ES2586124T3 - Polimorfo de rifaximina y proceso para la preparación del mismo - Google Patents
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Abstract
Una forma Κ cristalina de Rifaximina, caracterizada por un espectro de XRD en polvo con picos en los valores del ángulo 2θde 5,3º, 6,8º, 7,8º, 8,5º, 9,3º, 10,1º, 10,3º, 12,1º, 12,7º, 13,4º, 13,7º, 14,6º, 15,3º, 15,8º, 16,4º, 16,9º, 17,7º, 18,0º, 18,8º, 19,2º, 19,75 º, 20,3º y 22,1º.
Description
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DESCRIPCION
Polimorfo de rifaximina y proceso para la preparacion del mismo Campo de la invencion
[0001] La presente invencion se refiere a un polimorfo de Rifaximina y a un proceso para la preparacion del mismo, asi como a las composiciones farmaceuticas que comprende.
Tecnica anterior
[0002] La Rifaximina, con nombre IUPAC:
(2S,16Z,18E,20S,21 S,22R,23R,24R,25S,26S,27S,28£)-5,6,21,23,25-pentahidroxi-27-metoxi-
2,4,11,16,20,22,24,26-octametil,2,7-(epoxipentadeca-[1,11,13]-trienimino)-benzofuro-[4,5-e]-pirido-[1,2-a]-
benzimidazol-1,15(2H)-diona,25-acetato es el compuesto de formula (I):
[0003] La rifaximina es un antibiotico de amplio espectro que pertenece a la familia de rifamicinas, desprovista de actividad sistemica. En vista de sus propiedades fisicoquimicas, no se adsorbe en el tracto gastrointestinal y de esta manear ejerce su accion antimicrobiana dentro del tracto gastrointestinal. La rifaximina por lo tanto tiene aplicaciones en el tratamiento de diarrea y de infecciones microbianas del tracto gastrointestinal tipicamente provocadas por E. coli, un microorganismo que, siendo incapaz de pasar a traves de la mucosa del tracto gastrointestinal, permanece en contacto con los fluidos gastrointestinales. La rifaximina tambien tiene aplicaciones para el tratamiento del sindrome de colon irritable, la enfermedad de Crohn, la diverticulitis y para profilaxis de antibioticos que precede a operaciones quirurgicas en los intestinos.
[0004] La rifaximina se describio por primera vez en la patente de EE.UU. n.° US4.341.785 junto con un proceso para su preparacion y un metodo para la cristalizacion de la misma. Sin embargo, esta patente no hace mencion al polimorfismo de la Rifaximina.
[0005] Como se conoce generalmente, el polimorfismo deriva de la posibilidad, para la molecula, de modificar su conformacion, dando lugar a diferentes esquemas de interaccion intermoleculares e intramoleculares, en particular, puentes de hidrogeno, que estabilizan diferentes disposiciones espaciales de los atomos.
[0006] La posibilidad de que un compuesto organico tenga polimorfismo nunca es previsible, de tal manera que no es posible predecir el numero de polimorfos de una sustancia, su estabilidad (que determina el tiempo durante el que el principio activo o una composicion que lo contenga puede almacenarse), su solubilidad en diferentes disolventes (que puede tener repercusiones en los procesos de funcionamiento para formular el compuesto en una composicion de farmaco), su biodisponibilidad y otras caracteristicas relevantes para las aplicaciones farmaceuticas.
[0007] Las formas polimorfas de Rifaximina y los procesos para su sintesis y purificacion, se describen en diversos documentos de la tecnica conocida.
[0008] La solicitud de patente EP 1557421 A1 describe tres polimorfos de Rifaximina. La primera forma, designada a, tiene un espectro de difraccion en polvo de rayos X (XRD) que presenta picos en los valores de angulo 20 de 6,6°, 7,4°, 7,9°, 8,8°, 10,5°, 11,1°, 11,8°, 12,9°, 17,6°, 18,5°, 19,7°, 21,0°, 21,4° y 22,1°. La segunda forma, designada p,
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tiene un espectro de difraccion en polvo de rayos X (XRD) con picos en los valores de angulo 20 de 5,4°, 6,4°, 7,0°, 7,8°, 9,0°, 10,4°, 13,1°, 14,4°, 17,1°, 17,9°, 18,3° y 20,9°. Finalmente, la tercera forma polimorfa citada en la presente solicitud, designada y, tiene un menor grado de cristalinidad y tiene un espectro de difraccion en polvo de rayos X (XRD) con picos en los valores de angulo 20 de 5,0°, 7,1° y 8,4°.
[0009] La solicitud de patente WO 2006/094662 A1 describe dos formas polimorficas de Rifaximina, designadas 5 y £, respectivamente; la primera tiene un contenido en agua dentro del intervalo del 2,5 al 6 % en peso (preferentemente del 3 al 4,5 %) y un espectro de XRD en polvo que tiene picos en los valores de angulo 20 de 5,7°, 6,7°, 7,1°, 8,0°, 8,7°, 10,4°, 10,8°, 11,3°, 12,1°, 17,0°, 17,3°, 17,5°, 18,5°, 18,8°, 19,1°, 21,0° y 21,5°; la segunda tiene un espectro de XRD en polvo con picos en los valores de angulo 20 de 7,0°, 7,3°, 8,2°, 8,7°, 10,3°, 11,1°, 11,7°, 12,4°, 14,5°, 16,3°, 17,2°, 18,0° y 19,4°.
[0010] Finalmente, la solicitud de patente WO 2009/108730 A2 describe formas adicionales de Rifaximina. En particular, este documento describe una forma Z, una forma n y una forma t. En este documento, la forma Z se identifica por 9 diferentes posibles grupos de picos caracteristicos, la forma n por 16 posibles grupos de picos caracteristicos y la forma t por 20 diferentes posibles grupos de picos caracteristicos, que no se informan en el presente documento.
[0011] Ya que la forma cristalina y la morfologia de una forma solida de un compuesto farmaceutico puede influenciar sus propiedades fisicoquimicas y biologicas, incluso en un grado considerable, la investigacion de nuevas formas polimorfas de compuestos farmaceuticos conocidos se dirige hacia descubrir nuevos polimorfos de Rifaximina, con propiedades farmacologicas mejoradas (una dosificacion requerida inferior, accion mas rapida, etc.).
