SU1581222A3 - Способ получени производных 4(3Н)-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиридо(2,3- @ )пиримидина или их таутомерных форм - Google Patents

Способ получени производных 4(3Н)-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиридо(2,3- @ )пиримидина или их таутомерных форм Download PDF

Info

Publication number
SU1581222A3
SU1581222A3 SU874202827A SU4202827A SU1581222A3 SU 1581222 A3 SU1581222 A3 SU 1581222A3 SU 874202827 A SU874202827 A SU 874202827A SU 4202827 A SU4202827 A SU 4202827A SU 1581222 A3 SU1581222 A3 SU 1581222A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
oxo
ylmethyl
glutamic acid
amino
pyrimidine
Prior art date
Application number
SU874202827A
Other languages
English (en)
Inventor
К.Тейлор Эдуард
Питер Бирдслей Джордж
Сих Чуан
М.Хэмби Джемс
Original Assignee
Дзе Трастиз Оф Принстон Юниверсити (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/040,330 external-priority patent/US4831037A/en
Application filed by Дзе Трастиз Оф Принстон Юниверсити (Фирма) filed Critical Дзе Трастиз Оф Принстон Юниверсити (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1581222A3 publication Critical patent/SU1581222A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  гетероциклических веществ, в частности получение производных пиримидина. Новые соединени  про вл ют цитотоксичность в клеточных культурах, например к CCRF-CEM человеческим Т-клеткам, образующимс  при лейкомии, при низком уровне по отношению к дигидрофлат-редуктазе. 2 табл.

Description

Изоб,ретение относитс  к способу получени  новых производных пиридо 2,3-3 пиримидина, обладающих фармакологической активностью и которые могут найти применение в медицине.
Цель изобретени  - способ получени  новых производных пиридо 2,З-dЗ пиримидина, обладающих более высокой противоопухолевой активностью.
Пример 1. Диэтиловый эфир N-f4- (2-ацетамидо-4(ЗН)-оксопиридо 2,З-d пиримидин-6-илметил)ами но бензоил глутаминовой кислоты.
При комнатной температуре в течение 5 ч выдерживают смесь 800 мг 2-ацетамидо-6-формил-4 (ЗН)-оксопири- ,З-d пиримидина в смеси 55 мл лед ной уксусной кислоты и 1,2 г диэти- лового эфира п-аминобензоил-1,-глута- миновой кислоты. Затем к смеси добавл ют 0,19 мл борогидридно-триэтилами- нового комплекса. Смесь перемешивают
ы
в течение 40 мин при комнатной температуре и затем выдерживают при 60 С в течение 10 мин. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют в вакууме. Полученный остаток раствор ют в 90 мл метанола и раствор фильтруют. Остаток на фильтре промывают 20 мл метанола и 360 мл диэтилового эфира. Фильтраты объедин ют и упаривают до- суха. Остаток пропускают через колонку с силикагелем (97:3 хлороформ:метанол ) и получают 1,08 г диэтилового эфира N-Ј4- N (2-ацетамидо 4(ЗН)ок- сопиридо 2,3-d пиримидин-6-илметил ) амино бенэоил}-Ь глутаминовой кислоты ,
П р и м е р 2. Диэтиловый эфир - (2-ацетамидо-4(ЗН)-оксо-З,6, 7,8--тетрагидропиридо 2,3-д пиримидин- 6-илметил)амино Збензоилl-L-глутамино- вой кислоты.
Смесь 340 мг диэтилового эфира N-f4- N -(2-ацетиламино-4(ЗН)-оксо- пиридо 2,З-d пиримидин-6-илметил)ами- но бензоил l-L-глутаминовой кислоты в 80 мл метанола и 40 мл лед ной уксусной кислоты помещают в сосуд гидрогенизации (Адамса). Добавл ют 55 мг катализатора (окись платины) и смесь гидрируют при 4,2 атм (60 фунтов /кв.дюйм) и комнатной температуре в течение 15 мин. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток пропускают через колонку с силикагелем, использу  в качестве элюирующего растворител  смесь хлороформа и метанола (97:3- 95,5:5), и собирают фракции по 20 мл Фракции 62-73 содержат побочный про- дукт-2-ацетиламино-6 метил-4(ЗН)-ок- сопиридо 2,3 пиримидин. Фракции 74-88 содержат 15,4 мг целевого продукта диэтилового эфира N-Ј4- N -(2- ацетиламино-4(ЗН)оксо-5,6,7,8-тет- рагидропиридо 2,З-d пиримидин-6-илметил ) амино бензоил j-L-глутаминовой кислоты.
П р и м е р 3. N-((2-aue- тамидо-4(ЗН)-оксо-5,6,7,8-тетрагидро- пиридо 2,З-d пиримидин-6-илметил) амино бензоилt-L-глутаминова  кислота .
