JPS62461A - ピロリドン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の利用分野） 本発明は薬理学的に有益な活性をもつ新規化合物、その
製法及び化合物に至る中間物質、更に製剤組成に関する
。

本発明は、化学構造式（１）の化合物を提供するもので
ある゛。

ｎ ここで、Ｒ１は水素あるいは炭素１−４個のアルキル（
直鎖あるいは枝分れ）であり、Ｒ２は水素あるいは炭素
１−４個のアルキル（直鎮あるいは枝分れ）である。

炭素１−４個のアルキルには例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及び三
級ブチルである。

Ｒ１は水素が好ましい。

Ｒ２は水素が好ましい。

構造式（１）の化合物では、水酸基を結合する゛　　炭
素原子に偏光中心（ｃｈｉｒａｌ　ｃｅｎｔｅｒ）があ
るという利点をもっている。本発明は、これら化合物の
すべての光学異性体一完全に変形したもの又は部分的に
変形したもの、更にラセミ混合体の形（ｒａｃｅｍｉｃ
　ｍ１ｘｔｕｒｅｓ）のもの−を包含するものである。

構造式（１）の化合物は、以下の一般的な方法で調製さ
れ得る： Ａ、構造式（２）の化合物 ［但し、Ｒ１およびＲ２は水素あるいは炭素１−４個の
アルキル（直鎖あるいは枝分れ）であり、Ｒ３およびＲ
４は夫々別個に水素、炭素１−４個のアルキル（直鎖あ
るいは枝分れ）、フェニルであるか、Ｒ３、Ｒ４共に１
．４−ブチレン（−（ＣＨ２）　４−）あるいは１．５
−ベンチレン（−（ＣＨ２）　Ｓ−）であり、Ｒ５は炭
素１−４個のアルキル（直鎮あるいは枝分れ）である］
を解放（ａｅｐｒｏｔｅｃｔ）　Ｌ／（例えば、Ｒ’　
Ｒ’　Ｃ＝基を除去する）、生成物を分子内環化する：
あるいは Ｂ、構造式（６）のどロリドン誘導体 誓ｎ ［但しＸが水酸基あるいはアミンと置換できるｌｅａｖ
ｉｎｇ基である］をグリシンアミドあるいはその前駆体
と反応させ、必要ならばＸにグリシンアミドの前駆体を
もつ化合物を、Ｘ　ニＮＨＣＨ，Ｃ０ＮＲ’Ｒ２ヲモツ
化合物に転換させる。

構造式（２）の化合物ではＲ３はイソプロピル、Ｒ４は
水素、あるいはＲ３、Ｒ４共にメチルが望ましい。Ｒ５
は、構造式（４）の３．４−二ボキシブタノール酸エス
テル前駆体が扱いやすいため、イソブチルが望ましい。

構造式（２）の化合物のｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ及び
分子内環化は水の中で９０℃から１６０℃、好ましくは
１００℃−１３０℃に加熱することにより行うことがで
きる。水、あるいは溶媒と水との混合物を用いると便利
である。溶媒は水５％に対して有機溶媒９５％の混合物
が望ましい。有機補助溶媒（ｃｏ−ｓｏｌｖｅｎｔ）と
して、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　、ジメチルス
ルホオキサイド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（
ＤＭＡ）、アセトニトリル及びエタノールなどのアルコ
ールが使われる。反応は、カルボン酸、例えば酢酸又は
安息香酸の存在下で行なうのが良い。触媒量のカルボン
酸が効果的であるが、０．８ｈ）ら１．２モル当量のカ
ルボン酸を用いるのがよい。

