 및 20.9°의 각도 2θ에서 피크를 나타내는 분말 X-선 회절(XRD) 스펙트럼을 갖는다. 마지막으로, γ로 명명되는 이 출원에서 인용된 제3 다형체형은 더 작은 결정화도를 가지며 또한 5.0°, 7.1°, 및 8.4°의 각도 2θ에서 피크를 나타내는 분말 X-선 회절(XRD) 스펙트럼을 갖는다.
특허출원 WO 2006/094662 A1는δ 및ε로 각각 명명되는 리팍시민의 두가지 다형체형을 기술하며, 첫번째 형은 2.5 내지 6 중량% (바람직하게는 3 내지 4.5 중량%) 범위의 물 함량을 가지며 또한 5.7°, 6.7°, 7.1°, 8.0°, 8.7°, 10.4°, 10.8°, 11.3°, 12.1°, 17.0°, 17.3°, 17.5°, 18.5°, 18.8°, 19.1°, 21.0° 및 21.5°의 각도 2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 스펙트럼을 가지며, 두번째 형은 7.0°, 7.3°, 8.2°, 8.7°, 10.3°, 11.1°, 11.7°, 12.4°, 14.5°, 16.3°, 17.2°, 18.0°및 19.4°의 각도 2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 스펙트럼을 가진다.
마지막으로, 특허출원 WO 2009/108730 A2는 리팍시민의 추가적인 형을 기술하고 있다. 특히 이 문헌은 ζ형, η형 및 τ형를 기술하고 있다. 이 문헌에서,ζ형는 9개의 상이한 가능한 그룹의 특성 피크에 의해 확인되며, η형은 16개의 상이한 가능한 그룹의 특성 피크에 의해 확인되며, 또한 τ형은 20개의 상이한 가능한 그룹의 특성 피크에 의해 확인되며, 이들은 여기에서 보고되어 있지 않다.
약제학적 화합물의 결정형 및 고체형의 형태학은 그의 물리화학적 및 생물학적 특성에 상당한 정도로 영향을 미칠 수 있으며, 공지된 약제학적 화합물의 새로운 다형체형에 대한 연구는 개선된 약리학적 특성 (더 낮게 필요한 투여량, 더 빠른 작용 등)을 갖는 리팍시민의 새로운 다형체를 발견하는 것에 향하고 있다.
본 발명의 목적의 한 가지는 리팍시민의 새로운 다형체형 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 출원의 발명자들은 리팍시민의 새로운 결정형 또는 다형체형을 확인하였다.
첫 번째 양상에 따르면, 본 발명은 5.3°, 6.8°, 7.8°, 8.5°, 9.3°, 10.1°, 10.3°, 12.1°, 12.7°, 13.4°, 13.7°, 14.6°, 15.3°, 15.8°, 16.4°, 16.9°, 17.7°, 18.0°, 18.8°, 19.2°, 19.7°, 20.3°및 22.1°의 각도 2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 스펙트럼을 갖는 κ로 명명되는 리팍시민의 새로운 다형체에 관한 것이다.
본 특허출원의 발명자들은 본 발명의 다형체 κ가 수분의 존재하에서도 결정형을 유지하는 경향이 있다는 것을 발견하였다. 본 발명의 다형체 κ의 이러한 특성들은 리팍시민의 다른 이미 공지된 결정형 보다 더 안정하며 또한 약제학적 활성성분으로서 이를 포함하는 약제학적 제제의 장기간 저장을 가능하게 한다.
두 번째 양상에 따라, 본 발명은 상기에 인용된 새로운 다형체를 제조하는 방법을 제공한다.
산업적 관점에서 유리하게는, 본 발명은 다형체 κ를 제조하는 가변적인 및 유연한 방법을 제공한다.
세번째 양상에 따르면, 본 발명은 κ로 명명되는 리팍시민의 다형체 또는 그의 유도체의 치료학적 유효량을 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
하나의 실시형태에 따르면, 라팍시민의 다형체 κ는 약제로서 용도를 제공한다.
네번째 양상에 따르면, 본 발명은 κ로 명명되는 리팍시민의 다형체를 포함하는 약제학적 조성물을 사용하는 치료적 용도 및 치료적 치료방법을 제공한다.
도 1은 본 발명의 다형체 κ를 특징짓는 피크의 위치를 나타내는 X-선 분말 회절도(diffractogram)를 도시한다.
도 2는 본 발명의 다형체 κ의 낮은 분산 베이스(diffuse base)로, Si로 만든 편평 샘플 캐리어 상에서, 브루커 D5005 회절도, 조사 CuKα (λκα1 = 1.54056 Å, λκα2 = 1.54439 Å), 닉켈 필터, 위치 감지 검출장치에 의한 분말 회절도를 도시한다.
도 3, 4 및 5는 상이한 제조방법에 따른 다형체 κ의 다양한 샘플의 분말 회절도를 도시한다.
도 6 내지 13은 동일한 다이어그램상에서 도 1의 회절도 및 공지된 다형체 α,β,γ,δ,ε,ζ,ι 및 η의 특성 피크의 위치를 각각 도시한다.
도 14는 80%의 습도 값으로 컨디셔닝 전후에 실시예 4 및 실시예 1의 다형체의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 2는 본 발명의 다형체 κ의 낮은 분산 베이스(diffuse base)로, Si로 만든 편평 샘플 캐리어 상에서, 브루커 D5005 회절도, 조사 CuKα (λκα1 = 1.54056 Å, λκα2 = 1.54439 Å), 닉켈 필터, 위치 감지 검출장치에 의한 분말 회절도를 도시한다.
