ES2299612T3 - Cristales de un derivado de taxano y procedimiento de obtencion. - Google Patents
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Abstract
Un cristal de (1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-acetoxi-2-benzoiloxi-9,10-[(1S)-2-(dimetilamino)etilideno-dioxi]- 5,20-epoxi-1-hidroxitax-11-en-13-il(2R,3S)-3-(tert-butoxicarbonilamino)-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-hidroxipropionato, que presenta picos característicos con ángulos de difracción (2theta) de 6.2º, 10.3º, 10.7º, 11.4º y 12.0º en un diagrama de difracción de rayos X en polvo.
Description
Cristales de un derivado de taxano y
procedimiento de obtención.
La presente invención se refiere a un nuevo
cristal de un derivado de taxano que presenta una actividad
antitumoral, y a un procedimiento para su preparación.
El taxol es un compuesto que posee una actividad
antitumoral basada en una acción inhibitoria contra la
despolimerización de microtúbulos durante la división celular, y se
espera que sea efectivo en aplicación clínica como un agente
antitumoral que presenta un modo de acción diferente de aquel
propio de los agentes antitumorales convencionales. Hasta la fecha
se han descrito en publicaciones varias clases de derivados del
taxol. Por ejemplo, están descritos
(EP-A-1221445) compuestos en los
cuales se introduce un sustituyente en el anillo piridina de la
cadena lateral en la posición 13 para suprimir la modificación de
los compuestos por metabolismo. En particular, el compuesto
[(1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-acetoxi-2-benzoiloxi-9,10-[(1S)-2-(dimetilamino)etilidenodioxi]-5,20-epoxi-1-hidroxitax-11-en-13-il(2R,3S)-3-(tert-butoxicarbonilamino)-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-hidroxipropionato]
descrito en el Ejemplo 7 de la publicación internacional antes
mencionada es difícilmente metabolizado por los microsomas del
hígado humano y se contempla como un agente antitumoral que puede
administrarse por vía oral.
En cuanto al compuesto descrito en el Ejemplo 7
de la citada publicación internacional, el procedimiento para la
preparación del compuesto está también descrito en el Ejemplo 9 de
la publicación, así como en el Ejemplo 7. El Ejemplo 9 describe que
el compuesto buscado se obtuvo "realizando una operación similar
a aquella de la Etapa 4 del Ejemplo 8". De acuerdo con dicha
explicación, se considera que el disolvente en el extracto de la
mezcla de reacción que contiene el compuesto buscado fue evaporado,
y el residuo se purificó utilizando cromatografía de gel de sílice
y fue recristalizado desde una mezcla de agua y etanol para obtener
un sólido del que se deduce consiste en cristales del compuesto
buscado. Sin embargo, no se ofrece ningún valor fisicoquímico en
los Ejemplos 7 y 9 de la antes mencionada publicación internacional
que pruebe el aislamiento del citado compuesto en forma de
cristal.
Los inventores de la presente invención
repitieron numerosos experimentos según el procedimiento del
Ejemplo 9 de la citada publicación internacional. Como resultado,
concluyeron finalmente que era absolutamente imposible obtener una
sustancia cristalina por medio de precipitación incluso utilizando
una mezcla de agua y etanol como disolvente, y que la sustancia
buscada se obtenía sin excepción como un aceite o una sustancia
amorfa. Bajo tales circunstancias, los inventores de la presente
invención realizaron diversas investigaciones para proporcionar el
compuesto antes mencionado como una sustancia cristalina, y
primeramente tuvieron éxito en la obtención los cristales del citado
compuesto utilizando un disolvente orgánico distinto de una mezcla
de agua y etanol. También hallaron que al menos existían dos clases
de polimorfismo de los cristales del compuesto antes mencionado, y
una mezcla de las dos clases de formas cristalinas se obtuvo
dependiendo de condiciones tales como el tipo de disolvente para
cristalización de los cristales.