構造式（２）の化合物は、構造式（３）の化合物と、構
造式（４）の３，４−エポキシブタノール酸エステルと
の反応から調製できる。

構造式（３）の化合物は、構造式（２）のエステルとＮ
１（Ｒ’Ｒ２のアミンとの反応から調製できる。

構造式（５）のＲ３及びＲ４は構造式（５）において明
示しである通りである、Ｒ６は炭素１−４個のアルキル
（直鎖あるいは枝分れ）である。

構造式（４）の化合物は、ＥＰ八へ１５４４９０　（Ｉ
ＳＦ）の記載に従って調製できる。

構造式（３）の化合物と（４）の化合物との反応は、溶
媒を使用せずに行うことができて、または有機溶媒、水
あるいは有機溶媒と水の混合物の存在下で行うことがで
きる。それらの割合はｌ：５から２０：１で、とりわけ
１：１からｌ：３が好ましい。有機溶媒として、種々の
極性、非極性溶媒、例えばアセトニトリル、イソプロピ
ル、ペンタノール（アミルアルコール）のようなアルコ
ール類、及びアセトンのようなケトン類が使用される。

反応は２０℃−１２０℃の温度で行なわれるが７０℃−
１００℃が望ましい。これら２つの試薬（アルコール類
、ケトン類）を化学量論的割合で使用するか、どちらか
一つを過剰に使用するがとりわけ、イミダゾリジノン（
３）とエポキシエステル（４）を１：１から１：１．１
の割合で用いるのが好ましい。

構造式（５）の化合物は、Ｐａｎｅｔｔａ他のＪ、Ｏｒ
ｇ。

Ｃｈｅｍ、３７３０２　（１９７２）に記載された対応
酸の塩から、Ｐａｎｅｊｔａ他の記載方法と類似の方法
で調製する事ができる。

グリシンアミドの一つの前駆体は、２−イソプロピルイ
ミダゾリジン−４−オンであり、その他の前駆体として
は、環状イミドアセタール誘導体や環状イミドケタール
誘導体がある。

構造式（６）の化合物では、アミンと置換し得るｌｅａ
ｖｉｎｇ基Ｘには炭素１−４個のアルコキシ基、アミノ
基（Ｎｌ２）及びアジド（Ｎ３）　（例えば、ヒドラジ
ドとアルキルニトリルとを反応して得られる）が適して
いる。Ｘが水酸基である場合、この水酸基は活性化され
なければならない。例えば、酸塩化物、酸アジド、酸無
水物（例えば、アルキルクロロホルム酸あるいは塩化ピ
バロイルとの反応によって）、または活性化エステルに
転換されなければならない。あるいはペプチド結合剤を
使用しなければならない。

カルボキシル基の活性化に燐、水酸基を一時的に防御す
る必要が生じる場合がある。適切なヒドロキシ防御基、
活性化エステルおよびペプチド結合剤についてはよく知
られており、例えば、　Ｍ、Ｂｏｄａｎｓｋｙ、Ｙ、Ｋ
Ｉａｕｓｎｅｒ　ａｎｄ　Ｍ、０ｎｄｅｔｔｉ（Ｗｉｌ
ｅｙ　１９７６）著のＰｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ’に、またはＴ、Ｗ、Ｇｒｅｅｎｅ（Ｗｉｌｅｙ　
１９８１）著の°ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ　
ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　’　に記
載されている。ヒドロキシ防御基の例としてテトラヒド
ロピラニル、トリメチルシリル、ベンジルおよび三級ブ
チルがある。

活性化エステルとしてはトリクロルフェニル、ペンタク
ロルフェニル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド及び１−
ヒドロキシベンゾトリアゾルエステルがある。ペプチド
結合剤としてはカルボジイミド（シアンアスイド）（例
えばＮ、Ｎジサイクロへキシルカルボジイミド）、Ｎ、
Ｎ’カルボニルジイミダゾール、１−エトキシ−カルボ
ニル−２−エトキシ−１，２−ジハイドロキノリン（Ｅ
ＥＤＱ）、およびＮ−エチル−５−フェニル−イソキサ
ゾリウム−３′−硫酸塩（Ｗｏｏｄｗａｒｄ’　ｓ試薬
Ｋ）のようなイソキサゾリウム誘導体がある。