[0012] Uno de los objetos de la presente invencion es proporcionar una nueva forma polimorfa de Rifaximina y proporcionar un proceso para la produccion de la misma.
Sumario de la invencion
[0013] Los presentes inventores de la presente solicitud de patente han identificado ahora una nueva forma cristalina o polimorfa de Rifaximina.
[0014] De acuerdo con un primer aspecto, la presente invencion se refiere a un nuevo polimorfo de Rifaximina, designado k, que tiene un espectro de XRD en polvo con picos en los valores de angulo 20 de 5,3°, 6,8°, 7,8°, 8,5°, 9,3°, 10,1°, 10,3°, 12,1°, 12,7°, 13,4°, 13,7°, 14,6°, 15,3°, 15,8°, 16,4°, 16,9°, 17,7°, 18,0°, 18,8°, 19,2°, 19,7°, 20,3° y 22,1°.
[0015] Los presentes inventores de la presente solicitud de patente han descubierto que el polimorfo k de la invencion tiende a mantener su forma cristalina incluso en presencia de humedad. Esta caracteristica del polimorfo k de la invencion lo hace mas estable que otras formas cristalinas de Rifaximina ya conocidas y permite el almacenamiento, incluso durante periodos de tiempo prolongados, de formulaciones farmaceuticas que lo incorporan como un ingrediente farmaceuticamente activo.
[0016] En un segundo aspecto, la invencion proporciona un proceso para preparar el nuevo polimorfo citado anteriormente.
[0017] Ventajosamente desde el punto de vista industrial, la invencion proporciona un proceso variable y flexible para la produccion del polimorfo k.
[0018] De acuerdo con un tercer aspecto, la presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad terapeuticamente eficaz del polimorfo de Rifaximina designado k o derivados de los mismos y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
[0019] De acuerdo con una realizacion, el polimorfo k de Rifaximina se proporciona para usar como un medicamento.
[0020] De acuerdo con un cuarto aspecto, la presente invencion proporciona usos terapeuticos y metodos de tratamiento terapeutico que usan las composiciones farmaceuticas que comprenden el polimorfo de Rifaximina designado k.
Breve descripcion de los dibujos
[0021]
- La Figura 1 muestra el difractograma en polvo de rayos X que indica la posicion de los picos que caracterizan el polimorfo k de la presente invencion;
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- La Figura 2 muestra el difractograma en polvo con un difractograma Bruker D5005, radiacion CuKa (Ako1 = 1,54056 A, Ako2 = 1,54439 A), filtro de Niquel, Detector Sensible a la Posicion, en un vehiculo de muestra delgado hecho de Si, con una base baja, difusa del polimorfo k de la presente invencion;
- Las Figuras 3, 4 y 5 muestran el difractograma en polvo de diversas muestras de polimorfo k de acuerdo con metodos diferentes de preparacion;
- Las Figuras 6 a 13 muestran, en el mismo diagrama, un difractograma de la Figura 1 y las posiciones de los picos caracteristicos de los polimorfos conocidos a, p, y, 5, £, Z, t y n, respectivamente.
- La Figura 14 representa los patrones de XRPD del polimorfo del Ejemplo 4 y del Ejemplo 1 antes y despues de acondicionar con valores de humedad del 80 %.
Descripcion detallada de la invencion
[0022] De acuerdo con un primer aspecto, la invencion se refiere a un nuevo polimorfo de Rifaximina, forma k, que,
como se muestra en la Figura 1, en un analisis de difraccion en polvo de rayos X muestra picos en valores de angulo
20 de 5,3°, 6,8°, 7,82, 8,5°, 9,3°, 10,1°, 10,3°, 12,1°, 12,7°, 13,4°, 13,7°, 14,6°, 15,3°, 15,8°, 16,4°, 16,9°, 17,7°, 18,0°,
18,8°, 19,2°, 19,7°, 20,3° y 22,1°.
[0023] Este grupo de picos no es similar a ninguno de los grupos caracteristicos de los diversos polimorfos conocidos en la bibliografia; incluso aunque un numero de picos aparecen en posiciones correspondientes (dentro de los limites del error experimental) a un numero de picos tipicos de las otras formas citadas, algunos de los picos del difractograma en la Figura 1 no muestran correspondencia con los picos caracteristicos de las otras formas; incluso de forma mas importante, el difractograma de la Figura 1 no muestra todos los picos de ninguna otra de las formas conocidas a a n, siendo esto una condicion para decir que esta presente (por ejemplo en mezcla) en el producto obtenido con el proceso de la invencion. En consecuencia, el difractograma de la Figura 1 no puede asociarse a ninguna otra forma previamente conocida de Rifaximina.
[0024] Como se usa dentro del alcance de la presente invencion, el termino “polimorfo” se refiere a una propiedad de un compuesto para cristalizar en una o mas formas cristalinas.
[0025] Los polimorfos son por lo tanto solidos distintos que comparten la misma formula molecular, pero cada polimorfo puede tener distintas propiedades fisicas. En consecuencia, un unico compuesto puede dar una diversidad de formas polimorfas y cada forma puede poseer diferentes y distintas propiedades fisicas, tales como perfiles de solubilidad, temperaturas de punto de fusion, densidad, higroscopicidad, tamano de particulas, fluidez y/o picos de difraccion de rayos X.
[0026] Es posible distinguir las diferentes formas cristalinas usando tecnicas directas de laboratorio tales como metodos cristalograficos, en particular con difraccion de rayos X o con espectroscopia infrarroja o por medio de tecnicas indirectas verificando las diferencias en las propiedades quimicas y/o fisicas asociadas a cada polimorfo especifico.
[0027] El polimorfo k se ha caracterizado como sera evidente a partir de la seccion experimental y resulto corresponder a una forma cristalina que tiene una celda cristalina ortorrombica y que pertenece al grupo espacial P2221. Especificamente, se identificaron los siguientes valores de celda.
a (A) 24,07
b (A) 22,98
c (A) 15,34
a (grad) 90,00 3 (grad) 90,00 Y (grad) 90,00
[0028] Los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que, incluso a valores elevados de humedad relativa (HR), acondicionar el polimorfo k de Rifaximina de la invencion no produce ninguna variacion estructural significativa de la forma cristalina.
