CN103619852B - 利福昔明的多晶型物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及利福昔明的表示为κ的新的多晶型物，并涉及其制备方法。在某些方面，该发明也涉及包含有效量的利福昔明的多晶型形式κ和药学上可接受的载体的药物组合物以及它在胃肠疾患的治疗上的用途。

Description

利福昔明的多晶型物及其制备方法
发明领域
本发明涉及利福昔明的一种多晶型物及其制备方法，以及包含该多晶型物的药物组合物。
现有技术
利福昔明，IUPAC名称：
(2S，16Z，18E，20S，21S，22R，23R，24R，25S，26S，27S，28E)-5，6，21，23，25-五羟基-27-甲氧基-2，4，11，16，20，22，24，26-八甲基-2，7-(环氧十五碳-[1，11，13]-三烯亚胺)-苯并呋喃-[4，5-e]-吡啶并-[1，2-α]-苯并咪唑-1，15(2H)-二酮，25-乙酸基是分子式(I)的化合物：
利福昔明是属于利福霉素家族的广谱抗生素，没有全身活性。根据它的理化特性，它在胃肠道不吸收，且因此在胃肠道内发挥它的抗微生物作用。利福昔明因此在治疗腹泻和通常由E.coli引起的胃肠道微生物感染上具有应用，E.coli是一种不能穿透胃肠道粘膜而保持与胃肠液接触的微生 物。利福昔明也在肠道易激综合征(irritable bowelsyndrome)、克罗恩氏病(Crohn′s disease)、憩室炎(diverticulitis)的治疗和肠的外科手术之前的抗生素预防上有应用。
美国专利US4,341,785首次描述了利福昔明，连同其制备的方法及其结晶方法。然而，该专利没有提到利福昔明的多晶现象。
如众所周知，对于分子，多晶现象来源于修饰其构象，生成不同分子间和分子内相互作用方式，特别是氢键以稳定原子的不同空间排列的可能性。
具有多晶现象的有机化合物的可能性从来无法预见。所以不可能预测一种物质的多晶型物的数目，其稳定性(这确定有效成分或包含它的药物组合物可以被贮存的时间)，其在不同溶剂中的溶解性(对配制药物组合物中的化合物必要的工作过程可能有影响)，其生物利用度，以及与药物应用有关的其他特征。
利福昔明的多晶型形式及其合成与纯化的方法描述于现有技术领域的各种文献中。
专利申请EP1557421 A1描述了利福昔明的三种多晶型物。第一种，表示为α，具有粉末X-射线衍射(XRD)光谱，该光谱在2θ角度值6.6°、7.4°、7.9°、8.8°、10.5°、11.1°、11.8°、12.9°、17.6°、18.5°、19.7°、21.0°、21.4°和22.1°处呈现峰。第二种形式，表示为β，具有X-射线粉末衍射(XRD)光谱，该光谱在2θ角度值5.4°、6.4°、7.0°、7.8°、9.0°、10.4°、13.1°、14.4°、17.1°、17.9°、18.3°和20.9°处呈现峰。最后，在该申请中引用的第三种多晶型形式，表示为γ，具有较小的结晶度并且具有粉末X-射线衍射(XRD)光谱，该光谱在2θ角度值5.0°、7.1°和8.4°处具有峰。
专利申请WO2006/094662 A1描述了利福昔明的两种多晶型形式，分别表示为δ和ε；第一种多晶型形式具有在按重量计从2.5到6％的范围内的水含量(优选从3到4.5％)，以及粉末XRD光谱，该光谱在2θ角度值5.7°、6.7°、7.1°、8.0°、8.7°、10.4°、10.8°、11.3°、12.1°、17.0°、17.3°、17.5°、18.5°、18.8°、19.1°、21.0°和21.5°处具有峰；第二种多晶型形式具 有粉末XRD光谱，该光谱在2θ角度值7.0°、7.3°、8.2°、8.7°、10.3°、11.1°、11.7°、12.4°、14.5°、16.3°、17.2°、18.0°和19.4°处具有峰。