反応に用いられる溶媒は、反応体の溶解度およびその反
応性によって異なる。例えばＸがＮ（１２あるいは炭素
１−４個のアルコキシである場合、その反応はアルカノ
ール、あるいは水溶性アミルアルコールのようなアルカ
ノール水性混合物の存在下で進める。カルボキシル基の
活性化を必要とする場合、双極性ａｐｒｏｔｉｃ溶媒、
例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン、ジメチルホルムアミドの存在下で通常、反応を進
める。

Ｘはメトキシあるいはエトキシが好ましく、構造式（６
）の化合物はグリシンアミドと反応せしめることが好ま
しい。

構造式（２）　、　（３）及び下記４Ｒ造式（７）の中
間体は新しい化合物で本発明の重要な一面を構成する。

（発明の効果） 構造式（１）の化合物は有効な中枢神経機能（ｎｏｏｔ
ｒｏｐｉｃ）活性を有している。すなわち、加齢と共に
現われる学習、記憶力の低下を回復させ、また、アルツ
ハイマー病を含む種々の病状を回復させる。このような
病状にて生ずる認識混乱は、形態学的報告（Ｂ、ε、Ｔ
ｏｍｌｉｎｓｏｎ　ｉｎ”Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　
ｏｆ　Ｄｅｍｅｎｔｉａｓ　”　、　Ｐ、Ｊ、Ｒｏｂｅ
ｒｔｓ編者、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆５ｏｎｓ、Ｎｅｗ
　Ｙｏｒｋ、Ｎ、Ｙ、　ｐ、１５−２２．１９８０）　
、神経化学的報告（Ｒ，Ｔ、Ｂａｒｔｕｓ等、５ｃｉｅ
ｎｃｅ　１２１７．４０８．１９８２）によっても述べ
られているように、脳コリン系の欠落に関係していると
見られている。また、認識機能の重大な損傷によって、
アルツハイマー病、アルツハイメル様老人性痴呆および
多梗塞性痴呆などの患者には、無気力症状が見られる事
は周知のことである。他方、抗コリン剤であるスコポラ
ミンはヒト（Ｄ、Ａ−Ｄｒａｃｈｍａｎ　、Ａｒｃｈｓ
　Ｎｅｕｒａｌ、、Ｃｈｉｃａｇｏ。

３０．１１３．１９７４）および動物（Ｄ、Ａ、Ｅｃｋ
ｅｒｍａｎ　。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｂｉｏｃｈｅｍ　、Ｂｅｈａｖ　
、１２．５９５．１９８０　）に顕著な記憶喪失をもた
らす。これは脳の特定部分、すなわち脳皮質および海馬
に於てアセチルコリン濃度が減少する事と直接関係があ
る。

このような前提に立って、ラットを用いて記憶力（ｍｎ
ａｓｔｉｃ　ｔｒａｃｅ）に対するスコボラミンノ破壊
的作用および河馬でのアセチルコリン濃度の減少に及ぼ
すスコポラミンの作用に対する構造式（１）の化合物の
効果をしらべた。記憶及び学習に及ぼす効果を評価する
ために、オスのウィスターラットを用、いてｍｅｔｒｉ
ａｌ−ｓｔｅｐ　ｔｈｒｏｕｇｈｐａｓｓｉｖｅ　ａｖ
ｏｉｄａｎｃｅテストを行なった。実験装置は木質的に
はＥｓｓｍａｎ　　記載のものと同一の装置をイ吏用し
た（　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍｕｎ、ユ
、２９５゜１９７３）。

明るい箱から暗い箱へ通行する時、必ず足に電気的衝撃
を受けるようにしておく。動物は一回の（学習）経験に
よって、明るい箱から暗い箱への８勤を避けるよう学習
する筈である。第一セツション（学習セツション）から
３０分後に、明るい箱への動物の移動及び暗い箱への移
動の潜伏時間（秒）を測って学習効果を定量的にしらべ
た（リテストセッション）。学習セツション６０分前に
スコポラミンを注射（０，６３ｍｇ／ｋｇ　、　Ｉ］３
１腔内）すると、学習効果は大いに損なわれる。生理食
塩水あるいは試験化合物をスコポラミン注射３０分前に
腹腔内に投与した。

