NO168428B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et terapeutisk aktivt pyrrolidonderivat - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et terapeutisk aktivt pyrrolidonderivat Download PDFInfo
- Publication number
- NO168428B NO168428B NO862486A NO862486A NO168428B NO 168428 B NO168428 B NO 168428B NO 862486 A NO862486 A NO 862486A NO 862486 A NO862486 A NO 862486A NO 168428 B NO168428 B NO 168428B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compounds
- compound
- preparation
- pyrrolidon
- derivative
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical class O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- -1 3,4-epoxybutanoate ester Chemical class 0.000 description 6
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 6
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 6
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- GJOHDELICCIKOS-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(4-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]acetamide Chemical compound NC(=O)CNC(=O)CN1CC(O)CC1=O GJOHDELICCIKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- AOPIPFNPFJEMRY-UHFFFAOYSA-N 2-(5-oxo-2-propan-2-ylimidazolidin-1-yl)acetamide Chemical compound CC(C)C1NCC(=O)N1CC(N)=O AOPIPFNPFJEMRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLQCEQLRGRMLBI-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 2-(oxiran-2-yl)acetate Chemical compound CC(C)COC(=O)CC1CO1 KLQCEQLRGRMLBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- VLGCYTXRKGFZEM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-oxo-2-propan-2-ylimidazolidin-1-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1C(C(C)C)NCC1=O VLGCYTXRKGFZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical class C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMOXYLBGPIDAAN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl)acetic acid Chemical compound OC1CN(CC(O)=O)C(=O)C1 BMOXYLBGPIDAAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCJODSMQBXMELN-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazol-2-ium Chemical compound O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JCJODSMQBXMELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOEWVDMSBQYBRC-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 4-[3-(2-amino-2-oxoethyl)-4-oxo-2-propan-2-ylimidazolidin-1-yl]-3-hydroxybutanoate Chemical compound CC(C)COC(=O)CC(O)CN1CC(=O)N(CC(N)=O)C1C(C)C DOEWVDMSBQYBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethyl-1,2-oxazol-2-ium-5-yl)benzenesulfonate Chemical compound O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M N,N,N-Trimethylmethanaminium chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- YUWBVKYVJWNVLE-UHFFFAOYSA-N [N].[P] Chemical compound [N].[P] YUWBVKYVJWNVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRSMIXJPYSCKBZ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-amino-n-(2-amino-2-oxoethyl)acetamide Chemical compound CC(O)=O.NCC(=O)NCC(N)=O CRSMIXJPYSCKBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- ZGLIQORZYPZFPW-UHFFFAOYSA-K azanium;azane;chromium(3+);tetrathiocyanate Chemical compound N.N.[NH4+].[Cr+3].[S-]C#N.[S-]C#N.[S-]C#N.[S-]C#N ZGLIQORZYPZFPW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- YRIBGSCJIMXMPJ-UHFFFAOYSA-N butyrylcholine Chemical compound CCCC(=O)OCC[N+](C)(C)C YRIBGSCJIMXMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical class C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000011302 passive avoidance test Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000012178 vegetable wax Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Denne oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved fremstilling av en ny terapeutisk aktiv forbindelse av den art som er angitt i krav 1<1>s ingress.
I henhold til oppfinnelsen frembringes forbindelser med struktur (1)
Det vil være klart at forbindelsene med struktur (1) har et chiralt senter på det karbonatom til hvilket hydroksygruppen er festet. Den foreliggende oppfinnelse omfatter alle optiske isomere av disse forbindelser i deres fullstendig oppløste eller delvis oppløste former og i form av racemiske blandinger.
Forbindelsene med struktur (1) kan fremstilles ved de følgende generelle fremgangsmåter: A. å omsette en forbindelse med struktur (2) med vann og å cyklisere produktet intramolekylært:
hvori R<3> og R<4> er hver uavhengig hydrogen, C1-4-alkyl (rettkjedet eller forgrenet), og R<5> er C1_4-alkyl (rettkjedet eller forgrenet); eller
B. å omsette en forbindelse med struktur (6)
i hvilken X er OH eller en lavere alkoksygruppe, med glycinamid.
