JPH07116189B2 - ４（３Ｈ）−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体 - Google Patents
４（３Ｈ）−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、抗腫瘍剤たるＮ−〔４−（Ｎ−〔２−アミノ
−４（3H）−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド
〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イルメチル〕アミノ）ベ
ンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸の誘導体、それらの製法
及び用途、並びにそれらの製造に使用される中間体に関
する。
−４（3H）−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド
〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イルメチル〕アミノ）ベ
ンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸の誘導体、それらの製法
及び用途、並びにそれらの製造に使用される中間体に関
する。
背景技術 葉酸代謝拮抗剤たるアミノプテリン及びアメトプテリン
（10−メチルアミノプテリン又はメトトレキセートとし
ても知られている）は抗腫瘍剤である。これら化合物は
葉酸の代謝誘導体に伴う酸素的変換を阻害する。アメソ
プテリンは、例えばチミジル酸シンテターゼ酵素による
２−デオキシウリジル酸からチミジル酸への変換時に形
成されるジヒドロ葉酸からテトラヒドロ葉酸への再生に
必要な酵素、即ちジヒドロ葉酸レダクターゼを阻害す
る。
（10−メチルアミノプテリン又はメトトレキセートとし
ても知られている）は抗腫瘍剤である。これら化合物は
葉酸の代謝誘導体に伴う酸素的変換を阻害する。アメソ
プテリンは、例えばチミジル酸シンテターゼ酵素による
２−デオキシウリジル酸からチミジル酸への変換時に形
成されるジヒドロ葉酸からテトラヒドロ葉酸への再生に
必要な酵素、即ちジヒドロ葉酸レダクターゼを阻害す
る。
葉酸及びアミノプテリンの他の誘導体も代謝拮抗剤とし
て合成されかつ試験されてきた。これらの中には、メチ
レン又はメチリデン基がそれぞれ通常イミノ又はニトリ
ロ基で占められている分子に位置を占めた化合物があ
る。これらの誘導体は代謝拮抗活性の程度を異にする。
10−デアザアミノプテリンは非常に活性であり〔シロタ
ックら、キャンサー・トリートメント・レポート、1978
年、第62巻、第1047頁（Sirotak et al.,Cancer Treatm
ent Report,1978,62,1047）〕５−デアザアミノプテリ
ンはアメトプテリンと同様の活性を有する〔テーラー
ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、
1983年、第48巻、第4852頁（Taylor et al.,Journal of
Organic Chemistry,1983,48,4852）〕。8,10−ジデア
ザアミノプテリンは活性であると報告されており（米国
特許第4,460,591号明細書）、5,8,10−トリデアザアミ
ノプテリンはマウスL1210白血病に対して活性を示す
〔ヤンら、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケ
ミストリー、1979年、第16巻、第541頁（Yan et al.,Jo
urnal of Heterocyclic Chemistry,1979,16,541）〕。
他方、10−デアザ葉酸は有意の活性を示さず〔ストラッ
クら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ
ー、1971年、第14巻、第693頁（Struck et al.,Journal
of Medicinal Chemistry,1971,14,693）〕。５−デア
ザ葉酸は弱い細胞毒性のみを示す。8,10−ジデアザ葉酸
はジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤としてわずかに有効
であり〔デ・グローら、“プテリジン類の化学及び生物
学”、エルシビアー、1979年、第229頁（De Graw et a
l.,“Chemistry and Biology of Pteridines",Elsevie
r,1979,229）〕、5,8,10−トリデアザ葉酸もマウスL121
0白血病に対してわずかに活性を示すだけである〔オア
ティスら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミスト
リー、1977年、第20巻、第1393頁（Oatis et al.,Journ
al of Medicinal Chemistry,1979,20,1393）〕。5,10−
ジデアザアミノプテリン、5,10−ジデアザ−5,6,7,8−
テトラヒドロアミノプテリン及び対応する5,10−ジデア
ザ葉酸誘導体については、テーラーら、ジャーナル・オ
ブ・メディシナル・ケミストリー、第28巻、第７号、第
914頁、1985年〔Taylor et al.,Journal of Medicinal
Chemistry,28:7,914（1985）〕で報告されている。
て合成されかつ試験されてきた。これらの中には、メチ
レン又はメチリデン基がそれぞれ通常イミノ又はニトリ
ロ基で占められている分子に位置を占めた化合物があ
る。これらの誘導体は代謝拮抗活性の程度を異にする。
10−デアザアミノプテリンは非常に活性であり〔シロタ
ックら、キャンサー・トリートメント・レポート、1978
年、第62巻、第1047頁（Sirotak et al.,Cancer Treatm
ent Report,1978,62,1047）〕５−デアザアミノプテリ
ンはアメトプテリンと同様の活性を有する〔テーラー
ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、
1983年、第48巻、第4852頁（Taylor et al.,Journal of
Organic Chemistry,1983,48,4852）〕。8,10−ジデア
ザアミノプテリンは活性であると報告されており（米国
特許第4,460,591号明細書）、5,8,10−トリデアザアミ
ノプテリンはマウスL1210白血病に対して活性を示す
〔ヤンら、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケ
ミストリー、1979年、第16巻、第541頁（Yan et al.,Jo
urnal of Heterocyclic Chemistry,1979,16,541）〕。
他方、10−デアザ葉酸は有意の活性を示さず〔ストラッ
クら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ
ー、1971年、第14巻、第693頁（Struck et al.,Journal
of Medicinal Chemistry,1971,14,693）〕。５−デア
ザ葉酸は弱い細胞毒性のみを示す。8,10−ジデアザ葉酸
はジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤としてわずかに有効
であり〔デ・グローら、“プテリジン類の化学及び生物
学”、エルシビアー、1979年、第229頁（De Graw et a
l.,“Chemistry and Biology of Pteridines",Elsevie
r,1979,229）〕、5,8,10−トリデアザ葉酸もマウスL121
0白血病に対してわずかに活性を示すだけである〔オア
ティスら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミスト
リー、1977年、第20巻、第1393頁（Oatis et al.,Journ
al of Medicinal Chemistry,1979,20,1393）〕。5,10−
ジデアザアミノプテリン、5,10−ジデアザ−5,6,7,8−
テトラヒドロアミノプテリン及び対応する5,10−ジデア
ザ葉酸誘導体については、テーラーら、ジャーナル・オ
ブ・メディシナル・ケミストリー、第28巻、第７号、第
914頁、1985年〔Taylor et al.,Journal of Medicinal
Chemistry,28:7,914（1985）〕で報告されている。
発明の開示 本発明は、（ｉ）下記式の４（3H）−オキソ−5,6,7,8
−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン類： （上記式中、 R1は水素、メチル、エチル又はR5CO−（R5は水素又は炭
素原子１〜６個のアルキルである）である；* で示される炭素原子の配置はＬである〕； （ii）その互変異性体；及び（iii）その薬学上許容さ
れる塩に関する。
−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン類： （上記式中、 R1は水素、メチル、エチル又はR5CO−（R5は水素又は炭
素原子１〜６個のアルキルである）である；* で示される炭素原子の配置はＬである〕； （ii）その互変異性体；及び（iii）その薬学上許容さ
れる塩に関する。
本発明は、このような化合物の製造方法、これらの製造
に使用される中間体、並びに腫瘍増殖抑制用にかかる化
合物を使用するための方法及び組成物にも関する。
に使用される中間体、並びに腫瘍増殖抑制用にかかる化
合物を使用するための方法及び組成物にも関する。
発明の実施態様 本発明の化合物は、下記のように番号が付される5,6,7,
8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジンヘテロ環
の誘導体である： 式Ｉの化合物は、対応する４−ヒドロキシ化合物と互変
異性平衡関係で存在する： 便宜上、４（3H）−オキソ型が示され、それに対応する
命名が本明細書全般にわたり使用されているが、いずれ
の場合においてもこれは互変異性3,4−デヒドロ−４−
ヒドロキシ型を含むものと理解されるべきである。
8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジンヘテロ環
の誘導体である： 式Ｉの化合物は、対応する４−ヒドロキシ化合物と互変
異性平衡関係で存在する： 便宜上、４（3H）−オキソ型が示され、それに対応する
命名が本明細書全般にわたり使用されているが、いずれ
の場合においてもこれは互変異性3,4−デヒドロ−４−
ヒドロキシ型を含むものと理解されるべきである。
グルタミン酸鎖において*で示される炭素原子の絶対配
置はＬであって、アラニンにおいて対応するα炭素原子
と同一の絶対配置である。5,6,7,8−テトラヒドロピリ
ド〔2,3−ｄ〕ピリミジン環系の６位における炭素原子
もキラル中心であり、したがってd,L−及びl,L−ジアス
テレオ異性体を与える。両者の型は、クロマトグラフィ
ー等により機械的に分割することができ、いずれも本発
明の範囲内に属する。
置はＬであって、アラニンにおいて対応するα炭素原子
と同一の絶対配置である。5,6,7,8−テトラヒドロピリ
ド〔2,3−ｄ〕ピリミジン環系の６位における炭素原子
もキラル中心であり、したがってd,L−及びl,L−ジアス
テレオ異性体を与える。両者の型は、クロマトグラフィ
ー等により機械的に分割することができ、いずれも本発
明の範囲内に属する。
本発明は薬学上許容される塩を包含する。酸（８位の窒
素原子を必要とする）又は塩基（グルタミン酸残基のカ
ルボン酸基を必要とする）との塩が製造し得る。塩基か
ら形成される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類
金属、無毒性金属、アンモニウム及び置換アンモニウム
の塩、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシ
ウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、アンモニウ
ム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウ
ム、トリエタノールアンモニウム、ピリジニウム、置換
ピリジニウム等がある。酸から形成される塩としては薬
学上許容される無毒性酸付加塩があり、これらは（ｉ）
無機酸類、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン
酸等、（ii）有機カルボン酸類、例えば酢酸、プロピオ
ン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキ
シマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル
酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、４−フェノキ
シ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エムボン酸（em
bonic acid）、ニコチン酸又はイソニコチン酸、並びに
（iii）有機スルホン酸類、例えばメタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、
エタン−1,2−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸又はナフタレン−２−スルホン酸