Como ingrediente activo de un medicamento, es
deseable utilizar una sustancia cristalina, no una sustancia
amorfa, desde el punto de vista del suministro estable de un
producto que presente calidad constante y similares, y es deseable
que la sustancia cristalina sea de una sola clase de cristal. Por
estas razones, los inventores de la presente invención realizaron
diversas investigaciones para obtener una sola clase de cristales
del citado compuesto, y como resultado, hallaron que una sustancia
cristalina del compuesto antes mencionado formada por una sola
clase de cristales podía obtenerse utilizando un disolvente
orgánico tal como acetona, una mezcla de acetona y agua, o una
mezcla de acetonitrilo y agua, para la cristalización del citado
compuesto. La presente invención se logró sobre la base de estos
hallazgos.
La presente invención proporciona así un cristal
de
(1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-acetoxi-2-benzoiloxi-9,10-[(1S)-2-(dimetilamino)etilidenodioxi]-5,20-epoxi-1-hidroxitax-11-en-13-il(2R,3S)-3-(tert-butoxicarbonilami-
no)-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-hidroxipropionato, que presenta picos característicos con ángulos de difracción (2 \theta) de 6.2°, 10.3°, 10.7°, 11.4° y 12.0° en un diagrama de difracción de rayos X en polvo.
no)-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-hidroxipropionato, que presenta picos característicos con ángulos de difracción (2 \theta) de 6.2°, 10.3°, 10.7°, 11.4° y 12.0° en un diagrama de difracción de rayos X en polvo.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para preparar el cristal antes mencionado, que
comprende la etapa de realizar la cristalización utilizando un
disolvente orgánico seleccionado dentro del grupo formado por un
disolvente tipo cetona, un disolvente tipo nitrilo y una mezcla de
ellos, o una mezcla de dicho disolvente orgánico y agua. La acetona
o acetonitrilo pueden utilizarse preferiblemente como disolvente
orgánico seleccionado dentro del grupo formado por un disolvente
tipo cetona, un disolvente tipo nitrilo y una mezcla de ellos, y
puede utilizarse una mezcla de acetona y agua o una mezcla de
acetonitrilo y agua como un disolvente de cristalización
preferible. Cuando se utiliza como disolvente la mezcla antes
mencionada de un disolvente orgánico y agua, el contenido de agua de
la citada mezcla está preferiblemente en el 60% en peso o inferior,
más preferiblemente en el intervalo de 40 a 50% en peso.
De acuerdo con una realización particularmente
preferible del citado procedimiento, este se realiza utilizando una
mezcla de acetona y agua que contiene agua en una proporción de 40
a 50% en peso, o una mezcla de acetonitrilo y agua que contiene agua
en una proporción de 40 a 50% en peso como el disolvente de
cristalización en una cantidad de 20 a 25 partes en peso del peso
total del compuesto, y el compuesto se cristaliza a una temperatura
en el intervalo de 0 a 45°C y los cristales resultantes se secan
bajo presión reducida con agitación a una temperatura en el
intervalo de 30 a 60°C.
La presente invención proporciona además un
agente antitumoral que contiene el citado cristal como ingrediente
activo; un agente antitumoral en la forma de una composición
farmacéutica que contiene el cristal antes mencionado como un
ingrediente activo y una o más clases de aditivos farmacéuticos; el
uso del citado cristal para la fabricación del agente antitumoral
antes mencionado; y un procedimiento para el tratamiento terapéutico
de un tumor, que comprende la etapa de administrar una cantidad
terapéuticamente efectiva del citado cristal a un paciente. La
presente invención también proporciona el cristal antes mencionado
para utilizarse en la fabricación de un medicamento que contiene (1
S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-acetoxi-2-benzoiloxi-9,10-[(1S)-2-(dimetilamino)etilidenodioxi]-5,20-epoxi-1-hidroxitax-11-en-13-il(2R,3S)-3-(tert-butoxicarbonilamino)-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-hidroxipropionato
como ingrediente activo.