Fortrinnsvis er R3 isopropyl og R<4> hydrogen, eller R<3> og R<4 >er begge metyl i forbindelsene med struktur (2). Fortrinnsvis er R<5> isobutyl, da forløperen 3,4-epoksybutanoatester med struktur (4) er lett å håndtere.
Avblokkering og intramolekulær cyklisering av forbindelsene med struktur (2) kan utføres ved oppvarming i nærvær, av vann ved temperaturer mellom 90° og 160°C, fortrinnsvis; mellom 100° og 130°C. Det er hensiktsmessig å anvende-vann eller blandinger av løsningsmidler og vann\ Fortrinnsvis: er løsningsmiddelet en 95% blanding av et: organisk løsningsmid-del med vann (5%). Som organisk co-løsningsmiddel kan det anvendes dimetylformamid (DMF), dimetylsulfoksid (DMSO), dimetylacetamid (DMA), acetonitril og alkoholer såsom etanol osv. Fortrinnsvis utføres reaksjonen i nærvær av en karboksylsyre, for eksempel eddiksyre eller benzosyre. Selv om katalytiske mengder av karboksylsyrene er virksomme, anvendes fortrinnsvis 0.8 til 1.2 molarekvivalenter av en karboksylsyre.
Forbindelsene med struktur (2) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med struktur (3) med en 3.4-epoksybutanoat ester med struktur (4).
Forbindelsene med struktur (3) kan fremstilles ved å omsette en ester med struktur (5) i hvilken R<3> og R<4> er som definert for struktur (2), og R<6> er C1_4-alkyl (rettkjedet eller forgrenet), med en amin med struktur NHR<1>R<2>. Forbindelsene med struktur (4) kan fremstilles som beskrevet i EPA 0154490 (ISF).
Omsetningen mellom forbindelsene med struktur (3) og (4) kan gjennomføres uten å anvende løsningsmidler eller i nærvær av løsningsmidler, vann eller vandige blandinger av disse i forhold på fra 1:5 til 20:1, fortrinnsvis fra 1:1 til 1:3 av organisk løsningsmiddel og vann. Som organisk løsningsmiddel kan det anvendes en rekke polare eller upol-are løsningsmidler, f.eks. acetonitril, alkoholer såsom isopropanol og pentanol og ketoner såsom aceton. Reaksjonen utføres ved en temperatur på 20° til 120°C, fortrinnsvis 70-100°C, og de to reagenser kan anvendes i støkiometriske forhold, eller et overskudd av en av dem kan anvendes, fortrinnsvis et forhold på fra 1:1 til 1:1.1 av imidazolidi-non (3) og epoksyester (4).
Forbindelsene med struktur (5) kan fremstilles fra saltene av de korresponderende syrene beskrevet av Pånetta et al. J.Org.Chem. 3_7 302 (1972), og fremgangsmåter som er analoge med dem som er beskrevet av Pånetta et al.
En forløper for glycinamid er 2-isopropyl imidazolidin-4en, andre forløpere er andre cykliske amidoacetaler og imido-ketalderivater.
For forbindelsene med struktur (6) er eksempler på avgangs-grupper X som kan substitueres med et amin C1_4~alkoksy, amino (NH2) og azido (N3) (hvilken kan fremstilles f.eks. ved å omsette et hydrazid med et alkylnitrit). Når X er OH, vil denne gruppe kreve aktivering, f.eks. omdannelse til et syreklorid, et syreazid, et syreanhydrid (f.eks. ved omsetning med et alkylklorformat eller pivaloylklorid), en aktivert ester eller anvendelse av et peptidkoblingsmiddel.
Det vil være klart at aktiveringen av karboksylgruppen kan nødvendiggjøre den forløpige beskyttelse av hydroksygruppen. Egnede hydroksy-beskyttelsesgrupper, aktiverte estere og peptid-koblingsreagenser er velkjent, og de er beskrevet f.eks. i "Peptide Synthesis" av M. Bodansky, Y. Klausner og M. Ondetti (Wiley 1976) eller "Protective Groups in Organic Chemistry" av T.W.. Greeene (Wiley 1981) . Eksempler på hydroksy-beskyttelsesgrupper er tetrahydropyranyl, trimetyl-silyl, benzyl og t-butyl.