[0029] Por ejemplo, exponiendo una muestra del polimorfo k a humedad relativa del 80 % durante un periodo de 24 horas, se descubre que la masa de la muestra aumenta aproximadamente un 3 %, atribuible a la adsorcion superficial del agua, sin registrar cambios significativos en el patron de XRPD.
[0030] Sorprendente y ventajosamente, el polimorfo k de la presente invencion resulto ser estable cuando se somete a un nivel de humedad del 80 %, incluso durante periodos de tiempo prolongados, como sera evidente a partir de la seccion experimental que sigue. El aumento de masa se vuelve estable despues de solamente 4 dias a un valor de aproximadamente el 4,5 %, cuyo valor no varia incluso despues de 5 meses, si la muestra continua mantenida bajo las mismas condiciones de humedad.
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[0031] El polimorfo k de la invencion de esta manera tiene la ventaja de no convertirse en otras formas cristalinas de Rifaximina y de mantenerse estable incluso cuando se coloca en un ambiente humedo o en contacto con vapor de agua presente en el aire y durante largos periodos incluso en presencia de altos niveles de humedad.
[0032] En un segundo aspecto, la invencion se refiere al proceso para obtener el polimorfo k de Rifaximina descrito anteriormente.
[0033] En ciertas realizaciones, el proceso de la invencion comprende las etapas de colocar Rifaximina en contacto con un disolvente basado en 1,2-dimetoxietano, recubriendo el producto y secando para retirar dicho disolvente basado en 1,2-dimetoxietano.
[0034] En una realizacion, la invencion comprende las siguientes etapas:
- suspender o disolver Rifaximina en 1,2-dimetoxietano o en una mezcla disolvente que comprende 1,2- dimetoxietano, en relaciones en peso de tal manera que la relacion molar de 1,2-dimetoxietano:Rifaximina sea 1:1 o mayor;
- filtrar el precipitado obtenido;
- secar el producto filtrado a una temperatura de al menos 60 °C.
[0035] El proceso de la invencion resulto ser altamente ventajoso debido a que garantiza que la forma k se obtenga con altos rendimientos mientras se proporciona todavia un alto grado de variabilidad de las diversas etapas.
[0036] En ciertas realizaciones, la invencion proporciona anadir la Rifaximina en la primera etapa a 1,2- dimetoxietano o a una mezcla del mismo con otros disolventes o anadir 1,2-dimetoxietano o una mezcla del mismo con otros disolventes a Rifaximina sin secar.
[0037] Ventajosamente, la primera etapa del proceso de la invencion puede tener lugar dentro de un intervalo de temperatura amplio, preferentemente a temperatura ambiente, pero tambien a temperaturas mayores o menores que temperatura ambiente, compatibles con el punto de ebullicion del disolvente, si este es 1,2-dimetoxietano o mezclas de los mismos.
[0038] En ciertas realizaciones, la etapa de filtracion se lleva a cabo ventajosamente a temperatura ambiente.
[0039] En ciertas realizaciones, la Rifaximina de partida puede ser amorfa o estar en forma de cualquiera de sus polimorfos previamente conocidos; el producto inicial puede adquirirse, o prepararse justo antes del proceso de la invencion, por ejemplo de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento EP 1557421 A1. En realizaciones adicionales de la invencion, el polimorfo k puede obtenerse a partir de mezclas de polimorfos conocidos y/o con porcentajes de Rifaximina amorfa.
[0040] De acuerdo con una realizacion, el proceso se lleva a cabo en una atmosfera protegida, por ejemplo en flujo de nitrogeno.
[0041] En una realizacion, la Rifaximina bien se suspende o bien se disuelve en 1,2-dimetoxietano.
[0042] De acuerdo con una realizacion, cuando se usa 1,2-dimetoxietano como el unico disolvente de Rifaximina, la cantidad minima del disolvente usado para los fines de la invencion es 3 ml por gramo de Rifaximina. Contrariamente, no hay limite superior en la cantidad de disolvente por gramo de rifaximina, mas alla del cual los procesos de la invencion no puedan ser reproducibles; la cantidad de disolvente se limita por lo tanto por consideraciones practicas y en particular por la necesidad de limitar los volumenes de disolvente tratados para lograr un proceso economicamente eficaz (grandes cantidades de disolvente implican, por ejemplo, largos tiempos de filtracion, grandes cantidades de energia para calentar dicho disolvente, etc.). En una realizacion, los presentes inventores han observado que un limite superior practico de la cantidad de disolvente puede establecerse en 10 ml por gramo de Rifaximina.
[0043] Tipicamente, para relaciones de volumen de disolvente/gramos de Rifaximina cercanas al limite inferior citado anteriormente, uno nunca logra la disolucion completa del compuesto, que de esta manera se mantiene en suspension y se somete a conversion en el estado solido de la forma k. A la inversa, con mayores diluciones puede observarse la disolucion inicial, que se sigue despues por la formacion de precipitado.
[0044] En ciertas realizaciones, la Rifaximina se suspende o se disuelve en una mezcla de disolvente que comprende 1,2-dimetoxietano.
[0045] De acuerdo con una realizacion, cuando el disolvente de Rifaximina es una mezcla de disolventes que comprende 1,2-dimetoxietano, el ultimo componente se usa en cantidades de al menos 0,12 g por gramo de Rifaximina. Los disolventes que son utiles para la presente invencion en combinacion con 1,2-dimetoxietano son, por ejemplo, n-heptano, metanol, acetonitrilo, esteres de R-COO-R1 en los que R y R1 son independientemente radicales
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alquilo C3-C6 y cetonas de alquilo C3-C7, etanol, isopropanol y agua; la mezcla disolvente puede comprender tambien mas de uno de estos disolventes adicionales.
[0046] En ciertas realizaciones, una vez que se ha obtenido el precipitado, puede filtrarse, lavando con un disolvente adecuado, por ejemplo, 1,2-dimetoxietano o n-heptano.
[0047] En ciertas realizaciones, el producto humedo se seca despues, por ejemplo tratando en un horno estatico a 60 °C y/o al vacio.