\vskip1.000000\baselineskip
La Figura 1 representa un diagrama de difracción
de rayos X en polvo del cristal de la presente invención (cristales
\beta).
La Figura 2 representa un diagrama de difracción
de rayos X en polvo de una mezcla de un cristal polimórfico
(cristales \alpha), que es diferente del cristal de la presente
invención, y el cristal de la presente invención (cristales
\beta).
La Figura 3 representa una curva de análisis
termogravimétrico y térmico diferencial (TG/DTA) del cristal de la
presente invención (cristales \beta).
La Figura 4 representa una curva de análisis
termogravimétrico y térmico diferencial (TG/DTA) de una mezcla de
un cristal polimórfico (cristales \alpha), que es diferente del
cristal de la presente invención, y el cristal de la presente
invención (cristales \beta).
La Figura 5 representa una curva de análisis
termogravimétrico y térmico diferencial (TG/DTA) de un sólido
amorfo.
La Figura 6 representa los resultados de la
medida de la conducta de absorción de humedad de los cristales de
la presente invención (cristales \beta) y una sustancia amorfa
medida a una humedad relativa (HR) de 30 a 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
El
(1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-acetoxi-2-benzoiloxi-9,10-[(1S)-2-(dimetilamino)etilidenodioxi]-5,20-
epoxi-1-hidroxitax-11-en-13-il(2R,3S)-3-(tert-butoxicarbonilamino)-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-hidroxipropionato, un
compuesto representado por la fórmula siguiente, puede prepararse sin dificultad por los expertos en la técnica según el procedimiento descrito en el Ejemplo 7 de la publicación internacional EP-A-1221445.
epoxi-1-hidroxitax-11-en-13-il(2R,3S)-3-(tert-butoxicarbonilamino)-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-hidroxipropionato, un
compuesto representado por la fórmula siguiente, puede prepararse sin dificultad por los expertos en la técnica según el procedimiento descrito en el Ejemplo 7 de la publicación internacional EP-A-1221445.
(En la formula, "Me" representa grupo
metilo, "Ac" representa grupo acetilo, "Bz" representa
grupo benzoilo y "Boc" representa grupo
tert-butoxicarbonilo).
El cristal de la presente invención es un
cristal de
(1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-acetoxi-2-benzoiloxi-9,10-[(1S)-2-(dimetilamino)etilidenodioxi]-5,20-epoxi-1-hidroxitax-11-en-13-il(2R,3S)-3-(tert-butoxicarbonilamino)-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-hidroxipropionato
que se caracteriza por presentar picos característicos con ángulos
de difracción (2 \theta) de 6.2°, 10.3°, 10.7°, 11.4° y 12.0° en
un diagrama de difracción de rayos X en polvo (este cristal también
se designa como "cristal \beta" en la descripción). Dado que
los ángulos de difracción (2 \theta) en la difracción de rayos X
en polvo generalmente presentan un error experimental en un
intervalo inferior al 5%, cada uno de de los citados ángulos de
difracción debe entenderse incluido en un intervalo numérico con
una tolerancia inferior al 5%. Por lo tanto, los cristales que
presentan picos de ángulos de difracción en la difracción de rayos
X en polvo idénticos a los ángulos anteriores con el error
experimental inferior al 5%, así como los cristales que presentan
picos de ángulos de difracción completamente idénticos, están
comprendidos en el objeto de la presente invención.
El cristal de la presente invención puede
obtenerse sometiendo el compuesto preparado de acuerdo con el
procedimiento descrito en el Ejemplo 7 de la publicación
internacional EP-A-1221445 a
cristalización desde un disolvente, en el cual se utiliza un
disolvente orgánico seleccionado dentro del grupo formado por un
disolvente tipo cetona, un disolvente tipo nitrilo y una mezcla de
ellos, o una mezcla del disolvente orgánico antes mencionado y agua.