도 3, 4 및 5는 상이한 제조방법에 따른 다형체 κ의 다양한 샘플의 분말 회절도를 도시한다.
도 6 내지 13은 동일한 다이어그램상에서 도 1의 회절도 및 공지된 다형체 α,β,γ,δ,ε,ζ,ι 및 η의 특성 피크의 위치를 각각 도시한다.
도 14는 80%의 습도 값으로 컨디셔닝 전후에 실시예 4 및 실시예 1의 다형체의 XRPD 패턴을 도시한다.
첫 번째 양상에 따르면, 본 발명은 도 1에 도시된 바와 같이 분말 X-선 회절 분석에서 5.3°, 6.8°, 7.8°, 8.5°, 9.3°, 10.1°, 10.3°, 12.1°, 12.7°, 13.4°, 13.7°, 14.6°, 15.3°, 15.8°, 16.4°, 16.9°, 17.7°, 18.0°, 18.8°, 19.2°, 19.7°, 20.3°및 22.1°의 각도 2θ에서 피크를 나타내는 리팍시민의 새로운 다형체형 κ에 관한 것이다.
피크의 이러한 그룹은 문헌들에 공지된 다양한 다형체의 특성 그룹의 어느 것에 유사하지 않으며, 피크의 수가 인용된 다른 형의 전형적인 피크의 수에 상응하는 (실험 오차 한계 범위내) 위치에서 나타나더라도, 도 1에서 회절도의 피크의 일부는 다른 형의 특성 피크에 대한 상응성을 도시하지 않으며; 더욱 중요하게는, 도 1의 회절도는 본 발명의 방법에 의해 얻어진 생성물에서 (예를 들면 혼합물에서) 존재한다고 말할 수 있는 조건이 되는, 공지된 형 α내지 η의 어느 하나의 모든 피크를 나타내지 않는다. 따라서 도 1의 회절도는 임의의 다른 이전에 공지된 형의 리팍시민과 관련되지 않을 수 있다.
본 발명의 범위 내에서 사용되는 용어 "다형체"(polymorph)는 하나 이상의 결정형으로 결정화하는 화합물의 성질을 의미한다.
따라서 다형체는 동일한 분자식을 공유하는 독특한 고체이지만, 각각의 다형체는 독특한 물리적 특성을 가질 수 있다. 따라서 단일 화합물은 다양한 다형체형을 제공할 수 있으며 또한 각각의 형은 용해성 프로파일, 융점 온도, 밀도, 흡습성, 입자 크기, 유동성 및/또는 X-선 회절 피크와 같은 상이한 및 독특한 물리적 특성을 가질 수 있다.
각각의 특이적 다형체와 관련된 화학적 및/또는 물리적 특성에서 차이를 검증함으로써 특히 X-선 회절 또는 적외 분광분석에 의한 결정학적 방법과 같은 직접 실험실 기술을 사용하거나 또는 간접 기술을 사용하여 상이한 결정형을 구별할 수 있다.
다형체 κ는 실험 부분으로부터 명백한 바와 같은 특성을 가지며, 그 결과 사방정 결정질 셀을 가지며 공간 그룹 P2221에 속하는 결정형에 상응한다.
구체적으로, 다음의 셀 값(cell value)이 확인되었다:
a (Å) 24.07±7
b (Å) 22.98±5
c (Å) 15.34±5
α (deg) 90.00
β (deg) 90.00
γ (deg) 90.00
본 발명자들은 놀랍게도 상승한 상대습도(RH) 값에서도 본 발명의 리팍시민 다형체 κ의 컨디셔닝 처리는 결정형의 임의의 현저한 구조적 변화를 생기게 하지 않는다는 것을 발견하였다.
예를 들면, 다형체 κ의 샘플을 24시간 동안 80% 상대습도에 노출에 의해 샘플의 질량은 XRPD 패턴에서 현저한 변화를 기록하지 않고 물의 표면 흡수로 인한 약 3 %의 증가가 발견된다.
놀랍게도 또한 유리하게는, 본 발명의 다형체 κ는 이후의 실험 부분에서 명백해지는 바와 같이 장기간 80% 습도 수준으로 적용시켰을 때 안정한 것으로 밝혀졌다. 질량의 증가는 대략 4.5%의 값에서 단지 4일 후에 안정하게 되며, 이 값은 샘플을 동일한 습도 조건하에 계속 유지시키는 경우 5개월 후에도 변하지 않는다.
따라서 본 발명의 다형체 κ는 리팍시민의 다른 결정형으로 전환하지 않으며, 또한 장기간 높은 습도 수준의 존재하에서도 또한 대기에 존재하는 수증기와 접촉시 또는 습도 환경에 놓였을 때도 안정성을 유지한다는 이점을 가진다.
두 번째 양상에서, 본 발명은 상술한 리팍시민의 다형체 κ를 제조하는 방법에 관한 것이다.
특정한 실시형태에서, 본 발명의 방법은 리팍시민을 1,2-디메톡시에탄계 용매와 접촉시키고, 생성물을 회수하고 건조시켜 상기 1,2-디메톡시에탄계 용매를 제거하는 단계를 포함한다.
하나의 실시형태에서, 본 발명은 다음의 단계들을 포함한다:
- 1,2-디메톡시에탄 : 리팍시민의 몰비가 1:1 또는 그 이상인 되는 중량비로, 1,2-디메톡시에탄 중에 또는 1,2-디메톡시에탄을 포함하는 용매 혼합물 중에 현탁시키거나 또는 용해하는 단계;
- 얻어진 침전물을 여과하는 단계;
- 여과된 생성물을 적어도 60℃의 온도에서 건조시키는 단계.