[0048] De acuerdo con un tercer aspecto de la presente invencion, se proporcionan composiciones farmaceuticas, que comprenden una cantidad terapeuticamente eficaz del polimorfo de Rifaximina designado k o derivados de los mismos y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
[0049] La frase “vehiculo farmaceuticamente aceptable” comprende uno o mas materiales farmaceuticamente aceptables tales como, por ejemplo, cargas, excipientes, diluyentes, disolventes, materiales encapsulantes implicados en el transporte o el soporte de una sustancia farmaceuticamente activa. El vehiculo se define como uno farmaceuticamente aceptable en el sentido de ser compatible con las otras sustancias o ingredientes de la composicion farmaceuticamente activa y de ser fisiologicamente aceptable o compatible con el organismo humano.
[0050] En ciertas realizaciones, la composicion de la invencion comprende uno o mas excipientes, por ejemplo, agentes diluyentes, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, agentes tamponantes, humidificadores, colorantes, saborizantes y/o edulcorantes.
[0051] A modo de ejemplo, los diluyentes adecuados incluyen manitol, lactosa, sorbitol, los aglutinantes adecuados incluyen gelatinas, almidones, derivados de celulosa, azucares, gomas naturales y polivinil pirrolidona, los agentes lubricantes adecuados incluyen estearatos, talco, aceites vegetales hidrogenados, PEG, los agentes disgregantes adecuados incluyen celulosa, alginatos, almidones, polimeros reticulados.
[0052] Las composiciones farmaceuticas adecuadas que comprenden una forma polimorfa de Rifaximina de acuerdo con la invencion incluyen administracion oral, topica, rectal, vaginal, parenteral y nasal y aquellas administradas por aerosol.
[0053] Las composiciones farmaceuticas para administracion oral pueden estar en forma solida, por ejemplo en forma de comprimidos, capsulas, obleas, pildoras, granulos o polvos, o en forma liquida, tal como soluciones, suspensiones, jarabes, geles, emulsiones, comprendiendo cada una, una cantidad eficaz de una forma polimorfa k de Rifaximina.
[0054] La cantidad de la forma polimorfa k de Rifaximina presente en la composicion farmaceutica de la invencion que produce una forma de dosificacion unica varia como una funcion del metodo de administracion y sera igual a una cantidad que logre el efecto terapeutico o profilactico deseado. En general, esta cantidad puede variar del 0,1 al 99 % en peso. En algunas realizaciones, dicho principio activo esta en el intervalo del 1 al 50 % en peso, preferentemente del 5 al 20 % en peso.
[0055] Las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la invencion pueden prepararse de acuerdo con los metodos convencionales de la tecnologia farmaceutica que proporcionan mezclar la forma polimorfa k de Rifaximina con un vehiculo y uno o mas excipientes o ingredientes activos adicionales. En general, la composicion farmaceutica se prepara mezclando uniformemente el polimorfo k de Rifaximina con un vehiculo adecuado en forma liquida o un vehiculo solido adecuado finamente molido o con ambos y formar de esta manera el producto donde sea necesario.
[0056] El nivel de dosificacion del polimorfo k de Rifaximina incorporado tipicamente en la composicion farmaceutica de la invencion variara como una funcion de la gravedad de la enfermedad y otras afecciones y de acuerdo con la edad del individuo que requiere el tratamiento.
[0057] La dosis del principio activo a administrarse variara tipicamente de 20 a 2500 mg por dia, preferentemente de 50 a 1000 mg/dia y mas preferentemente de 100 a 600 mg/dia.
[0058] De acuerdo con un cuarto aspecto de la invencion, se proporcionan metodos para prevenir o tratar enfermedades o afecciones intestinales que comprenden la administracion de una cantidad eficaz del polimorfo k de Rifaximina a un individuo en necesidad de tratamiento.
[0059] Las enfermedades o afecciones intestinales que pueden tratarse incluyen diarrea, en particular en las formas asociadas a infecciones microbianas, por ejemplo, de E. coliy/o Clostridium, diarrea del viajero, enfermedad de Crohn, sindrome de colon irritable, enteritis, enterocolitis, diverticulitis, flora bacteriana excesiva del intestino delgado, colitis, insuficiencia pancreatica, pancreatitis cronica y/o encefalopatia hepatica.
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[0060] En ciertas realizaciones, para el tratamiento terapeutico o la prevencion de las enfermedades anteriormente mencionadas, el polimorfo de la invencion puede administrarse en una concentracion de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg por kilo de peso corporal, preferentemente de 0,5 a 30 mg/kg, mas preferentemente de 2 a 10 mg/kg de peso corporal.
[0061] La presente invencion se describira ahora con referencia a los siguientes ejemplos, que se proporcionan para fines puramente ilustrativos, y no deben entenderse en un sentido limitante de la invencion.
EJEMPLO 1
[0062] 10 g de Rifaximina y 50 ml de 1,2-dimetoxietano se cargaron en un matraz de 200 ml en flujo de nitrogeno. Esto se dejo en agitacion durante aproximadamente media hora y despues de la disolucion inicial, se observo la formacion de un precipitado en el matraz.
[0063] El solido se filtro al vacio y se lavo con 10 ml de 1,2-dimetoxietano. Se obtuvieron 13,3 g de producto humedo, que se secaron en un horno de aire a 30 °C durante una noche. El siguiente dia se grabo un peso de 10,4 g, mas que el peso teorico de 10 g.
[0064] Se llevo a cabo un analisis de TGA en el producto (con un instrumento PerkinElmer Pyris 1 TGA interconectado con un SpectrumOne FT-IR; gradiente de temperatura 10 °C/min); los resultados del analisis mostraron una perdida de peso del 10,93 % sobre el intervalo de temperatura de 25 a 185 °C. A traves de la interfase FT-IR, los espectros de los gases emitidos por la muestra se adquirieron continuamente durante el calentamiento en el TGA y se revelo que la perdida de peso podia ser atribuible a la mayor parte de la emision del disolvente 1,2-dimetoxietano.
[0065] La muestra se dejo en un horno estatico a 60 °C durante otra noche. Se llevo a cabo un analisis termogravimetrico en la muestra obtenida de esta manera con una perdida de peso del 1,76 %, sin grabar emisiones adicionales de 1,2-dimetoxietano. Se llevo a cabo una comprobacion de control del contenido de agua en la misma muestra de acuerdo con el metodo de Karl Fischer, obteniendo un valor del 1,4 % en peso.