Como disolvente tipo cetona, puede utilizarse acetona, metil etil
cetona y similares, y acetonitrilo y similares pueden utilizarse
como disolvente tipo nitrito. Entre ellos, son preferibles acetona y
acetonitrilo.
Cuando se utiliza una mezcla del disolvente
orgánico y agua como disolvente de cristalización, el contenido de
agua de la mezcla antes mencionada está preferiblemente al 60% en
peso o menos, más preferiblemente en el intervalo de 40 a 50% en
peso. Como mezcla de disolvente orgánico y agua, es preferible una
mezcla de acetona y agua y una mezcla de acetonitrilo y agua. Un
disolvente de cristalización particularmente preferible es una
mezcla de acetona y agua que contiene agua en una proporción de 40 a
50% en peso o una mezcla de acetonitrilo y agua que contiene agua
en una proporción de 40 a 50% en peso. Para la precipitación
cristalina, el compuesto citado puede ser disuelto directamente en
una mezcla de acetona y agua, una mezcla de acetonitrilo y agua, o
similares. Alternativamente, el compuesto puede disolverse en un
disolvente tal como acetona o acetonitrilo y luego la solución
puede añadirse con una cantidad apropiada de agua para realizar la
cristalización.
La cantidad de disolvente utilizada en la
cristalización no está limitada en particular. La cantidad se
encuentra generalmente alrededor de 5 a 50 partes en peso,
preferiblemente 20 a 25 partes en peso aproximadamente, basada en
el peso del compuesto antes mencionado. La temperatura de
cristalización no está limitada en particular. Esta se encuentra
preferiblemente. por ejemplo, en el intervalo de 0 a 45°C. El
tiempo de cristalización está generalmente entre 3 horas y 1 día
aproximadamente. Los cristales después de la cristalización pueden
recogerse mediante filtración y luego secarse de una forma
convencional para obtener los cristales de la presente invención.
Cuando los cristales se están secando, es deseable que la
temperatura de los cristales no descienda rápidamente. El secado se
realiza preferiblemente por desecación aérea o bajo presión
reducida con agitación a una temperatura en el intervalo desde
temperatura ambiente hasta alrededor de 60°C. El secado se realiza
preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 30 a 60°C. Si
la temperatura de secado es baja, los cristales pueden contaminarse
con cristales de otras formas cristalinas (cristales \alpha).
Conocer si los cristales de la presente invención se obtienen
mediante la cristalización y etapas de secado, se aprecia
fácilmente sobre la base de la información de si los ángulos de
difracción de los picos del cristal resultante en la difracción de
rayos X en polvo es idéntica o no a la de los ángulos de difracción
antes mencionados. La Figura 1 representa los diagramas de
difracción de rayos X de los cristales de la presente invención
(cristales \beta) y la Figura 2 representa aquellos de una mezcla
de cristales \alpha y cristales \beta. La sustancia cristalina
de la presente invención presenta mayor estabilidad que una
sustancia amorfa. Por ejemplo, la higroscopia de la sustancia
cristalina de la presente invención es inferior que la de una
sustancia amorfa según se muestra en los ejemplos, lo cual revela la
excelente estabilidad de la sustancia cristalina. Además, la
superior estabilidad de la sustancia cristalina de la presente
invención también puede confirmarse mediante otras técnicas tal
como el experimento de irradiación de luz.