最后，专利申请WO2009/108730 A2描述了利福昔明的其它形式。特别的，该文件描述了ζ形式，η形式和ι形式。在该文件中，ζ形式由9个不同可能组的特征峰来确认，η形式由16个不同可能组的特征峰来确认，ι形式由20个不同可能组的特征峰来确认，这些未在这里报告。
因为药物化合物的固体形式的结晶形式和形态可影响其理化特性和生物学特性，甚至达到相当大的程度，对于已知药物化合物的新多晶型形式的研究指向发现具有改善的药理学特性(更低的要求剂量，更迅速的作用，等)的利福昔明的新的多晶型物。
本发明的一个目的是提供利福昔明的一种新的多晶型形式，并提供其生产的方法。
发明概述
本专利申请的发明者现在已确认了利福昔明的一种新的结晶或多晶型形式。
根据第一个方面，本发明涉及利福昔明的一种新的多晶型物，表示为κ，该多晶型物具有的粉末XRD光谱在2θ角度值5.3°、6.8°、7.8°、8.5°、9.3°、10.1°、10.3°、12.1°、12.7°、13.4°、13.7°、14.6°、15.3°、15.8°、16.4°、16.9°、17.7°、18.0°、18.8°、19.2°、19.7°、20.3°和22.1°处具有峰。
本专利申请的发明者已发现本发明的多晶型物κ甚至在存在水分的存在下也易于保持其结晶形式。本发明的多晶型物κ的这种特征使它比利福昔明的其它已知的结晶形式更稳定，并且使包含它作为活性药物成分的药物剂型能够贮存，甚至在长时期内贮存。
在第二个方面，本发明提供了制备上述新的多晶型物的方法。
从工业的观点有利地，本发明提供了生产多晶型物κ的一种可变和灵活的方法。
根据第三个方面，本发明提供了包含治疗上有效量的表示为κ的利福昔明的多晶型物或其衍生物以及药学上可接受的载体的药物组合物。
根据一个实施方案，提供了利福昔明的多晶型物κ作为药物使用。
根据第四个方面，本发明提供了使用包含表示为κ的利福昔明的多晶型物的药物组合物的治疗用途和治疗方法。
附图说明
-图1显示了表明表征本发明的多晶型物κ的峰的位置的X-射线粉末衍射图；
-图2显示了利用如下的Bruker D5005衍射计的本发明的多晶型物κ的粉末衍射图，放射线CuKα()，Nickel滤波器，位置灵敏探测器，在由Si制成的平的样品载体上，具有低的扩散基底(diffuse base)。
-图3、4和5显示根据不同制备方法的多晶型物κ的不同样品的粉末衍射图。
-图6到13在同一张图上分别显示图1的衍射图和已知多晶型物α、β、γ、δ、ε、ζ、ι和η的特征峰的位置。
-图14代表实施例4和实施例1在调湿至80％的湿度值之前和之后的多晶型物的XRPD图形。
发明详述
根据第一个方面，发明涉及利福昔明的一种新的多晶型物，形式κ，如图1所示，在粉末X光衍射分析中该形式κ在2θ角度值5.3°、6.8°、7.8°、8.5°、9.3°、10.1°、10.3°、12.1°、12.7°、13.4°、13.7°、14.6°、15.3°、15.8°、16.4°、16.9°、17.7°、18.0°、18.8°、19.2°、19.7°、20.3°和22.1°处显示峰。
该组峰与文献中所知的各种多晶型物的任何特征组均不相似；即使许 多峰出现在对应(在实验误差限度内)于所述的其他形式的许多典型峰的位置上，图1的衍射图的峰中的一些也并未显示对应于其他形式的特征峰；甚至更重要地，图1的衍射图并未展示已知形式α到η的任何一种的所有峰，这种情况说明多晶型物κ存在(例如，以混合物形式)于用本发明的方法获得的产品中。因此，图1的衍射图不能与利福昔明的任何其它先前已知的形式相关。
如在本发明的范围内所使用，术语“多晶型”指的是化合物以一种或多种结晶形式结晶的特性。
因此这些多晶型物是具有相同分子式的不同的固体，但是每种多晶型物可具有不同的物理特性。因此，单个化合物可以生成不同的多晶型形式，并且每种形式可具有不同的且独特的物理特性，例如溶解度概况(solubility profile)、熔点温度、密度、吸湿性、粒度、流动性和/或X-射线衍射峰。