から形成される。
素原子を必要とする）又は塩基（グルタミン酸残基のカ
ルボン酸基を必要とする）との塩が製造し得る。塩基か
ら形成される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類
金属、無毒性金属、アンモニウム及び置換アンモニウム
の塩、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシ
ウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、アンモニウ
ム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウ
ム、トリエタノールアンモニウム、ピリジニウム、置換
ピリジニウム等がある。酸から形成される塩としては薬
学上許容される無毒性酸付加塩があり、これらは（ｉ）
無機酸類、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン
酸等、（ii）有機カルボン酸類、例えば酢酸、プロピオ
ン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキ
シマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル
酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、４−フェノキ
シ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エムボン酸（em
bonic acid）、ニコチン酸又はイソニコチン酸、並びに
（iii）有機スルホン酸類、例えばメタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、
エタン−1,2−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸又はナフタレン−２−スルホン酸
から形成される。
本発明の化合物は、基質として葉酸、及び特に葉酸の代
謝誘導体を利用する１種以上の酵素に対して効果をも
つ。
謝誘導体を利用する１種以上の酵素に対して効果をも
つ。
化合物は、最初の工程において、下記式の２−アミノ−
４（3H）−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3
−ｄ〕ピリミジニル−Ｌ−グルタミン酸誘導体： （上記式中、 R1は前記と同義である； R2及びR3は同一又は異なるカルボン酸保護基である； R4はアミノ保護基である；* で示される炭素原子の配置はＬである） の加水分解又は水素添加分解により製造することができ
る。
４（3H）−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3
−ｄ〕ピリミジニル−Ｌ−グルタミン酸誘導体： （上記式中、 R1は前記と同義である； R2及びR3は同一又は異なるカルボン酸保護基である； R4はアミノ保護基である；* で示される炭素原子の配置はＬである） の加水分解又は水素添加分解により製造することができ
る。
R2、R3及びR4に含まれる保護基並びにそれらの脱離反応
は、例えば“有機化学における保護基”、プレナム・プ
レス、ロンドン及びニューヨーク、1973年〔“Protecti
ve Groups in Organic Chemistry",Plenum Press,Londo
n and New York（1973）〕；グリーン、“有機合成にお
ける保護基”、ウィリー、ニューヨーク、1981年〔Gree
ne,“Protective Groups in Organic Synthesis",Wile
y,New York（1981）〕；“ペプチド類”、第１巻、シュ
レーダー及びルブケ、アカデミック・プレス、ロンドン
及びニューヨーク、1965年〔“The Peptides",Vol.I,Sc
hroder and Lubke,Academic Press,London and New Yor
k（1965）〕；“有機化学における方法”、フーベン−
バイル、第４版、第15/I巻、ゲオルグ・テーメ・フェル
ラーク、シュトットガルト、1974年〔“Methoden der o
rganischen Chemie",Houben-Weyl,4th Edition,Vol.15/
I,Georg Thieme Verlag,Stuttgart（1974）〕に記載さ
れている。
は、例えば“有機化学における保護基”、プレナム・プ
レス、ロンドン及びニューヨーク、1973年〔“Protecti
ve Groups in Organic Chemistry",Plenum Press,Londo
n and New York（1973）〕；グリーン、“有機合成にお
ける保護基”、ウィリー、ニューヨーク、1981年〔Gree
ne,“Protective Groups in Organic Synthesis",Wile
y,New York（1981）〕；“ペプチド類”、第１巻、シュ
レーダー及びルブケ、アカデミック・プレス、ロンドン
及びニューヨーク、1965年〔“The Peptides",Vol.I,Sc
hroder and Lubke,Academic Press,London and New Yor
k（1965）〕；“有機化学における方法”、フーベン−
バイル、第４版、第15/I巻、ゲオルグ・テーメ・フェル
ラーク、シュトットガルト、1974年〔“Methoden der o
rganischen Chemie",Houben-Weyl,4th Edition,Vol.15/
I,Georg Thieme Verlag,Stuttgart（1974）〕に記載さ
れている。
カルボン酸保護基としては、例えば１位で分岐したもの
及び１個以上のフェニル等の芳香族基又はハロゲンもし
くはアルコキシで置換されたものをはじめとする炭素原
子１〜６個の低級アルカノール類から概念的に誘導され
るエステル；例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル、ベン
ジル、４−ニトロベンジル、ジフェニルメチル、メトキ
シメチル等のエステルがある。トリメチルシリル等のシ
リルエステルも使用し得る。
及び１個以上のフェニル等の芳香族基又はハロゲンもし
くはアルコキシで置換されたものをはじめとする炭素原
子１〜６個の低級アルカノール類から概念的に誘導され
るエステル；例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル、ベン
ジル、４−ニトロベンジル、ジフェニルメチル、メトキ
シメチル等のエステルがある。トリメチルシリル等のシ
リルエステルも使用し得る。
アミノ保護基としてはアシル、特に炭素原子２〜６個の
アルカノイル、アルコキシカルボニルがあり、いずれも
ハロゲン、アルコキシ又はフェニルで置換されていても
よく、例えばアセチル、ピバロイル、2,2,2−トリクロ
ロアセチル、ベンゾイル、ｔ−ブトキシカルボニル、４
−ニトロベンジルオキシカルボニル等がある。
アルカノイル、アルコキシカルボニルがあり、いずれも
ハロゲン、アルコキシ又はフェニルで置換されていても
よく、例えばアセチル、ピバロイル、2,2,2−トリクロ
ロアセチル、ベンゾイル、ｔ−ブトキシカルボニル、４
−ニトロベンジルオキシカルボニル等がある。
加水分解は、場合によりメタノール、エタノール、テト
ラビトロフラン、ジメチルホルムアミド等の水混和性有
機溶媒の存在下で例えば0.1〜0.3N水性水酸化アルカリ
金属のような希水性塩基を用いるか、又はトリフルオロ
酢酸のような酸を用い、標準温度にて実施される。酸又
は強塩基の使用は、−Ｎ′−COR5基が存在する場合に加
水分解に至る。分子中のグルタミン酸部分においてラセ
ミ化が生じてもよい。
ラビトロフラン、ジメチルホルムアミド等の水混和性有
機溶媒の存在下で例えば0.1〜0.3N水性水酸化アルカリ
金属のような希水性塩基を用いるか、又はトリフルオロ
酢酸のような酸を用い、標準温度にて実施される。酸又
は強塩基の使用は、−Ｎ′−COR5基が存在する場合に加
水分解に至る。分子中のグルタミン酸部分においてラセ
ミ化が生じてもよい。
加水分解生成物はまず二カチオン性グルタミン酸塩とし
て生成し、例えば酢酸又は0.5N塩酸で酸性化するpH調整
により遊離酸として容易に沈澱させることができる。得
られる生成物は通常高融点の結晶又は微結晶である。
て生成し、例えば酢酸又は0.5N塩酸で酸性化するpH調整
により遊離酸として容易に沈澱させることができる。得
られる生成物は通常高融点の結晶又は微結晶である。
又は、式Ｉの化合物は、式IIのグルタミン酸中間体と同
様に、下記式のピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン化合物： （上記式中、 R1は前記と同義である； R2′、R3′の各々は水素又はR2及びR3に関して前記と同
義のカルボン酸保護基である； R4′は水素又はR4に関して前記と同義のアミノ保護基で
ある） を水素添加分解して製造することもできる。
様に、下記式のピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン化合物： （上記式中、 R1は前記と同義である； R2′、R3′の各々は水素又はR2及びR3に関して前記と同
義のカルボン酸保護基である； R4′は水素又はR4に関して前記と同義のアミノ保護基で
ある） を水素添加分解して製造することもできる。
水素添加は、酸化物型及び担持型を含む白金、ルテニウ
ム又はロジウム等の貴金属触媒の存在下、酸性媒体中で
行なわれる。好ましい触媒は酸化白金である。時間、温
度及び圧力の条件は、ピリジン環の還元がピリミジン環
に影響を与えることなく達成されるように選択される。
酸化白金の場合、例えば所望の生成物は環境温度及び水
素圧50〜60psi（約3.5〜4.2kg/cm2）において約15分間
で得られる。
ム又はロジウム等の貴金属触媒の存在下、酸性媒体中で
行なわれる。好ましい触媒は酸化白金である。時間、温
度及び圧力の条件は、ピリジン環の還元がピリミジン環
に影響を与えることなく達成されるように選択される。
酸化白金の場合、例えば所望の生成物は環境温度及び水
素圧50〜60psi（約3.5〜4.2kg/cm2）において約15分間
で得られる。
R2′、R3′及びR4′が水素の場合、この還元による生成
物は式Ｉの化合物である。R2′、R3′及びR4′のすべて
が水素以外の場合、生成物は式IIの化合物である。
物は式Ｉの化合物である。R2′、R3′及びR4′のすべて
が水素以外の場合、生成物は式IIの化合物である。
式IIIの化合物は公知であるか、又はそうでないとして
も慣用的方法により製造することができる。例えば、２
−アミノ−４（3H）−オキソ−６−ホルミルピリド〔2,
3−ｄ〕ピリミジンは、R4′保護基を導入するために無
水酢酸のように適切な試薬で処理することができ、得ら
れた生成物は保護されたＮ−（４−アミノベンゾイル）
−Ｌ−グルタミン酸誘導体と反応せしめられ、R1＝Ｈの
式IIIの化合物を生成する〔例えば、テーラーら、ジャ
ーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、第48巻、
第4852頁、1983年（Taylor et al.,Journal of Organic
Chemistry,48,4852（1983））参照〕。対応するＮ−
（４−メチルアミノベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸又
はＮ−（４−エチルアミノベンゾイル）−Ｌ−グルタミ
ン酸の使用の場合は、R1がそれぞれメチル又はエチルの
式IIIの対応する化合物を生成する。
も慣用的方法により製造することができる。例えば、２
−アミノ−４（3H）−オキソ−６−ホルミルピリド〔2,
3−ｄ〕ピリミジンは、R4′保護基を導入するために無
水酢酸のように適切な試薬で処理することができ、得ら
れた生成物は保護されたＮ−（４−アミノベンゾイル）
−Ｌ−グルタミン酸誘導体と反応せしめられ、R1＝Ｈの
式IIIの化合物を生成する〔例えば、テーラーら、ジャ
ーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、第48巻、
第4852頁、1983年（Taylor et al.,Journal of Organic
Chemistry,48,4852（1983））参照〕。対応するＮ−
（４−メチルアミノベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸又
はＮ−（４−エチルアミノベンゾイル）−Ｌ−グルタミ
ン酸の使用の場合は、R1がそれぞれメチル又はエチルの
式IIIの対応する化合物を生成する。
R1がR5CO−の式IIIの化合物は、R1が水素の式IIIの化合
物のアシル化により得ることができる。
物のアシル化により得ることができる。
R5が水素の場合、アシル化は、過剰のギ酸〔例えば、ハ
インズら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミスト
リー、第20巻、第588-591頁、1977年（Haynes et al.,J
ournal of Medicinal Chemistry,20,588-591（1977））
参照〕、又は例えばギ酸及び無水酢酸から製造されるよ
うな混合無水ギ酸等のギ酸の反応性アシル化誘導体を用
いて行なうことができる。
インズら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミスト
リー、第20巻、第588-591頁、1977年（Haynes et al.,J
ournal of Medicinal Chemistry,20,588-591（1977））
参照〕、又は例えばギ酸及び無水酢酸から製造されるよ
うな混合無水ギ酸等のギ酸の反応性アシル化誘導体を用
いて行なうことができる。
R5がアルキルの場合、カルボン酸の反応性誘導体、例え
ば塩化アセチルのような酸ハライドが使用し得る。
ば塩化アセチルのような酸ハライドが使用し得る。
R1がR5CO−の式II及びIIIの化合物は、特にR1が水素の
式Ｉの最終化合物、即ちＮ−〔４−（Ｎ′−〔２−アミ
ノ−４（3H）−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド
〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イルメチル〕アミノ）ベ
ンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸の製造用として貴重な中
間体である。この化合物は抗腫瘍活性を有しており、式
IVの化合物の直接的水素添加、次いで場合により保護基
R2′、R3′及びR4′の脱離によって製造することができ
る。還元前におけるホルミル基のようなＮ′−アシル基
の導入は、しかしながら、ベンジルアミン様の性質を帯
び水素添加分解が受け易いアミノ基に更に保護を与え
る。したがって、最初に式IIIのＮ′−ホルミル誘導体
を製造し、これを水素添加して式IIのＮ′−ホルミル−
テトラヒドロ中間体を製造し、次いでこれを加水分解、
好ましくは連続的に実施される酸性及び塩基性加水分解
に付すことにより、Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−アミノ−
４（3H）−オキソピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−
イルメチル〕アミノ）ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸
を得る。
式Ｉの最終化合物、即ちＮ−〔４−（Ｎ′−〔２−アミ
ノ−４（3H）−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド
〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イルメチル〕アミノ）ベ
ンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸の製造用として貴重な中
間体である。この化合物は抗腫瘍活性を有しており、式
IVの化合物の直接的水素添加、次いで場合により保護基
R2′、R3′及びR4′の脱離によって製造することができ
る。還元前におけるホルミル基のようなＮ′−アシル基
の導入は、しかしながら、ベンジルアミン様の性質を帯
び水素添加分解が受け易いアミノ基に更に保護を与え
る。したがって、最初に式IIIのＮ′−ホルミル誘導体
を製造し、これを水素添加して式IIのＮ′−ホルミル−
テトラヒドロ中間体を製造し、次いでこれを加水分解、
好ましくは連続的に実施される酸性及び塩基性加水分解
に付すことにより、Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−アミノ−
４（3H）−オキソピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−
イルメチル〕アミノ）ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸
を得る。
２個のキラル中心、即ちテトラヒドロピリド〔2,3−
ｄ〕ピリミジン環の６位における炭素原子及びグルタミ
ン酸基におけるα炭素原子が最終分子中に存在する。理
論的に４つの化合物型のうち、式IIIの化合物の製造に
際して保護Ｎ−（４−アミノベンゾイル）−Ｌ−グルタ
ミン酸試薬を使用した場合は、可能性を２つに減少させ
る。これらの両方とも、しかしながら、その後の式IIの
化合物への水素添加時に生成し、結果的に、保護基の離
脱により所望の化合物が（S,S）及び（R,S）ジアステレ
オ異性体の混合物として得られる。これらは、R2′、
R3′及びR4′がすべて水素である下記式のような化合物
として表わすことができる： これらのジアステレオ異性体はクロマトグラフィー等に
より機械的に分割することができ、その結果各々は実質
上他を含まない型、即ち光学的純度＞95％を有する。又
は、式Ｉのジアステレオ異性体化合物の混合物は、それ
らとの塩を形成し得るキラル酸で処理される。得られた
ジアステレオ異性体塩は次いで１回以上の分別結晶によ
り分割され、しかる後少なくとも１種の分割された塩の
カチオン性部分の遊離塩基は塩基との処理及び保護基の
離脱により遊離せしめられる。塩におけるカチオン遊離
は、保護基の離脱前後に別々の工程として行なってもよ
いし、又はかかる基が塩基性条件下で離脱、即ち塩基性
加水分解をうけ易い場合には離脱と同時に行なわれても
よい。
ｄ〕ピリミジン環の６位における炭素原子及びグルタミ
ン酸基におけるα炭素原子が最終分子中に存在する。理
論的に４つの化合物型のうち、式IIIの化合物の製造に
際して保護Ｎ−（４−アミノベンゾイル）−Ｌ−グルタ
ミン酸試薬を使用した場合は、可能性を２つに減少させ
る。これらの両方とも、しかしながら、その後の式IIの
化合物への水素添加時に生成し、結果的に、保護基の離
脱により所望の化合物が（S,S）及び（R,S）ジアステレ
オ異性体の混合物として得られる。これらは、R2′、
R3′及びR4′がすべて水素である下記式のような化合物
として表わすことができる： これらのジアステレオ異性体はクロマトグラフィー等に
より機械的に分割することができ、その結果各々は実質
上他を含まない型、即ち光学的純度＞95％を有する。又
は、式Ｉのジアステレオ異性体化合物の混合物は、それ
らとの塩を形成し得るキラル酸で処理される。得られた
ジアステレオ異性体塩は次いで１回以上の分別結晶によ
り分割され、しかる後少なくとも１種の分割された塩の
カチオン性部分の遊離塩基は塩基との処理及び保護基の
離脱により遊離せしめられる。塩におけるカチオン遊離
は、保護基の離脱前後に別々の工程として行なってもよ
いし、又はかかる基が塩基性条件下で離脱、即ち塩基性
加水分解をうけ易い場合には離脱と同時に行なわれても
よい。
適切なキラル酸としては、10−ショウノウスルホン酸、
ショウノウ酸、α−ブロモショウノウ酸、メトキシ酢
酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、リンゴ酸、ピロリドン
−５−カルボン酸等の各々のエナンチオマーがある。
ショウノウ酸、α−ブロモショウノウ酸、メトキシ酢
酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、リンゴ酸、ピロリドン
−５−カルボン酸等の各々のエナンチオマーがある。
式Ｉの化合物は、以前メトトレキセートで治療されてい
た、絢毛癌、白血病、女性胸部の腺癌、頭部及び頸部の
表皮癌、扁平上皮もしくは小細胞肺癌及び各種のリンパ
肉腫をはじめとする腫瘍を治療するために、単独で又は
併用して使用することができる。典型的モデルにおい
て、例えばＮ−〔４−（Ｎ′−〔２−アミノ−４（3H）
−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピ
リミジン−６−イルメチル〕アミノ）ベンゾイル〕−Ｌ
−グルタミン酸は、CCRF-CEM細胞系（ヒトＴ細胞由来白
血病）に対する72時間の試験において、0.0052〜0.0079
μg/ml（2.2×10-7モル）のIC50値を示した。そのジア
ステレオ異性体はそれぞれ0.0026及び0.0027μg/mlのIC
50値を示した。Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−アミノ−４
（3H）−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−
ｄ〕ピリミジン−６−イルメチル〕−Ｎ′−ホルミルア
ミノ）ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸は同一試験にお
いて0.011μg/mlのIC50値を示した。他方、５−デアザ
葉酸はこの試験において比較的不活性である。化合物
は、真菌症、菌状腫及び乾癬を治療するためにも使用可
能である。
た、絢毛癌、白血病、女性胸部の腺癌、頭部及び頸部の
表皮癌、扁平上皮もしくは小細胞肺癌及び各種のリンパ
肉腫をはじめとする腫瘍を治療するために、単独で又は
併用して使用することができる。典型的モデルにおい
て、例えばＮ−〔４−（Ｎ′−〔２−アミノ−４（3H）
−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピ
リミジン−６−イルメチル〕アミノ）ベンゾイル〕−Ｌ
−グルタミン酸は、CCRF-CEM細胞系（ヒトＴ細胞由来白
血病）に対する72時間の試験において、0.0052〜0.0079
μg/ml（2.2×10-7モル）のIC50値を示した。そのジア
ステレオ異性体はそれぞれ0.0026及び0.0027μg/mlのIC
50値を示した。Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−アミノ−４
（3H）−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−
ｄ〕ピリミジン−６−イルメチル〕−Ｎ′−ホルミルア
ミノ）ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸は同一試験にお
いて0.011μg/mlのIC50値を示した。他方、５−デアザ
葉酸はこの試験において比較的不活性である。化合物
は、真菌症、菌状腫及び乾癬を治療するためにも使用可
能である。
化合物は、経口的に又は好ましくは非経口的に、単独で
又は他の抗腫瘍剤、ステロイド類等と併用して、腫瘍を
有しかつ治療を要する哺乳動物に投与される。非経口的
投与経路としては、筋注、包皮注（intrathecal）、静
注、動脈注がある。一般に、化合物はメトトレキセート
と酷似した方法で投与されるが、異なる作用機序である
ことから、通常メトトレキセートにおける量よりも高い
量で投与することができる。ロイコボリン補助が不要で
ある。投与量は、具体的腫瘍、患者の状態及び応答性に
よって定められねばならないが、通常の投与量は５〜10
日間約10〜約100mg/日であるか又は１日１回250〜500mg
の投与が周期的に、即ち14日毎に繰返される。経口投与
型としては、単位用量当たり１〜10mgの薬物を含有する
錠剤及びカプセルがある。20〜100mg/ml含有の等張塩溶
液は非経口的投与用に使用することができる。
又は他の抗腫瘍剤、ステロイド類等と併用して、腫瘍を
有しかつ治療を要する哺乳動物に投与される。非経口的
投与経路としては、筋注、包皮注（intrathecal）、静
注、動脈注がある。一般に、化合物はメトトレキセート
と酷似した方法で投与されるが、異なる作用機序である
ことから、通常メトトレキセートにおける量よりも高い
量で投与することができる。ロイコボリン補助が不要で
ある。投与量は、具体的腫瘍、患者の状態及び応答性に
よって定められねばならないが、通常の投与量は５〜10
日間約10〜約100mg/日であるか又は１日１回250〜500mg
の投与が周期的に、即ち14日毎に繰返される。経口投与
型としては、単位用量当たり１〜10mgの薬物を含有する
錠剤及びカプセルがある。20〜100mg/ml含有の等張塩溶
液は非経口的投与用に使用することができる。
下記例は本発明を更に説明するためのものである。
例１ Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−アセトアミド−４（3H）−オ
キソピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イルメチル〕
アミノ）ベンゾイル〕グルタミン酸ジエチル 氷酢酸55ml中の２−アセトアミド−６−ホルミル−４
（3H）−オキソピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン800mg〔テ
ーラーら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミスト
リー、第48巻、第4852頁、1983年（Taylor et al.,Jour
nal of Organic Chemistry,48,4852（1983））〕及びｐ
−アミノベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸ジエチル1.2gの
混合物を室温で５時間放置する。混合物に次いで水素化
ホウ素：トリエチルアミン錯体0.19mlを加える。この混
合物を室温で40分間撹拌し、次いで60℃で10分間加熱す
る。反応混合物を冷却し、真空濃縮する。得られた残渣
をメタノール90mlに溶解し、溶液を過する。回収した
固体物をメタノール20ml及びエーテル360mlで洗浄す
る。液を一つにし、蒸発乾固させる。残渣をシリカ上
でフラッシュクロマトグラフィー（97:3クロロホルム：
メタノール）に付し〔スティルら、ジャーナル・オブ・
オーガニック・ケミストリー、第43巻、第2923頁、1978
年（Still et al.,Journal of Organic Chemistry,43,2
923（1978））参照〕Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−アセチ