В 8 мл метанола раствор ют 20 мг диэтилового эфира N-{4-ЈN -(2-аце- тиламино-4(ЗН)-оксо-5,6,7,8-тетрагид ропиридо 2,З-d пиримидин-6-илметил) амино бензоил .V-L-глутаминовой кислоты и добавл ют 0,4 мл 1 н. водного
5
0
5 . Q
с
5
едкого натра. Смесь перемешивают при комнатной температуре 96 ч и затем добавл ют 0,1 мл лед ной уксусной кислоты. Метанол удал ют в вакууме и полученный остаток раствор ют в 5 мл воды. Эту смесь подкисл ют 0,16 мл лед ной уксусной кислоты и полученное твердое вещество отдел ют фильтрованием, получают 6,0 мг продукта -(2-ацетамидо-4(ЗН)- оксо-5,6, 7,8-тетрагидропиридор, З-d пиримидин-6-илметил)амино бензоил|- L-глутаминовой кислоты.
П р и м е р 4. Диэтиловый эфир .4- JN -(2-ацетамидо-4 (ЗН)-оксопири- ,З-d}пиримидин-6 илметил)-Ы -фор- миламино бензоил глутаминовой кислоты ,
В течение 2 ч при 25°С перемешивают смесь 25 мл 98%-ной муравьиной кислоты и 4,9 мл (5,25 г,51,5 ммоль) уксусного ангидрида. К полученному раствору добавл ют 2,43 г (4,5 ммоль) диэтилового эфира (2-ацета- мидо-4(ЗН)-оксопиридо 2,З-d пирими- дин-6-илметил)амино бензоилj-L-глутаминовой кислоты. Эту смесь перемешивают при 55 С в течение 15 мин и при 25 С 1 ч. Растворитель отгон ют при пониженном давлении и остаток растирают с диэтиловым эфиром. Твердый остаток отфильтровывают и перекристал- лизовывают из изопропанола, получают 2,0 г (78%) диэтилового эфира N-{4- М;-(2-ацетамидо-4(ЗН)оксопиридо 2, 3 пиримидин-6-илметил) - формил- амино бензоил(глутаминовой кислоты, т.пл: 180-182°С.
Спектр ПМР : 1,05- 1,23 (м., 6Н); 1,95-2,10 (м., 2Н); 2,16 (с., ЗН); 2,49 (т., IH, J 7,36 Гц); 3,97-4,10 (м., 4Н); 4,36- 4,39 (м. 1Н); 5,24 (м., 2Н); 7,51- 7,54 (м., 2Н, АА ВВ 0}7,84-7587 (м., 2Н, АА ВВ ); 8,21 (м., 1Н); 8,82 (с., 1Н).
Вычислено,%: С 57,24; Н 5,34; N 14,83.
47H3oN6°«Найдено ,%: С 56,94; Н 5,11;
N 14,57.
П р и м е р 5. Диэтиловый эфир -(2-пивалоиламино-4(ЗН)ок- сопиридо 2,3 d пиpимидин-6-илмeтил)- N1-формиламино бенэоил1глутаминовой кислоты.
Аналогично примеру 4, использу  диэтиловый эфир (2-пивалоил15
20
амино-4(ЗН)-оксопиридо 2,3-с1 пирими-6-илметил)-Ы -формиламинс бензоил j-Lглутаминовой кислоты,
В течение полутора часов в атмосфере водорода при давлении 2,8 атм . (40 фунтов/кв.дюйм) встр хивают смесь 0,743 г (0,36 ммоль) диэтилово- го эфира N-f4-ЈN г-(2-ацетамидо- 4(ЗН)-оксопиридо 2,3-d Зпиримидин-6- Ю илметил)-М -формиламшго /бензоил J-L- глутаминовой кислоты и 230 мг окиси платины в 75 мл смеси этанола и уксусной кислоты (2:1). Реакционную смесь фильтруют через цеолит и фильтрат сначала упаривают при небольшом пониженном давлении, а затем при высоком вакууме, поддержива  по возможности наиболее низкую температуру . Остаток раствор ют в метилен- хлориде и пропускают через хромато- графическую колонку с хроматотроном, использу  в качестве элюирующего растворител  5%-ный раствор метанола в метиленхлориде; в результате полу- чают 0,684 г (93%) диэтилового эфира (2-ацетамидо-4(ЗН)-оксо-5, 6,7,8-тетрагидропиридо 2,З-d}пири- мидин-6-илметил)-К -формиламино бен- зоилJ-L-глутаминовой кислоты, т.пл. 188-190°С.
Спектр ПНР (Ые280 - d ) f: 2,08 (с., ЗН); 2,42 (т., 2Н, J 7,46 Гц), 2,78-2,91 (м., IH); 3,09-3,19 (м., 1Н); 3,89 (д., 2Н, J 5,98 Гц); 3,99-4,12 (м., 4Н); 4,42 (м., 1Н); 6,64 (м., 1Н); 7,51-7,54 (м., 2Н, АА ВВ1); 7,91-7,94 (м., 2Н, АА ВВ ); 8,61 (с., 1Н); 8,74 (д., IH, J 7,32 Гц).