본 발명의 방법은 κ형이 다양한 단계의 높은 변화성을 제공하면서 높은 수율로 얻어지는 것을 보증하기 때문에 매우 유리한 것으로 밝혀졌다.
특정의 실시형태에서, 본 발명은 제1 단계에서 리팍시민을 1,2-디메톡시에탄 또는 그의 혼합물에 다른 용매와 함께 첨가하거나 또는 1,2-디메톡시에탄 또는 그의 혼합물을 다른 용매와 함께 비-건조된 리팍시민에 첨가하는 것을 제공한다.
유리하게는, 본 발명의 방법의 제1 단계는 1,2-디메톡시에탄 또는 그의 혼합물이든 간에 용매의 비등점과 일치되게, 넓은 온도 범위에서, 바람직하게는 실온보다 더 높거나 낮은 온도에서 수행할 수 있다.
특정의 실시형태에서, 여과 단계는 유리하게는 실온에서 수행된다.
특정의 실시형태에서, 출발 리팍시민은 무정형일 수 있거나 또는 그의 이전에 공지된 다형체의 임의의 형일 수 있으며; 초기 생성물은 예를 들면 EP 1557421 A1에 기술된 절차에 따라 본 발명의 방법 직전에 수득되거나 제조될 수 있다. 본 발명의 추가 실시형태에서, 다형체 κ는 무정형 리팍시민의 백분율로 및/또는 공지된 다형체의 혼합물로부터 출발하여 수득할 수 있다.
하나의 실시형태에 따르면, 본 방법은 보호된 대기에서, 예를 들면 질소 흐름하에 수행한다.
하나의 실시형태에서, 리팍시민은 1,2-디메톡시에탄 중에 현탁되거나 또는 용해된다.
하나의 실시형태에 따르면, 1,2-디메톡시에탄이 리팍시민의 독특한 용매로서 사용되는 경우 본 발명의 목적을 위해 사용되는 용매의 최소량은 리팍시민의 그램당 3 ml이다. 이와는 달리, 리팍시민의 그램당 용매의 양에 대한 상한은 없으며, 이 범위 초과시 본 발명의 방법은 재현할 수 없으며, 따라서 용매의 양은 실질적인 고려에 의해 및 특히 경제적으로 유효한 공정을 달성하기 위해 처리된 용매 부피를 제한할 필요성에 의해 제한된다 (다량의 용매는 예를 들면 상기 용매 등을 가열하기 위한 다량의 에너지, 긴 여과시간을 포함한다). 하나의 실시형태에서, 본 발명자들은 용매의 양에 대한 실질적인 상한이 리팍시민의 그램당 10 ml에서 고정될 수 있다는 것을 관찰하였다.
전형적으로, 상기 인용된 하한에 근사한 용매 부피/리팍시민 그램 비에 있어서는 화합물의 완전한 용해가 달성되지 않으며, 따라서 현탁액 중에 잔류하며 또한 κ형의 고체상태로의 전환이 수행된다. 역으로, 더 높은 용해의 경우, 초기 용해가 관찰된 다음, 침전물 형성이 관찰될 수 있다.
특정의 실시형태에서, 리팍시민은 1,2-디메톡시에탄을 포함하는 용매의 혼합물중에 현탁되거나 또는 용해된다.
하나의 실시형태에 따르면, 리팍시민의 용매가 1,2-디메톡시에탄을 포함하는 용매 혼합물인 경우, 후자 성분은 리팍시민의 그램당 적어도 0.12 g의 양으로 사용된다. 1,2-디메톡시에탄과 함께 본 발명에 유용한 용매는 예를 들면, n- 헵탄, 메탄올, 아세토니트릴, R-COO-R1 에스테르 (여기에서 R 및 R1은 독립적으로 C3-C6 알킬 라디칼, 및 C3-C7 알킬 케톤, 에탄올, 이소프로판올 및 물이다)이며; 용매 혼합물은 또한 이들 추가 용매의 하나 이상을 포함할 수 있다.
특정의 실시형태에서, 일단 침전물이 얻어지면, 적절한 용매, 예를 들면 1,2-디메톡시에탄 또는 n-헵탄으로 세척하여 여과할 수 있다.
특정의 실시형태에서, 습윤 생성물은 예를 들면 진공하에 및/또는 60℃에서 정적 오븐 속에 처리함으로써 건조시킨다.
본 발명의 제3 양상에 따르면, κ로 명명되는 리팍시민 다형체 또는 그의 유도체의 치료학적 유효량을 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 물질, 예를 들면 충전제, 부형체, 희석제, 용매, 약제학적 활성물질의 수송 또는 지지에 관련되는 캡슐화 물질을 포함한다. 담체는 약제학적 조성물의 다른 물질 또는 성분과 부합하거나 인체와 부합한다는 의미에서 약제학적으로 허용가능한 것으로 정의된다.
특정의 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 부형제, 예를 들면 희석제, 결합제, 탈응집제, 윤활제, 완충제, 가습제, 염료, 향미제 및/또는 감미제를 포함한다.