El empleo de
(1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-acetoxi-2-benzoiloxi-9,10-[-(1S)-2-(dimetilamino)
etilidenodioxi]-5,20-epoxi-1-hidroxitax-11-en-13-il
(2R,3S)-3-(tert-butoxicarbonilamino)-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-hidroxipropionato
como agente antitumoral se describe en detalle en la publicación
internacional EP-A-1221445, y el
cristal de la presente invención puede utilizarse como un
ingrediente activo del citado agente antitumoral. La completa
descripción de la publicación internacional
EP-A-1221445 se incorpora aquí a
título de referencia. Mediante referencia a la descripción de la
citada publicación internacional, los expertos en la materia pueden
utilizar un medicamento que contiene el cristal de la presente
invención como un ingrediente activo de un agente antitumoral. El
cristal de la presente invención también puede utilizarse para la
fabricación del medicamento que contiene el compuesto antes
mencionado como ingrediente activo. Por ejemplo, el cristal de la
presente invención puede utilizarse para la fabricación de
inyecciones o soluciones preparadas en forma de una solución.
El medicamento que contiene el cristal de la
presente invención como ingrediente activo es preferiblemente
suministrado en forma de una composición farmacéutica que contiene
el cristal de la presente invención como ingrediente activo y uno o
más tipos de aditivos farmacéuticos. La vía de administración del
medicamento de la presente invención no está particularmente
limitada, y el medicamento puede administrarse oral o
parenteralmente. El
(1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-acetoxi-2-benzoiloxi-9,10-[(1S)-2-(dimetilamino)etilidenodioxi]-5,20-epoxi-1-hidroxitax-11-en-13-il
(2R,3S)
-3-(tert-butoxicarbonilamino)-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-hidroxipropionato,
como ingrediente activo del medicamento de la presente invención,
se caracteriza por presentar efecto antitumoral incluso en
administración oral. Por lo tanto, la administración oral es una
vía preferible de administración. Los ejemplos de aditivos
farmacológica y farmacéuticamente aceptables utilizados para la
fabricación de la composición farmacéutica antes mencionada
incluyen, pero no se limitan a excipientes, agentes o coadyuvantes
desintegradores, ligantes, lubricantes, agentes de recubrimiento,
colorantes, diluyentes, materiales de base, agentes o coadyuvantes
de disolución, agentes isotónicos, modificadores de pH,
estabilizadores, propelentes, aglomerantes y similares.
Los ejemplos de preparación adecuada para
administración oral incluyen, por ejemplo, tabletas, polvos,
gránulos, cápsulas y similares. Los ejemplos de preparación adecuada
para administración parenteral incluyen, por ejemplo, inyecciones,
goteos, supositorios, inhalantes, parches y similares. Entre ellos,
las cápsulas y tabletas son preferibles. Para preparaciones
adecuadas para administración oral, pueden utilizarse, por ejemplo,
excipientes tales como glucosa, lactosa, D-manitol,
almidón y celulosa cristalina; agentes o coadyuvantes
desintegradores tales como carboximetilcelulosa, almidón y
carboximetilcelulosa cálcica; ligantes como la
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
polivinilpirrolidona y gelatina; lubricantes como el estearato de
magnesio y talco; agentes de recubrimiento como
hidroxipropilmetilcelulosa, sacarosa, polietileno glicol y óxido de
titanio; bases como la vaselina, parafina líquida, polietileno
glicol, gelatina, caolín, glicerina, agua purificada y sebo, como
aditivos farmacológica y farmacéuticamente aceptables.
Una dosis del medicamento de la presente
invención no está particularmente limitada, y la dosis puede
seleccionarse adecuadamente en dependencia de varios tipos de
condiciones, como la clase de tumor, edad, peso, síntomas y
similares de un paciente. El medicamento se administra típicamente
en una cantidad en el intervalo de alrededor de 0.5 mg hasta 50 mg,
preferiblemente 1 mg a 20 mg aproximadamente, por 1 m^{2} de área
superficial del cuerpo.
Seguidamente, se explicará más específicamente
la presente la invención con ayuda de ejemplos. Sin embargo, el
objetivo de la presente invención no queda limitado por los ejemplos
siguientes.