Повторно хроматографируют центральные фракции. После удалени  растворител  пробу растирают диэтиловым эфиром и твердое вещество собирают.
Вычислено,%: С 56,83; Н 6,01; 45 N 14,73.
дин-6-илметил)амино бензол j-L-глута- миновой кислоты, получают предлагав- мое соединение.
Спектр ПНР (Me2SO-d6) сГ : 1,09- 1,16 (м., 1Н); 1,21 (с., 9Н); 1,90- 2,10 (м., 2Н); 2,39 (т., 2Н, J 7,37 Гц); 3,96-4,09 (м., 4Н); 4,31-4,43 (м., 1Н); 5,22 (с., 2Н); 7,50-7,53(АА ВВ ,2Н); 7,83-7,86 (АА ВВ );.8,21 (м., 1Н); 8,71 (д..1Н, J 5,87 Гц); 8,72 (м., Ш); 8,80 (с., 1Н).
П р и.м е р 6. Диэтиловый эфир N- 4-C.N -(2-пивалоиламино-4(ЗН)-ок- сопиридо 2, 3 2пиримидин-6-илметил)- N -ацетиламино бензоил}глутаминовой кислоты.
К перемешиваемой суспензии 0,65 г диэтилового эфира N-{4- Nг-(2-пи- валоиламино-4(ЗН)-оксопиридо 2,3-d J пиримидин-6-илметил)аминоj6eH3onnj глутаминовой кислоты (1,1 ммоль) и 0,22 г (2,2 ммоль) бикарбоната кали  в 10 мл метиленхлорида, охлажденной, до 0-5°С, добавл ют 0,097 г (1,2 ммоль) ацетилхлорида. Реакционную смесь перемешивают при 0-5°С в течение 10 мин и затем дают ей возможность прин ть комнатную температуру. После перемешивани  в течение 45 мин при комнатной температуре добавл ют 50 мл .мети- ленхлорида. Смесь экстрагируют последовательно трижды (порци ми по 25 мл) водой, насыщенным раствором бикарбоната натри  и вновь водой. Водные экстракты объедин ют и экстрагируют 50 мл метиленхлорида. Органические экстракты сушат безводным сульфатом магни  и фильтруют, растворитель отгон ют при пониженном давлении . В результате получают 0,7 г диэтилового эфира N- N -(2-пивалоил- амино-4(ЗН)-оксопиридо 2,3 пирими- дин-6-илметил)-К -ацетиламино бензо- ил}глутаминовой кислоты.
30
35
40
C27K34NtO
lUj
Найдено,л: С 56,60; Н 5,90; N 14,43.
Спектр ПМР (Me2SO - d ) , J1 : 1,10- 1,17 (м., 6Н); 1,22 (с., 9Н); 1,88 (с., ЗН); 1,88-2,13 (м., 2Н); 2,40 (т., 2Н, J 7,46 Гц); 3,97-4,08 (м., 4Н); 4,30-4,42 (м., 1Н); 5,02 (с., 2Н 7,34-7,66 (АА ВВ f,2K); 7,83-7,86 (АА ВВ ,2Н); 8,19 (м., 1Н); 8,64 (м., Ш); 8,75 (д., Ш, J 7,39 Гц).
Пример. .Диэтиловый эфир О -(2-ацетамидо-4(ЗН)-оксо-5,6, 7,8-тетрагидропиридо 2,З-d пиримидин15
Ю
20
Ю
Ю
30
35
40
C27K34NtO
lUj
Найдено,л: С 56,60; Н 5,90; N 14,43.
Пример8. Диэтиловый эфир К- - - -пивалоиламино ьО-оксо- 5,6,7,8-тетрагидропиридо 2,З-d}пири- мидин-6-илметил)-К -формиламино J6en- зоил -L-глутаминовой кислоты.
Этот продукт получают аналогичным образом путем восстановлени  диэтилового эфира N-Ј4- N -(2-пивалоиламино- 4(ЗН)-оксопиридо 2,3-d}пиримидин-6- илметил)-Ы -формиламино бензоил1глу таминовой кислоты, т.пл. 152-153°С.
ИК--спектр (КВг)Д см- 3369 и 3250 (NH), 1732, Г637, 1605 ().
Спектр ПНР ( - dfr), Г : 1,12 1,2 (м., 6Н); 1,17 (с., 9Н); 1,90- 2,18 (м., АН); 2,43 (т., 2Н, J 7,4 Гц); 2,80-2,94 (м., Ш); 3,12- 3,20 (м., 1Н); 3,86 (д., 2Н, J - 5,59 Гц); 4,0-4,11 (м., АН); 3,90- 4,47 (м., 1Н); 6,40 (м., 1Н); 7,52- 7,55 (АА1 ВВ ,2Н); 7,92-7,94 (АА ВВ ,
2Н); 8,62 (с., Ш); 8,75 (д., 1Н, J 7,33 Гц).