Eksempler på aktiverte estere er triklorofenyl-, pentakloro-fenyl-, N-hydroksysuccinimido- og 1-hydroksybenzotriazol-estere. Eksempler på peptidkoblingsreagenser er karbo-diimider (såsom N<,N'dicycloheksylkarbodiimid) , N,N'karbonyl-diimidazol, l-etoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrokinolin (EEDQ) og isoksazoliumderivater såsom N-etyl-5-fenyl-isoksazolium3<1->sufonat (Woodward's Reagent K).
Løsningsmiddelet som velges for reaksjonen, vil være avhengig av løsligheten av reagensene og deres reaktivitet. Når X f.eks. er NH2 eller C1_4-alkoksy, kan reaksjonen utføres i en alkanol eller i en vandig blanding av en alkanol, f.eks. vandig amylalkohol. Når karboksylgruppen krever aktivering, vil reaksjonen vanligvis utføres i et dipolart aprotisk løsningsmiddel såsom tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller dimetylformamid.
Fortrinnvis er X metoksy eller etoksy, og forbindelsen med struktur (6) omsettes med glycinamid.
Mellomproduktene med struktur (2) og (3) er nye forbindelser.
Forbindelsene med struktur (1) har nyttig nootropisk virkning, d.v.s. de bidrar til å forbedre lære- og hukommelses-vanskeligheter som er forbundet med aldring og ulike patologier som omfatter Alzheimer's sykdom. Kunnskapsforstyrrel-ser som opptrer i slike patologier vet man henger sammen med defisitter i det kolinergiske system i hjernen som i vist både av morfologiske (B.E. Tomlinson in "Biochemistry of Dementias"; P.J. Roberts Ed.; John Wiley & Sons, New York, N.Y. P.15-22, 1980) og neurokjemiske funn (R.T. Bartus et al., Science, 217, 408, 1982). Det er også velkjent at betraktelige forstyrrelser av kunnskapsfunksjoner er de mer synlige og svekkende symptomer som kan observeres i pasienter med Alzheimer's sykdom, senil demens av Alzheimer-typen og multiinfarktual demens. På den andre side frembringer den antikolinergiske droge scopolamin både i mennesker (D.A. Drachman, Archs. Neurol., Chigaco, 3_0, 113, 1974) og i dyr (D.A. Eckerman, Pharmacol. Biochem. Behav., 12, 595, 1980) et betraktelig hukommelsestap hvilket direkte henger sammen med en nedgang av acetylkolin-konsentrasjonen i spesielle hjerneområder, såsom i cerebral cortex og hippocampus. På basis av disse forutsetninger har forbindelsene med struktur (1) vært testet i rotter både på den for-styrrende virkning av scopolamin på hukommelsesspor og på reduksjonen av acetylkolin nivåene i hippocampus. For å evaluere effekten på hukommelse og læreevne ble det anvendt et forsøkstrinn gjennom passiv unngåelsesforsøk i hann-rotter av Wistar-rotter (150-160 g). Utstyret var hovedsaklig det samme som beskrevet av Essman (Pharmacol. Res. Commun, 5, 295, 1973).
Passering fra en lys boks inn i en mørk boks ble straffet med unngåelige elektriske fotsjokk. Dyrene må lære å unngå etter en eneste læreseksjon å krysse fra den lyse til den mørke boks. Tredve minutter etter første sesjon (læresesjon) ble læreeffekten kvantifisert (gjentatt forsøkssesjon) ved hjelp av latens (i sekunder) mellom adgang for dyrene i lysboksen og inngang i den mørke. Læreeffekten forstyrres betydelig ved en behandling med scopolamin (0,63 mg/kg i.p.) seksti minutter før læresesjonen. Saltoppløsning eller forsøksforbindelsene ble administrert i.p. tredve minutter før scopolamin. Kontrollgruppen ble behandlet på samme måte, men kun med saltoppløsning. Som et eksempel er resultatene for forbindelse A (1, R<1>=R<2>=H) oppført i tabell 1.