可能的是，使用直接实验室技术，例如结晶学方法，特别是用X射线衍射或用红外光谱学，或借助于通过核实与每种特异性多晶型物相关的化学和/或物理特性的差别的间接技术来区分不同的结晶形式。
多晶型物κ已经被表征，如从实验部分将很明显的，并且导致对应于具有斜方晶系的晶胞并属于空间群P2221的结晶形式。
特别地，确认了以下的晶胞值：
发明者令人惊讶地发现，甚至在相对湿度(RH)的升高的值下，本发明的利福昔明的多晶型物κ的调湿并不产生结晶形式的任何显著结构变异。
例如，通过将多晶型物κ的样品暴露于80％相对湿度24小时的时间，发现样品的质量增加了大约3％，可归因于表面对水的吸收，在XRPD图形上并未产生显著变化。
令人惊讶并且有利地，当经受80％湿度水平时，本发明的多晶型物κ结果是稳定的，甚至在延长的时间内也是稳定的，如从以下实验部分将变得明显的。质量增加在仅仅4天后就变得稳定在大约4.5％的值，如果样品继续保存在同样湿度条件下，甚至在5个月后该值也不发生变化。
因此，本发明的多晶型物κ具备不转化为利福昔明的其它结晶形式的优势，以及甚至当放置于潮湿环境中或与存在于空气中的水蒸气接触时以及长期甚至在高湿度水平下保持稳定的优势。
在第二方面，本发明涉及获得以上描述的利福昔明的多晶型物κ的方法。
在某些实施方案中，本发明的方法包括以下的阶段：将利福昔明与基于1，2-二甲氧基乙烷的溶剂接触，回收产品，并干燥以移除所述基于1，2-二甲氧基乙烷的溶剂。
在一个实施方案中，本发明包括以下步骤：
-在1，2-二甲氧基乙烷或包含1，2-二甲氧基乙烷的溶剂混合物中以按重量计使得1，2-二甲氧基乙烷：利福昔明的摩尔比率为1：1或更高的比率悬浮或溶解利福昔明；
-过滤所获得的沉淀物；
-在至少60℃的温度下干燥所过滤的产品。
本发明的方法结果是高度有利的，因为该方法保证获得高产量的κ形式，同时仍然提供不同步骤的高度可变性。
在某些实施方案中，该发明提供了在第一步骤中将利福昔明加至1，2-二甲氧基乙烷，或者至其与其它溶剂的混合物中，或者将1，2-二甲氧基乙烷或者其与其它溶剂的混合物加至未干燥的利福昔明。
有利地，本发明的方法的第一步能发生于很宽的温度范围内，优选发生在室温下，但是也发生在高于或低于室温的温度下，与溶剂沸点相容，无论溶剂是1，2-二甲氧基乙烷或其混合物。
在某些实施方案中，过滤步骤有利地在室温下进行。
在一定实施方案中，起始的利福昔明可以是无定形的，或者以其以前所知多晶型物中的任何一种的形式存在；初始产品可在发明方法之前不久获得或制备，例如，根据EP1557421 A1所描述的程序。在发明的另外的实施方案中，可从已知多晶型物的混合物起始和/或利用一定百分比的无定形的利福昔明获得晶型κ。
根据一个实施方案，在保护性气氛中例如在氮气流下进行该方法。
在一个实施方案中，利福昔明被悬浮或溶解在1，2-二甲氧基乙烷中。
根据一个实施方案，当1，2-二甲氧基乙烷被用作利福昔明的唯一的溶剂时，用于发明目的的最少量的溶剂是3ml每克利福昔明。相反，对于每克利福昔明的溶剂量没有超过它本发明的方法就不可再现的上限；因此溶剂的量被实际考虑所限制，并且特别是被限制所处理的溶剂体积以达到经济有效的方法的需要所限制(大量的溶剂涉及，例如，长的过滤时间，用来加热所述溶剂的大量能量，等)。在一个实施方案中，发明者已经观察到对于溶剂量的实际上限可以被设在10ml每克利福昔明。
通常，对于以上所述的接近于下限的溶剂体积/利福昔明克数的比率，从不达到化合物的完全溶解，因此化合物保留在悬浮液中，并经历转变变为固态的κ形式。相反，在更高的稀释度下可观察到初始溶解，然后是沉淀物形成。
在某些实施方案中，利福昔明被悬浮或溶解在包含1，2-二甲氧基乙烷的溶剂混合物中。
根据一个实施方案，当利福昔明溶剂是含1，2-二甲氧基乙烷的溶剂混合物时，后一种组分以至少0.12克每克利福昔明的量被使用。与1，2-二甲氧基乙烷组合被用于本发明的溶剂是，例如，正庚烷、甲醇、乙腈、R-COO-R1酯，其中R和R1独立地是C3-C6烷基自由基，以及C3-C7烷基酮、乙醇、异丙醇和水；溶剂混合物还可包含这些另外的溶剂中的一种以上。