ルアミノ−４（3H）−オキソピリド〔2,3−ｄ〕ピリミ
ジン−６−イルメチル〕アミノ）ベンゾイル〕−Ｌ−グ
ルタミン酸ジエチル1.08gを得る。
キソピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イルメチル〕
アミノ）ベンゾイル〕グルタミン酸ジエチル 氷酢酸55ml中の２−アセトアミド−６−ホルミル−４
（3H）−オキソピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン800mg〔テ
ーラーら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミスト
リー、第48巻、第4852頁、1983年（Taylor et al.,Jour
nal of Organic Chemistry,48,4852（1983））〕及びｐ
−アミノベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸ジエチル1.2gの
混合物を室温で５時間放置する。混合物に次いで水素化
ホウ素：トリエチルアミン錯体0.19mlを加える。この混
合物を室温で40分間撹拌し、次いで60℃で10分間加熱す
る。反応混合物を冷却し、真空濃縮する。得られた残渣
をメタノール90mlに溶解し、溶液を過する。回収した
固体物をメタノール20ml及びエーテル360mlで洗浄す
る。液を一つにし、蒸発乾固させる。残渣をシリカ上
でフラッシュクロマトグラフィー（97:3クロロホルム：
メタノール）に付し〔スティルら、ジャーナル・オブ・
オーガニック・ケミストリー、第43巻、第2923頁、1978
年（Still et al.,Journal of Organic Chemistry,43,2
923（1978））参照〕Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−アセチ
ルアミノ−４（3H）−オキソピリド〔2,3−ｄ〕ピリミ
ジン−６−イルメチル〕アミノ）ベンゾイル〕−Ｌ−グ
ルタミン酸ジエチル1.08gを得る。
例２ Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−アセトアミド−４（3H）−オ
キソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミ
ジン−６−イルメチル〕アミノ）ベンゾイル〕−Ｌ−グ
ルタミン酸ジエチル メタノール80ml及び氷酢酸40ml中のＮ−〔４−（Ｎ′−
〔２−アチルアミノ−４（3H）−オキソピリド〔2,3−
ｄ〕ピリミジン−６−イルメチル〕アミノ）ベンゾイ
ル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチル340mgの混合物を水素
添加装置〔アダムス（Adams）〕の容器中に入れる。酸
化白金触媒55mgを加え、混合物を60psi（約4.2kg/cm2）
室温で15分間水素添加する。触媒を去し、液を真空
濃縮する。残渣をシリカ上クロロホルム：メタノール勾
配（97:3〜95.5:5）によるフラッシュクロマトグラフィ
ーに付し、20ml画分を集める。画分62〜73は副生成物２
−アセチルアミノ−６−メチル−４（3H）−オキソピリ
ド〔2,3−ｄ〕ピリミジンを含有する。画分74〜88は所
望の生成物Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−アセチルアミノ−
４（3H）−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3
−ｄ〕ピリミジン−６−イルメチル〕アミノ）ベンゾイ
ル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチル15.4mgを含有する。
キソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミ
ジン−６−イルメチル〕アミノ）ベンゾイル〕−Ｌ−グ
ルタミン酸ジエチル メタノール80ml及び氷酢酸40ml中のＮ−〔４−（Ｎ′−
〔２−アチルアミノ−４（3H）−オキソピリド〔2,3−
ｄ〕ピリミジン−６−イルメチル〕アミノ）ベンゾイ
ル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチル340mgの混合物を水素
添加装置〔アダムス（Adams）〕の容器中に入れる。酸
化白金触媒55mgを加え、混合物を60psi（約4.2kg/cm2）
室温で15分間水素添加する。触媒を去し、液を真空
濃縮する。残渣をシリカ上クロロホルム：メタノール勾
配（97:3〜95.5:5）によるフラッシュクロマトグラフィ
ーに付し、20ml画分を集める。画分62〜73は副生成物２
−アセチルアミノ−６−メチル−４（3H）−オキソピリ
ド〔2,3−ｄ〕ピリミジンを含有する。画分74〜88は所
望の生成物Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−アセチルアミノ−
４（3H）−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3
−ｄ〕ピリミジン−６−イルメチル〕アミノ）ベンゾイ
ル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチル15.4mgを含有する。
例３ Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−アセトアミド−４（3H）−オ
キソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミ
ジン−６−イルメチル〕アミノ）ベンゾイル〕−Ｌ−グ
ルタミン酸 Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−アセチルアミノ−４（3H）−
オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリ
ミジン−６−イルメチル〕アミノ）ベンゾイル〕−Ｌ−
グルタミン酸ジエチル20mgをメタノール8mlに溶解し、
1.0N水酸化ナトリウム0.4mlを加える。混合物を室温で9
6時間撹拌し、氷酢酸0.1mlをしかる後加える。メタノー
ルを真空除去し、得られた残渣を水5mlに溶解する。こ
の混合物を氷酢酸0.16mlで酸性化し、生じる溶液を取
し、質量スペクトル444の生成物Ｎ−〔４−（Ｎ′−
〔２−アセトアミド−４（3H）−オキソ−5,6,7,8−テ
トラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イルメ
チル〕アミノ）ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸6.0mg
を得る。
キソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミ
ジン−６−イルメチル〕アミノ）ベンゾイル〕−Ｌ−グ
ルタミン酸 Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−アセチルアミノ−４（3H）−
オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリ
ミジン−６−イルメチル〕アミノ）ベンゾイル〕−Ｌ−
グルタミン酸ジエチル20mgをメタノール8mlに溶解し、
1.0N水酸化ナトリウム0.4mlを加える。混合物を室温で9
6時間撹拌し、氷酢酸0.1mlをしかる後加える。メタノー
ルを真空除去し、得られた残渣を水5mlに溶解する。こ
の混合物を氷酢酸0.16mlで酸性化し、生じる溶液を取
し、質量スペクトル444の生成物Ｎ−〔４−（Ｎ′−
〔２−アセトアミド−４（3H）−オキソ−5,6,7,8−テ
トラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イルメ
チル〕アミノ）ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸6.0mg
を得る。
例４ Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−アセトアミド−４（3H）−オ
キソピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イルメチル〕
−Ｎ′−ホルミルアミノ）ベンゾイル〕グルタミン酸ジ
エチル 98％ギ酸（25ml）及び無水酢酸（4.9ml、5.25g、51.5mm
ol）の混合物を25℃で２時間撹拌する。この溶液にＮ−
〔４−（Ｎ′−〔２−アセトアミド−４（3H）−オキソ
ピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イルメチル〕アミ
ノ）ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチル2.43g
（4.5mmol）を加える〔テーラーら、ジャーナル・オブ
・オーガニック・ケミストリー、第48巻、第4852頁、19
83年（Taylor et al.,Journal of Organic Chemistry,4
8,4852（1983））〕。この混合物を55℃で15分間及び25
℃で１時間撹拌する。溶媒を減圧除去し、残渣をエーテ
ルで摩砕する。固体物を過し、２−プロパノールから
再結晶させ、Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−アセトアミド−
４（3H）−オキソピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−
イルメチル〕−Ｎ′−ホルミルアミノ）ベンゾイル〕グ
ルタミン酸ジエチル2.0g（78％）を得る:mp 180-182
℃；1H NMR（Me2SO‐d6）δ1.05-1.23（ｍ、6H）、1.95
-2.10（ｍ、2H）、2.16（ｓ、3H）、2.49（ｔ、1H、Ｊ
＝7.36Hz）3.97-4.10（ｍ、4H）、4.36-4.39（ｍ、1
H）、5.24（ｍ、2H）、7.51-7.54（ｍ、2H、AA′B
B′）、7.84-7.87（ｍ、2H、AA′BB′）、8.21（ｍ、1
H）、8.69-8.75（ｍ、2H）、8.82（ｓ、1H）。
キソピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イルメチル〕
−Ｎ′−ホルミルアミノ）ベンゾイル〕グルタミン酸ジ
エチル 98％ギ酸（25ml）及び無水酢酸（4.9ml、5.25g、51.5mm
ol）の混合物を25℃で２時間撹拌する。この溶液にＮ−
〔４−（Ｎ′−〔２−アセトアミド−４（3H）−オキソ
ピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イルメチル〕アミ
ノ）ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチル2.43g
（4.5mmol）を加える〔テーラーら、ジャーナル・オブ
・オーガニック・ケミストリー、第48巻、第4852頁、19
83年（Taylor et al.,Journal of Organic Chemistry,4
8,4852（1983））〕。この混合物を55℃で15分間及び25
℃で１時間撹拌する。溶媒を減圧除去し、残渣をエーテ
ルで摩砕する。固体物を過し、２−プロパノールから
再結晶させ、Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−アセトアミド−
４（3H）−オキソピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−
イルメチル〕−Ｎ′−ホルミルアミノ）ベンゾイル〕グ
ルタミン酸ジエチル2.0g（78％）を得る:mp 180-182
℃；1H NMR（Me2SO‐d6）δ1.05-1.23（ｍ、6H）、1.95
-2.10（ｍ、2H）、2.16（ｓ、3H）、2.49（ｔ、1H、Ｊ
＝7.36Hz）3.97-4.10（ｍ、4H）、4.36-4.39（ｍ、1
H）、5.24（ｍ、2H）、7.51-7.54（ｍ、2H、AA′B
B′）、7.84-7.87（ｍ、2H、AA′BB′）、8.21（ｍ、1
H）、8.69-8.75（ｍ、2H）、8.82（ｓ、1H）。
計算値（C27H30N6O8）:C、57.24;H、5.34;N、14.83。
実測値:C、56.94;H、5.11;N、14.57。
例５ Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−ピバロイルアミノ−４（3H）
−オキソピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イルメチ
ル〕−Ｎ′−ホルミルアミノ）ベンゾイル〕グルタミン
酸ジエチル 標題化合物は、Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−ピバロイルア
ミノ−４（3H）−オキソピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン
−６−イルメチル〕アミノ）ベンゾイル〕−Ｌ−グルタ
ミン酸ジエチルを用いて、例４の方法と同様に製造され
る；1H NMR（Me2SO‐d6）δ1.09-1.16（ｍ、6H）、1.21
（ｓ、9H）、1.90-2.10（ｍ、2H）、2.39（ｔ、2H、Ｊ
＝7.37Hz）、3.96-4.09（ｍ、4H）、4.31-4.43（ｍ、1
H）、5.22（ｓ、2H）、7.50-7.53（AA′BB′、2H）、7.
