JPH0899976A

JPH0899976A - ピラゾロピリジン化合物および該化合物を含有するアデノシン拮抗剤

Info

Publication number: JPH0899976A
Application number: JP23754394A
Authority: JP
Inventors: Yoichi Shiokawa; 洋一塩川; Atsushi Akaha; 厚赤羽; Hirohito Katayama; 博仁片山; Takafumi Mitsunaga; 孝文光長
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1994-09-30
Filing date: 1994-09-30
Publication date: 1996-04-16

Abstract

(57)【要約】【目的】アデノシン拮抗作用を有する新規なピラゾロ
ピリジン化合物を提供する。【構成】式（Ｉ）：【化１】［式中、Ｒ¹ はアリール基、およびＲ² はアシル（高
級）アルキル基、Ｎ−モノ（低級）アルキルカルバモイ
ル（低級）アルキル基、または１個以上の適当な置換基
によって置換されたアル（低級）アルキル基をそれぞれ
意味する］で示される化合物または医薬として許容され
るその塩類である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、新規なピラゾロピリ
ジン化合物及び医薬として許容されるその塩類に関す
る。詳細には、この発明は、アデノシン拮抗物質であ
り、認識増強作用、鎮痛作用、自発運動量、抗うつ作
用、脳血管拡張作用、利尿作用、強心作用、血管拡張作
用、腎血流増加作用、脂肪分解促進作用、抗喘息作用、
インシュリン分泌促進作用等の様な種々の薬理作用を有
し、従って認識増強剤、精神刺激剤、鎮痛剤、抗うつ
剤、脳循環改善剤、心不全治療剤、強心剤、降圧剤、腎
不全治療剤、利尿剤、浮腫（例えば、心性浮腫、腎性浮
腫、肝性浮腫、特発性浮腫、薬剤性浮腫、急性血管神経
性浮腫、遺伝性血管神経性浮腫、癌性腹水、妊娠性浮
腫）治療剤、抗肥満剤、抗喘息剤、気管支拡張剤、無呼
吸治療剤、痛風治療剤、高尿酸血症治療剤、乳幼児突然
死症候群（ＳＩＤＳ）治療剤、アデノシンによる免疫抑
制の改善剤、抗糖尿病剤等として有用であり、且つ血小
板凝集抑制作用を有し、従って血栓症（例えば、動脈血
栓、脳血栓）治療剤、心筋梗塞治療剤、塞栓症治療剤、
閉塞性動脈硬化症治療剤、血栓性静脈炎治療剤、脳梗塞
治療剤、一過性脳虚血治療剤、狭心症治療剤等として有
用である新規なピラゾロピリジン化合物および医薬とし
て許容されるその塩類、並びにこれらを有効成分として
含有する上記諸製剤に関するものである。

【０００２】

【発明の目的】この発明の一つの目的は、新規なピラゾ
ロピリジン化合物または医薬として許容されるその塩類
を提供することにある。この発明のもう一つの目的は、
有効成分として上記ピラゾロピリジン化合物または医薬
として許容されるその塩類を含有するアデノシン拮抗剤
を提供することにある。

【０００３】

【発明の構成】この発明の新規なピラゾロピリジン化合
物は、下記式（Ｉ）

【０００４】

【化２】

【０００５】［式中、Ｒ¹ はアリール基、およびＲ² は
アシル（高級）アルキル基、Ｎ−モノ（低級）アルキル
カルバモイル（低級）アルキル基、または１個以上の適
当な置換基によって置換されたアル（低級）アルキル基
をそれぞれ意味する］で示される化合物または医薬とし
て許容されるその塩類である。

【０００６】また、この発明の新規なアデノシン拮抗剤
は、上記ピラゾロピリジン化合物または医薬として許容
されるその塩類、および医薬として許容される担体を含
有する。

【０００７】

【発明の構成の説明】上記目的化合物（Ｉ）の医薬とし
て許容される好適な塩類は常用の無毒性の塩類であり、
その様な例としては、例えばアルカリ金属塩（例えばナ
トリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例
えばカルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム
塩、有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチ
ルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシ
ルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩
等）、有機酸塩（例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ
酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホ
ン酸塩等）、無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、リン酸塩、ヨウ化水素酸塩等）、アミノ酸との
塩（例えばアルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミ
ン酸塩等）等が含まれる。この明細書の上記及び後記の
説明において、この発明の範囲内に包含される種々の定
義の好適な例及び具体例を、以下詳細に説明する。

【０００８】好適な「アリール基」としては、フェニ
ル、トリル、キシリル、ナフチル等が挙げられ、それら
の中で特に好ましいものとしてはフェニルが挙げられ
る。上記「アシル（高級）アルキル」中の好適な「アシ
ル部分」としては、低級アルカノイル（例えば、ホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、オキサリ
ル、スクシニル等）；カルボキシ；保護されたカルボキ
シ等が挙げられる。