한 예로써, 적절한 희석제는 만니톨, 락토오스, 소르비톨를 포함하며, 적절한 결합제는 젤라틴, 전분, 셀룰로오스 유도체, 당, 천연 고무 및 폴리비닐 피롤리돈을 포함하며, 적절한 윤활제는 스테아레이트, 탈크, 수소화 식물성 오일, PEG를 포함하며, 적절한 탈응집제는 셀룰로오스, 알기네이트, 전분, 망목형 고분자를 포함한다.
본 발명에 따른 리팍시민의 다형체형을 포함하는 적절한 약제학적 조성물은 경구, 국소, 직장, 질, 비경구 및 코 투여, 및 에어로졸에 의한 투여를 포함한다.
경구 투여용 약제학적 조성물은 고체형, 예를 들면 정제, 캡슐제, 카세제, 환제, 과립제 또는 분말 형태, 또는 액체 형태, 예를 들면 용액, 현탁액, 시럽, 겔, 에멀젼을 포함하며, 이들 각각은 리팍시민의 다형체 κ 형의 유효량을 포함한다.
단일 투여형을 생산하는 본 발명의 약제학적 조성물에 존재하는 리팍시민의 다형체형 κ의 양은 투여방법의 함수로서 변화하며 또한 원하는 치료적 또는 예방적 효과를 달성하는 양과 동일할 것이다. 일반적으로, 이러한 양은 0.1 내지 99 중량% 변화할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 활성법칙은 1 내지 50 중량% 범위, 바람직하게는 5 내지 20중량% 범위내이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 리팍시민의 다형체 κ를 담체 및 하나 이상의 부형제 또는 추가의 활성성분과 혼합하는 단계를 포함하는 약제학적 기술의 표준 방법에 따라 제조할 수 있다. 일반적으로, 약제학적 조성물은 리팍시민의 다형체 κ를 액체 형태의 적절한 담체 또는 미세하게 분쇄된 적절한 고체 담체와, 또는 이들 둘다와 균일하게 혼합하여 제조하며, 필요에 따라 생성물을 형성하는 방식으로 제조할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에서 전형적으로 혼입된 리팍시민의 다형체 κ의 투여량 수준은 질환의 중증도 및 다른 상황의 관수로서 또한 치료를 요하는 개체의 연령에 따라 변화할 것이다.
투여할 활성성분의 투여량은 전형적으로 20 내지 2500 mg/일, 바람직하게는 50 내지 1000 mg/일, 및 더욱 바람직하게는 100 내지 600 mg/일에서 변화할 것이다.
본 발명의 제4 양상에 따르면, 치료를 필요로 하는 개체에게 리팍시민의 다형체 κ의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 질환 또는 장의 상태를 예방 또는 치료하는 방법이 제공된다.
치료할 수 있는 장의 질환 또는 상태는 설사, 특히 예를 들면 이. 콜라이 및/또는 클로스트리듐으로부터의 미생물 감염과 관련된 형태의 설사, 여행자 설사, 크론병, 과민성 대장 증후군, 장염, 소장결장염, 게실염, 소장의 과도한 세균층, 대장염, 췌장 기능 부전, 만성 췌염 및/또는 간성 뇌병증을 포함한다.
상술한 질환의 치료학적 치료 또는 예방을 위한 특정의 실시형태에서, 본 발명의 다형체는 체중의 대략 0.1 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 0.5 내지 30 mg/kg, 더욱 바람직하게는 체중의 2 내지 10 mg/kg의 농도로 투여할 수 있다.
이하 본 발명은 다음의 실시예들을 참조하여 설명할 것이며, 이들은 순수하게 예시적인 목적으로 제공되며, 본 발명을 제한하는 의미로 해석되지 않아야 한다.
실시예 1
10 g의 리팍시민 및 50 ml의 1,2-디메톡시에탄을 질소 흐름하에 200-ml 플라스크에 충전하였다. 다음에 이것을 대략 1시간 반 동안 교반하에 방치하고, 초기 용해 후 침전물의 형성이 플라스크 속에서 주지되었다.
고체는 진공하에 여과하고, 10 ml의 1,2-디메톡시에탄으로 세척하여 13.3 g의 습윤 생성물을 얻고, 이들을 30℃의 에어 오븐속에 하룻밤 건조시켰다. 다음 날 10.4 g의 중량, 즉 10 g 이상의 이론 중량이 기록되었다.
TGA 분석은 생성물(SpectrumOne FT-IR와 인터페이스 접속된 PerkinElmer Pyris 1 TGA 기구; 온도 구배 10℃/min)상에서 수행하였다. 분석의 결과는 25 내지 185℃의 온도 범위에 걸쳐 10.93%의 중량 손실을 나타냈다. FT-IR 인터페이스를 통하여, 샘플에 의해 방출된 기체의 스펙트럼은 TGA 중에 가열하는 중에 연속적으로 얻었다. 중량손실은 대부분 용매 1,2-디메톡시에탄의 방출에 기인할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
샘플은 60℃의 정적 오븐에서 하룻밤 더 방치하였다. 열중량 분석은 샘플 상에서 수행하여 1,2-디메톡시에탄의 추가 방출을 기록하지 않고 1.76% 중량 손실을 얻었다. 물 함량의 조절 체크는 칼 피셔 방법(Karl Fischer method)에 따라 수행하여 1.4 중량%의 값을 얻었다.