[0066] Se llevo a cabo un ensayo de XRD en polvo en el producto obtenido de esta manera. El ensayo se realizo usando un difractometro en polvo Bruker D5005 equipado con un goniometro vertical 0-0 y un Detector Sensible a la Posicion (PSD, Braun). El espectro se recogio en aire a temperatura ambiente, dentro del intervalo angular 20 dentro del intervalo de 3 a 30° en una modalidad escalonada 0,02° con un tiempo de calculo de 1,25 segundos. Este ensayo resulto en el difractograma mostrado en la Figura 1, que muestra la posicion angular de los picos principales que caracterizan el polimorfo de la invencion; el mismo difractograma se muestra tambien en la Figura 3, como patron a, de tal manera que se sea capaz de verificar la correspondencia de los picos con aquellos de la muestra preparada en el siguiente ejemplo.
EJEMPLO 2
[0067] Se cargaron 7,5 kg de Rifaximina y 50 l de 1,2-dimetoxietano en un reactor, se inicio la agitacion, se dio la disolucion y despues de 15 minutos se observo la precipitacion espontanea. La suspension se dejo en agitacion durante 4 h, despues se centrifugo y el panel se lavo con 15 l de 1,2-dimetoxietano. Se aislaron 11 kg, que se secaron a 1,33 kPa (10 mmHg) y 80 °C.
Se obtuvieron 7,0 kg de un polvo rojo anaranjado.
K.F.: 1,85; contenido residual de 1,2-dimetoxietano de unos pocos ppm, menor que el limite de ICH de 100 ppm. Pureza de HPLC 99,71 %, de conformidad con los limites de la Farmacopea Europea actual (septima edicion). Tamano de particula: d (0,5) 3,20 micras y d (0,9) 6,65 micras.
[0068] La muestra de Rifaximina obtenida de esta manera se analizo y se obtuvo el difractograma en polvo de rayos X con el difractometro Bruker D5005, radiacion CuKa (Akc.1 = 1,54056 A, Akc.2 = 1,54439 A), filtro de Niquel, en un vehiculo de muestra delgado hecho de Si, con una base baja, difusa. La recogida se realizo con el intervalo angular 3-50° etapa 0,015°, tiempo/etapa 5 s.
[0069] El difractograma obtenido se muestra en la Figura 2, el patron correspondiendo a aquel de la Figura 1, que se refiere a la muestra obtenida en el ejemplo 1.
[0070] Las mediciones de rayos X con luz de sincrotron en el polimorfo obtenido se llevaron a cabo en la linea ID31 del sincrotron en Grenoble (Francia).
[0071] Los datos se recogieron con radiacion monocromatica (A = 1,29994(3) A) en un capilar de silicato borico (1 mm de diametro) alineado con el eje del difractometro; la recogida de datos se realizo dentro del intervalo angular 240°, etapa 0,003°. La luz del sincrotron permitio mediciones precisas en las que los efectos del solapamiento de los picos se reducen y la determinacion de la posicion de los picos de difraccion es posible con una incertidumbre de aproximadamente 0,01°.
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[0072] Dentro de los limites de los principales efectos de difraccion, en la Tabla 1 se informan los valores de las distancias interplanares d, las posiciones angulares de los picos, la posicion recalculada de acuerdo con la ley de Bragg para la longitud de onda CuKa1 (para el fin de comparar estas posiciones con aquellas obtenidas a partir de difractogramas de rayos X convencionales) y las intensidades en porcentaje de los picos de difraccion.
Tabla 1 A
- 1,29994 1,54056
- d
- 26 %
- 16,6365
- 4,478 5,308 19
- 12,9481
- 5,755 6,821 100
- 11,2776
- 6,608 7,833 15
- 10,3745
- 7,184 8,517 62
- 9,4735
- 7,868 9,328 4
- 8,7577
- 8,512 10,093 12
- 8,5949
- 8,674 10,284 10
- 7,3099
- 10,203 12,098 27
- 6,9659
- 10,708 12,698 7
- 6,5935
- 11,315 13,419 7
- 6,4669
- 11,537 13,683 12
- 6,0477
- 12,340 14,636 12
- 5,8229
- 12,818 15,204 2
- 5,6018
- 13,326 15,808 4
- 5,3826
- 13,871 16,456 8
- 5,2124
- 14,327 16,998 12
- 4,9946
- 14,955 17,745 12
- 4,9116
- 15,209 18,047 2
- 4,7130
- 15,854 18,814 3
- 4,6106
- 16,208 19,236 3
- 4,5052
- 16,59 19,691 4
- 4,3786
- 17,074 20,266 8
- 4,0282
- 18,571 22,050 6
[0073] Un procedimiento de indizacion, que permite que se obtengan parametros de celda y parametros del 10 sistema cristalino del polimorfo k, se aplico exitosamente partiendo de la posicion de los picos de difraccion de la recogida con luz de sincrotron. La solucion, obtenida usando un software de indexacion Topas4.0 y ensayada con CheckCell version 11/01/2004, produjo una celda ortorrombica con grupo espacial P2221. Un procedimiento de Ajuste de Perfil Completo del perfil de difraccion por luz de sincrotron mostro que hay una concordancia excelente entre el difractograma experimental y el uno generado por la celda ortorrombica. Los parametros de celda refinados 15 y el volumen de la celda ortorrombica se informan a continuacion.
- a (A)
- 24,0773
- b (A)
- 22,9863
- c (A)
- 15,3462
- a (grad)
- 90,00
- P (grad)
- 90,00
- Y (grad)
- 90,00
- Volumen (As/celda)
- 8493,30
[0074] Tambien se obtuvo una alta concordancia entre las posiciones de los picos generados por la celda ortorrombica y aquellos observados, indicando de esta manera un resultado satisfactorio del procedimiento de 20 indizacion y que confirma que la muestra esta compuesta por una unica fase cristalina altamente pura.
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EJEMPLO 3
[0075] Se cargaron 2 g de Rifaximina y 6 ml de 1,2-dimetoxietano en un matraz Erlenmeyer y la masa se dejo agitar hasta que se logro la disolucion completa del compuesto de partida. A partir de entonces, se observo formar un precipitado que se mantuvo en suspension.