【０００９】このうち、上記保護されたカルボキシの好
適な例としては、例えばエステル化されたカルボキシ
［例えば、低級アルコキシカルボニル（例えば、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、１−シクロプロピルエトキシカルボニル、イソプ
ロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第三級ブト
キシカルボニル等）等］；アミド化されたカルボキシ
（例えば、カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−
ジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイ
ル、Ｎ−ブチル−Ｎ−第三級ブチルカルバモイル、Ｎ，
Ｎ−ジペンチルカルバモイル、Ｎ−ペンチル−Ｎ−ヘキ
シルカルバモイル、１−アジリジニルカルボニル、１−
アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニ
ル、ピペリジノカルボニル等）等が挙げられる。

【００１０】上記「アシル（高級）アルキル」中の「高
級アルキル部分」としては、炭素原子数５個以上のアル
キル（例えばペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、ノニル、デシル等）が挙げられる。上記「アシル
（高級）アルキル」中の好適な例としては、例えばエト
キシカルボニルオクチル、エトキシカルボニルヘプチ
ル、エトキシカルボニルヘキシル、エトキシカルボニル
ペンチル、カルボキシオクチル、カルボキシヘプチル、
カルボキシヘキシル、カルボキシペンチル等が挙げられ
る。

【００１１】上記「Ｎ−モノ（低級）アルキルカルバモ
イル（低級）アルキル基」中の好適な「（低級）アルキ
ル部分」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第
三級ブチル等が挙げられる。

【００１２】上記「Ｎ−モノ（低級）アルキルカルバモ
イル（低級）アルキル基」中の好適な「カルバモイル
（低級）アルキル部分」としては、例えばカルバモイル
メチル、２−カルバモイルエチル、３−カルバモイルプ
ロピル、２−カルバモイル−１−メチルエチル、４−カ
ルバモイルブチル、１−カルバモイルメチル−１−メチ
ルエチル等が挙げられる。

【００１３】上記「Ｎ−モノ（低級）アルキルカルバモ
イル（低級）アルキル基」の好適な例としては、Ｎ−メ
チルカルバモイルメチル、Ｎ−メチルカルバモイルエチ
ル、Ｎ−メチルカルバモイルプロピル、Ｎ−メチルカル
バモイルブチル、Ｎ−エチルカルバモイルメチル、Ｎ−
エチルカルバモイルエチル、Ｎ−エチルカルバモイルプ
ロピル、Ｎ−エチルカルバモイルブチル等が挙げられ
る。

【００１４】上記「１個以上の適当な置換基によって置
換されたアル（低級）アルキル基」の「適当な置換基」
の好適な例としては、ヒドロキシ、ハロゲン（塩素、臭
素、フッ素、ヨウ素）、低級アルコキシ（例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、１−シクロプロピルエトキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、第三級ブトキシ等）、
上記アシル、シアノ等が挙げられる。

【００１５】上記「１個以上の適当な置換基によって置
換されたアル（低級）アルキル基」中の「アル（低級）
アルキル部分」の好適な例としては、フェニル（低級）
アルキル（例えばベンジル、フェネチル、フェニルプロ
ピル等）、ナフチル（低級）アルキル（例えばナフチル
メチル、ナフチルエチル、ナフチルプロピル等）等が挙
げられる。

【００１６】上記「１個以上の適当な置換基によって置
換されたアル（低級）アルキル基」の好適な例として
は、シアノベンジル、シアノフェネチル、シアノナフチ
ルメチル、カルバモイルベンジル、カルバモイルフェネ
チル、カルバモイルナフチルメチル、フェニルプロピル
等が挙げられる。この発明の目的化合物（Ｉ）の製造法
を以下に詳述する。製造法１

【００１７】

【化３】

【００１８】（式中、Ｒ¹ およびＲ² は前に定義した通
りであり、Ｘは上述したハロゲンである）。

【００１９】この反応は、脱ハロゲン化水素剤、もしく
は水素化ナトリウム等の活性化剤の存在下に、化合物
（II）またはその塩類を化合物（III ）と反応させるも
のである。詳細には、後述する実施例１、３、５および
７を参照すればよい。なお、上記出発物質（II）の製造
法は、特開平２−２４３６８９に記載の製造法６を参照
すればよい。