在某些实施方案中，一旦获得沉淀，可以通过用一种适当的溶剂例如1，2-二甲氧基乙烷或n-庚烷进行洗涤来将其过滤。
在某些实施方案中，然后例如通过在60℃的静态烘箱中和/或在真空下处理来干燥湿产品。
根据本发明的第三个方面，提供包含治疗上有效量的表示为κ的利福昔明的多晶型物或其衍生物和药学上可接受的载体的药物组合物。
术语“药学上可接受的载体”包括一种或多种药学上可接受的物质，诸如，例如，填料、赋形剂、稀释剂、溶剂、运输中涉及的封装材料或药学活性物质的支撑物(support)。载体被定义为药学上可接受的，其含义是与药物组合物的其它物质或成分是相容的以及是生理上可接受的或与人体相容的。
在某些实施方案中，发明的组合物包含一种或多种赋形剂，例如，稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、缓冲剂、增湿剂、染料、调味剂和/或甜味剂。
举例说明，适当的稀释剂包括甘露醇、乳糖、山梨糖醇，适当的粘合剂包括明胶、淀粉、纤维素衍生物、糖类、自然树胶和聚乙烯基吡咯烷酮，适当的润滑剂包括硬脂酸酯、滑石、氢化植物油、PEG，适当的崩解剂包括纤维素、藻酸盐、淀粉、网状聚合物。
包含根据本发明的利福昔明的多晶型形式的适当的药物组合物包括口腔、局部、直肠、阴道、胃肠外和鼻腔施用，和通过气溶胶施用的那些药物组合物。
口腔施用的药物组合物可以是固体形式，例如以片剂、胶囊、扁囊剂、丸剂、颗粒或粉末的形式，或者是液体形式，诸如以溶液、悬浮液、糖浆、凝胶、乳剂的形式，各自包含有效量的利福昔明的多晶型κ形式。
本发明的药物组合物中存在的产生单个剂量形式的利福昔明的多晶型κ形式的量作为施用方法的函数而变化，并且将等同于达到预期治疗或预防作用的量。总之，该量可以按重量计从0.1％变化至99％。在一些实施方案中，所述有效成分在按重量计从1到50％的范围内，优选在按重量计从5到20％的范围内。
根据发明的药物组合物可根据制药技术的标准方法制备，该标准方法 规定将利福昔明的多晶型物κ与载体和一种或多种赋形剂或另外的活性成分混合。总之，通过均一混合利福昔明的多晶型物κ与液体形式的适当的载体或精细研磨的适当的固体载体，或与两种载体混合来制备药物组合物，且因此在需要时形成产品。
通常整合在本发明的药物组合物中的利福昔明的多晶型物κ的剂量水平将作为疾病和其他疾患的严重性的函数而变化，并根据需要治疗的个体的年龄而变化。
将被施用的有效成分的剂量通常从20mg/天到2500mg/天变化，优选地从50mg/天到1000mg/天变化，且更优选地从100mg/天到600mg/天变化。
根据发明的第四个方面，为预防或治疗疾病或肠道病患提供了包含将有效量的利福昔明的多晶型物κ施用于需要治疗的个体的方法。
可被治疗的肠道疾病或病患包括腹泻，特别是以与微生物感染例如来自大肠杆菌和/或梭菌的感染相关的形式，旅行者腹泻、克罗恩病、肠道易激综合征、肠炎、小肠结肠炎、憩室炎、过度的小肠菌群、结肠炎、胰腺功能不全、慢性胰腺炎和/或肝性脑病。
在某些实施方案中，为了治疗或预防以上提到的疾病，本发明的多晶型物可以以从大约0.1到大约100mg每公斤体重的浓度施用，优选地从0.5到30mg/kg体重，更优选地从2到10mg/kg体重的浓度施用。
现在将参照下列实施例描述本发明，提供这些实施例是为了纯粹的说明目的，并且不应理解为对本发明的限制。
实施例1
在氮气流下10g利福昔明和50ml 1，2-二甲氧基乙烷被装入200-ml的烧瓶中。然后将其搅动大约半小时，并且在初始溶解后，注意到在烧瓶中形成沉淀物。
固体在真空下过滤，并用10ml 1，2-二甲氧基乙烷洗涤。获得13.3g湿产品，将其在30℃的通气烘箱中干燥过夜。次日记录了10.4g的重量，超过了10g的理论重量。