For å evaluere acetylkolin-nivåene i "hippocampus" ble fremgangsmåten beskrevet av Jenden et al., ("Choline and Acetylcholine : Handbook of Chemical Assay Methods", i.Hanin Ed., Raven Press, pp. 135-150, 1974) anvendt på Wistar-rotter. Dyrene ble forbehandlet med saltoppløsning eller en forsøksforbindelse tredve minutter før scopolamin (0,63 mg/kg i.p.). Kontrollgruppen ble behandlet på samme måte med de respektive bærere. Nitti minutter etter administrering av scopolamin ble rottene drept ved mikrobølgebestråling; hippocampus ble dissekert ut av hjernen og homogenisert i 0,4 N perklorsyre. Til den klare supernatanten oppnådd etter sentrifugeringen ble det tilsatt butyrylkolin (innvendig standard) og kaliumacetat etter hverandre. Etter en ytter-ligere sentrifugering ble det tilsatt tetrametylammonium klorid og ammonium-reineckat (Reinecke salt) til prøver for å utfelle acetylkolin. De utfelte pellets ble behandlet som beskrevet (Jenden et al, ibidem). Til slutt ble prøvene ekstrahert med 0,1 ml etylacetat; 1 ml av prøvene ble injisert i en HP Sigma 3B gasskromatograf utstyrt med en nitrogen-fosfordetektor.
Som eksempel er resultatene for forbindelse A (1, R<1>=R<2> =H) oppført i tabell 2.
Det er overraskende at forbindelse A skulle ha så god aktivitet, de polare og hydrofile substituenter tatt i betrakt-ning, hvilke substituebter reduserer dets biotilgjenglighet.
For å anvende en forbindelse med struktur (1) for den tera-peutiske behandling av mennesker og dyr, vil den vanligvis formuleres i henhold til standard farmasøytisk praktisk som en farmasøytisk blanding.
Forbindelsene med struktur (1) kan administreres på standard måte for behandling av de antydede sykdommer, for eksempel oralt, parenteralt, rektat, transdermalt eller ved trans-mucosal (for eksempel sub-lingual, eller buccal eller insufflatorisk) administrering.
Forbindelsene med struktur (1) som er aktive når de administreres oralt eller via sub-lingual eller buccal administrering, kan formuleres som siruper, tabletter, kapsler og piller. En sirupformulering vil generelt bestå av en suspensjon eller oppløsning av forbindelsen eller et salt i en flytende bærer for eksempel etanol, glycerin eller vann med et smaksstoff eller fargestoff. Når blandingen forelig-ger i form av en tablett, kan enhver rutinemessig farma-søytisk anvendt bærer anvendes for fremstillingen av de faste formuleringer. Eksempler på slike bærere omfatter magnesiumstearat, stivelse, lactose og sucrose. Når blandingén er i form av en kapsel, kan enhver rutinemessig anvendt innkapsling anvendes, for eksempel anvendelsen av en forrut nevnt bærer i et hardgelatinkapselskjell. Når blandingen er i form av et mykgelatinkapselskjell, kan enhver farmasøytisk bærer som rutinemessig anvendes for fremstilling av dispersjoner eller oppløsninger, anvendes, for eksempel flytende gummi, cellulose, silikater eller oljer og innlemmes i et mykgelatinkapselskjell.
Typiske parenterale blandinger består av en oppløsning eller en suspensjon av forbindelsene med struktur (1) i en steril vandig eller ikke-vandig bærer, eventuelt innehol-dende en parenteral akseptabel olje, for eksempel polyetyl-englycol, polyvinylpyrriolidon, lecitin, arachisolje eller sesamolje.
En typisk suppositorieformulering består av en forbindelse med struktur (1) som er aktiv når administrert på denne måte, med et binde- og/eller smøremiddel, for eksempel poly-mere glycoler, gelatiner, kokos-smør eller andre lavtsmel-tende vegitabilske vokser eller fetter.
Typiske transdermale formuleringer består av en konvensjo-nell vandig eller ikke-vandig bærer, for eksempel en krem, salve, lotion eller pasta eller kan foreligge i form av et medisinsk plaster eller membran.
Fortrinnsvis er blandingen i en enhetsdoseform, for eksempel en tablett eller kapsel, slik at pasienten kan admini-strere en enkelt dose til seg selv.
Piracetam er en forbindelse som anvendes ved behandlingen av senil demens og beslektede sykdommer. Forbindelsene med struktur (1) kan administreres i lignende oppsetninger som er etablert for piracetam med enhver hensiktsmessig tilpassing i dosenivået eller hyppighet i doseringen idet man tar hensyn til den større aktivitet og bedre far-makologiske profil av forbindelsene med struktur (1).