【００２０】製造法２

【００２１】

【化４】

【００２２】（式中、Ｒ¹ は前に定義した通りであり、
Ｒ² _aは高級アルキレン基、Ｒ³ は保護されたカルボキシ
をそれぞれ表す）。

【００２３】化合物（V ）またはその塩類は、化合物
（IV）またはその塩類を、そのカルボキシ保護基の脱離
反応に付すことにより得られる。詳細には、後述する実
施例２および６を参照すればよい。化合物（IV）及び
（V ）の好適な塩類としては化合物（Ｉ）の塩類と同じ
ものが挙げられる。

【００２４】この反応は通常、通常加水分解、還元等の
様な常法によって行われる。（ｉ）加水分解：加水分解は、酸または塩基の存在下に
行うのが好ましい。好適な塩基としては、上述した塩基
（例えば水酸化ナトリウム等）が挙げられる。好適な酸
としては、有機酸（例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、
トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸等）及び無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、
硫酸、リン酸等）等が挙げられる。

【００２５】トリハロ酢酸（例えばトリクロロ酢酸、ト
リフルオロ酢酸等）等の様なルイス酸を用いた酸性加水
分解は、通常例えば陽イオン捕捉剤（例えばフェノー
ル、アニソール等）の添加によって促進される。

【００２６】この反応は通常、水、塩化メチレン、アル
コール（例えばメタノール、エタノール等）、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、アセトン等の様な反応に悪影
響を及ぼさない常用の溶媒中、またはそれらの混合物中
で行なわれる。液状の塩基または酸も溶媒として使用す
ることができる。反応温度は特に限定されず、通常冷却
下ないし加熱下に行なわれる。

【００２７】(ii)還元：還元方法は、化学還元及び接触
還元等の常法に従って行なわれる。上記化学還元に用い
られる好適な還元剤は、金属（例えば亜鉛、亜鉛アマル
ガム等）またはクロム化合物塩（例えば塩化第一クロ
ム、酢酸第一クロム等）と、有機酸（例えばギ酸、酢
酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸）または無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸等）
とを組合せたものである。

【００２８】また、上記接触還元に用いられる好適な触
媒としては、パラジウム系触媒（例えばパラジウム海
綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム−炭、
コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラ
ジウム−炭酸バリウム、水酸化パラジウム−炭等）、ニ
ッケル系触媒（例えば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラ
ネーニッケル等）、白金系触媒（白金板、白金海綿、白
金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等）等の様な常
用の触媒が挙げられる。この還元は、中性付近で反応を
行うのが好ましい。

【００２９】この反応は、通常水、アルコール（例えば
メタノール、エタノール、プロパノール等）、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、酢酸、緩衝溶液（例えばリン
酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液等）等の様な反応に悪影響を
及ぼさない常用の溶媒中、またはそれらの混合物中で行
なわれる。

【００３０】反応温度は特に限定されないが、通常冷却
下ないし加熱下に行なわれる。脱離反応は、脱離すべき
カルボキシ保護基の種類によって選択することができ
る。製造法３

【００３１】

【化５】

【００３２】（式中、Ｒ¹ は前に定義した通りであり、
Ｒ² _bはアル（低級）アルキレン基、Ｒ⁴ は低級アルキル
基をそれぞれ意味する）。

【００３３】化合物（VIII）またはその塩類は、化合物
（VI）またはその塩類を化合物(VII）と反応させること
によって製造することができる。詳細には、後述する実
施例８を参照すればよい。製造法４

【００３４】

【化６】

【００３５】（式中、Ｒ¹ は前に定義した通りであり、
Ｒ² _cはアル（低級）アルキレン基である）。

【００３６】この反応は、酸によるニトリル化合物（I
X）のケン化反応によって酸アミド化合物（X ）または
その塩類を製造しようとするものである。具体的には、
ニトリル化合物（IX）またはその塩類に濃い酸を加えて
短時間ゆるやかに加温した後、このケン化反応を途中で
やめることにより、所望の酸アミド化合物（X ）または
その塩類を得る反応である。その他に、上記ニトリル化
合物を冷濃硫酸や塩酸等に溶解したり、該溶液に氷酢酸
を加えたり、あるいはこれらに氷塊を注意深く加えて薄
めたりすることによっても所望の酸アミド化合物を得る
ことができる。詳細には、後述する実施例４を参照すれ
ばよい。上記目的化合物（Ｉ）および医薬として許容さ
れるその塩類は水に対する溶解性に優れており、医薬製
剤の製造に便利である。