[0076] Trabajando a temperatura ambiente, se anadieron 10 ml de n-heptano gota a gota a la solucion obtenida y se realizo la filtracion al vacio, lavando con heptano. El producto humedo aislado se seco en un horno estatico a 60 °C, obteniendo 1,95 g de producto seco. En el producto obtenido de esta manera, se realizo un ensayo del contenido de agua residual, que resulto ser un 1,3 % en peso, y se llevo a cabo un analisis termogravimetrico, que produjo una perdida de peso del 1,9 %.
[0077] En el producto obtenido, se realizo un ensayo de XRD en polvo bajo las mismas condiciones que el ejemplo 1, que dio como resultado el difractograma mostrado como patron b en la Figura 3.
EJEMPLO 4
[0078] Se cargaron 50 g de Rifaximina y 500 ml de 1,2-dimetoxietano en un matraz de 1 litro en flujo de nitrogeno y se mantuvo agitacion mientras se comprobaba la disolucion total de la Rifaximina. Despues de aproximadamente 20 minutos, se observo el inicio de una cristalizacion espontanea de un solido naranja, que se volvio rapida despues de 5 minutos adicionales. La suspension se dejo agitar durante 2 horas. El solido se filtro despues y se lavo dos veces con 50 ml de 1,2-dimetoxietano.
[0079] Se obtuvieron 72,1 g de un producto humedo naranja palido; este producto se seco en un horno al vacio a 80 °C durante 24 h, produciendo 46,82 g de un producto seco naranja palido.
[0080] Se realizo un ensayo de XRD en polvo sobre el producto obtenido de esta manera bajo las mismas condiciones que el ejemplo 1, que dio como resultado el difractograma mostrado como patron c en la Figura 4.
EJEMPLO 5
[0081] Se cargaron 10 g de Rifaximina y 200 ml de 1,2-dimetoxietano en un matraz de 500 ml en flujo de nitrogeno y se mantuvo agitacion mientras se comprobaba la disolucion total de la Rifaximina. Despues de aproximadamente 10 minutos, se observo el inicio de una cristalizacion espontanea de un solido naranja, que se volvio rapida inmediatamente. La suspension se dejo agitar durante al menos 2 horas. El solido se filtro y se lavo dos veces con 10 ml de 1,2-dimetoxietano.
[0082] Se obtuvieron 12,0 g de un producto naranja palido; este producto se seco en un horno al vacio a 80 °C durante 24 h, produciendo 8,92 g de un producto seco naranja palido.
[0083] Se realizo un ensayo de XRD en polvo sobre el producto obtenido de esta manera bajo las mismas condiciones que el ejemplo 1, que dio como resultado el difractograma mostrado como patron d en la Figura 4.
EJEMPLO 6
[0084] Se cargaron 10 g de Rifaximina, 10 ml de acetonitrilo y 30 ml de 1,2-dimetoxietano en un matraz de 100 ml en flujo de nitrogeno y se mantuvo agitacion mientras se comprobaba la disolucion total de la Rifaximina. Despues de unos minutos, hubo una cristalizacion espontanea masiva de un solido naranja que se diluyo con 50 ml de n- heptano. La suspension se mantuvo en agitacion a temperatura ambiente durante 2 horas. El solido se filtro y se lavo dos veces con 10 ml de n-heptano.
[0085] Se obtuvieron 11,0 g de un producto humedo naranja palido, que se seco en un horno al vacio a 80 °C durante 24 h, produciendo 9,52 g de un producto seco amarillo anaranjado.
[0086] Se realizo un ensayo de XRD en polvo sobre el producto obtenido de esta manera bajo las mismas condiciones que el ejemplo 1, que dio como resultado el difractograma mostrado como patron e en la Figura 5.
EJEMPLO 7
[0087] Se repitio el ensayo del ejemplo 6, pero usando una mezcla de 10 ml de acetona y 30 ml de 1,2- dimetoxietano como disolvente inicial.
[0088] Se obtuvieron 11,20 g de un producto humedo naranja palido que, cuando se seco en un horno al vacio a 80 °C durante 24 h, produjo 9,59 g de un producto seco amarillo anaranjado.
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[0089] Se realizo un ensayo de XRD en polvo sobre el producto obtenido de esta manera bajo las mismas condiciones que el ejemplo 1, que dio como resultado un difractograma que era practicamente identico a aquel de la muestra producida en el ejemplo 5 (patron no mostrado en las figuras).
EJEMPLO 8
[0090] Se repitio el ensayo del ejemplo 6, pero usando una mezcla de 10 ml de acetato de etilo y 30 ml de 1,2- dimetoxietano como disolvente inicial.
[0091] Se obtuvieron 11,51 g de un producto humedo naranja palido que, cuando se seco en un horno al vacio a 80 °C durante 24 h, produjo 9,60 g de un producto seco amarillo anaranjado.
[0092] Se realizo un ensayo de XRD en polvo sobre el producto obtenido de esta manera bajo las mismas condiciones que el ejemplo 1, que dio como resultado un difractograma que era practicamente identico a aquel de la muestra producida en el ejemplo 5 (patron no mostrado en las figuras).
EJEMPLO 9
[0093] Se repitio el ensayo del ejemplo 6, pero usando una mezcla de 5 ml de metanol y 30 ml de 1,2- dimetoxietano como disolvente inicial.
[0094] En este caso, tomo aproximadamente 6 horas para lograr la cristalizacion espontanea en un solido naranja. La suspension se dejo despues agitar durante una noche. El solido se filtro y se lavo dos veces con 10 ml de 1,2- dimetoxietano.
[0095] El producto humedo se seco en un horno al vacio a 80 °C durante 24 h, obteniendo 7,53 g de producto seco amarillo anaranjado.
[0096] Se realizo un ensayo de XRD en polvo sobre el producto obtenido de esta manera bajo las mismas condiciones que el ejemplo 1, que dio como resultado el difractograma mostrado como patron f en la Figura 5.
EJEMPLO 10
[0097] Se repitio el ensayo del ejemplo 9, pero usando una mezcla de 2,5 ml de metanol y 30 ml de 1,2- dimetoxietano como disolvente inicial.
[0098] Aproximadamente una hora despues de la solubilizacion completa de la Rifaximina, se observo la cristalizacion espontanea de un solido naranja y despues de unos pocos minutos hubo una precipitacion rapida. La suspension se dejo en agitacion a temperatura ambiente a lo largo de toda noche. El solido se filtro y se lavo dos veces con 10 ml de 1,2-dimetoxietano.