对产品进行了TGA分析(使用连接有SpectrumOne FT-IR的PerkinElmer Pyris 1TGA仪器；温度梯度为10℃/min)；分析结果显示在从25至185℃的温度范围内，重量损失为10.93％。通过FT-IR界面，样品所排出的气体的光谱在TGA加热过程中被持续获得，并且据显示，重量损失大部分可归因于溶剂1，2-二甲氧基乙烷的排出。
样品留在60℃的静态烘箱中再次过夜。对如此获得的样品进行热重分析，具有1.76％的重量损失，未记录1，2-二甲氧基乙烷的进一步排出。根据Karl Fischer方法，对同一样品进行了含水量的对照检查，获得了按重量计1.4％的值。
对这样获得的产品进行了粉末XRD试验。使用配备有θ-θ垂直角度计和位置敏感探测器(PSD，Braun)的Bruker D5005粉末衍射计进行试验。在室温下在空气中，在从3到30°的范围内的间隔角2θ内以0.02°的分步的模式且1.25秒的计算时间来采集光谱。该试验产生了图1中所示的衍射图，该衍射图显示了表征本发明的多晶型物的主峰的角度位置；同样的衍射图也在图3中显示为图形a，以便能够核实这些峰与下一实施例中制备的样品的峰之间的对应性。
实施例2
7.5kg的利福昔明和50l的1，2-二甲氧基乙烷被装入反应器中，开始搅拌，发生溶解，并且在15分钟后观察到自发沉淀。将悬浮液搅拌4小时，然后离心，用15l的1，2-二甲氧基乙烷洗涤面板(panel)。分离出11kg，将其在10mmHg和80℃下干燥。
获得7.0kg的橙红色粉末。
K.F.：1.85；几ppm的残留含量的1，2-二甲氧基乙烷，低于100ppm的ICH限制。
纯度HPLC99.71％，符合现行欧洲药典(第七版)的限制。
粒度：d(0.5)3.20微米和d(0.9)6.65微米。
分析这样获得的利福昔明样品并使用如下的Bruker D5005衍射计获得粉末X-射线衍射图，放射线CuKα()， Nickel滤波器，在由Si制成的平的样品载体上，具有低的扩散基底。在间隔角3-50°内以0.015°步、时间/步5秒(step0.015°，time/step 5sec.)进行采集。
所获得的衍射图显示于图2中，其图形对应于图1中的图形，后者涉及实施例1中所获得的样品。
在Grenoble(France)的同步加速器的ID31线上采用同步加速光对所获得的多晶型物进行X-射线测量。
在与衍射计的轴线对齐的硼硅酸盐毛细管(1-mm直径)中使用单色辐射()采集数据；在间隔角2-40°内以0.003°步进行数据采集。同步加速光使得精确的测量成为可能，其中峰的重叠的效应被降低，并且以大约0.01°的不确定性(uncertainty)来确定衍射峰的位置是可能的。
在主要衍射效应的限制内，表1报告了晶面间距离的值d，峰的角度位置，根据对于波长CuKα1的Bragg’s法则(其目的是将这些位置与从传统X-光衍射图中获得的位置相比较)重新计算的位置。
表1
使用同步加速光，从收集的衍射峰的位置开始，成功运用了一种indicization程序，该程序能够获得晶胞参数和多晶型物κ的结晶体系的参数。使用Topas4.0索引软件获得并用CheckCell版本11/01/2004测试的方案产生了一种具有空间群P2221的斜方晶系晶胞。通过同步加速光的衍射分布的全分布拟合的程序显示在实验衍射图和斜方晶系晶胞产生的衍射图之间有很好的一致性。以下报告斜方晶系晶胞的精确的晶胞参数和体积。
由斜方晶系晶胞产生的峰的位置和观察到的那些位置之间也获得了高度一致性，这样表明indicization程序的令人满意的结果，并证实样品由单个的高纯度的晶相组成。
实施例3
2g利福昔明和6ml 1，2-二甲氧基乙烷被装入Erlenmeyer烧瓶中，并允许物质搅动直到达到起始化合物的完全溶解。此后，观察到形成了保留在悬浮液中的沉淀物。