Se añadió
(1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-acetoxi-2-benzoiloxi-9,10-[(1S)-2-(dimetilamino)etilidenodioxi]-5,20-epoxi-1-hidroxitax-11-en-13-il(2R,3S)-3-(tert-butoxicarbonilamino)-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-hidroxipropionato
(30.0 g, 34 mmol) con acetona (45 mL) y se disolvió con agitación en un baño de agua a 45°C aproximadamente. La solución se añadió por goteo con agua (30 mL) a aproximadamente 45°C con agitación, y después de completar la adición, se agitó durante aproximadamente 2 horas. Luego, el baño de agua se enfrió hasta aproximadamente 23ºC, y la solución se agitó durante la noche. Los cristales depositados se recogieron mediante filtración y se lavaron con una mezcla de acetona y agua (30 mL) que presenta un contenido de agua del 60%. Los cristales se secaron bajo presión reducida, aproximadamente 600 mmHg a aproximadamente 60°C durante 3 horas con agitación. Luego, los cristales se secaron bajo presión reducida, aproximadamente 150 mmHg durante 1.5 horas y 30 mmHg durante 1 hora para obtener 27 g (90%) de cristales blancos.
(30.0 g, 34 mmol) con acetona (45 mL) y se disolvió con agitación en un baño de agua a 45°C aproximadamente. La solución se añadió por goteo con agua (30 mL) a aproximadamente 45°C con agitación, y después de completar la adición, se agitó durante aproximadamente 2 horas. Luego, el baño de agua se enfrió hasta aproximadamente 23ºC, y la solución se agitó durante la noche. Los cristales depositados se recogieron mediante filtración y se lavaron con una mezcla de acetona y agua (30 mL) que presenta un contenido de agua del 60%. Los cristales se secaron bajo presión reducida, aproximadamente 600 mmHg a aproximadamente 60°C durante 3 horas con agitación. Luego, los cristales se secaron bajo presión reducida, aproximadamente 150 mmHg durante 1.5 horas y 30 mmHg durante 1 hora para obtener 27 g (90%) de cristales blancos.
Los cristales resultantes se sometieron a
análisis de difracción de rayos X en polvo. Como resultado, se
observaron picos característicos con ángulos de difracción (2
\theta) de 6.18°, 10.30°, 10.68°, 11.38° y 11.96°. El resultado
de la difracción de rayos X en polvo se representa en la Figura 1.
Además, los resultados del análisis termogravimétrico y análisis
térmico diferencial (TG/DTA) de los cristales se representan en la
Figura 3.
El
(1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-acetoxi-2-benzoiloxi-9,10-[(1S)-2-dimetilamino)etilidenodioxi]-5,20-epoxi-1-hidroxitax-11-en-13-il(2R,3S)-3-(tert-butoxicarbonilamino)-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-hidroxipropionato
(30.0 g, 34 mmol) se añadió con acetona (45 mL) y se disolvió
mediante agitación en un baño de agua a aproximadamente 45ºC. La
solución se añadió por goteo con agua (30 mL) a aproximadamente
45ºC con agitación, y después de completar la adición, se mantuvo
la agitación durante aproximadamente 2 horas. Luego, el baño de
agua se enfrió hasta aproximadamente 23ºC, y la solución se agitó
durante la noche. Los cristales depositados se recogieron mediante
filtración y se lavaron con una mezcla de acetona y agua (30.0 mL)
que presenta un contenido de agua del 60%. Los cristales se secaron
bajo presión reducida de 60 mmHg a una temperatura de 60ºC para
obtener 27 g (90%) de cristales blancos. Los cristales resultantes
se sometieron a análisis de difracción de rayos X en polvo. Como
resultado, se observaron picos característicos similares a aquellos
de los cristales obtenidos en el Ejemplo 1.