Hver enhetsdoseform for oral administrering innholder hensiktsmessig fra 0,5 mg/kg til 50 mg/kg og fortrinnsvis fra 1 mg/kg til 8 mg/kg og hver doseenhet for parenteral administrering inneholder hensiktsmessig fra 0,1 mg/kg til 10 mg/kg av en forbindelse med struktur (1).
Den daglige doseoppsetning for oral administrering er hensiktsmessig fra 0,5 mg/kg til 100 mg/kg, mer hensiktsmessig fra 1 mg/kg til 25 mg/kg av en forbindelse med struktur (1). Den aktive ingrediens kan administreres fra 1 til 6 ganger daglig. Forbindelsene med struktur (1) kan co-administreres med andre farmasøytisk aktive forbindelser, for eksempel i kombinasjon, parallelt eller sekvensielt, særlig med andre forbindelser som anvendes ved behandling av eldre pasienter, for eksempel beroligende midler, diuretika, antihypertensive midler, vasodilatorer og inotropiske midler.
Oppfinnelsen illustreres ved de følgende eksempler.
Fremstilling 1
2- metylpropvl 3- karbamoYlmetyl- Beta- hydroksy- 2- f1- metyl-etvl)- 4- oxo- l- imidazolidinbutanoat
1) Til 50 ml vannfri etanol rørt ved 0-5°C tilsettes 2 ml tionylklorid. Ved den samme temperatur tilsettes 2,1 g (0,01 mol) natrium-(1-metyletyl)-5-oxo-l-imidazolidin-acetat. Den dannede suspensjon ble rørt ved 0°C i 1 time og ved romtemperatur i 2 timer. Løsningsmiddelet ble fordampet under redusert trykk, og resten ble tatt opp med etylacetat. Den faste rest ble filtrert fra og løsningsmiddelet fordampet. Resten ble oppløst i en mettet oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med 3 x 50 ml av diklormetan. De organiske lag ble tørket og fordampet for å gi etyl-2-(1-metyletyl)-5-oxo-l-imidazolidinacetat (0,9 g) som en blek-gul olje (42%) (Rf 0,6, etyl acetat/diklormetan 6:4; kiselgel-plater). Hydrokloridsalt, s.m.p. 148149°C (metanol/etylacetat). 2) En iskald oppløsning av 3,8 g (0,018 mol) av etyl-2-(1-metyletyl)-5-oxo-l-imidazolidinacetat i 100 ml metanol ble mettet med gassformig ammoniakk. Oppløsningen ble rørt ved romtemperatur over natten, og løsningsmiddelet ble fordampet under redusert trykk for å gi 2-(1-metyletyl)-5-oxo-l-imi-dazolidinacetamid (3,4 g) som en viskos olje (Rf 0,33; etylacetat/metanol 6:4; kiselgelplater). Monohydratet av sulfatsaltet s.m.p. 64°C ble fast igjen med en endelig spaltning ved 114-118°C. 3) En oppløsning av 1,2 g (6,4 mmol) 2-(1-metyletyl)-5oxo-l-imidazolidinacetamid og 2 g 2-metylpropyl 3,4-epoksybutanoat i 40 ml vandig pentanol ble rørt ved 80°C 8 48 timer. Løsningsmiddelet ble fordampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i 15 ml 15% HC1, vasket med 2x25 ml diklormetan, gjort basisk med natriumkarbonat og ekstrahert med 3x35 ml diklormetan. Det organiske lag ble tørket og fordampet for å gi 1,08 g av tittelforbindelse som en fargeløs olje (blanding av to diastereoisomerer, Rf 0,27 og 0,32 (diklormetan/metanol 9:1; kiselgelplater). Massespekt-rum (E.I., 70 eV, 1,5 mA), m/z = 300 (M<+> C3H7). IR-spektrum (ren): lambdamaks 3400, 3200, 1730 og 1690 cm"l.