Найдено,%: С 58,53; И 6,60; 13,61.
N
C3(H40NtO(,
20
25
Вычислено,%: С 58,81; Н 6,58, N 13,72.
П р и м е р 9. Диэтиловый эфир N-{4- N -(2-пивалоиламино-4(ЗН)-ок- со-5,6,7,8-тетрагидропиридоГ 2,3-d J пиримидин-6-HnMerrmi)-N -ацетиламино бензоил1-Ь-глутаминовой кислоты.
К раствору 0,64 г (1,03 ммоль) диэтилового эфира -(2-пи- валоиламино-4 (ЗН) -оксопитэидо 2,3-d пиримидин-6-илметил)-Ы -ацетиламино бензоилj-L-глутаминовой кислоты в 40 мл лед ной уксусной кислоты добавл ют 96 мг окиси платины. Суспензию встр хивают в атмосфере водорода (3,2 ати; 45 фунтов/кв.дюйм) в течение 2,5 ч, смесь разбавл ют 100 мл метиленхлорида и фильтруют через цеолит дл  удалени  катализатора. Фильт- 35 рат упаривают при пониженном давлении , и остаток раствор ют в 100 мл метиленхлорида, экстрагируют дважды (по 75 мл) насыщенным раствором би30
Диэтиловый эфир (0,092 г, 0,16 ммоль N-{4- N -(2-ацетамидо-4(ЗН)-оксо-5,6, 7,8-тетрагидропиридо (2,3 }пиримидин- 6-илметил)-Н -формиламино бензоил V- L-глутаминовой кислоты в 10 мл 0,25 н. водного раствора едкого натра перемешивают при 25 С в течение 72 g и затем воду упаривают при пониженном давлении. Остаток раствор ют в 15 мл воды, раствор охлаждают до О С и подкисл ют уксусной кислотой. Твердое вещество собирают фильтрованием спуст  30 мин и получают 0,046 г (60,5%) (2-амино-4(ЗН)-ок- со-5,6,7 9 8-тетрагидропиридо 2,3-d J пиримидин-6-илметил) -формиламино бензоилУ-L-глутаминовой кислоты.
Спектр ПМР ( - dt) Л1 : 1,81- 2,2 (м., АН); 2,33 (м., ЗН); 2,73 (м., 1Н); 3,1 (м., Ш, 3,85 (м., 2Н); 4,39 (м., 1Н); 6,2 (м., 1Н); 7,49- 7,51 (м., 2Н, АА ВВ ); 7,90-7,93 (м., 2Н, АА ВВ ); 8,59-8,62 (м., 2Н).
Аналогично описанному 200 мг диэтилового эфира N -Ј4- Ы-(2-пивал- оиламино-4(ЗН)-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиридо 2,3-d .Зпиримидин-6-илметил)45
карбоната натри . Водные слои повтор-40 N -ацетиламино}бензоилJ-L-глутамино-.
вой кислоты перемешивают в течение 72 ч в 5 мл 0,2 н.гидроокиси натри . Реакционную смесь нейтрализуют 0,5 н. сол ной кислотой, охлаждают до 0°С, образующеес  твердое вещество собирают , фильтрованием, получают N-Ј4- N - (2-амино-4(ЗН)-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиридо 2,З-d}пиримидин-6-илме- тил)-К -ацетиламино бензоил j-L-глу- таминовую кислоту.
Пример 11. М-{4- Ы -(2-ами- но-4(ЗН)-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиридо 2, З-d пиримидин- -6-илметил) -N - формиламино бензоил l-L-глутаминова  кислота.
Раствор 20 мг (2-амино- 4(ЗН)-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиридо С2, 3 пиримидин-6-илметил)-амино J бензоил }-Ь-глутаминовой кислоты в
но экстрагируют 75 мл метиленхлорида, органические слои объедин ют и сушат безводным сульфатом магни . После удалени  осушающего агента фильтрованием растворитель отгон ют при пониженном давлении, получают 0,54 г (84%) диэтилового эфира N- - (2-пивалоиламино-4(ЗН)-оксо-5,6,7,8- тетрагидропиридоЈ2,3 3пиримидин-6- илметил)-и -ацетиламино бензоил глутаминовой кислоты, которую дополнительно очищают перекристаллизацией из этилацетата, т.пл. 120-123 С.
Спектр ПМР ( - df) f : 1,06- 1,19 (м., 6Н); 1,16 (с., 9Н); 1,82 55 (с., ЗН); 1,84-2,17 (м., 6Н); 2,42 (т., 2Н, j 7,40 Гц); 2,80-2,94 (м., Ш); 3,17-3,23 (м., Ш); 3,68 (д., 2Н,
50
0
5
0
5
5
0
J 5,59 Гц); 3,98-4,10 (м., 4Н); 4,39-4,45 (м., 1Н); 6,33 (с., Ш); 7,43-7,46 (АА ВВ, 2Н); 7,90-7,93 ХАА ВВ , 2Н); 8,79 (д., 1Н, J 7,33 Гц).