実験対照群には、生理食塩水のみを同様の方法で注射し
た。例えば、化合物Ａ（構造式（１）、Ｒｌ　＝　Ｒ２
＝水素）の効果を表１に示す。

表　　　　１ スコポラミン（０，６３ｍｇ／ｋｇ　、　ＢＷＴｎ内）
によって生じた学習力損傷に及ぼす化合物Ａのラットに
おける効果ａ）各実験群に１５匹のラットを用いた。

ｂ）１５０秒まで測定 中　デュネットテスト：ｐ＜０．０５ 中傘　デュネットテスト：ｐ＜０．００１海馬のアセチ
ルコリン二を求めるのには、ウィスターラットを用いて
Ｊｅｎｄｅｎ他の方法に従った（ｉｎ　”ｃｈｏｌｉｎ
ｅ　ａｎｄ　ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ：Ｈａｎｄｂ
ｏｏｋｏｆ　ｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｓｓａｙ　ｍｅｔｈ
ｏｄｓ　”　、　１．Ｈａｎｉｎ　ｅｄ、。

Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ　ｐｐ、１３５−１５０．１９
７４　）　、スコポラミン（０，８３ｍｇ／ｋｇ　、腹
腔内）注射３０分前に、動物に予め生理食塩水または試
験化合物を投与しておく。実験対照群には同様に夫々の
ものを注射した。スコポラミン注射９０分後、超短波照
射でラットを殺し、海馬を解剖し、０．４Ｎ過塩素酸で
乳剤を作った。遠心上清にブチリルコリンと、酢酸カリ
ウムを順次加えた。更に遠心後、上滑に塩化四メチルア
ンモニウムおよびライネッケアンモニウム（ライネッケ
塩）を加え、アセチルコリンを沈殿させた。沈漬をＹｅ
ｎｄｅｎの方法に準じて処理した。最後に　０．１ｍｌ
１の酢酸エチルで試料を抽出し、その１　　＋ｎｆＬを
窒素−リン検出器を備えたＨ　Ｐ　Ｓｉｇｍａ３　Ｂガ
スクロマドに７主人した。

例えば化合物Ａ（構造式（１）、Ｒ’　＝Ｒ２＝水素）
の結果を表２に示す。

表　　　２ スコポラミン（０，６３ｍｇ／ｋｇ、腹腔的注射）によ
り生ずるラット海馬のアセチルコリン（Ａｃｈ）　ｍ減
少に及ぼす化合物Ａの効果 ａ）　各実験に５匹のラットを用いた。

＊　デュネットテスト：ｐ＜０．０１ 中中　デュネットテスト：　ｐ　＜Ｏ，ＱＯ１生物学的
有効性を減少する、極性かつ親水性置換基を考慮しても
化合物Ａが、これ程よい活性を示すという事は驚きであ
った。

構造式（１）の化合物をヒト及び動物の治療に使用する
ためには標準製薬慣行に沿って医薬として正規に製剤さ
れるであろう。したがって他面に於て本発明は構造式（
１）の化合物及び医薬として許可され得るキャリアーか
ら成る医薬品を提供することになる。

構造式（１）の化合物は前述の疾病治療に標準的方法で
例えば経口的、非経口的、直腸、経皮的あるいは経粘膜
的（舌下あるいは頬、体腔内吹き込み）に投与できる。

経口的、あるいは舌下、頬から投与する場合には構造式
（１）の化合物をシロップ、錠剤、カプセルおよび原剤
として作る事ができる。シロップの形に製剤する場合、
化合物あるいは塩を調味剤あるいは着色剤の入ったエタ
ノール、グリセリンなどの液体キャリアーまたは水にと
かす。錠剤の形をとる場合、通常使用されている固形成
形用の製剤キャリアーを用いる。このようなキャリアー
には、マグネシウムステアリン酸塩、澱粉、乳糖および
蔗糖があげられる。カプセルの形をとる場合、通常のカ
プセル化が望ましく、例えばゲラチンの固いカプセルの
殻に前述のキャリアーを入れる。軟ゲラチン殻カプセル
の形をとる場合、懸濁液調製の際に通常使われる製薬キ
ャリアー、例えば水性ゴム、セルロース、珪酸塩、ある
いは油を用い軟ゲラチンカプセルに詰める。