在室温下操作，10ml的正庚烷被逐滴加入获得的溶液中，并且在真空下进行过滤，用庚烷洗涤。将分离的湿产品在60℃下在静态烘箱中干燥，获得1.95g干产品。对如此获得的产品进行关于残留水含量的试验，结果是按重量计1.3％，并且进行了热重分析，产生了1.9％的重量损失。
在与实施例1同样的条件下对获得的产品进行粉末XRD试验，该试验产生了图3中显示为图形b的衍射图。
实施例4
在氮气流下将50g纯化的利福昔明和500ml 1，2-二甲氧基乙烷装入1升的烧瓶中，并且在持续搅拌的同时检测利福昔明的完全溶解。在大约20分钟后，观察到橙色固体的自发结晶的开始，在另外的5分钟后该自发结晶变得迅速。将悬浮液这样维持搅拌2小时。然后将固体过滤并用50ml 1，2-二甲氧基乙烷洗涤两次。
获得72.1g淡橙色湿产品；将产品在80℃的真空烘箱中干燥24小时，产生46.82g淡橙色干产品。
在与实施例1同样的条件下对这样获得的产品进行了粉末XRD试验，该试验产生了图4中如图形c所示的衍射图。
实施例5
在氮气流下将10g纯化的利福昔明和200ml 1，2-二甲氧基乙烷装入500ml的烧瓶中，并且持续搅拌直到利福昔明完全溶解。在大约10分钟后，观察到橙色固体的自发结晶，该自发结晶立即变得迅速。然后将悬浮液搅动至少2小时。将固体过滤并且用10ml 1，2-二甲氧基乙烷洗涤两次。
获得12.0g淡橙色产品；将产品在80℃的真空烘箱中干燥24小时，产生8.92g淡橙色干产品。
在与实施例1同样的条件下对这样获得的产品进行了粉末XRD试验，该试验产生了图4中如图形d所示的衍射图。
实施例6
在氮气流下将10g纯化的利福昔明、10ml乙腈和30ml 1，2-二甲氧基乙烷装入100ml的烧瓶中，并且在持续搅动的同时检测利福昔明的完全溶解。在几分钟后，有橙色固体的大量的自发结晶，将该结晶用50ml正庚烷稀释。在室温下将悬浮液持续搅动2小时。将固体过滤，并用10ml正庚烷洗涤两次。
获得了11.0g淡橙色湿产品，将产品在80℃的真空烘箱中干燥24小时，产生9.52g黄橙色干产品。
在与实施例1同样的条件下对这样获得的产品进行了粉末XRD试验， 该试验产生了图5中如图形e所示的衍射图。
实施例7
重复了实施例6的试验，但使用10ml丙酮和30ml 1，2-二甲氧基乙烷的混合物作为初始溶剂。
获得了11.20g淡橙色湿产品，当将该湿产品在80℃的真空烘箱中干燥24小时时，产生9.59g黄橙色干产品。
在与实施例1同样的条件下对这样获得的产品进行了粉末XRD试验，该试验产生了与实施例5中产生的样品的衍射图几乎相同的衍射图(图中未显示图形)。
实施例8
重复了实施例6的试验，但使用10ml乙酸乙酯和30ml 1，2-二甲氧基乙烷的混合物作为初始溶剂。
获得了11.51g淡橙色湿产品，当将该湿产品在80℃的真空烘箱中干燥24小时时，产生9.60g黄橙色干产品。
在与实施例1同样的条件下对这样获得的产品进行了粉末XRD试验，该试验产生了与实施例5中产生的样品的衍射图几乎相同的衍射图(图中未显示图形)。
实施例9
重复了实施例6的试验，但使用5ml甲醇和30ml 1，2二甲氧基乙烷的混合物作为初始溶剂。
在这种情况下，达到橙色固体中的自发结晶大约花费6小时。然后将悬浮液搅拌一夜。将固体过滤，并用10ml 1，2二甲氧基乙烷洗涤两次。
将该湿产品在80℃的真空烘箱中干燥24小时，获得7.53g黄橙色干产品。
在与实施例1同样的条件下对这样获得的产品进行了粉末XRD试验，该试验产生了图5中如图形f所示的衍射图。
实施例10
重复了实施例9的试验，但使用2.5ml甲醇和30ml 1，2-二甲氧基乙烷的混合物作为初始溶剂。
在利福昔明的完全溶解后大约一小时，观察到橙色固体的自发结晶，并且几分钟后有迅速沉淀。在室温下将悬浮液搅动一整夜。将固体过滤，并用10ml 1，2-二甲氧基乙烷洗涤两次。
将该湿产品在80℃的真空烘箱中干燥24小时，获得9.38g黄橙色干产品。
在与实施例1同样的条件下对这样获得的产品进行了粉末XRD试验，该试验产生了图5中如图形g所示的衍射图。