[0099] El producto humedo se seco en un horno en vacio a 80 °C durante 24 h, obteniendo 9,38 g de producto seco amarillo anaranjado.
[0100] Se realizo un ensayo de XRD en polvo sobre el producto obtenido de esta manera bajo las mismas condiciones que el ejemplo 1, que dio como resultado el difractograma mostrado como patron g en la Figura 5.
[0101] Se llevaron a cabo despues preparaciones adicionales, variando la temperatura de precipitacion, como se indica en los ejemplos 11-13, los polvos aislados tenian tamanos de particulas con d (0,5) mayores de 50 micras.
EJEMPLO 11
[0102] Se cargaron 40,0 g de Rifaximina, 40 ml de etanol absoluto y 40 ml de 1,2-dimetoxietano en un matraz de 500 ml en flujo de nitrogeno. La mezcla se agito y se calento a reflujo (74 °C). Se obtuvo inicialmente una solucion rojo oscuro perfectamente transparente. Manteniendo siempre el reflujo, la suspension se diluyo con 160 ml de 1,2- dimetoxietano y espontaneamente despues de 30 minutos (78 °C) se observo la formacion de los primeros cristales. Despues de la precipitacion masiva del producto, la suspension se enfrio a 20 °C y el solido humedo se filtro y se lavo con 2 x 25 ml de 1,2-dimetoxietano.
[0103] Se obtuvieron 38,66 g de producto humedo, que se secaron en un horno
[0104] Se obtuvieron 38,66 g de producto humedo, que se secaron en un horno al vacio a 80 °C durante 48 h.
[0105] El rendimiento de la Rifaximina en “forma k” como un cristal seco grande fue 32,0 g.
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[0106] Se llevo a cabo un conjunto de ensayos, variando la relacion de partida de etanol absoluto : 1,2- dimetoxietano de 10:90 a 50:50. La temperatura de precipitacion del polimorfo de la invencion vario desde 30 °C hasta el punto de ebullicion de la mezcla de etanol - 1,2-dimetoxietano (aproximadamente 80 °C).
[0107] Cuanta mayor era la temperatura de precipitacion, mayor era el tamano del cristal obtenido.
[0108] El polimorfo obtenido en todos los casos presento un difractograma que era identico al difractograma de la Figura 1.
EJEMPLO 12
[0109] Se cargaron 20,0 g de Rifaximina y 40 ml de acetonitrilo en un matraz de 250 ml en una atmosfera de nitrogeno. La agitacion se inicio despues y la mezcla se calento a reflujo (74 °C). A la solucion rojo oscuro transparente se anadieron 100 ml de 1,2-dimetoxietano manteniendo el reflujo. Despues se destilaron 40 ml de disolvente en el conjunto. Despues se llevo a cabo el enfriamiento lentamente y a 63 °C comenzo la cristalizacion espontanea del producto. La mezcla se mantuvo a 63 °C de tal manera que se lograra una precipitacion masiva del producto.
[0110] La suspension se enfrio a 20 °C. El solido humedecido se filtro y se lavo con 2 x 10 ml de disolvente.
[0111] Se obtuvieron 18,68 g de producto humedecido, que se secaron en un horno al vacio a 80 °C durante 48 h.
[0112] El rendimiento de la Rifaximina en k como un cristal seco grande fue 16,73 g.
[0113] El polimorfo obtenido mostro un difractograma identico al difractograma de la Figura 1.
EJEMPLO 13
[0114] Se cargaron 20,0 g de Rifaximina y 40 ml de acetona en un matraz de 250 ml en una atmosfera de nitrogeno, la agitacion se inicio y la mezcla se calento a reflujo (55 °C). A la solucion rojo oscuro transparente se anadieron 100 ml de 1,2-dimetoxietano manteniendo el reflujo. La temperatura de reflujo aumento despues a 70 °C y en este punto se destilaron 50 ml de disolvente en el conjunto. Todavia a reflujo, se mantuvo hasta que hubo una precipitacion masiva del producto. La suspension se enfrio a 20 °C, el solido humedo se filtro y se lavo con 2 x 10 ml de disolvente.
[0115] Se obtuvieron 21,00 g de producto humedo, que se secaron en un horno al vacio a 80 °C durante 48 h.
[0116] El rendimiento de la Rifaximina en k como un cristal seco grande fue 18,77 g.
[0117] El polimorfo obtenido presento un difractograma identico al difractograma de la Figura 1.
[0118] A partir de los patrones mostrados en las Figuras 1 a 5 se observa que, en todas las condiciones de preparacion descritas en los ejemplos 1-13, siempre se logra la misma forma cristalina, el polimorfo k de Rifaximina de la invencion.
[0119] A la inversa, las Figuras 6 a 13 presentan el patron de la Figura 1, indicando la posicion de los picos principales de las formas polimorfas conocidas a, p, y, 6, £, Z, t y n, mostrando que el patron obtenido con el polimorfo de la invencion no corresponde con ninguno de los polimorfos previamente conocidos.
EJEMPLO 14
[0120] Ensayo de estabilidad del polimorfo de Rifaximina siguiendo el acondicionamiento en una atmosfera humeda.
[0121] Dos muestras de la forma polimorfa k de Rifaximina: 63/11 A, que se obtuvo por medio del procedimiento del ejemplo 4, y 69/11 B, que se obtuvo por medio del procedimiento del ejemplo 1, se mantuvieron durante 24 h en un ambiente de humedad relativa igual al 80 %. Al final del acondicionamiento, se grabo un aumento de aproximadamente el 3 %, atribuible a la adsorcion de agua desde el ambiente.
[0122] La Figura 14 muestra los patrones de XRPD de las muestras pre/post-acondicionamiento en valores de humedad del 80 %, indicados como 63/11A 80 %UR que corresponde a la muestra del ejemplo 4 post- acondicionando a la humedad del 80 %, 69/11 B 80 % UR que corresponde a la muestra del ejemplo 1 post- acondicionando a la humedad del 80 %, 84/11A y 84/11B, que corresponden, respectivamente, a las muestras de los ejemplos 4 y 1 antes de acondicionar a humedad del 80 %.
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20
[0123] Estos patrones fueron sustancialmente identicos entre si y se superponian con respecto al patron caracteristico del polimorfo k de Rifaximina, confirmando la excelente estabilidad del polimorfo de la invencion.