83-7.86（AA′BB′）、8.21（ｍ、1H）、8.71（ｄ、1
H、Ｊ＝5.87Hz）、8.72（ｍ、1H）、8.80（ｓ、1H）。
−オキソピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イルメチ
ル〕−Ｎ′−ホルミルアミノ）ベンゾイル〕グルタミン
酸ジエチル 標題化合物は、Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−ピバロイルア
ミノ−４（3H）−オキソピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン
−６−イルメチル〕アミノ）ベンゾイル〕−Ｌ−グルタ
ミン酸ジエチルを用いて、例４の方法と同様に製造され
る；1H NMR（Me2SO‐d6）δ1.09-1.16（ｍ、6H）、1.21
（ｓ、9H）、1.90-2.10（ｍ、2H）、2.39（ｔ、2H、Ｊ
＝7.37Hz）、3.96-4.09（ｍ、4H）、4.31-4.43（ｍ、1
H）、5.22（ｓ、2H）、7.50-7.53（AA′BB′、2H）、7.
83-7.86（AA′BB′）、8.21（ｍ、1H）、8.71（ｄ、1
H、Ｊ＝5.87Hz）、8.72（ｍ、1H）、8.80（ｓ、1H）。
例６ Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−ピバロイルアミノ−４（3H）
−オキソピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イルメチ
ル〕−Ｎ′−アセチルアミノ）ベンゾイル〕グルタミン
酸ジエチル ０〜５℃に冷却された塩化メチレン10ml中のＮ−〔４−
（Ｎ′−〔２−ピバロイルアミノ−４（3H）−オキソピ
リド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イルメチル〕アミ
ノ）ベンゾイル〕グルタミン酸ジエチル（1.1mmol）及
び重炭酸カリウム0.22g（2.2mmol）の撹拌懸濁液に、塩
化アセチル0.097g（1.2mmol）を加える。反応混合物を
０〜５℃で10分間撹拌し、しかる後室温に戻す。環境温
度で45分間撹拌後、塩化メチレン50mlを加える。混合物
を水25ml、重炭酸ナトリウム飽和溶液25ml及び再度水25
mlで抽出する。水性抽出液を一つにし、塩化メチレン50
mlで逆抽出する。有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、過し、溶媒を減圧除去し、Ｎ−〔４−（Ｎ′
−〔２−ピバロイルアミノ−４（3H）−オキソピリド
〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イルメチル〕−Ｎ′−ア
セチルアミノ）ベンゾイル〕グルタミン酸ジエチル0.7g
を得る；1H NMR（Me2SO‐d6）δ1.10-1.17（ｍ、6H）、
1.22（ｓ、9H）、1.88（ｓ、3H）、1.88-2.13（ｍ、2
H）、2.40（ｔ、2H、Ｊ＝7.46Hz）、3.97-4.08（ｍ、4
H）、4.30-4.42（ｍ、1H）、5.02（ｓ、2H）、7.34-7.3
6（AA′BB′、2H）、7.83-7.86（AA′BB′、2H）、8.19
（ｍ、1H）、8.64（ｍ、1H）、8.75（ｄ、1H、Ｊ＝7.39
Hz）。
−オキソピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イルメチ
ル〕−Ｎ′−アセチルアミノ）ベンゾイル〕グルタミン
酸ジエチル ０〜５℃に冷却された塩化メチレン10ml中のＮ−〔４−
（Ｎ′−〔２−ピバロイルアミノ−４（3H）−オキソピ
リド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イルメチル〕アミ
ノ）ベンゾイル〕グルタミン酸ジエチル（1.1mmol）及
び重炭酸カリウム0.22g（2.2mmol）の撹拌懸濁液に、塩
化アセチル0.097g（1.2mmol）を加える。反応混合物を
０〜５℃で10分間撹拌し、しかる後室温に戻す。環境温
度で45分間撹拌後、塩化メチレン50mlを加える。混合物
を水25ml、重炭酸ナトリウム飽和溶液25ml及び再度水25
mlで抽出する。水性抽出液を一つにし、塩化メチレン50
mlで逆抽出する。有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、過し、溶媒を減圧除去し、Ｎ−〔４−（Ｎ′
−〔２−ピバロイルアミノ−４（3H）−オキソピリド
〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イルメチル〕−Ｎ′−ア
セチルアミノ）ベンゾイル〕グルタミン酸ジエチル0.7g
を得る；1H NMR（Me2SO‐d6）δ1.10-1.17（ｍ、6H）、
1.22（ｓ、9H）、1.88（ｓ、3H）、1.88-2.13（ｍ、2
H）、2.40（ｔ、2H、Ｊ＝7.46Hz）、3.97-4.08（ｍ、4
H）、4.30-4.42（ｍ、1H）、5.02（ｓ、2H）、7.34-7.3
6（AA′BB′、2H）、7.83-7.86（AA′BB′、2H）、8.19
（ｍ、1H）、8.64（ｍ、1H）、8.75（ｄ、1H、Ｊ＝7.39
Hz）。
例７ Ｎ′−〔４−（Ｎ−〔２−アセトアミド−４（3H）−オ
キソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミ
ジン−６−イルメチル〕−Ｎ′−ホルミルアミノ）ベン
ゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチル 2:1エタノール：酢酸溶液75ml中のＮ−〔４−（Ｎ′−
〔２−アセトアミド−４（3H）−オキソピリド〔2,3−
ｄ〕ピリミジン−６−イルメチル〕−Ｎ′−ホルミルア
ミノ）ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチル0.743g
（0.36mmol）及び酸化白金230mgの混合物を、水素雰囲
気下（40psi、約2.8kg/cm2）1.5時間振盪する。反応混
合物をセライトで過し、液をまずアスピレーター真
空下次いで高真空下においてできるだけ低温を維持しつ
つ蒸発させる。残渣を塩化メチレンに溶解し、クロマト
グラフィー〔クロマトトロン（Chromatotron）〕に付し
て塩化メチレン中５％メタノールで溶離し、Ｎ−〔４−
（Ｎ′−〔２−アセトアミド−４（3H）−オキソ−5,6,
7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−
イルメチル〕−Ｎ′−ホルミルアミノ）ベンゾイル〕−
Ｌ−グルタミン酸ジエチル0.684g（93％）を得る;mp188
-190℃；1H NMR（Me2SO‐d6）δ1.12-1.19（Ｍ、6H、エ
ステルCH3′ｓ）、1.89-2.11（ｍ、4H）、2.08（ｓ、3
H）、2.42（ｔ、2H、Ｊ＝7.26Hz）、2.78-2.91（ｍ、1
H）、3.09-3.19（ｍ、1H）、3.89（ｄ、2H、Ｊ＝5.98H
z）、3.99-4.12（ｍ、4H）、4.42（ｍ、1H）6.64（ｍ、
1H）、7.51-7.54（ｍ、2H、AA′BB′）、7.91-7.94
（ｍ、2H、AA′BB′）、8.61（ｓ、1H）、8.74（ｄ、1
H、Ｊ＝7.32Hz）。
キソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミ
ジン−６−イルメチル〕−Ｎ′−ホルミルアミノ）ベン
ゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチル 2:1エタノール：酢酸溶液75ml中のＮ−〔４−（Ｎ′−
〔２−アセトアミド−４（3H）−オキソピリド〔2,3−
ｄ〕ピリミジン−６−イルメチル〕−Ｎ′−ホルミルア
ミノ）ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチル0.743g
（0.36mmol）及び酸化白金230mgの混合物を、水素雰囲
気下（40psi、約2.8kg/cm2）1.5時間振盪する。反応混
合物をセライトで過し、液をまずアスピレーター真
空下次いで高真空下においてできるだけ低温を維持しつ
つ蒸発させる。残渣を塩化メチレンに溶解し、クロマト
グラフィー〔クロマトトロン（Chromatotron）〕に付し
て塩化メチレン中５％メタノールで溶離し、Ｎ−〔４−
（Ｎ′−〔２−アセトアミド−４（3H）−オキソ−5,6,
7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−
イルメチル〕−Ｎ′−ホルミルアミノ）ベンゾイル〕−
Ｌ−グルタミン酸ジエチル0.684g（93％）を得る;mp188
-190℃；1H NMR（Me2SO‐d6）δ1.12-1.19（Ｍ、6H、エ
ステルCH3′ｓ）、1.89-2.11（ｍ、4H）、2.08（ｓ、3
H）、2.42（ｔ、2H、Ｊ＝7.26Hz）、2.78-2.91（ｍ、1
H）、3.09-3.19（ｍ、1H）、3.89（ｄ、2H、Ｊ＝5.98H
z）、3.99-4.12（ｍ、4H）、4.42（ｍ、1H）6.64（ｍ、
1H）、7.51-7.54（ｍ、2H、AA′BB′）、7.91-7.94
（ｍ、2H、AA′BB′）、8.61（ｓ、1H）、8.74（ｄ、1
H、Ｊ＝7.32Hz）。
分析試料は、中央画分の上記試料の一部をクロマトグラ
フィーに付することにより得る。溶媒除去後、試料をエ
ーテルで摩砕し、固体物を集めた。
フィーに付することにより得る。溶媒除去後、試料をエ
ーテルで摩砕し、固体物を集めた。
計算値（C27H34N6O8）:C、56.83;H、6.01;N、14.73。
実測値:C、56.60;H、5.90;N、14.43。
例８ Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−ピバロイルアミノ−４（3H）
−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピ
リミジン−６−イルメチル〕−Ｎ′−ホルミルアミノ）
ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチル Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−ピバロイルアミノ−４（3H）
−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピ
リミジン−６−イルメチル〕−Ｎ′−ホルミルアミノ）
ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチルは、Ｎ−〔４
−（Ｎ′−〔２−ピバロイルアミノ−４（3H）−オキソ
ピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イルメチル〕−
Ｎ′−ホルミルアミノ）ベンゾイル〕グルタミン酸ジエ
チルの還元によって同様に得られる;mp152-153℃;IR（K
Br）Vmax3369及び3250（NH）、1732、1637、及び1605
（Ｃ＝Ｏ）cm-1；1H NMR（Me2SO‐d6）δ1.12-1.2
（ｍ、6H）、1.17（ｓ、9H）、1.90-2.18（ｍ、4H）、
2.43（ｔ、2H、Ｊ＝7.4Hz）、2.80-2.94（ｍ、1H）、3.