Fremstilling 2
2- metylpropYl 3- karbamoYlmetyl- Beta- hYdroksy- 2-( i- metyl-etyl)- 4- oxo- 4- l- imidazolidinbutanoat
En oppløsning av 1.91 g (0,01 mol) glycylglycinamidacetat og 0,72 g (0,01 mol) isobutyraldehyd i 40 ml metanol ble rørt i 24 timer ved romtemperatur. Løsningsmiddelet ble fordampet under redusert trykk, og resten ble oppløst i 30 ml isopropanol og behandlet med 0,106 g natriumkarbonat, 1,8 g (0,0115 mol) 2-metylpropyl 3,4-epoksybutanoat og 2 dråper vann. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 3 6 timer. Etter fordampingen av løsningsmiddelet ble resten kromatografert på en kiselgelkolonne, eluert med diklormetan/metanol 9:1. Tittelforbindelsen (0,48 g) bestod av av to diastereoisomerer.
Eksempel 1
2-( 4- hvdroksv- 2- oxo- l- pvrrolidinacetamido) acetamid
En oppløsning av 11,8 g (34,3 mol) 2-metylpropyl 3-karbamoylmetyl-Beta-hydroksy-2-(1-metyletyl)-4-oxo-l-imidazolidin-butanoat i 90 ml dimetylformamid og 10 ml vann ble forsiktig kokt under tilbakeløp (utvendig temperatur 130°C) i 24 timer. Løsningsmiddelet ble fordampet under redusert trykk. Den oljeaktige rest ble tatt opp med 40 ml etanol og rørt ved 0°C i 30 minutter. Bunnfallet ble samlet og krystalli-sert fra etanol/isopropanol 1:1 for å gi 2,5 g av tittelforbindelsen som et hvitt pudder, s.m.p. 158-160°C. Massespekt-rum (E.I., 70 eV, 1,5 mA), m/z = 197 (M<+->H20), 180. IR-spektrum (olje mol): lamdamaks 3420, 3320, 3220, 1680, 1655 og 1630 cm~l.
Eksempel 2
2-( 4- hYdroksy- 2- oxo- l- pvrrolidinacetamido) acetamid
En blanding av etyl 4-hydrosky-2-oxo-l-pyrrolidinacetat (0,5 g) og glycinamid (0,6 g) ble rørt under nitrogen ved 80°C i 4 timer. Etter avkjøling ble blandingen kromatografert på en kiselgelkolonne ved eluering med diklormetan/metanol 7:3 og gav tittelforbindelsen (250 mg).
Eksempel 3
2-( 4- hydroksy- 2- oxo- l- pYrrolidinacetamido) acetamid
Til en iskald blanding ble 4-hydroksy-2-oxo-l-pyrrolidin-acetsyre (1 g) og glycinamid (700 mg) 8 dimetylformamid (20 ml), dicycloheksylkarbodiimid (1,3 g) raskt tilsatt. Røringen fortsatte i 5 timer ved romtemperatur, deretter ble løsningsmiddelet fjernet under vakuum. Resten ble suspen-dert i vann (20 ml) og rørt i 30 minutter ved romtemperatur. Det uoppløselige materiale ble filtrert fra, og filtra-tet ble inndampet til tørrhet. Resten ble findelt med 2-propanol for å gi tittelforbindelsen (700 mg).