Пример 10. N-{-4- N(-(2-aMH- но-4(ЗН)-оксо-5,6,7,8-тетрагидропи- ,3 п римидин-6-илметил)-К - формиламино бензоилj-L-глутаминова  кислота.
Диэтиловый эфир (0,092 г, 0,16 ммоль) N-{4- N -(2-ацетамидо-4(ЗН)-оксо-5,6, 7,8-тетрагидропиридо (2,3 }пиримидин- 6-илметил)-Н -формиламино бензоил V- L-глутаминовой кислоты в 10 мл 0,25 н. водного раствора едкого натра перемешивают при 25 С в течение 72 g и затем воду упаривают при пониженном давлении. Остаток раствор ют в 15 мл воды, раствор охлаждают до О С и подкисл ют уксусной кислотой. Твердое вещество собирают фильтрованием спуст  30 мин и получают 0,046 г (60,5%) (2-амино-4(ЗН)-ок- со-5,6,7 9 8-тетрагидропиридо 2,3-d J пиримидин-6-илметил) -формиламино бензоилУ-L-глутаминовой кислоты.
Спектр ПМР ( - dt) Л1 : 1,81- 2,2 (м., АН); 2,33 (м., ЗН); 2,73 (м., 1Н); 3,1 (м., Ш, 3,85 (м., 2Н); 4,39 (м., 1Н); 6,2 (м., 1Н); 7,49- 7,51 (м., 2Н, АА ВВ ); 7,90-7,93 (м., 2Н, АА ВВ ); 8,59-8,62 (м., 2Н).
Аналогично описанному 200 мг диэтилового эфира N -Ј4- Ы-(2-пивал- оиламино-4(ЗН)-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиридо 2,3-d .Зпиримидин-6-илметил)0 ,5 мл 97%-ной муравьиной кислоты нагревают при 90 С в течение 1 ч. Растворитель отгон ют при пониженном давлении и остаток растирают с диэтиловым эфиром. Твердое ве- шество собирают фильтрованием, получают 17 мг N-{4- N -2-амино-4(ЗН)- (оксо-5,6,7,8-тетрагидропиридо-6-ил- метил)- -формиламиноj6eH3oan j-L- глутаминовую кислоту, которую дополнительно очищают, раствор   в О,1 н. едком натре, и осаждают добавлением лед ной уксусной кислоты.
10
формиламино бензоил1глутаминовой кислоты.
Диэтиловый эфир (1,44 г, 2,4 ммоль) N - (2-пивалоилами- но-4(ЗН)-оксо-5,6,7,8-тетрагидропири ,З-d пиримидин-6-илметил)-N -фор миламино бенэоилj-L-глутаминовой кис лоты раствор ют в 1 н. едком и раствор перемешивают при 25°С в те чение 72 ч. Добавл ют активированный уголь и суспензию перемешивают, филь руют. Фильтрат подкисл ют лед ной уксусной кислотой и белый осадок coll р и м е р 12. №-Г4-См -(2-амино- 15 бирают фильтрованием спуст  30 мин
Iл Л
4(ЗН)-оксо-5,6,7,8-тетрагндропиридо 2,З-d пиримидин-6-илметил)амино}бен- зоилj-L-глутаминова  кислота.
К 32 мл 5%-ного раствора хлористого водорода в метаноле (приготовленном разбавлением метанолом 2 мл концентрированной сол ной кислоты до объема 60 мл) добавл ют 0,717 г (1,3 ммоль) дизтилового эфира N-Г4О - (2-ацетамиго-4(ЗН)-оксо-5,6,7,8- тетрагидропиридоЈ2,3 пиримидин-6- илметил)-N -формиламино бензоил -Ь- глутаминовой кислоты (приготовленного в соответствии с примером 2). Реакционную смесь перемешивают при 45°С в течение 18 ч. После охлаждени  реакционной смеси до 25°С добавл ют 4 мл 6 н.едкого натра и смесь дополнительно перемешивают 72 ч при
20
25
30
после охлаждени  до О С. Получают 0,87 г (84%) того же продукта, т.пл. (разложение )выше 198°С.
ИК-спектр (КВг) Лмо(кс , см- : 3460-2600 (NH и СООН); 1695, 1655 и 1600 (с-0).
Спектр ПМР (), f : 1,85- 2,02 (м., 6Н); 2,3 (т. 2Н, J 7,4 Гц 2,81-2,88 (м., IH); 3,23-3,32 (м.,2Н) 4,2-4,4 (м., 1Н); 5,92 (с. 2Н); 6,34 (т., IH, J 5,28 Гц); 6,55-6,57 (м.,
2н, АА ВВ ); 7,61-7,64 (АА ВВ , 2Н);
8,08 (д., IH, J 7,64 Гц); 9,7 (ши- рокий с., Н).