EJEMPLO 15
[0124] El polimorfo obtenido con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 se expuso a temperatura ambiente hasta humedad relativa variable durante un periodo de tiempo de 12 dias, y despues durante un periodo de 5 meses. Cuando se aumento la humedad, hubo aumentos en la masa como se muestra en la Tabla 2 para 12 dias y en la Tabla 3 para 5 meses.
Tabla 2
- % de agua despues de la exposicion a humedad del 80 % y del 45 %
- Dias totales
- inicial
- 1,85 0
- HR 80 %
- 1 dia 4,66 4
- HR 45 %
- 3 dias 3,40 7
- HR 80 %
- 4 dias 4,52 11
- HR 45 %
- 1 dia 3,43 12
Tabla 3
- % de agua despues de la exposicion a humedad del 80 % (HR 80 %)
- inicial
- 1,85
- 4 dias
- 4,38
- 7 dias
- 4,44
- 14 dias
- 4,37
- 1 mes
- 4,38
- 2 meses
- 4,45
- 5 meses
- 4,55
[0125] A partir de los datos informados en la Tabla 2, es evidente que el proceso de adsorcion de agua del polimorfo es superficial y reversible.
[0126] Como se muestra en la Tabla 3, el polimorfo de la invencion, expuesto durante tiempos prolongados a una humedad relativa ambiente del 80 %, mostro una adsorcion maxima del 4,5 %. Despues del acondicionamiento en 5 meses, el polimorfo de la invencion se sometio de nuevo a analisis de DRX y el patron resulto corresponder al uno mostrado en la Figura 1, confirmando la estabilidad de la forma cristalina k de Rifaximina de la invencion.
Claims (16)
- 510152025303540455055REIVINDICACIONES1. Una forma k cristalina de Rifaximina, caracterizada por un espectro de XRD en polvo con picos en los valores del angulo 20 de 5,3°, 6,8°, 7,8°, 8,5°, 9,3°, 10,1°, 10,3°, 12,1°, 12,7°, 13,4°, 13,7°, 14,6°, 15,3°, 15,8°, 16,4°, 16,9°, 17,7°, 18,0°, 18,8°, 19,2°, 19,7°, 20,3° y 22,1°.
- 2. La forma k cristalina de Rifaximina de acuerdo con la reivindicacion 1 que tiene un espectro de XRD como se muestra en la Figura 1.
- 3. La forma k cristalina de Rifaximina de acuerdo con la reivindicacion 1 que tiene una celda cristalina ortorrombica y que pertenece al grupo espacial P2221, con los siguientes valores de celda:
a (A) 24,07
b (A) 22,98
c (A) 15,34a (grad) 90,00 P (grad) 90,00 Y (grad) 90,00 - 4. La forma k cristalina de Rifaximina de acuerdo con la reivindicacion 3, que tiene los siguientes valores de celda:
- a (A)
- 24,0773
- b (A)
- 22,9863
- c (A)
- 15,3462
- a (grad)
- 90,00
- P (grad)
- 90,00
- Y (grad)
- 90,00
- Volumen (A3/celda)
- 8493,30
- 5. Un proceso para obtener la forma k cristalina de Rifaximina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, caracterizado por que incluye las siguientes etapas:- poner en contacto la Rifaximina con un 1,2-dimetoxietano o una mezcla disolvente que comprende 1,2- dimetoxietano,- recuperar el producto obtenido en forma cristalina y- secar para retirar dichos 1,2-dimetoxietano o una mezcla disolvente que comprende 1,2-dimetoxietano.
- 6. Un proceso para obtener la forma k cristalina de Rifaximina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, caracterizado por que incluye las siguientes etapas:- anadir un 1,2-dimetoxietano o una mezcla disolvente que comprende 1,2-dimetoxietano poner a Rifaximina sin secar,- recuperar el producto obtenido en forma cristalina y- secar para retirar dichos 1,2-dimetoxietano o una mezcla disolvente que comprende 1,2-dimetoxietano.
- 7. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 5, que comprende las siguientes etapas:- suspender o disolver Rifaximina en 1,2-dimetoxietano o en una mezcla disolvente que comprende 1,2- dimetoxietano, en relaciones tales que la relacion molar 1,2-dimetoxietano:Rifaximina sea 1:1 o mayor;- filtrar el precipitado obtenido;- secar el producto filtrado a una temperatura de al menos 60 °C.
- 8. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 6, que comprende las siguientes etapas:- anadir 1,2-dimetoxietano o una mezcla disolvente que comprende 1,2-dimetoxietano a Rifaximina sin secar, en relaciones tales que la relacion molar 1,2-dimetoxietano:Rifaximina sea 1:1 o mayor;- filtrar el precipitado obtenido;- secar el producto filtrado a una temperatura de al menos 60 °C.
- 9. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5-8, en el que se usa 1,2-dimetoxietano como el unico disolvente en una cantidad igual a o mayor de 3 ml por gramo de Rifaximina.
- 10. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 9, en el que la cantidad de 1,2-dimetoxietano es menor de 10 ml por gramo de Rifaximina.
- 11. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, en el que se usa 1,2-dimetoxietano en 5 mezcla con uno o mas disolventes distintos seleccionados de n-heptano, metanol, acetonitrilo, esteres de R-COO-R1, en los que R y R1 son independientemente radicales alquilo C3-C6 y cetonas de alquilo C3-C7, etanol, isopropanol y agua.
- 12. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11 llevado a cabo en una atmosfera 10 protectora.
- 13. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 12, en el que la atmosfera protectora consiste en llevar a cabo el proceso en flujo de nitrogeno.15 14. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de la forma k cristalina deRifaximina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
- 15. Una forma k cristalina de Rifaximina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para usar como un medicamento.20
- 16. Una forma k cristalina de Rifaximina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para usar en la prevencion o en el tratamiento de una afeccion del tracto gastrointestinal.
- 17. La forma k cristalina de Rifaximina para usar de acuerdo con la reivindicacion 16, en la que la afeccion del tracto 25 gastrointestinal se selecciona de diarrea, sindrome de colon irritable, enfermedad de Crohn, diverticulitis, enteritis,colitis, insuficiencia pancreatica, pancreatitis cronica, encefalopatia hepatica.
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