El
(1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-acetoxi-2-benzoiloxi-9,10-[(1S)-2-dimetilamino)etilidenodioxi]-5,20-epoxi-1-hidroxitax-11-en-13-il(2R,3S)-3-(tert-butoxicarbonilamino)-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-hidroxipropionato
(2.5 g,
2.8 mmol) se añadió con acetona (38 mL) y se disolvió mediante agitación en un baño de agua a aproximadamente 45ºC. La solución se añadió por goteo con agua (25 mL) a aproximadamente 45ºC con agitación, y después de completar la adición, se mantuvo la agitación durante aproximadamente 2 horas. Luego, el baño de agua se enfrió hasta aproximadamente 23ºC, y la solución se agitó durante la noche. Los cristales depositados se recogieron mediante filtración y se lavaron con una mezcla de acetona y agua (25 mL) que presenta un contenido de agua del 60%. Los cristales se secaron con aire a temperatura ambiente (aproximadamente 19ºC) para obtener 2.3 g (92%) de cristales blancos. Los cristales resultantes se sometieron a análisis de difracción de rayos X en polvo. Como resultado, se observaron picos característicos similares a aquellos de los cristales obtenidos en el Ejemplo 1.
2.8 mmol) se añadió con acetona (38 mL) y se disolvió mediante agitación en un baño de agua a aproximadamente 45ºC. La solución se añadió por goteo con agua (25 mL) a aproximadamente 45ºC con agitación, y después de completar la adición, se mantuvo la agitación durante aproximadamente 2 horas. Luego, el baño de agua se enfrió hasta aproximadamente 23ºC, y la solución se agitó durante la noche. Los cristales depositados se recogieron mediante filtración y se lavaron con una mezcla de acetona y agua (25 mL) que presenta un contenido de agua del 60%. Los cristales se secaron con aire a temperatura ambiente (aproximadamente 19ºC) para obtener 2.3 g (92%) de cristales blancos. Los cristales resultantes se sometieron a análisis de difracción de rayos X en polvo. Como resultado, se observaron picos característicos similares a aquellos de los cristales obtenidos en el Ejemplo 1.
El
(1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-acetoxi-2-benzoiloxi-9,10-[(1S)-2-(dimetilamino)etilidenodioxi]-5,20-
epoxi-1-hidroxitax-11-en-13-il(2R,3S)-3-(tert-butoxicarbonilamino)-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-hidroxipropionato (2.5 g, 2.8 mmol) se añadió con acetonitrilo (5 mL) y se agitó en un baño de agua a aproximadamente 45ºC. La mezcla se añadió luego con agua (3 mL) a aproximadamente 45ºC y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se dejó reposar adicionalmente a aproximadamente 5ºC durante 22 horas. Los cristales depositados se recogieron mediante filtración y se lavaron con acetonitrilo:agua en frío (1:2, 5 mL ). Los cristales se secaron bajo presión reducida a 40ºC durante 22 horas para obtener 0.37 g (74%) de cristales blancos en forma de aguja. Los cristales resultantes se sometieron a análisis de difracción de rayos X en polvo. Como resultado, se observaron picos característicos similares a aquellos de les cristales obtenidos en el Ejemplo 1.
epoxi-1-hidroxitax-11-en-13-il(2R,3S)-3-(tert-butoxicarbonilamino)-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-hidroxipropionato (2.5 g, 2.8 mmol) se añadió con acetonitrilo (5 mL) y se agitó en un baño de agua a aproximadamente 45ºC. La mezcla se añadió luego con agua (3 mL) a aproximadamente 45ºC y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se dejó reposar adicionalmente a aproximadamente 5ºC durante 22 horas. Los cristales depositados se recogieron mediante filtración y se lavaron con acetonitrilo:agua en frío (1:2, 5 mL ). Los cristales se secaron bajo presión reducida a 40ºC durante 22 horas para obtener 0.37 g (74%) de cristales blancos en forma de aguja. Los cristales resultantes se sometieron a análisis de difracción de rayos X en polvo. Como resultado, se observaron picos característicos similares a aquellos de les cristales obtenidos en el Ejemplo 1.