典型的非経口製剤は、構造式（１）の化合物を無菌の水
溶性、非水溶性キャリアーにとかしたもの、又は浮遊し
たものである。キャリアーは非経口的使用を許可された
オイル、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニル
ピロリドン、レクチン、落花生油、胡麻油を随意に含有
したものである。

典型的生薬は結合剤あるいは減摩剤、例えば重合体グリ
コール、ゲラチン、ココアバターあるいは融点の低い植
物性のワックスあるいは脂肪と共に生薬として使用され
ると活性化する構造式（１）の化合物を含む。

経皮剤は、通常の水溶性、または非水溶性賦形剤、例え
ばクリーム、軟膏、化粧液、記音などを含んでおり、薬
を含ませた硬薬、貼薬あるいは原状になる。

調合品は、錠剤、カプセルなどの単位量にして、患者が
一回の投与で服用できるようにすることが好ましい。

ビラセタン（Ｐｉｒａｃｅｔａｎ）は老人性痴呆及び関
係の病状の治療に使われている化合物である。

構造式（１）の化合物の大きな効果及び薬理学的に優れ
た側面を考える時、ビラセタンと同様な摂生法で、投与
量及び投与回数を適切に調節すれば、本化合物を投与す
る事ができる。

構造式（１）の化合物を経口投与する際の一回の適量は
０　、　５　ｍ３７ｋｇから５０　ｍ３７ｋｇであり、
とりわけ１ｍｇ／　ｋｇから８　ｍ３７ｋｇがよく、非
経口的投与の場合は、０．１ｍｇ／Ｊから１０　ｍ３７
ｋｇである。

一日の投与量は、経口投与の場合約０．５ｍｇ／ｋｇか
ら１００　ｍ３７ｋｇであり、約１　ｍ３７ｋｇから２
５　ｍ３７ｋｇは特に良い。この有効成分は一日１〜６
回投与できる。構造式（１）の化合物は、他の化合物と
一緒に投与できる。例えば、特に年輩の患者に使われて
いる薬、トランキライザー、利尿剤、降圧剤、血管拡張
剤、筋収縮剤などと、組み合わせて、同時に投与できる
。

（実施例） 本発明を以下の実施例について説明する。

製法１ ２−メチルプロピル３−カルバモイルメチル−β−ヒド
ロキシ−２−（１−メチルエチル）−４−オキソ−１−
イミダゾリジンブタノール塩ｌ）無水エタノール５０ｍ
ｊ２に塩化チオニル２ｍｌをＯ−５℃で攪拌しながら加
えた。同温で、２．　１　ｇ　（０，０１モル）の２−
（１−メチルエチル）−５−オキソ−１−イミダゾリジ
ン酢酸ナトリウムを加えた。この懸濁液を０℃で１時間
、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残
分は酢酸エチルで除いた。固形残留物を濾過し、溶媒を
蒸発させた。この残留物を飽和炭素水素ナトリウム溶液
にとかし、５０ｍＩＬの２塩化メタンで３回抽出した。

有機層を乾燥蒸発し、２−（１−メチルエチル）−５−
オキソ−１−イミダゾリジン酢酸エチル（０，９ｇ）の
淡黄色油（４２％）を得た。（Ｒｆ　Ｏ，６：酢酸エチ
ル／二酸化メタン６：４ニジリカゲルプレート）、塩酸
塩、ｍ、ｐ、　１４８−１４９℃（メタノール／酢酸）
エチル ２）１００ｎｌ！のメタノールに３　、　８　ｇ　（０
，０１８モル）の２−（１−メチルエチル）−５−オキ
ソ−１−イミダゾリジン酢酸エチルをとかし、その水冷
溶液にアンモニアガスを充満させる。この溶液を室温で
一晩攪拌し、減圧下で蒸発させ、２−（１−メチルエチ
ル）−５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミド（
３，４ｇ）の粘性油を得た（Ｒｆ　Ｏ，３３；酢酸エチ
ル／メタノール６：４ニジリカゲルプレート）、硫酸塩
の１水塩のｍ、ｐ、は６４℃、１１４°−１１８℃の最
終分解で再凝固する。