Пример 13. Готов т раствор (2-амино-4(ЗН)-оксо-5,6,7,8- тетрагидропиридо 2, 3 }шримидин-6-ил- метил)аминоЗбензоил -Ь-глутаминовой, кислоты в смеси 15% ацетонитрила
40
45
25°С. Раствор концентрируют при пони- 35 и 85% раствора 0,1%-ного триэтилами- женном давлении. Добавл ют 20 мл и смесь подкисл ют лед ной уксусной кислотой, добавл   ее по капл м. Смесь выдерживают 2 ч при 0°С, твердое вещество собирают и получают 0,485 г (88%) (2-амино-4(ЗН)- оксо-5,6,7,8-тетрагидропиридо .2,3-d J пиримидин-6-илметил)амино}бензоил j -L-глутаминовой кислоты, т.пл. (разложение ) 198 С.
Спектр ПМР (Me,SO - dЈ) : 1,86- 1,1 (м., 6Н); 2,31 (т., 2Н, J 7,2 Гц);ч2,8-2,86 (м., 1Н); 3,24-. 3,28 (м., 2Н); 4,2-4,4 (м., 1Н); 5,94 (с., 2Н); 6,29 (с., 1Н); 6,34 (т., IH, J 5,24 Гц); 6,56-6,58 (АА ВВ (,2Н); 7,62-7,65 (АА ВВ ,2Н); 8,06 (fl,,J 5,15 Гц); 9,7 (широкий с., Ш).
Этот продукт может быть получен гидролизом диэтилового эфира Ы -(2-пивалоиламино-4(ЗН)-оксопири- дидо 2,3 пиримидин-6-илметил)-К 50
55
на в уксусной кислоте (буферный рН 7,0) из расчета 1 мг глутаминовой кислоты на 1 мл растворител . Этот раствор ввод т в хроматографическую колонку 10 см Циклобонд 1 фазу, использу  тот же растворитель. Устанавливают скорость потока 1,10 мл/мин с регистрацией УФ-спектра при 254 нм.
Первый диастереоизомер, существенно свободный от другого, получают с временем удерживани  45,58 мин (изомер А). Второй диастереоизомер, существенно свободный от первого, получают с временем удерживани  48,32 мин (изомером в).
Исследовани  показали, что предлагаемые соединени  про вл ют цитоток- сичность в клеточных культурах. Напри мер, по отношению к CCRF-CEM человеческим Т-клеткам, образующимс  при лейкемии, установлены следующие значени  (дл  нескольких образцов), представленные в табл.1,
формиламино бензоил1глутаминовой кислоты.
Диэтиловый эфир (1,44 г, 2,4 ммоль) N - (2-пивалоилами- но-4(ЗН)-оксо-5,6,7,8-тетрагидропири- ,З-d пиримидин-6-илметил)-N -фор- миламино бенэоилj-L-глутаминовой кислоты раствор ют в 1 н. едком и раствор перемешивают при 25°С в течение 72 ч. Добавл ют активированный уголь и суспензию перемешивают, фильтруют . Фильтрат подкисл ют лед ной уксусной кислотой и белый осадок coл Л
0
5
0
после охлаждени  до О С. Получают 0,87 г (84%) того же продукта, т.пл. - (разложение )выше 198°С.
ИК-спектр (КВг) Лмо(кс , см- : 3460-2600 (NH и СООН); 1695, 1655 и 1600 (с-0).
Спектр ПМР (), f : 1,85- 2,02 (м., 6Н); 2,3 (т. 2Н, J 7,4 Гц). 2,81-2,88 (м., IH); 3,23-3,32 (м.,2Н) 4,2-4,4 (м., 1Н); 5,92 (с. 2Н); 6,34 (т., IH, J 5,28 Гц); 6,55-6,57 (м.,
2н, АА ВВ ); 7,61-7,64 (АА ВВ , 2Н);.
8,08 (д., IH, J 7,64 Гц); 9,7 (ши- рокий с., Н).
Пример 13. Готов т раствор (2-амино-4(ЗН)-оксо-5,6,7,8- тетрагидропиридо 2, 3 }шримидин-6-ил- метил)аминоЗбензоил -Ь-глутаминовой, кислоты в смеси 15% ацетонитрила
и 85% раствора 0,1%-ного триэтилами-
на в уксусной кислоте (буферный рН 7,0) из расчета 1 мг глутаминовой кислоты на 1 мл растворител . Этот раствор ввод т в хроматографическую колонку 10 см Циклобонд 1 фазу, использу  тот же растворитель. Устанавливают скорость потока 1,10 мл/мин с регистрацией УФ-спектра при 254 нм.
Первый диастереоизомер, существенно свободный от другого, получают с временем удерживани  45,58 мин (изомер А). Второй диастереоизомер, существенно свободный от первого, получают с временем удерживани  48,32 мин (изомером в).