12-3.20（ｍ、1H）、3.89（ｄ、2H、Ｊ＝5.59Hz）、4.0
0-4.11（ｍ、4H）、3.90-4.47（ｍ、1H）、6.40（ｍ、1
H）、7.52-7.55（AA′BB′、2H）、7.92-7.94（AA′B
B′、2H）、8.62（ｓ、1H）、8.75（ｄ、1H、Ｊ＝7.33H
z）。
−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピ
リミジン−６−イルメチル〕−Ｎ′−ホルミルアミノ）
ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチル Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−ピバロイルアミノ−４（3H）
−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピ
リミジン−６−イルメチル〕−Ｎ′−ホルミルアミノ）
ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチルは、Ｎ−〔４
−（Ｎ′−〔２−ピバロイルアミノ−４（3H）−オキソ
ピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イルメチル〕−
Ｎ′−ホルミルアミノ）ベンゾイル〕グルタミン酸ジエ
チルの還元によって同様に得られる;mp152-153℃;IR（K
Br）Vmax3369及び3250（NH）、1732、1637、及び1605
（Ｃ＝Ｏ）cm-1；1H NMR（Me2SO‐d6）δ1.12-1.2
（ｍ、6H）、1.17（ｓ、9H）、1.90-2.18（ｍ、4H）、
2.43（ｔ、2H、Ｊ＝7.4Hz）、2.80-2.94（ｍ、1H）、3.
12-3.20（ｍ、1H）、3.89（ｄ、2H、Ｊ＝5.59Hz）、4.0
0-4.11（ｍ、4H）、3.90-4.47（ｍ、1H）、6.40（ｍ、1
H）、7.52-7.55（AA′BB′、2H）、7.92-7.94（AA′B
B′、2H）、8.62（ｓ、1H）、8.75（ｄ、1H、Ｊ＝7.33H
z）。
計算値（C30H40N6O6）:C、58.81;H、6.58;N、13.72。
実測値:C、58.53;H、6.60;N、13.61。
例９ Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−ピバロイルアミノ−４（3H）
−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピ
リミジン−６−イルメチル〕−Ｎ′−アセチルアミノ）
ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチル 氷酢酸40ml中のＮ−〔４−（Ｎ′−〔２−ピバロイルア
ミノ−４（3H）−オキソピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン
−６−イルメチル〕−Ｎ′−アセチルアミノ）ベンゾイ
ル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチル0.64g（1.03mmol）の
溶液に酸化白金96mgを加える。懸濁液を水素雰囲気下
（45psi、約3.2kg/cm2）で2.5時間振盪し、混合物を塩
化メチレン100mlで希釈し、セライトで過して触媒を
除去する。液を減圧下で蒸発させ、残渣を塩化メチレ
ン100mlに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和溶液75mlで２
回抽出する。水層を塩化メチレン75mlで逆抽出し、有機
層を一つにし、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥
剤の去後、溶媒を減圧下液から除去し、Ｎ−〔４−
（Ｎ′−〔２−ピバロイルアミノ−４（3H）−オキソ−
5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−
６−イルメチル〕−Ｎ′−アセチルアミノ）ベンゾイ
ル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチル0.54g（収率84％）を
得るが、これは更に酢酸エチルからの再結晶により精製
することができる;mp120-123℃；1H NMR（Me2SO‐d6）
δ1.06-1.19（ｍ、6H）、1.16（ｓ、9H）、1.82（ｓ、3
H）、1.84-2.17（ｍ、6H）、2.42（ｔ、2H、Ｊ＝7.40H
z）、2.80-2.94（ｍ、1H）、3.17-3.23（ｍ、1H）、3.6
8（ｄ、2H、Ｊ＝5.59Hz）、3.98-4.10（ｍ、4H）、4.39
-4.45（ｍ、1H）、6.38（ｓ、1H）、7.43-7.46（AA′B
B′、2H）、7.90-7.93（AA′BB′、2H）、8.79（ｄ、1
H、Ｊ＝7.33Hz）。
−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピ
リミジン−６−イルメチル〕−Ｎ′−アセチルアミノ）
ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチル 氷酢酸40ml中のＮ−〔４−（Ｎ′−〔２−ピバロイルア
ミノ−４（3H）−オキソピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン
−６−イルメチル〕−Ｎ′−アセチルアミノ）ベンゾイ
ル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチル0.64g（1.03mmol）の
溶液に酸化白金96mgを加える。懸濁液を水素雰囲気下
（45psi、約3.2kg/cm2）で2.5時間振盪し、混合物を塩
化メチレン100mlで希釈し、セライトで過して触媒を
除去する。液を減圧下で蒸発させ、残渣を塩化メチレ
ン100mlに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和溶液75mlで２
回抽出する。水層を塩化メチレン75mlで逆抽出し、有機
層を一つにし、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥
剤の去後、溶媒を減圧下液から除去し、Ｎ−〔４−
（Ｎ′−〔２−ピバロイルアミノ−４（3H）−オキソ−
5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−
６−イルメチル〕−Ｎ′−アセチルアミノ）ベンゾイ
ル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチル0.54g（収率84％）を
得るが、これは更に酢酸エチルからの再結晶により精製
することができる;mp120-123℃；1H NMR（Me2SO‐d6）
δ1.06-1.19（ｍ、6H）、1.16（ｓ、9H）、1.82（ｓ、3
H）、1.84-2.17（ｍ、6H）、2.42（ｔ、2H、Ｊ＝7.40H
z）、2.80-2.94（ｍ、1H）、3.17-3.23（ｍ、1H）、3.6
8（ｄ、2H、Ｊ＝5.59Hz）、3.98-4.10（ｍ、4H）、4.39
-4.45（ｍ、1H）、6.38（ｓ、1H）、7.43-7.46（AA′B
B′、2H）、7.90-7.93（AA′BB′、2H）、8.79（ｄ、1
H、Ｊ＝7.33Hz）。
例10 Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−アミノ−４（3H）−オキソ−
5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−
６−イルメチル〕−Ｎ′−ホルミルアミノ）ベンゾイ
ル〕−Ｌ−グルタミン酸 0.25N水酸化ナトリウム水溶液10ml中のＮ−〔４−
（Ｎ′−〔２−アセトアミド−４（3H）−オキソ−5,6,
7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−
イルメチル〕−Ｎ′−ホルミルアミノ）ベンゾイル〕−
Ｌ−グルタミン酸ジエチル0.092g（0.16mmol）の混合物
を25℃で72時間撹拌し、しかる後水を減圧下で蒸発させ
る。残渣を水15mlに溶解し、溶液を０℃に冷却し、酢酸
で酸性化する。固体物を30分後に集め、Ｎ−〔４−
（Ｎ′−〔２−アミノ−４（3H）−オキソ−5,6,7,8−
テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル
メチル〕−Ｎ′−ホルミルアミノ）ベンゾイル〕−Ｌ−
グルタミン酸0.046g（60.5％）を得る：1H NMR（Me2SO
‐d6）δ1.81-2.2（ｍ、4H）、2.33（ｍ、3H）、2.73
（ｍ、1H）、3.1（ｍ、1H）、3.85（ｍ、2H）、4.39
（ｍ、1H）、6.2（ｍ、1H）、7.49-7.51（ｍ、2H、AA′
BB′）、7.90-7.93（ｍ、2H、AA′BB′）、8.59-8.62
（ｍ、2H）。
5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−
６−イルメチル〕−Ｎ′−ホルミルアミノ）ベンゾイ
ル〕−Ｌ−グルタミン酸 0.25N水酸化ナトリウム水溶液10ml中のＮ−〔４−
（Ｎ′−〔２−アセトアミド−４（3H）−オキソ−5,6,
7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−
イルメチル〕−Ｎ′−ホルミルアミノ）ベンゾイル〕−
Ｌ−グルタミン酸ジエチル0.092g（0.16mmol）の混合物
を25℃で72時間撹拌し、しかる後水を減圧下で蒸発させ
る。残渣を水15mlに溶解し、溶液を０℃に冷却し、酢酸
で酸性化する。固体物を30分後に集め、Ｎ−〔４−
（Ｎ′−〔２−アミノ−４（3H）−オキソ−5,6,7,8−
テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル
メチル〕−Ｎ′−ホルミルアミノ）ベンゾイル〕−Ｌ−
グルタミン酸0.046g（60.5％）を得る：1H NMR（Me2SO
‐d6）δ1.81-2.2（ｍ、4H）、2.33（ｍ、3H）、2.73
（ｍ、1H）、3.1（ｍ、1H）、3.85（ｍ、2H）、4.39
（ｍ、1H）、6.2（ｍ、1H）、7.49-7.51（ｍ、2H、AA′
BB′）、7.90-7.93（ｍ、2H、AA′BB′）、8.59-8.62
（ｍ、2H）。
同様に、Ｎ′−〔４−（Ｎ−〔２−ピバロイルアミノ−
４（3H）−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3
−ｄ〕ピリミジン−６−イルメチル〕−Ｎ′−アセチル
アミノ）ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチル200m
gを、0.2N水酸化ナトリウム5ml中で72時間撹拌する。反
応混合物を0.5N塩酸で中和し、０℃に冷却し、生じる固