然后进行了进一步制备，如实施例11-13所表明的，变化沉淀的温度，分离的粉末具有d(0.5)高于50微米的粒度。
实施例11
在氮气流下将40.0g利福昔明、40ml无水乙醇和40ml 1，2-二甲氧基乙烷装入500ml的烧瓶中。搅拌混合物并加热至回流(74℃)。初始获得了完全澄清的、暗红色的溶液。在一直保持回流的情况下，将悬浮液用160ml1，2-二甲氧基乙烷稀释，并且在大约30分钟以后(78℃)观察到第一批晶体的自发形成。在产品大量沉淀后，悬浮液被冷却至20℃，并且将湿固体过滤，并用2x25ml 1，2-二甲氧基乙烷洗涤。
获得了38.66g湿产品，将该湿产品在80℃的真空烘箱中干燥48小时。
作为大的干晶体的“κ形式”的利福昔明的产量是32.0g。
进行了一系列试验，将无水乙醇：1，2-二甲氧基乙烷的起始比率从10：90变化至50：50。本发明的多晶型物的沉淀温度从30℃变化至乙醇-1，2-二甲氧基乙烷混合物的沸点(大约80℃)。
沉淀温度越高，所获得晶体的大小越大。
在所有情况下获得的多晶型物都呈现出与图1的衍射图等同的衍射图。
实施例12
在氮气流下将20.0g利福昔明和40ml乙腈装入250ml的烧瓶中。然后开始搅拌，并且混合物被加热到回流，(74℃)。保持回流的同时，将100ml1，2-二甲氧基乙烷加入深红色澄清溶液中。然后在不施加真空的情况下蒸馏出40ml溶剂。缓慢进行冷却，并且在63℃下开始产品的自发结晶。将混合物保持在63℃以达到产品的大量沉淀。
悬浮液被冷却至20℃。将湿固体过滤，并用2x10ml溶剂进行洗涤。
获得18.68g湿产品，将该湿产品在80℃的真空烘箱中干燥48小时。
作为大的干晶体的利福昔明κ的产量是16.73g。
获得的多晶型物显示出与图1的衍射图等同的衍射图。
实施例13
在氮气流下将20.0g利福昔明和40ml乙腈装入250ml的烧瓶中，开始搅拌，并且混合物被加热到回流。(55℃)。保持回流的同时，将100ml 1，2-二甲氧基乙烷加入深红色澄清溶液中。然后回流温度上升至70℃，并且这时候在不施加真空的情况下蒸馏出50ml溶剂。仍然在回流下，开始产品的自发结晶，并且保持这个温度直到有产品的大量沉淀。悬浮液被冷却至20℃。将湿固体过滤，并用2x10ml溶剂进行洗涤。
获得了21.00g湿产品，将该湿产品在80℃的真空烘箱中干燥48小时。
作为大的干晶体的利福昔明κ的产量是18.77g。
获得的多晶型物显示出与图1中的衍射图等同的衍射图。
从图1到5显示的图形，注意到，在实施例1-13描述的所有制备条件下，总是获得同样的结晶形式，本发明的利福昔明的多晶型物κ。
相反地，图6到13展示图1的图形，表明已知的多晶型形式α、β、γ、δ、ε、ζ、τ和η的主峰的位置，显示了用本发明的多晶型物获得的图形不对应于以前已知的多晶型物中的任何一种的图形。
实施例14
按照潮湿气氛中的调湿进行了利福昔明的多晶型物的稳定性测试。
利福昔明的多晶型物κ的两个样品：63/11A，该多晶型物用实施例4 的程序获得，以及69/11B，该多晶型物用实施例1的程序获得，两个样品在相对湿度等于80％的环境中保持24小时。在调湿结束的时候，记录了大约3％的增加，这可归因于从环境吸收的水分。
图14显示了在湿度值为80％下调湿前/后的XRPD图形样品，表明63/11A 80％UR对应于在80％湿度条件下调湿后实施例4的样品，69/11B80％UR对应于在80％湿度条件下调湿后实施例1的样品，84/11A和84/11B分别对应于在80％湿度条件下调湿前实施例4和实施例1的样品。
这些图形大体上等同于彼此，并和利福昔明的多晶型物κ的特征图形相重叠，证实了本发明的多晶型物的卓越的稳定性。
实施例15
在室温下内将用实施例2所描述的程序所获得的多晶型物暴露于可变的相对湿度保持12天的时间，且然后保持5个月的时间。当湿度增加时，在质量上有增加，如表2所示为期12天，并且如表3所示为期5个月。