Claims (1)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med struktur (1)
karakterisert ved: A. å omsette en forbindelse med struktur (2) med vann og å cyklisere produktet intramolekylært:
hvori R<3> og R<4> er hver uavhengig hydrogen, C^_4-alkyl (rettkjedet eller forgrenet), og R<5> er C1_4-alkyl (rettkjedet eller forgrenet); eller B. å omsette en forbindelse med struktur (6)
i hvilken X er OH eller en lavere alkoksygruppe, med glycinamid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT21234/85A IT1190378B (it) | 1985-06-21 | 1985-06-21 | Derivati pirrolidonici |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO862486D0 NO862486D0 (no) | 1986-06-20 |
| NO862486L NO862486L (no) | 1986-12-22 |
| NO168428B true NO168428B (no) | 1991-11-11 |
| NO168428C NO168428C (no) | 1992-02-19 |
Family
ID=11178795
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO862486A NO168428C (no) | 1985-06-21 | 1986-06-20 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et terapeutisk aktivt pyrrolidonderivat |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4824861A (no) |
| EP (1) | EP0207681B1 (no) |
| JP (1) | JPS62461A (no) |
| KR (1) | KR930006766B1 (no) |
| AT (1) | ATE73821T1 (no) |
| AU (1) | AU587258B2 (no) |
| CA (1) | CA1284248C (no) |
| DE (1) | DE3684368D1 (no) |
| DK (1) | DK290286A (no) |
| ES (2) | ES8800164A1 (no) |
| FI (1) | FI82446C (no) |
| GR (1) | GR861577B (no) |
| HU (1) | HU196225B (no) |
| IL (1) | IL79136A (no) |
| IT (1) | IT1190378B (no) |
| NO (1) | NO168428C (no) |
| NZ (1) | NZ216550A (no) |
| PH (1) | PH22851A (no) |
| PT (2) | PT82815B (no) |
| ZA (1) | ZA864444B (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1209644B (it) * | 1985-06-21 | 1989-08-30 | Isf Spa | Composti farmacologicamente attivi. |
| DK356288A (da) * | 1987-07-30 | 1989-01-31 | Lonza Ag | Fremgangsmaade til fremstilling af n-((4-hydroxy-pyrrolidin-2-on-1-yl)-acetyl)-glycinamid |
| HUT53607A (en) * | 1989-01-17 | 1990-11-28 | Hoffmann La Roche | Process for production of derivatives of cyclohexan-acetamid |
| CH680293A5 (no) * | 1990-06-26 | 1992-07-31 | Lonza Ag | |
| US6229011B1 (en) * | 1997-08-22 | 2001-05-08 | Hoffman-La Roche Inc. | N-aroylphenylalanine derivative VCAM-1 inhibitors |
| RU2238265C2 (ru) | 1999-02-18 | 2004-10-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Фенилаланиноловые производные |
| PT1154993E (pt) | 1999-02-18 | 2005-01-31 | Hoffmann La Roche | Derivados de tioamida |
| WO2009145839A1 (en) * | 2008-04-04 | 2009-12-03 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Polyamine compounds that bind tar rna of hiv and methods of treating viral disorders |
| CN101914052B (zh) * | 2010-08-02 | 2012-06-27 | 胡建荣 | 一种奥拉西坦化合物的制备方法 |
| CN102351770B (zh) * | 2011-08-12 | 2012-07-04 | 江西新先锋医药有限公司 | 一种奥拉西坦化合物及其药物组合物 |
| CN112724062B (zh) * | 2021-01-19 | 2022-03-15 | 江苏诚信药业有限公司 | 一种奥拉西坦杂质b的制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH470396A (de) * | 1963-08-12 | 1969-03-31 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von 4-Imidazolidon-Verbindungen |
| IT1045043B (it) * | 1975-08-13 | 1980-04-21 | Isf Spa | Derivati pirrolidinici |
| YU39660B (en) * | 1976-01-14 | 1985-03-20 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for obtaining 2-oxo-1-pyrrolidine acetamide |
| AT360980B (de) * | 1976-01-14 | 1981-02-10 | Pliva Pharm & Chem Works | Verfahren zur herstellung von n-alkylamiden des 2-oxo-1-pyrrolidins |
| GB1539817A (en) * | 1976-10-22 | 1979-02-07 | Ucb Sa | N-substituted lactams |
| IT1075564B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Isf Spa | Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici |
| IT1141287B (it) * | 1979-06-13 | 1986-10-01 | Nattermann A & Cie | Ammidi di acidi pirrolidin-(2)-on-(1)-ilalchil-carbossilici,procedimento per la loro preparazione e prodotti medicinali che le contengono |
| FR2515179A1 (fr) * | 1981-07-24 | 1983-04-29 | Hoffmann La Roche | Derives de pyrrolidine, leur procede de preparation, les intermediaires pour leur synthese et leur application therapeutique |