Исследовани  показали, что предлагаемые соединени  про вл ют цитоток- сичность в клеточных культурах. Например , по отношению к CCRF-CEM человеческим Т-клеткам, образующимс  при лейкемии, установлены следующие значени  (дл  нескольких образцов), представленные в табл.1,
Эти соединени  не  вл ютс  ингибиторами дигидрофолат-редуктазы, следовательно, цитотоксичность соединений может быть изменена простым добавлением гипоксантина. Цитотоксич- ность истинных ингибиторов дигидрофолат-редуктазы в той же системе может быть изменена только одновременным добавлением гипоксантина и тими- дина.
Хот  соединени  не  вл ютс  ингибиторами дегидрофолатредуктазы, они про вл ют значительную неопластическую активность при испытани х на живых организмах. Это подтверждаг- ют представленные в табл.2 данные дл  N-(4-CN -(2-амино-4-(ЗН)-оксо-5, 6, 7,8-тетрагидропиридо.2,3-с1 пирими-. дин-6-илметил)амино бензоил}-Ъ-глута- миновой кислоты.
Такой высокий уровень антинеоплас- тической активности на живых ткан х  вл етс  весьма неожиданным при столь
0
низком уровне активности по отношению к дигидрофолат-редуктазе.
Что касаетс  токсичности, то эти соединени  по определению  вл ютс  антиметаболитами и их терапевтический эффект основан на вмешательстве в ферментные превращени , В св зи с этим указанные соединени   вл ютс  потенциально токсичными, если их введение не будет тщательно контролироватьс . Как видно из вышеприведенных данных, токсичность может быть уменьшена путем соблюдени  дозировки . Более того, токсичность предлагаемых соединений значительно ниже, чем примен ющегос  в клинической практике метотрексата.

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    / Способ получени  производных
    4(ЗН)-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиридо-- (2,З-d)пиримидина общей формулы I
    R., - водород или группа R5CO-, в которой R g- водород или С ,,-С -алкил; означает L- конфигурацию относительно указанного атома углерода,
    HNK
    CH0-N-/ V- CONH-CH-CH-CHnCOORIЈ Ј О
    COOR2
    R. и имеют указанные значени ;
    R и R3 - одинаковые или различи  вл ютс  С ,-С -алкилом;
    R4 Са-С -алканоил,50
    Rl
    сн2- ъгсокн-сн-сн2сн2соон соон
    35
    или их таутомерных форм, о т л и ч а- ю щ и и с   тем, что соединение об- щей формулы II
    подвергают каталитической гидрогенизации с получением соединени  общей формулы (На)
    СОШ - СН - CH2CH2COOR3
    COOR
    2
    где и имеют указанные знаТ а б л и ц а 2
SU874202827A 1986-06-30 1987-06-26 Способ получени производных 4(3Н)-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиридо(2,3- @ )пиримидина или их таутомерных форм SU1581222A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87993586A 1986-06-30 1986-06-30
US07/040,330 US4831037A (en) 1987-04-20 1987-04-20 4 (3H)-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrido-(2,3-d)pyrimidine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1581222A3 true SU1581222A3 (ru) 1990-07-23

Family

ID=26716970

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU874202827A SU1581222A3 (ru) 1986-06-30 1987-06-26 Способ получени производных 4(3Н)-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиридо(2,3- @ )пиримидина или их таутомерных форм

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0255228B1 (ru)
JP (1) JPH07116189B2 (ru)
KR (1) KR950001017B1 (ru)
CN (1) CN1014895B (ru)
AU (1) AU594163B2 (ru)
CA (1) CA1301156C (ru)
DE (1) DE3769721D1 (ru)
DK (1) DK172896B1 (ru)
EG (1) EG18301A (ru)
ES (2) ES2031894T3 (ru)
GR (1) GR870943B (ru)
HU (1) HU198482B (ru)
IE (1) IE60038B1 (ru)
IL (1) IL82896A (ru)
NZ (1) NZ220871A (ru)
PT (1) PT85090B (ru)
SU (1) SU1581222A3 (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8625019D0 (en) * 1986-10-18 1986-11-19 Wellcome Found Compounds
JP2830008B2 (ja) * 1988-04-01 1998-12-02 武田薬品工業株式会社 縮合ピリミジン誘導体
US5223620A (en) * 1988-04-01 1993-06-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyrido[2,3-d]pyrimidine compounds useful as intermediates
DK172753B1 (da) * 1988-05-25 1999-06-28 Lilly Co Eli N-(5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3--d]pyrimidin-6-yl-alkanoyl)-glutaminsyrederivater, deres anvendelse, farmaceutiske præparat
US4871746A (en) * 1988-05-31 1989-10-03 The Trustees Of Princeton University N-[N-(tetrahydropyrido[2,3-D]pyrimidinylmethyl)-aminomethylbenzoyl]glutamic acid derivatives as neoplastic growth inhibitors