３）４０ｍＩｌの無水ペンタノールに１．２８（６４モ
ル）の２−（１−メチルエチル）−５−オキソ−１−イ
ミダゾリジンアセトアミドと２ｇの２−メチルプロピル
３．４−エポキシブタノールを入れ１，８０℃で４ａｈ
ｒｆｆｌ拝する。溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物を
１５ｍＡの１５％の塩酸に溶解し、２５ｍｊ２の二塩化
メタンで２回洗浄、炭酸ナトリウムで塩基化し、３５ｍ
ｕ二塩化メタンで３回抽出する。有機溶媒層を乾燥蒸発
させ、１．０８ｇの無色油の標題記載化合物を得た（２
つのジオステレオ−マーの混合物、（Ｒｆ　Ｏ，２７と
０．３２　、二塩化メタン／メタノール９：１；シリカ
ゲルプレート）、質量スペクトル（Ｅ、Ｉ。

７０　ｅＶ、　１．５ｍＡ）　、ｍ／ｚ−３００（Ｍ”
−Ｃ３１（７）、放射スペクトル（ｎｅａｔ）　：　　
λｍａｘ　３４００，３２００．１７３０と１６９０ｃ
ｍ−’。

製１去　２ ２−メチルプロピル３−カルバモイルメチル−β−ヒド
ロキシ−２−（１−メチルエチル）−４−オキソ−１−
イミダゾリジンブタノール４０ｍｆｌのメタノールに１
．　９１　ｇ　（０，０１モル）のグリシルグリシンア
ミド酢酸塩と０７２ｇ（０，０１モル）のイソブチルア
ルデヒドをとかし、その溶／７！２を室温で２４時間攪
拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を３０ｍ！！
、のイソプロパツールに溶解し、０．１０６　ｇの炭酸
ソーダ、１．８ｇの２−メチルプロピル３．４−エポキ
シブタノール酸（０，ｏｔｔｓモル）を加え、水を２滴
滴下した。混合液を３６ｈ「還流した。溶媒を蒸留させ
た後、残留物をシリカゲルカラムのクロマトにかけ、二
塩化メタン／メタノール９：１で溶出した。標題の化合
物（０，４８ｇ）の２つの異性体が得られた。

実施例１ ２−（４−ヒドロキシ−２−才キソー１−ピロリジンア
セトアミド）アセトアミド １１８ｇ　（３４，３モル）の２−メチルプロピル３−
カルハモイドメチル−β−ヒドロキシ−２−（１−メチ
ルエチル）−４−オキソ−１−イミダゾリジンブタノー
ル塩を９０ｍｊｌｔのジメチルホルムアミド及び１０ｍ
ｊｌｊの蒸留水にとかし、２４ｈｒ静かに還流（外温ｔ
３ｏ”ｃ）した。溶媒を減圧下で蒸発した。油状残留物
を４０　ｍｌのエタノールで除去し、３０分間ｏ℃で攪
拌した。沈渣を採集し、ｔｉｔのエタノール／イソプロ
パツールで結晶化し、白粉末、ｍ、ｐ、１５８−１６０
℃の標題化合物２．５ｇを得た。

質量スペクトル（Ｅ、１．　７０ｅＶ、１．５ｍＡ）　
、　ｍ／ｚ−１９７（Ｍ−Ｌｏ　、　１８０）、放射源
スペクトル（油ｍｕｆｆ：λ、、、　　３４２０．３３
２０．３２２０．１６８０．１６５５及び１６３０ｃｌ
’）’。