La conducta de absorción de humedad de los
cristales de la presente invención (cristales \beta) y de una
sustancia amorfa se midió bajo humedad relativa de 30 a 90%. Se
utilizó cada muestra de aproximadamente 20 mg y la humedad relativa
se varió desde el 30% a ritmo del 10% utilizando una microbalanza
(aparato automático de absorción de humedad). La temperatura medida
fue 25ºC. Una magnitud de la variación se determinó cuando la
muestra produjo una variación del 0.03% o menos durante 30 minutos
(tiempo máximo de retención: 180 minutos). Los resultados se
representan en la Figura 6. La sustancia amorfa absorbió más
humedad en alto grado en aproximadamente el 1% comparada con los
cristales de la presente invención.
La presente invención proporciona una sustancia
cristalina compuesta de una sola clase de cristal del compuesto que
es útil como agente antitumoral. Utilizando el cristal de la
presente invención, puede suministrarse establemente un medicamento
que presenta calidad constante.
Claims (8)
1. Un cristal de
(1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-acetoxi-2-benzoiloxi-9,10-[(1S)-2-(dimetilamino)etilidenodioxi]-5,20-epoxi-1-hidroxitax-11-en-13-il(2R,3S)-3-(tert-butoxicarbonilamino)-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-hidroxipro-
pionato, que presenta picos característicos con ángulos de difracción (2 \theta) de 6.2°, 10.3°, 10.7°, 11.4º y 12.0° en un diagrama de difracción de rayos X en polvo.
pionato, que presenta picos característicos con ángulos de difracción (2 \theta) de 6.2°, 10.3°, 10.7°, 11.4º y 12.0° en un diagrama de difracción de rayos X en polvo.
2. Un procedimiento para preparar el cristal
según la reivindicación 1, que comprende la etapa de realizar una
cristalización utilizando un disolvente orgánico seleccionado dentro
del grupo formado por un disolvente tipo cetona, un disolvente tipo
nitrilo y una mezcla de ellos, o una mezcla de dicho disolvente
orgánico y agua.
3. El procedimiento según la reivindicación 2,
en el cual el disolvente orgánico seleccionado dentro del grupo
formado por un disolvente tipo cetona, un disolvente tipo nitrilo y
una mezcla de ellos, es un disolvente orgánico seleccionado dentro
del grupo formado por acetona, acetonitrilo y una mezcla de
ellos.
4. El procedimiento según la reivindicación 2,
en el cual la cristalización se realiza utilizando una mezcla de
acetona y agua o una mezcla de acetonitrilo y agua.
5. El procedimiento según la reivindicación 4,
en el cual la mezcla de acetona y agua o la mezcla de acetonitrilo
y agua presenta un contenido de agua de 40 a 50% en peso.
6. El procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 5, que además comprende la etapa de secar los
cristales obtenidos mediante la cristalización a una temperatura
desde 30 a 60ºC.
7. Un agente antitumoral que comprende el
cristal según la reivindicación 1 como un ingrediente activo.
8. El cristal de la reivindicación 1, utilizado
para la fabricación de un medicamento que contiene
(1S,2S,3R,4S,5R,
8R,9S,10R,13S)-4-acetoxi-2-benzoiloxi-9,10-[(1S)-2-(dimetilamino)etilidenodioxi]-5,20-epoxi-1-hidroxitax-11-en-
13-il(2R,3S)-3-(tert-butoxicarbonilamino)-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-hidroxipropionato como un ingrediente activo.
8R,9S,10R,13S)-4-acetoxi-2-benzoiloxi-9,10-[(1S)-2-(dimetilamino)etilidenodioxi]-5,20-epoxi-1-hidroxitax-11-en-
13-il(2R,3S)-3-(tert-butoxicarbonilamino)-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-hidroxipropionato como un ingrediente activo.
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