表2
表3
从表2报告的数据来看，很明显，多晶型物的水分吸收的过程是表面的和可逆的。
如表3所示，在延长的时间内暴露于80％的室内相对湿度的本发明的多晶型显示了4.5％的最大吸收。
在调湿5个月后，再次对本发明的多晶型物进行了DRX分析，并且产生的图形对应于图1中所示的图形，证实了本发明的利福昔明的结晶形式κ的稳定性。

Claims (13)

1.一种利福昔明的结晶形式κ，其由粉末XRD光谱表征，所述粉末XRD光谱在2θ角度值5.3°、6.8°、7.8°、8.5°、9.3°、10.1°、10.3°、12.1°、12.7°、13.4°、13.7°、14.6°、15.3°、15.8°、16.4°、16.9°、17.7°、18.0°、18.8°、19.2°、19.7°、20.3°和22.1°处具有峰。
2.根据权利要求1所述的利福昔明的结晶形式κ，其具有如图1所示的XRD光谱。
3.根据权利要求1所述的利福昔明的结晶形式κ，其具有斜方晶系晶胞，并属于具有以下晶胞值的空间群P2221：
4.根据权利要求3所述的利福昔明的结晶形式κ，其具有以下晶胞值：
5.一种获得根据权利要求1-4中任一项所述的利福昔明的结晶形式κ的方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
-在1,2-二甲氧基乙烷或者含有1,2-二甲氧基乙烷的溶剂混合物中以使得1,2-二甲氧基乙烷：利福昔明的摩尔比率为1:1或更高的比率悬浮或溶解利福昔明；
-过滤所获得的沉淀物；
-在至少60℃的温度下干燥所过滤的产品，
其中含有1,2-二甲氧基乙烷的所述溶剂混合物是1,2-二甲氧基乙烷与选自以下的一种或更多种溶剂的混合物：正庚烷、甲醇、乙腈、R-COO-R1酯，其中R和R1独立地是C3-C6烷基，以及C3-C7烷基酮、乙醇、异丙醇和水，并且
其中当1,2-二甲氧基乙烷被用作唯一的溶剂时，1,2-二甲氧基乙烷的量等于或大于3ml每克利福昔明。
6.一种获得根据权利要求1-4中任一项所述的利福昔明的结晶形式κ的方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
-将1,2-二甲氧基乙烷或包含1,2-二甲氧基乙烷的溶剂混合物以使得1,2-二甲氧基乙烷：利福昔明的摩尔比率为1:1或更高的比率添加到未干燥的利福昔明；
-过滤所获得的沉淀物；
-在至少60℃的温度下干燥所过滤的产品，
其中含有1,2-二甲氧基乙烷的所述溶剂混合物是1,2-二甲氧基乙烷与选自以下的一种或更多种溶剂的混合物：正庚烷、甲醇、乙腈、R-COO-R1酯，其中R和R1独立地是C3-C6烷基，以及C3-C7烷基酮、乙醇、异丙醇和水，并且
其中当1,2-二甲氧基乙烷被用作唯一的溶剂时，1,2-二甲氧基乙烷的量等于或大于3ml每克利福昔明。
7.根据权利要求5或6所述的方法，其中当1,2-二甲氧基乙烷被用作唯一的溶剂时，1,2-二甲氧基乙烷的量低于10ml每克利福昔明。
8.根据权利要求5或6所述的方法，在保护性气氛中进行。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述保护性气氛包括在氮气流下实施所述方法。
10.一种药物组合物，包含根据权利要求1所述的治疗有效量的利福昔明的结晶形式κ，以及药学上可接受的载体。
11.根据权利要求1所述的利福昔明的结晶形式κ用于制造用于预防或治疗胃肠道疾患的药物的用途。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述胃肠道疾患选自：腹泻、肠易激综合症、克罗恩病、憩室炎、结肠炎。
13.根据权利要求1所述的利福昔明的结晶形式κ用于制造用于预防或治疗选自胰腺功能不全、慢性胰腺炎、和肝性脑病的疾患的药物的用途。
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