분말 XRD 시험은 이렇게 하여 얻어진 생성물 상에서 수행하였다. 시험은 θ-θ 수직 고니오미터(vertical goniometer) 및 위치 감지 검출장치 (PSD, Braun)이 장착된 Bruker D5005 분말 회절계를 사용하여 수행하였다. 스펙트럼은 1.25초의 계산시간과 0.02o 단계 기법으로 3 내지 30°범위의 각도 간격 2θ 내에, 실온에서 수집하였다. 이 시험 결과는 본 발명의 다형체를 특징짓는 주요한 피크의 각도 위치를 도시하는 도 1에 도시된 회절도에 나타냈다. 동일한 회절도는 또한 도 3에 패턴으로 나타냈으며, 그리하여 다음 실시예에서 제조된 샘플의 것들과 피크의 상응성을 검증할 수 있다.
실시예 2
7.5 kg의 리팍시민 및 50 l의 1,2-디메톡시에탄을 반응기에 충전하고, 교반을 시작하면 용해가 일어나고, 15분 후에 자발적 침전이 관찰되었다. 현탁액은 4시간 동안 교반하에 방치한 다음, 원심분리하고, 패널은 15 l의 1,2-디메톡시에탄으로 세척하였다. 11 kg을 분리하고, 10 mmHg 및 80℃에서 건조시켰다.
7.0 kg의 붉은 오랜지색 분말을 얻었다.
K.F.:1.85; 몇 ppm의 1,2-디메톡시에탄의 잔류 함량, 100 ppm의 ICH 한계 이하.
순도 HPLC 99.71%, 현재 유럽 약전(제 7 간행본)의 한계와 부합.
입자 크기: d (0.5) 3.20 마이크론 및 d(0.9) 6.65 마이크론.
이렇게 하여 얻어진 리팍시민 샘플을 분석하고 분말 X-선 회절도는 낮은 분산 베이스로, Si로 만든 편평 샘플 캐리어 상에서, Bruker D5005 회절계, 조사 CuKa (λκα1 = 1.54056 Å λκα2 = 1.54439 Å), 닉켈 필터에 의해 얻었다. 수집은 각도 간격 3-50°단계 0.015o, 시간/단계 5 sec 에서 수행하였다.
얻어진 회절계는 도 2에 나타내고, 이 회절 패턴은 도 1의 패턴에 상응하며, 이것은 실시예 1에서 얻어진 샘플에 관한 것이다.
얻어진 다형체상에 싱크로트론 광에 의한 X-선 측정은 그르노블(프랑스)에서 싱크로트론의 ID31 라인 상에서 수행하였다.
데이터는 회절계의 축으로 배열된 붕소 규산염 모세관 (1-mm 직경)에서 단색조사 (λ = 1.29994(3) Å)으로 수집하였으며, 데이터 수집은 각도 간격 2-40° 단계 0.003°내에서 수행하였다. 싱크로트론 광은 정확한 측정을 가능하게 하였으며, 여기서 피크의 오버래핑 효과는 감소하고 회절 피크의 위치 결정은 약 0.01°의 불확실성으로 가능하다.
주요한 회절 효과의 한계 내에서, 표 1에서 면간 거리 d의 값, 피크의 각도 위치, 파장 CuKα1에 대한 브래그 법칙(Bragg's law)에 따라 다시 계산된 위치 (이들 위치를 통상적인 X-선 회절도로부터 얻어진 위치들과 비교할 목적) 및 회절 피크의 퍼센트 세기가 보고된다.
표 1
다형체 K의 셀 파라미터 및 결정 시스템의 파라미터를 얻을 수 있게 하는 인디사이제이션(indicization) 절차는 싱크로트론 광에 의한 수집의 회절 피크의 위치로부터 시작하여 성공적으로 적용되었다. Topas4.0 인덱스 소프트웨어를 사용하여 얻어지고 CheckCell 버전 11/01/2004로 시험된 솔류션은 공간그룹 P2221에 의한 사방정 셀을 생기게 하였다. 싱크로트론 광에 의한 회절 프로파일의 풀 프로파일 피팅(Full Profile Fitting) 절차는 실험적 회절도와 사방정 셀에 의해 얻어진 회절도 사이에 우수한 일치가 있다는 것을 보여주었다. 정제된 셀 파라미터 및 사방정 셀의 부피는 이하에 보고된다.
a (Å) 24.0773±12
b (Å) 22.9863 ±12
c (Å) 15.3462 ± 10
α (deg) 90.00
β (deg)) 90.00
γ (deg) 90.00
부피 (Å3 /셀) 8493.30 ±15
사방정셀에 의해 발생된 피크의 위치와 관찰된 위치들 사이에서 높인 일치가 또한 얻어졌으며, 따라서 인디사이제이션의 절차의 만족스런 결과를 나타내고 또한 샘플이 단일의 고도로 순수한 결정상으로 구성되어 있다는 것을 증명한다.
실시예 3
2 g의 리팍시민 및 6 ml의 1,2-디메톡시에탄을 삼각 플라스크에 충전하고, 덩어리를 출발화합물의 완전한 용해가 이루어질 때까지 교반시켰다. 그 후, 현탁액 중에 잔류하는 침전물이 형성하는 것으로 관찰되었다.
실온에서 작업하면, 10 ml의 n-헵탄을 수득된 용액에 적가하였으며, 여과는 헵탄으로 세척하면서 진공하에 수행하였다. 분리된 습윤 생성물을 60℃에서 정적 오븐에서 건조시켜 1.95 g의 건조 생성물을 얻었다. 이렇게 하여 얻어진 생성물 상에서, 잔류 수의 함량에 대한 시험을 수행한 결과 함량은 1.3 중량%이었으며, 또한 열중량 분석을 수행하여 1.9%의 중량 손실을 초래하였다. 얻어진 생성물에 대하여, 분말 XRD 시험은 실시예 1과 동일한 조건하에 수행하였으며, 그 결과 도 3에서 패턴 b로 나타낸 회절도를 얻었다.