体物を取して、Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−アミノ−４
（3H）−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−
ｄ〕ピリミジン−６−イルメチル〕−Ｎ′−アセチルア
ミノ）ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸を得る。
４（3H）−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3
−ｄ〕ピリミジン−６−イルメチル〕−Ｎ′−アセチル
アミノ）ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチル200m
gを、0.2N水酸化ナトリウム5ml中で72時間撹拌する。反
応混合物を0.5N塩酸で中和し、０℃に冷却し、生じる固
体物を取して、Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−アミノ−４
（3H）−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−
ｄ〕ピリミジン−６−イルメチル〕−Ｎ′−アセチルア
ミノ）ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸を得る。
例11 Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−アミノ−４（3H）−オキソ−
5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−
６−イルメチル〕−Ｎ′−ホルミルアミノ）ベンゾイ
ル〕−Ｌ−グルタミン酸 97％ギ酸0.5ml中のＮ−〔４−Ｎ′−〔２−アミノ−４
（3H）−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−
ｄ〕ピリミジン−６−イルメチル〕アミノ）ベンゾイ
ル〕−Ｌ−グルタミン酸20mgの溶液を90℃で１時間加熱
する。溶媒を減圧除去し、残渣をエーテルで摩砕する。
不溶性固体物を集め、生成物Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−
アミノ−４（3H）−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピ
リド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イルメチル〕−Ｎ′
−ホルミルアミノ）ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸17
mgを得、0.1N水酸化ナトリウムへの溶解と氷酢酸添加で
の沈澱により更に精製する。
5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−
６−イルメチル〕−Ｎ′−ホルミルアミノ）ベンゾイ
ル〕−Ｌ−グルタミン酸 97％ギ酸0.5ml中のＮ−〔４−Ｎ′−〔２−アミノ−４
（3H）−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−
ｄ〕ピリミジン−６−イルメチル〕アミノ）ベンゾイ
ル〕−Ｌ−グルタミン酸20mgの溶液を90℃で１時間加熱
する。溶媒を減圧除去し、残渣をエーテルで摩砕する。
不溶性固体物を集め、生成物Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−
アミノ−４（3H）−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピ
リド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イルメチル〕−Ｎ′
−ホルミルアミノ）ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸17
mgを得、0.1N水酸化ナトリウムへの溶解と氷酢酸添加で
の沈澱により更に精製する。
例12 Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−アミノ−４（3H）−オキソ−
5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−
６−イルメチル〕アミノ）ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミ
ン酸 メタノール溶液中５％塩酸32ml（濃塩酸2mlをメタノー
ルで60mlに希釈して得られる）にＮ−〔４−（Ｎ′−
〔２−アセトアミド−４（3H）−オキソ−5,6,7,8−テ
トラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イルメ
チル〕−Ｎ′−ホルミルアミノ）ベンゾイル〕−Ｌ−グ
ルタミン酸ジエチル0.717g（1.3mmol）（例２と同様に
製造される）を加える。反応混合物を45℃で18時間撹拌
する。反応混合物を25℃に冷却した後、水酸化ナトリウ
ム（6N）4mlを加え、混合物を25℃で更に72時間撹拌す
る。溶液を減圧濃縮する。水20mlを加え、混合物を氷酢
酸の滴下により酸性化する。０℃で２時間放置後、固体
物を集め、Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−アミノ−４（3H）
−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピ
リミジン−６−イルメチル〕アミノ）ベンゾイル〕−Ｌ
−グルタミン酸0.485g（収率88％）を得る;mp 198℃で
分解が始まる；1 H NMR（Me2SO‐d6）δ1.86-2.1（ｍ、6H）、2.31
（ｔ、2H、Ｊ＝7.2）、2.8-2.86（ｍ、1H）、3.24-3.28
（ｍ、２）、4.2-4.4（ｍ、1H）5.94（ｓ、2H）、6.29
（ｓ、1H）、6.34（ｔ、1H、Ｊ＝5.24）、6.56-6.58（A
A′BB′、2H）、7.62-7.65（AA′BB′、2H）、8.06
（ｄ、Ｊ＝5.15）、9.7（br、ｓ、1H）。
5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−
６−イルメチル〕アミノ）ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミ
ン酸 メタノール溶液中５％塩酸32ml（濃塩酸2mlをメタノー
ルで60mlに希釈して得られる）にＮ−〔４−（Ｎ′−
〔２−アセトアミド−４（3H）−オキソ−5,6,7,8−テ
トラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イルメ
チル〕−Ｎ′−ホルミルアミノ）ベンゾイル〕−Ｌ−グ
ルタミン酸ジエチル0.717g（1.3mmol）（例２と同様に
製造される）を加える。反応混合物を45℃で18時間撹拌
する。反応混合物を25℃に冷却した後、水酸化ナトリウ
ム（6N）4mlを加え、混合物を25℃で更に72時間撹拌す
る。溶液を減圧濃縮する。水20mlを加え、混合物を氷酢
酸の滴下により酸性化する。０℃で２時間放置後、固体
物を集め、Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−アミノ−４（3H）
−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピ
リミジン−６−イルメチル〕アミノ）ベンゾイル〕−Ｌ
−グルタミン酸0.485g（収率88％）を得る;mp 198℃で
分解が始まる；1 H NMR（Me2SO‐d6）δ1.86-2.1（ｍ、6H）、2.31
（ｔ、2H、Ｊ＝7.2）、2.8-2.86（ｍ、1H）、3.24-3.28
（ｍ、２）、4.2-4.4（ｍ、1H）5.94（ｓ、2H）、6.29
（ｓ、1H）、6.34（ｔ、1H、Ｊ＝5.24）、6.56-6.58（A
A′BB′、2H）、7.62-7.65（AA′BB′、2H）、8.06
（ｄ、Ｊ＝5.15）、9.7（br、ｓ、1H）。
同一生成物は、Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−ピバロイルア
ミノ−４（3H）−オキソピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン
−６−イルメチル〕−Ｎ′−ホルミルアミノ）ベンゾイ
ル〕グルタミン酸ジエチルの加水分解によっても得るこ
とができる。
ミノ−４（3H）−オキソピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン
−６−イルメチル〕−Ｎ′−ホルミルアミノ）ベンゾイ
ル〕グルタミン酸ジエチルの加水分解によっても得るこ
とができる。
一方、Ｎ′−〔４−（Ｎ−〔２−ピバロイルアミノ−４
（3H）−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−
ｄ〕ピリミジン−６−イルメチル〕−Ｎ′−ホルミルア
ミノ）ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチル1.44g
（2.4mmol）を1N水酸化ナトリウムに溶解し、溶液を25
℃で72時間撹拌する。活性炭を加え、懸濁液を撹拌し、
過する。液を氷酢酸で酸性化し、白色固体物を０℃
冷却下で30分後に集め、同一生成物0.87g（収率84％）
を得る;mp 198℃以上で徐々に分解;1R（KBr）Vmax3460-
2500（（NH及びCOOH）1695、1655、及び1600（Ｃ＝Ｏ）
cm-1；1H NMR（Me2SO‐d6）δ1.85-2.02（ｍ、6H）、2.
3（ｔ、2H、Ｊ＝7.4Hz）、2.81-2.88（ｍ、1H）、3.23-
3.32（ｍ、2H）、4.2-4.4（ｍ、1H）、5.92（ｓ、2
H）、6.34（ｔ、1H、Ｊ＝5.28Hz）、6.55-6.57（ｍ、2
H、AA′BB′）、7.61-7.64（AA′BB′、2H）、8.08
（ｄ、1H、Ｊ＝7.64Hz）、9.7（br、ｓ、1H）。
（3H）−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−
ｄ〕ピリミジン−６−イルメチル〕−Ｎ′−ホルミルア
ミノ）ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチル1.44g
（2.4mmol）を1N水酸化ナトリウムに溶解し、溶液を25
℃で72時間撹拌する。活性炭を加え、懸濁液を撹拌し、
過する。液を氷酢酸で酸性化し、白色固体物を０℃
冷却下で30分後に集め、同一生成物0.87g（収率84％）
を得る;mp 198℃以上で徐々に分解;1R（KBr）Vmax3460-
2500（（NH及びCOOH）1695、1655、及び1600（Ｃ＝Ｏ）
cm-1；1H NMR（Me2SO‐d6）δ1.85-2.02（ｍ、6H）、2.