実施例２ ２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンア
セトアミド）アセトアミド ４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸メチ
ル（０，５ｇ）とグリシンアミド（０，６ｇ）の混合物
を８０℃で窒素の存在下で４時間攪拌した。冷却後、混
合物をシリカゲルカラムクロマトにかけた。７：３の二
塩化メタンメタノールで溶出後、標題の化合物（２５０
ｍｇ）を得た。

実施例３ ２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンア
セトアミド）アセトアミド ジメチルホルムアミド（２０ｍｕ）にとかした４−ヒド
ロキシ−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸（１ｇ）とグ
リシンアミド（７ｏ０ｍｇ）の水冷溶液にジシクロへキ
シルカルボジイミド（１，３ｇ）を直ちに加えた。室温
で５時間攪拌し続け、溶媒を真空下で除去した。残留物
を水（５０ｍｌに浮遊し、室温で３０分間攪拌した。不
溶物を濾過して除き、濾液を蒸発して乾燥した。

残留物を２−プロパツールで粉砕し、標題の化合物（７
００ｍｇ）を得た。

実施例４ 一錠剤の組成 ドアミド）アセトアミド　　　　　　１００ｍｇ乳　　
　＊Ｊ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００
＋＋＋ｇコーンスターチ　　　　　　　　　８０　　　
ｍｇタ　　　ル　　り　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　１１．５ｍｇ二酸化珪素　　　　　　　　
　　　４．０ｍｇステアリン酸マグネシウム　　、　　
　２．５ｍｇゲラチン　　　　　　　　　　　　２、Ｏ
ｍｇ１ｏｏｏ５を製造するについて、１００　ｇの原料
に１００ｇの乳糖と７０ｇのコーンスターチをまぜる。