JP3015957B2 (ja) * 1989-05-29 2000-03-06 武田薬品工業株式会社 ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体およびその製造法
US5159079A (en) * 1991-12-20 1992-10-27 Eli Lilly And Company 2-piperidones as intermediates for 5-deaza-10-oxo- and 5-deaza-10-thio-5,6,7,8-tetrahydrofolic acids
WO1993020075A1 (en) * 1992-04-01 1993-10-14 The University Of Sydney 8-substituted-n5-deazapterins as antifolates
CN1962658B (zh) * 2005-11-10 2010-05-12 北京大学 一种四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶类化合物及制备抗肿瘤药物的用途
EP3370659A1 (en) 2015-11-06 2018-09-12 Avent, Inc. Ostomy device, apparatus, and system

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3276808D1 (de) * 1981-09-25 1987-08-27 Southern Res Inst Pyrido (2,3-d) pyrimidines
ZA861235B (en) * 1985-03-08 1986-10-29 Univ Princeton Pyrido(2,3-d)pyrimidine derivatives
NZ219971A (en) * 1986-06-06 1989-08-29 Univ Princeton Tetrahydropyrido (2,3-d pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Houben Weijl Metoden der orga- nisebien chemie. Verlag Coorg Tieme. Stuttgart Banol 15/1,.1974, s. 114. *

Also Published As

Publication number Publication date
HUT44548A (en) 1988-03-28
DE3769721D1 (de) 1991-06-06
IL82896A0 (en) 1987-12-20
DK172896B1 (da) 1999-09-20
ES2007064A6 (es) 1989-06-01
JPS6333379A (ja) 1988-02-13
PT85090B (pt) 1990-03-08
DK307387D0 (da) 1987-06-17
ES2031894T3 (es) 1993-01-01
CN87104596A (zh) 1988-01-20
DK307387A (da) 1987-12-31
CA1301156C (en) 1992-05-19
HU198482B (en) 1989-10-30
JPH07116189B2 (ja) 1995-12-13
KR880000432A (ko) 1988-03-25
IE60038B1 (en) 1994-05-18
GR870943B (en) 1987-10-19
EP0255228B1 (en) 1991-05-02
NZ220871A (en) 1989-07-27
EG18301A (en) 1993-02-28
IL82896A (en) 1991-06-10
PT85090A (en) 1987-07-01
IE871586L (en) 1987-12-30
EP0255228A1 (en) 1988-02-03
AU7426287A (en) 1988-01-07
KR950001017B1 (ko) 1995-02-07
CN1014895B (zh) 1991-11-27
AU594163B2 (en) 1990-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0656898B1 (en) Pyridopyrimidinone antianginal agents
EP0328000B1 (de) Indolocarbazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
GB2209752A (en) Hydrophilic renin inhibitors
SU1581222A3 (ru) Способ получени производных 4(3Н)-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиридо(2,3- @ )пиримидина или их таутомерных форм
IL93073A (en) Cis-2,7-Octahydro-H1-Pyrido] -A2,1 [Pyrazines Imaging and pharmacological preparations for sedation and anti-depression containing them
US5502059A (en) Substituted 1-naphthyl-3-pyrazolecarboxamides which are active on neurotensin, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6737424B2 (en) Alpha-substituted pyridazino quinoline compounds
AU716656B2 (en) Selected derivatives of K-252a
DE69213794T2 (de) Aminoacyl und Oligopeptidylderivate von Allopurinol mit immunostimulierender Wirkung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US5789406A (en) Indeno 1,2-E!pyrazine-4-ones, their preparation and the medicaments containing them
US20040097554A1 (en) Heteroaryl-hexanoic acid amide derivatives as immonomodulatory agents
EP0077460A2 (en) Purine compounds endowed with immunomodulating activity
EP0082712B1 (en) 2-phenylimidazo(2,1-b)benzothiazole compounds, salts thereof, process for producing them, and pharmaceutical compositions containing them
RU2147303C1 (ru) Промежуточные продукты и способ получения солей нафтиридонкарбоновой кислоты
US4831037A (en) 4 (3H)-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrido-(2,3-d)pyrimidine derivatives
IE48176B1 (en) Ergot peptide alkaloid derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH08134044A (ja) 新規ピリミジン化合物、中間体及びそれらの製造法
EP0386258A1 (en) Tetrahydropyridine derivatives
EP0050856B1 (en) New peptide, process for its preparation and pharmaceutical composition containing it
KR101919189B1 (ko) 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체 및 이의 용도
DE1194868B (de) Verfahren zur Herstellung von Octahydro-oxazolo [3, 2-a] pyrrolo[2, 1-c] pyrazinderivaten
CH641456A5 (de) 4-oxo-tetrahydro-pyrido bzw. pyrrolo(1,2-a)pyrimidine und verfahren zur herstellung derselben.
WO1997041115A1 (en) 5,6,7,8-TETRAHYDROPYRIDO[2,3-d]PYRIMIDINES
US20040087797A1 (en) Dihydro-furan-2-one derivatives, their intermediates and methods of manufacture
EP0637960A1 (en) SUBSTITUTED INDOLIZINO 1,2-b]QUINOLINONES