실시예 4
50g의 정제된 리팍시민 및 500 ml의 1,2-디메톡시에탄을 질소 흐름하에 1-리터 플라스크에 충전하고, 리팍시민의 총 용해를 체크하면서 교반을 유지하였다. 대략 20 분후에, 오랜지색 고체의 자발적 결정화의 시작이 관찰되었으며, 이것은 추가로 5분 후에 빠르게 되었다. 따라서 현탁액은 2시간 동안 교반하면서 유지시켰다. 이어서 고체를 여과하고 50 ml의 1,2-디메톡시에탄으로 두번 세척하였다.
72.1 g의 연한 오랜지색 습윤 생성물을 얻었으며, 이 생성물은 80℃에서 24시간 동안 진공하에 오븐중에 건조시켜, 46.82 g의 연한 오랜지색 건조 생성물을 얻었다.
실시예 1과 동일한 조건하에 얻어진 생성물에 대한 분말 XRD 시험을 수행하였으며, 그 결과 도 4에서 패턴 c로 나타낸 회절도를 얻었다.
실시예 5
10 g의 정제된 리팍시민 및 200 ml의 1,2-디메톡시에탄을 질소 흐름하에 500-ml 플라스크속에 충전하고, 리팍시민의 총 용해가 이루어질 때까지 교반을 유지하였다. 약 10분 후에, 오랜지색 고체의 자발적 결정화가 관찰되었으며, 이것은 즉시 빠르게 되었다. 이어서 현탁액은 적어도 2시간 동안 교반시켰다. 고체를 여과하고 10 ml의 1,2-디메톡시에탄으로 두번 세척하였다.
12.0 g의 연한 오랜지색 생성물을 얻고, 이 생성물을 80℃에서 24시간 동안 진공하에 오븐속에 건조시켜 8.92 g의 연한 오랜지색 건조 생성물을 얻었다.
실시예 1과 동일한 조건하에 얻어진 생성물에 대한 분말 XRD 시험을 수행하였으며, 그 결가 도 4에서 패턴 d로 나타낸 회절도를 얻었다.
실시예 6
10 g의 정제된 리팍시민, 10 ml의 아세토니트릴 및 30 ml의 1,2-디메톡시에탄을 질소 흐름 하에 100-ml 플라스크 속에 충전하고, 리팍시민의 총 용해를 체크하면서 교반을 유지시켰다. 몇 분후에, 50 ml의 n-헵탄으로 희석된 오랜지색 고체의 대량의 자발적 결정화가 있었다. 현탁액은 실온에서 2시간 동안 교반하에 유지시켰다. 고체를 여과하고 10 ml의 n-헵탄으로 두번 세척하였다.
11.0 g의 연한 오랜지색 생성물을 얻고, 80℃에서 24시간 동안 진공하에 오븐속에 건조시켜, 9.52 g의 황색 오랜지색 건조 생성물을 얻었다.
실시예 1과 동일한 조건하에 얻어진 생성물에 대한 분말 XRD 시험을 수행하였으며, 그 결과 표 5에서 패턴 e로 나타낸 회절도를 얻었다.
실시예7
초기 용매로서 10 ml의 아세톤과 30 ml의 1,2-디메톡시에탄의 혼합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 6의 시험을 반복하였다.
11.20 g의 연한 오랜지색 습윤 생성물을 얻고, 80℃에서 24시간 동안 진공하에 오븐속에 건조시켜 9.59 g의 황색 오랜지색 건조 생성물을 얻었다.
실시예 1과 동일한 조건하에 얻어진 생성물에 대한 분말 XRD 시험을 수행하였으며, 그 결과 실시예 5에서 생성된 샘플의 것과 동일한 회절도를 얻었다 (패턴은 도면에 도시되지 않음).
실시예 8
초기 용매로서 10 ml의 에틸 아세테이트 및 30 ml의 1,2-디메톡시에탄의 혼합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 6의 시험을 반복하였다.
11.51의 연한 오랜지색 습윤 생성물을 얻고, 80℃에서 24시간 동안 진공하에 오븐속에 건조시켜 9.60 g의 황색 오랜지색 건조 생성물을 얻었다.
실시예 1과 동일한 조건하에 얻어진 생물물에 대한 분말 XRD 시험을 수행하였으며, 그 결과 실시예 5에서 생성된 샘플의 것과 실질적으로 동일한 회절도를 얻었다 (패턴은 도면에 도시하지 않음).
실시예
9
초기 용매로서 5 ml의 메탄올과 30 ml의 1,2-디메톡시에탄의 혼합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 6의 시험을 반복하였다.
이 경우에, 오랜지색 고체에서 자발적 결정화를 달성하는데 대략 6시간이 걸렸다. 이어서 현탁액은 하룻밤 교반시켰다. 고체를 여과하고 10 ml의 1,2-디메톡시에탄으로 두번 세척하였다.
습윤 생성물은 80℃에서 24시간 동안 진공하에 오븐속에 건조시켜 7.53 g의 황색 오랜지색 건조 생성물을 얻었다.
실시예 1과 동일한 조건하에 얻어진 생성물에 대한 분말 XRD 시험을 수행하였으며, 그 결과 도 5에서 패턴 f로 나타낸 회절도를 얻었다.
실시예 10
초기 용매로서 2.5 ml의 메탄올과 30 ml의 1,2-디메톡시에탄의 혼합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 9의 시험을 반복하였다.