混合物をゲラチン溶液で給湿し、その後、粒状にし、乾
燥する。この顆粒を１０ｇのコーンスターチ、１１．５
ｇのタルク、４．０ｇの二酸化珪素及び２．５ｇのステ
アリン酸マグネシウムと混ぜ合わせ、−４に有効成分１
００＋＋＋ｇを含む、重量３００ｍｇの錠剤を作る。錠
剤は投与量の微調節の為に、様々な形をしており、割る
ための刻み目を入れる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　化学構造式（１）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） ［但し、Ｒ＾１は水素あるいは炭素１−４個の直鎖ある
   いは枝分れのアルキル、 Ｒ＾２は水素あるいは炭素１−４個の直鎖あるいは枝分
   れのアルキルである。］。 ２　特許請求の範囲第１項に記載の化合物においてＲ＾
   １およびＲ＾２が共に水素である２−（４−ヒドロキシ
   −２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド）アセトア
   ミド。 ３　化学構造式（１）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） ［但し、Ｒ＾１は水素あるいは炭素１−４個の直鎖ある
   いは枝分れのアルキル、 Ｒ＾２は水素あるいは炭素１−４個の直鎖あるいは枝分
   れのアルキルである。］ および製薬上許可され得るキャリアーまたは希釈液を含
   む医薬品。 ４　化学構造式（７）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（７） 但し、Ｙは水素あるいはＲ＾５Ｏ＿２ＣＣＨ＿２ＣＨ−
   ＣＨ＿２−であり、 Ｒ＾５は炭素１−５個の直鎖あるいは枝分れのアルキル
   である、 Ｒ＾１は水素あるいは炭素１−４個の直鎖あるいは枝分
   れのアルキル、 Ｒ＾２は水素あるいは炭素１−４個の直鎖あるいは枝分
   れのアルキル、 Ｒ＾３およびＲ＾４は夫々別個に水素、炭素１−４個の
   直鎖あるいは枝分れのアルキル、フェニルであるか Ｒ＾３、Ｒ＾４共に１，４−ブチレン（−（ＣＨ＿２）
   ＿４−）あるいは１，５−ペンチレン（−（ＣＨ＿２）
   ＿５−）である。 ５　特許請求の範囲第４項記載の化合物においてＹがＲ
   ＾５Ｏ＿２ＣＣＨ＿２ＣＨＯＨ−ＣＨ＿２−、しかもＲ
   ＾５が２−メチルプロピルであり、Ｒ＾１、Ｒ＾２およ
   びＲ＾４が水素で、Ｒ＾３が２−メチルエチルである、
   ２−メチルプロピル３−カルバモイルメチル−β−ヒド
   ロキシ−２−（１−メチルエチル）−４−オキソ−１−
   イミダゾリジンブタノエイト。 ６　下記ＡまたはＢより成る化学構造式（１）の化合物
   の製造方法 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） ［但し、Ｒ＾１は水素あるいは炭素１−４個の直鎖ある
   いは枝分れのアルキルであり、Ｒ＾２は水素あるいは炭
   素１−４個の直鎖あるいは枝分れのアルキルである。］ Ａ、構造式（２）の化合物を水と反応させ、生成物を分
   子内環化する： ▲数式、化学式、表等があります▼（２） ［但し、Ｒ＾１およびＲ＾２は水素あるいは炭素１−４
   個の直鎖あるいは枝分れのアルキル、Ｒ＾３およびＲ＾
   ４は別個に水素、炭素１−４個の直鎖あるいは枝分れの
   アルキル、フェニルであるかＲ＾３、Ｒ＾４共に１，４
   −ブチレン（−（ＣＨ＿２）＿４−）または１，５−ペ
   ンチレン（−（ＣＨ＿２）＿５−）であり、Ｒ＾５は炭
   素１−４個の直鎖あるいは枝分れのアルキルである。］
   あるいは、 Ｂ、化学構造式（６）の化合物 ［但しＸは水酸基あるいはアミンと置換できるｌｅａｖ
   ｉｎｇ基である］をグリシンアミドあるいはその前駆体
   と反応させ、必要ならばＸにグリシンアミドの前駆体を
   もつ化合物をＸにＮＨＣＨ＿２ＣＯＮＲ＾１Ｒ＾２をも
   つ化合物に変える。 ▲数式、化学式、表等があります▼（６） ７　２−メチルプロピル３−カルバモイルメチル−β−
   ヒドロキシ−２−（１−メチルエチル）−４−オキソ−
   １−イミダゾリジンブタノールを水と反応させることを
   含む特許請求の範囲第１項記載の製造方法。 ８　４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリデン酢酸
   とグリシンアミドとの反応を含む特許請求の範囲第６項
   記載の製造方法。 ９　下記ＡまたはＢから成る化学構造式（７）の化合物
   の製造方法 ▲数式、化学式、表等があります▼（７） ［但し、Ｙは水素あるいは▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ であり、Ｒ＾５は炭素１−５個の直鎖あるいは枝分れの
   アルキル、Ｒ＾１は水素あるいは炭素１−４個の直鎖あ
   るいは枝分れのアルキル、Ｒ＾２は水素あるいは炭素１
   −４個の直鎖あるいは枝分れのアルキルであり、Ｒ＾３
   およびＲ＾４は夫々別個に水素、炭素１−４個の直鎖あ
   るいは枝分れのアルキル、フェニルであるか、またはＲ
   ＾３、Ｒ＾４共に１，４−ブチレン（−（ＣＨ＿２）＿
   ４−）あるいは１，５−ペンチレン（−（ＣＨ＿２）＿
   ５−）である。］ Ａ、Ｙが水素である場合、構造式（５）の化合物を構造
   式ＮＨＲ＾１Ｒ＾２のアミンと反応させる［但し、Ｒ＾
   １及びＲ＾２は、構造式（２）と同じ。］ ▲数式、化学式、表等があります▼（５） ［但し、Ｒ＾３及びＲ＾４は、構造式（２）と同じ、Ｒ
   ＾６は炭素１−４個の直鎖あるいは枝分れのアルキル］
   あるいは、 Ｂ、Ｙが▲数式、化学式、表等があります▼である場合
   、構造式（３）の化合物を構造式（４）の化合物と反応
   させる。 ▲数式、化学式、表等があります▼（４）▲数式、化学
   式、表等があります▼（３） ［但し、Ｒ＾１からＲ＾５は、構造式（７）と同じ。］