3（ｔ、2H、Ｊ＝7.4Hz）、2.81-2.88（ｍ、1H）、3.23-
3.32（ｍ、2H）、4.2-4.4（ｍ、1H）、5.92（ｓ、2
H）、6.34（ｔ、1H、Ｊ＝5.28Hz）、6.55-6.57（ｍ、2
H、AA′BB′）、7.61-7.64（AA′BB′、2H）、8.08
（ｄ、1H、Ｊ＝7.64Hz）、9.7（br、ｓ、1H）。
例13 アセトニトリル15％及び0.1％トリエチルアミン−酢酸
溶液85％中のＮ−〔４−（Ｎ′−〔２−アミノ−４（3
H）−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−
ｄ〕ピリミジン−６−イルメチル〕アミノ）ベンゾイ
ル〕−Ｌ−グルタミン酸溶液1mg/ml（緩衝液でpH7.0に
調整）を調製する。この溶液を同一溶媒系の使用により
10mm×50cmシクロボンドＩ（Cyclobond l）逆相HPLCカ
ラムに導入する。254mmでUVモニターし、流速1.10ml/mi
nとする。
溶液85％中のＮ−〔４−（Ｎ′−〔２−アミノ−４（3
H）−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−
ｄ〕ピリミジン−６−イルメチル〕アミノ）ベンゾイ
ル〕−Ｌ−グルタミン酸溶液1mg/ml（緩衝液でpH7.0に
調整）を調製する。この溶液を同一溶媒系の使用により
10mm×50cmシクロボンドＩ（Cyclobond l）逆相HPLCカ
ラムに導入する。254mmでUVモニターし、流速1.10ml/mi
nとする。
実質上他方を含まない第一のジアステレオ異性体は保持
時間45.58分で得られるが、これを異性体“A"と称す
る。実質上第一のものを含まない第二のジアステレオ異
性体は保持時間48.32分で得られるが、これを異性体
“B"と称する。
時間45.58分で得られるが、これを異性体“A"と称す
る。実質上第一のものを含まない第二のジアステレオ異
性体は保持時間48.32分で得られるが、これを異性体
“B"と称する。
例14 10匹の雌性C3Hマウス群に腋窩領域から腹腔内にC3H乳房
腺癌細胞を接種した。試験化合物を次いでエマルファー
（Emulphor）中（0.5ml）で10日間腹腔内投与する。コ
ントロールは試験化合物投与のない同一処置をうけた。
腺癌細胞を接種した。試験化合物を次いでエマルファー
（Emulphor）中（0.5ml）で10日間腹腔内投与する。コ
ントロールは試験化合物投与のない同一処置をうけた。
Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−アミノ−４（3H）−オキソ−
5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−
６−イルメチル〕−アミノ）ベンゾイル〕−Ｌ−グルタ
ミン酸は、投与量6.25mg/kgにおいて、10例中７例の生
存例で96％の阻害率を示した。
5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−
６−イルメチル〕−アミノ）ベンゾイル〕−Ｌ−グルタ
ミン酸は、投与量6.25mg/kgにおいて、10例中７例の生
存例で96％の阻害率を示した。
6C3HEDリンパ肉腫に対しては、治療期間８日で同一化合
物に関し下記結果が得られた：投与量 阻害率 生存数 （mg/kg） 6.0 77 10/10 12.5 100 9/10 25.0 100 7/10 50.0 100 4/10 100.0 100 1/10
物に関し下記結果が得られた：投与量 阻害率 生存数 （mg/kg） 6.0 77 10/10 12.5 100 9/10 25.0 100 7/10 50.0 100 4/10 100.0 100 1/10
フロントページの続き (72)発明者 チュアン、シー アメリカ合衆国インディアナ州、インディ アナポリス、イースト、スカースデイル、 ドライブ、8521 (72)発明者 ジェームズ、エム、ハンビー アメリカ合衆国ニュージャージー州、プレ インズボロ、ラベンズ、クレスト、ドライ ブ、3802
Claims (39)
- 【請求項１】（ｉ）下記式の４（3H）−オキソ−5,6,7,
8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン類： （上記式中、 R1は水素、メチル、エチル又はR5CO−である； R2′及びR3′は水素又は同一もしくは異なるカルボン酸
保護基である； R4′は水素又はアミノ保護基である； R5は水素又は炭素原子１〜６個のアルキルである；* で示される炭素原子の配置はＬである）；及び （ii）その互変異性体 からなる群より選択される化合物。 - 【請求項２】R1が水素、R2′及びR3′の各々が水素又は
炭素原子１〜６個のアルキル、R4′が水素又は炭素原子
２〜６個のアルカノイルである、特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 - 【請求項３】R2′及びR3′の各々がエチル、R4′がアセ
チルである、特許請求の範囲第２項記載の化合物。 - 【請求項４】R2′及びR3′の各々がエチル、R4′がピバ
ロイルである、特許請求の範囲第２項記載の化合物。 - 【請求項５】、R2′、R3′及びR4′の各々が水素であ
る、特許請求の範囲第２項記載の化合物。 - 【請求項６】特許請求の範囲第５項記載の化合物のR,S
−ジアステレオ異性体。 - 【請求項７】特許請求の範囲第５項記載の化合物のS,S
−ジアステレオ異性体。 - 【請求項８】R1がホルミル、R2′及びR3′の各々が水素
又は炭素原子１〜６個のアルキル、R4′が水素又は炭素
原子２〜６個のアルカノイルである、特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 - 【請求項９】R2′及びR3′の各々がエチル、R4′がアセ
チルである、特許請求の範囲第８項記載の化合物。 - 【請求項１０】R2′及びR3′の各々がエチル、R4′がピ
バロイルである、特許請求の範囲第８項記載の化合物。 - 【請求項１１】R2′、R3′及びR4′の各々が水素であ
る、特許請求の範囲第８項記載の化合物。 - 【請求項１２】特許請求の範囲第11項記載の化合物のR,
S−ジアステレオ異性体。 - 【請求項１３】特許請求の範囲第11項記載の化合物のS,
S−ジアステレオ異性体。 - 【請求項１４】R1がアセチル、R2′及びR3′の各々が水
素又は炭素原子１〜６個のアルキル、R4′が水素又は炭
素原子２〜６個のアルカノイルである、特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 - 【請求項１５】R2′及びR3′の各々がエチル、R4′がア
チセルである、特許請求の範囲第14項記載の化合物。 - 【請求項１６】R2′及びR3′の各々がエチル、R4′がピ
バロイルである、特許請求の範囲第14項記載の化合物。 - 【請求項１７】R2′、R3′及びR4′の各々が水素であ
る、特許請求の範囲第14項記載の化合物。 - 【請求項１８】下記式の化合物： （上記式中、 R1は水素又はR5CO−である； R5は水素又は炭素原子１〜６個のアルキルである；* で示される炭素原子の配置はＬである） 及びその互変異性体の製造方法であって、 下記式の化合物： （上記式中、 R1は上記と同義である； R2及びR3は同一又は異なるカルボン酸保護基である； R4はアミノ保護基である） を加水分解することを特徴とする上記方法。
- 【請求項１９】R1が水素、R2及びR3の各々が炭素原子１
〜６個のアルキル、R4が炭素原子２〜６個のアルカノイ
ルである、特許請求の範囲第18項記載の方法。 - 【請求項２０】R2及びR3の各々がエチル、R4がアセチル
である、特許請求の範囲第19項記載の方法。 - 【請求項２１】R2及びR3の各々がエチル、R4がピバロイ
ルである、特許請求の範囲第19項記載の方法。 - 【請求項２２】R1がホルミル、R2及びR3の各々が炭素原
子１〜６個のアルキル、R4が炭素原子２〜６個のアルカ
ノイルである、特許請求の範囲第18項記載の方法。 - 【請求項２３】R2及びR3の各々がエチル、R4がアセチル
である、特許請求の範囲第22項記載の方法。 - 【請求項２４】R2及びR3の各々がエチル、R4がピバロイ
ルである、特許請求の範囲第22項記載の方法。 - 【請求項２５】R1がアセチル、R2及びR3の各々が炭素原
子１〜６個のアルキル、R4が炭素原子２〜６個のアルカ
ノイルである、特許請求の範囲第18項記載の方法。 - 【請求項２６】R2及びR3の各々がエチル、R4がアセチル
である、特許請求の範囲第25項記載の方法。 - 【請求項２７】R2及びR3の各々がエチル、R4がピバロイ
ルである、特許請求の範囲第25項記載の方法。 - 【請求項２８】（ｉ）下記式の４（3H）−オキソ−5,6,
7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン類： （上記式中、 R2′及びR3′は水素又は同一もしくは異なるカルボン酸
保護基である； R4′は水素又はアミノ保護基である； R5は水素又は炭素原子１〜６個のアルキルである；* で示される炭素原子の配置はＬである）；及び （ii）その互変異性体 からなる群より選択される化合物の製造方法であって、 下記式の化合物： （上記式中、 R2′、R3′及びR4′は前記と同義である）を式R5COOHの
酸（R5は前記と同義である）又はその反応性アシル化誘
導体で処理することを特徴とする上記方法。 - 【請求項２９】R2′、R3′、R4′及びR5の各々が水素で
ある、特許請求の範囲第28項記載の方法。 - 【請求項３０】R2′及びR3′の各々が炭素原子１〜６個
のアルキル、R4′が炭素原子２〜６個のアルカノイル、
R5が水素である、特許請求の範囲第29項記載の方法。 - 【請求項３１】（ｉ）下記式の４（3H）−オキソ−5,6,
7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン類： （上記式中、 R1は水素、メチル、エチル又はR5CO−である； R2′及びR3′は水素又は同一もしくは異なるカルボン酸
保護基である； R4′は水素又はアミノ保護基である； R5は水素又は炭素原子１〜６個のアルキルである；* で示される炭素原子の配置はＬである）；及び （ii）その互変異性体 からなる群より選択される化合物の製造方法あって、 下記式の化合物： （上記式中、R1、R2′、R3′、R4′は前記と同義であ
る） を接触還元することを特徴とする上記方法。 - 【請求項３２】R1が水素、R2′及びR3′の各々が炭素原
子１〜６個のアルキル、R4′が炭素原子２〜６個のアル
カノイルである、特許請求の範囲第31項記載の方法。 - 【請求項３３】R2′及びR3′の各々がエチル、R4′がア
セチルである、特許請求の範囲第32項記載の方法。 - 【請求項３４】R2′及びR3′の各々がエチル、R4′がピ
バロイルである、特許請求の範囲第32項記載の方法。 - 【請求項３５】R2′、R3′及びR4′の各々が水素であ
る、特許請求の範囲第31項記載の方法。 - 【請求項３６】R1がホルミル、R2′及びR3′の各々が炭
素原子１〜６個のアルキル、R4′が炭素原子２〜６個の
アルカノイルである、特許請求の範囲第31項記載の方
法。 - 【請求項３７】R2′及びR3′の各々がエチル、R4′がア
セチルである、特許請求の範囲第36項記載の方法。 - 【請求項３８】R2′及びR3′の各々がエチル、R4′がピ
バロイルである、特許請求の範囲第36項記載の方法。 - 【請求項３９】R1がホルミル、R2′、R3′及びR4′の各
々が水素である、特許請求の範囲第31項記載の方法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US87993586A | 1986-06-30 | 1986-06-30 | |
| US879935 | 1986-06-30 | ||
| US07/040,330 US4831037A (en) | 1987-04-20 | 1987-04-20 | 4 (3H)-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrido-(2,3-d)pyrimidine derivatives |
| US40330 | 1987-04-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6333379A JPS6333379A (ja) | 1988-02-13 |
| JPH07116189B2 true JPH07116189B2 (ja) | 1995-12-13 |
Family
ID=26716970
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62156387A Expired - Lifetime JPH07116189B2 (ja) | 1986-06-30 | 1987-06-23 | ４（３Ｈ）−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
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| KR (1) | KR950001017B1 (ja) |
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| AU (1) | AU594163B2 (ja) |
| CA (1) | CA1301156C (ja) |
| DE (1) | DE3769721D1 (ja) |
| DK (1) | DK172896B1 (ja) |
| EG (1) | EG18301A (ja) |
| ES (2) | ES2031894T3 (ja) |
| GR (1) | GR870943B (ja) |
| HU (1) | HU198482B (ja) |
| IE (1) | IE60038B1 (ja) |
| IL (1) | IL82896A (ja) |
| NZ (1) | NZ220871A (ja) |
| PT (1) | PT85090B (ja) |
| SU (1) | SU1581222A3 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11191662B2 (en) | 2015-11-06 | 2021-12-07 | Avent, Inc. | Ostomy device, apparatus, and system |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8625019D0 (en) * | 1986-10-18 | 1986-11-19 | Wellcome Found | Compounds |
| JP2830008B2 (ja) * | 1988-04-01 | 1998-12-02 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合ピリミジン誘導体 |
| US5223620A (en) * | 1988-04-01 | 1993-06-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pyrido[2,3-d]pyrimidine compounds useful as intermediates |
| DK172753B1 (da) * | 1988-05-25 | 1999-06-28 | Lilly Co Eli | N-(5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3--d]pyrimidin-6-yl-alkanoyl)-glutaminsyrederivater, deres anvendelse, farmaceutiske præparat |
| US4871746A (en) * | 1988-05-31 | 1989-10-03 | The Trustees Of Princeton University | N-[N-(tetrahydropyrido[2,3-D]pyrimidinylmethyl)-aminomethylbenzoyl]glutamic acid derivatives as neoplastic growth inhibitors |
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