| EP0115473A3 (de) * | 1983-01-27 | 1987-01-21 | Ciba-Geigy Ag | Substituierte Pyrrolidinonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| IT1209644B (it) * | 1985-06-21 | 1989-08-30 | Isf Spa | Composti farmacologicamente attivi. |
| JPH0681502B2 (ja) * | 1988-07-14 | 1994-10-12 | 富士通電装株式会社 | 並列運転保護回路 |
-
1985
- 1985-06-21 IT IT21234/85A patent/IT1190378B/it active
-
1986
- 1986-06-06 FI FI862420A patent/FI82446C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-06-13 ZA ZA864444A patent/ZA864444B/xx unknown
- 1986-06-16 NZ NZ216550A patent/NZ216550A/xx unknown
- 1986-06-17 IL IL79136A patent/IL79136A/xx unknown
- 1986-06-17 EP EP86304653A patent/EP0207681B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-17 AT AT86304653T patent/ATE73821T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-17 DE DE8686304653T patent/DE3684368D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-18 GR GR861577A patent/GR861577B/el unknown
- 1986-06-20 JP JP61144686A patent/JPS62461A/ja active Pending
- 1986-06-20 DK DK290286A patent/DK290286A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-06-20 PT PT82815A patent/PT82815B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-06-20 CA CA000512114A patent/CA1284248C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-20 ES ES556353A patent/ES8800164A1/es not_active Expired
- 1986-06-20 AU AU58919/86A patent/AU587258B2/en not_active Ceased
- 1986-06-20 NO NO862486A patent/NO168428C/no unknown
- 1986-06-20 PH PH33922A patent/PH22851A/en unknown
- 1986-06-20 PT PT82813A patent/PT82813B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-06-20 ES ES556351A patent/ES8801201A1/es not_active Expired
- 1986-06-20 HU HU862609A patent/HU196225B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-06-20 KR KR1019860004920A patent/KR930006766B1/ko active IP Right Grant
-
1987
- 1987-12-11 US US07/131,862 patent/US4824861A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI89362C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verkande i metylaminkvaeve acylerade staurosporinderivat | |
| KR850000302B1 (ko) | 옥타히드로-1h-인돌-2-카복실산 치환 아실유도체의 제조방법 | |
| JP3577630B2 (ja) | 勃起不全治療に効果を持つピラゾロピリミジノン化合物 | |
| JPH03255076A (ja) | アミノ酸誘導体 | |
| HRP960321A2 (en) | Chemical compounds | |
| AU599367B2 (en) | Novel amino acid derivatives | |
| NO168428B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et terapeutisk aktivt pyrrolidonderivat | |
| US5053422A (en) | Psychotropic perhydroazacycloalka [1,2-A] imidazole derivatives | |
| US4757069A (en) | Pyridazodiazepine derivatives | |
| JP2961013B2 (ja) | 〔（アリールアルキルピペリジン−４−イル）メチル〕−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１（２Ｈ）−アセナフチレン−１−オン類および関連化合物 | |
| US5789406A (en) | Indeno 1,2-E!pyrazine-4-ones, their preparation and the medicaments containing them | |
| TW200951135A (en) | Compounds for the treatment of hepatitis C | |
| EP0252727A1 (en) | Novel amino acid derivatives | |
| CZ112894A3 (en) | Substituted pyrroles, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| US4868313A (en) | A process for making pyrrolidone derivatives | |
| SU1581222A3 (ru) | Способ получени производных 4(3Н)-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиридо(2,3- @ )пиримидина или их таутомерных форм | |
| GB2077719A (en) | (N-(Cycloalkyl)amino acid compounds and compositions containing same | |
| JPS6319506B2 (no) | ||
| Boothe et al. | Pteroic Acid Derivatives. III. Pteroyl-γ-glutamylglutamic Acid and Pteroyl-γ-glutamyl-γ-glutamylglutamic Acid | |
| US4719222A (en) | Pharmacologically active 5-oxo-1-imidazolidine acetamide compounds | |
| EP0772615B1 (fr) | DERIVES D'ACIDE IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZINE-2-CARBOXYLIQUE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT | |
| NO177053B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av teraupeutisk aktive (1,2,3,4-tetrahydro-9-akridinimino)cykloheksankarboksylsyrer | |
| EP0207680B1 (en) | Chemical compounds | |
| EP0820455B1 (fr) | DERIVES DE 5H, 10H-IMIDAZO [1,2-a] INDENO [1,2-e] PYRAZIN-4-ONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT | |
| US5200406A (en) | Pharmaceutically useful 2,5-dioxo-1H-octahydroimidazo[1,2-A]azepines |