리팍시민의 완전한 가용화 대략 1시간 후에, 오랜지색 고체의 자발적 결정화가 관찰되었으며, 몇 분후에 빠른 침전이 있었다. 현탁액은 실온에서 하룻밤 교반하에 방치하였다. 고체를 여과하고 10ml의 1,2-디메톡시에탄으로 두번 세척하였다.
습윤 생성물은 80℃에서 24시간 동안 진공하에 오븐 속에서 건조시켜, 9.38 g의 황색 오랜지색 건조 생성물을 얻었다.
실시예 1과 동일한 조건하에 얻어진 생성물에 대한 분말 XRD 시험을 수행하였으며, 그 결과 도 5에 패턴 g로 나타낸 회절도를 얻었다.
이어서 추가의 제조는 실시예 11-13에서 나타낸 바와 같이 침전의 온도를 변화시키면서 수행하고, 분리된 분말은 50 마이크론 이상의 폭 d (0.5)를 갖는 입자 크기를 갖는다.
실시예 11
40.0 g의 리팍시민, 40 ml의 무수 에탄올 및 40 ml의 1,2-디메톡시에탄을 질소 흐름하에 500-ml 플라스크 속에 충전하였다. 혼합물을 교반하고 가열 환류시켰다 (74℃). 완전히 투명한 어두운 적색 용액을 처음으로 얻었다. 환류를 항상 유지하면서, 현탁액은 160 ml의 1,2-디메톡시에탄으로 희석시키고, 약 30분 (78℃) 후에 자발적으로, 제1 결정의 형성이 관찰되었다. 생성물의 대량 침전 후에, 현탁액은 20℃로 냉각하고, 습윤 고체를 여과하고 2 x 25 ml의 1,2-디메톡시에탄으로 세척하였다.
38.66g의 습윤 생성물을 얻고, 80℃에서 48시간 동안 진공하에 오븐속에 건조시켰다.
큰 건조 결정으로서 "K형" 리팍시민의 수율은 32.0 g이었다. 무수 에탄올: 1,2-디메톡시에탄의 시작 비율을 10: 90에서 50: 50로 변화시키면서 일련의 시험을 수행하였다. 본 발명의 다형체의 침전 온도는 30℃에서 에탄올-1,2-디메톡시에탄 혼합물의 비등점 (대략 80℃)으로 변하였다.
침전온도가 높으면 높을수록, 얻어진 결정의 크기가 더 컸다.
모든 경우에 얻어진 다형체는 도 1의 회절도와 동일한 회절도을 나타냈다.
실시예 12
20.0 g의 리팍시민 및 40 ml의 아세토니트릴을 질소 대기에서 250-ml 플라스크 속에 충전하였다. 이어서 교반을 시작하고 혼합물을 가열 환류시켰다 (74℃). 어두운 적색 투명 용액에, 100 ml의 1,2-디메톡시에탄을 환류를 유지하면서 첨가하였다. 이어서 40 ml의 용매를 진공을 적용시키지 않고 증류시켰다. 이어서 냉각을 서서히 수행하여, 63℃에서 생성물의 자발적 결정화를 시작하였다. 혼합물은 생성물의 대량 침전을 달성하도록 63℃에서 유지시켰다.
현탁액을 20℃로 냉각하였다. 습윤 고체를 여과하고 2 x 10 ml의 용매로 세척하였다.
18.68 g의 습윤 생성물을 얻고, 80℃에서 48시간 동안 오븐 속에 건조시켰다.
큰 건조 결정으로서 리팍시민 κ의 수율은 16.73 g이었다.
얻어진 다형체는 도 1의 회절도와 동일한 회절도를 나타냈다.
실시예 13
20.0 g의 리팍시민 및 40 ml의 아세토니트릴을 질소 대기에서 250-ml 플라스크 속에 충전하고, 교반을 시작하여 혼합물을 가열 환류시켰다 (55℃). 어두운 적색 투명 용액에 100 ml의 1,2-디메톡시에탄을 환류를 유지하면서 첨가하였다. 이어서 환류 온도를 70℃까지 증가시키고, 이 시점에서 50 ml의 용매를 진공을 적용시키지 않고 증류하였다. 환류하에, 생성물의 자발적 결정화가 시작되었으며, 이 온도는 이들이 생성물의 대량 침전이 있을 때까지 유지시켰다. 현탁액은 20℃로 냉각하고, 습윤 고체를 여과하고 2 x 10 ml의 용매로 세척하였다.
21.00 g의 습윤 생성물을 얻고, 80℃에서 48시간 동안 진공하에 오븐 속에 건조시켰다.
큰 건조 결정으로서 리팍시민 κ의 수율은 18.77 g이었다.
얻어진 다형체는 도 1에서 회절도와 동일한 회절도를 나타냈다.
도 1 내지 5에 나타낸 패턴으로부터, 실시예 1-13에 기술된 모든 제조 조건하에, 동일한 결정형, 즉 본 발명의 리팍시민의 다형체 κ가 항상 달성된다는 것이 주지된다.
역으로, 도 6 내지 13은 공지된 다형체 α, β, δ, ε, ζ, ι 및 η의 주요 피크의 위치를 나타내는 도 1의 패턴을 나타내며, 이것은 본 발명의 다형체로 얻어진 패턴이 이전에 공지된 다형체의 어느 것의 패턴에 상응하지 않다는 것을 보여준다.
실시예
14
습한 대기에서 컨디셩닌 후 리팍시민의 다형체의 안정성 시험
리팍시민의 다형체형 κ의 두 가지 샘플, 즉 실시예 4의 절차를 사용하여 얻어진 63/11A, 및 실시예 1의 절차를 사용하여 얻어진 69/11B를 80%의 상대습도의 환경에서 24시간 동안 유지시켰다. 컨디셔닝 종료시에, 환경으로부터 물의 흡수에 기인하는 대략 3%의 증가가 기록되었다.
도 14는 80%의 습도값에서 컨디셔닝 전/후 XRPD 패턴 샘플을 보여주며, 이들은 80%의 습도에서 컨디셔닝 후 실시예 4의 샘플에 상응하는 63/11A 80%UR, 80%의 습도에서 컨디셔닝 후 실시예 1의 샘플에 상응하는 69/11B 80%UR, 80% 습도에서 컨디셔닝 전 및 실시예 4 및 1의 샘플에 각각 상응하는 84/11A 및 84/11B로 표시된다.
이들 패턴은 서로 실질적으로 동일하며, 또한 리팍시민의 다형체 κ의 특성 패턴에 대하여 겹쳐졌으며, 이것은 본 발명의 다형체의 우수한 안정성을 증명한다.
실시예
15
실시예 2에 기술된 절차로 얻어진 다형체는 실온에서 12일 동안 및 이어서 5일 동안 가변적 상대습도로 노출시켰다. 습도가 증가하였을 때, 12일 동안 표 2 및 5개월 동안 표 3에 나타낸 바와 같은 질량의 증가가 있었다.
표 2
표 3
표 2에 보고된 데이터로부터 다형체의 물 흡수 공정이 피상적이며 가역적이다는 것이 명백하다.
표 3에 나타낸 바와 같이 80%의 실내 상대습도로 장시간 동안 노출시킨 본 발명의 다형체는 4.5%의 최대 흡수를 보여주었다.
5개월 컨디셔닝 후에, 본 발명의 다형체는 DRX 분석에 다시 적용시키면, 패턴 결과는 도 1에 나타낸 것에 상응하였으며, 이것은 본 발명의 리팍시민의 결정형 κ의 안정성을 증명한다.
Claims (13)
- 5.3°, 6.8°, 7.8°, 8.5°, 9.3°, 10.1°, 10.3°, 12.1°, 12.7°, 13.4°, 13.7°, 14.6°, 15.3°, 15.8°, 16.4°, 16.9°, 17.7°, 18.0°, 18.8°, 19.2°, 19.7°, 20.3°및 22.1°의 각도 2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 스펙트럼을 특징으로 하는, 리팍시민의 결정형 κ.
- 도 1에 나타낸 바와 같은 XRD 스펙트럼을 갖는 분리된 리팍시민의 결정형 κ.
- 사방정 결정질 셀을 가지며 공간그룹 P2221에 속하는 다음의 셀 값을 갖는 리팍시민의 결정형 κ.
a (Å) 24.07±7
b (Å) 22.98±5
c (Å) 15.34±5
α (deg) 90.00
β (deg) 90.00
γ (deg) 90.00. - 제 3항에 있어서, 다음의 셀 값을 갖는 리팍시민의 결정형 κ:
a (Å) 24.0773±12
b (Å) 22.9863 ±12
c (Å) 15.3462 ± 10
α (deg) 90.00
β (deg)) 90.00
γ (deg) 90.00
부피 (Å3 /셀) 8493.30 ±15 - 리팍시민을 1,2-디메톡시에탄계 용매와 접촉시키는 단계,
얻어진 생성물을 결정형으로 회수하는 단계, 및
건조시켜 상기 1,2-디메톡시에탄계 용매를 제거하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는,
리팍시민의 결정형 κ의 제조방법. - 제 5항에 있어서,
1,2-디메톡시에탄:리팍시민의 몰비가 1:1 또는 그 이상이 되는 중량비로, 1,2-디메톡시에탄 중에 또는 1,2-디메톡시에탄을 함유하는 혼합 용매 중에 리팍시민을 현탁하거나 용해하는 단계,
얻어진 침전물을 여과하는 단계,
여과된 생성물을 적어도 60℃의 온도에서 건조시키는 단계를 포함하는, 방법. - 제 5항 또는 제6항에 있어서, 1,2-디메톡시에탄이 리팍시민의 그램당 3 ml 또는 그 이상의 양으로 유일한 용매로서 사용되는 방법.
- 제 7항에 있어서, 2-디메톡시에탄의 양이 리팍시민의 그램당 10 ml 이하인 방법.
- 제 5항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 1,2-디메톡시에탄이 n-헵탄, 메탄올, 아세토니트릴, R-COO-R1 에스테르 (여기서 R 및 R1은 독립적으로 C3-C6 알킬 라디칼, 및 C3-C7 알킬 케톤, 에탄올, 이소프로판올 및 물이다)로부터 선택된 하나 이상의 다른 용매와 혼합하여 사용되는 방법.
- 제 5항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 보호된 대기, (바람직하게는 질소 흐름 하)에서 수행되는 방법.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 따른 리팍시민의 결정형 κ 또는 그의 유도체의 치료학적 유효량을 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
- 약제로서 사용하기 위한 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 따른 리팍시민의 결정형 κ.
- 바람직하게는 설사, 과민성 대장 증후군, 크론병, 게실염, 장염, 대장염, 췌장 기능 부전, 만성 췌염, 간성 뇌병증으로부터 선택된, 위장관 증상의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 따른 리팍시민의 결정형 κ.
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