【００３７】目的化合物（Ｉ）の有用性を明らかにする
ため、この発明の代表的な化合物について、アデノシン
拮抗作用を測定した結果を以下に示す。［Ｉ］試験方法：体重５００〜６５０ｇの雄性ハートレ
ー系モルモット（２匹）を使用し、放血により屠殺した
後、心臓を摘出した。心房標本を作製した後、２７〜３
０℃に維持し、９５％Ｏ₂ −５％ＣＯ₂ からなる混合ガ
スを通気したタイロード液５０ｍＬを含むマグヌス層に
心房を懸垂した。心房標本の収縮力は張力トランスジュ
ーサーにより測定し、標本に０．４〜０．６ｇの緊張を
加えた。収縮力が一定になった後、各種濃度の試験化合
物とアデノシン（１×１０^-5Ｍ）を添加し、アデノシン
により惹起した負の変力作用の阻害効果を指標にアデノ
シン拮抗作用を求めた。

【００３８】［II］試験化合物：後述する実施例２の化
合物３−｛２−（７−カルボキシヘプチル）−３−オキソ−
２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル｝−２−フェニ
ルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン

【００３９】［III ］試験結果１×１０^-8（Ｍ）で９７．６％のアデノシン拮抗作用が
見られた。治療に当たっては、この発明の目的化合物
（Ｉ）及び医薬として許容されるその塩類は、経口投
与、非経口投与および外用投与に適した有機固体状もし
くは無機固体状、または液状賦形剤の様な医薬として許
容される担体と混合して、上記化合物を有効成分として
含有する常用の医薬製剤の形で使用される。上記医薬製
剤は、錠剤、顆粒、粉末、カプセルの様な固体状であっ
ても、あるいは溶液、懸濁液、シロップ、エマルジョ
ン、レモネード等の様な液状であってもよい。

【００４０】必要に応じて上記製剤中に、助剤、安定
剤、湿潤剤およびその他の通常使用される添加剤（例え
ば乳糖、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、ステアリン
酸マグネシウム、白土、ショ糖、トウモロコシデンプ
ン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オ
リーブ油、カカオ脂、エチレングリコール等）等が含ま
れていてもよい。

【００４１】この発明の化合物（Ｉ）の投与量は、患者
の年齢や体重、患者の症状、疾患の種類、剤型の種類、
投与方法、用いられる化合物（Ｉ）の種類等を考慮して
適宜決定されるものであるが、通常１回当たりの投与量
で１ｍｇ，５ｍｇ，１０ｍｇ，２０ｍｇを使用すればよ
く、１日当たりの投与量で、１ｍｇと約１０００ｍｇの
間の量またはそれ以上の量を投与することもできる。以
下、この発明を実施例に従ってさらに詳細に説明する。

【００４２】実施例１３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−
イル）−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
（３７１ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（１０ｍｌ）懸濁液に、６０％水素化ナト
リウム（５６．８ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）を０℃で加
えた。３０分後、同一温度で、この混液に８−ブロモ−
ｎ−オクタン酸エチル（３５６ｍｇ，１．４２ｍｍｏ
ｌ）を滴下しながら加えた。この混液を室温まで戻した
後、６０℃で２時間加熱した。

【００４３】得られた反応混液を氷水（１００ｍｌ）中
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３０ｍｌ×２回）。抽
出液を合わせてブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた
粗製物をシリカゲル（ＳｉＯ ₂ ：１０ｇ）充填のカラム
クロマトグラフィー（溶出液：塩化メチレン）にかけて
精製すると、油状物として３−｛２−（７−エトキシカ
ルボニルヘプチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピ
リダジン−６−イル｝−２−フェニルピラゾロ［１，５
−ａ］ピリジン（４８０ｍｇ）が得られた。ＭＳ：458 （M⁺¹ ）ＩＲ（フィルム）：3060, 2930, 2850, 1725, 1660, 16
30, 1590,1530, 1495 cm^-1 ＮＭＲ（CDCl₃,δ）：1.25 (3H,t,J=7.1Hz), 1.31-2.00
(10H,m),2.29 (2H, t, J=7.4Hz), 4.12 (2H, q, J=7.1
Hz),4.26 (2H, t, J=7.4Hz), 6.76 (1H, d, J=9.6Hz),
6.95 (1H, t, J=6.9Hz), 7.00 (1H, d, J=9.6Hz),7.32
(1H, dd, J=6.9, 8.9Hz), 7.43-7.47 (3H,m),7.59-7.62
(2H, m), 7.97 (1H, d, J=8.9Hz), 8.53(1H, d, J=6.9
Hz)

【００４４】実施例２３−｛２−（７−エトキシカルボニルヘプチル）−３−
オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル｝−２
−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４２０ｍ
ｇ，０．９１７ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム
（１．１ｍｌ，１．１ｍｍｏｌ）の、メタノール溶液を
２時間加熱還流した。メタノールを減圧下で留去して得
られた残渣に、水（１０ｍｌ）および１Ｎ塩酸を加えた
後、塩化メチレンで抽出した（２０ｍｌ×２回）。抽出
液を合わせてブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた粗
製物をエタノールと酢酸エチルの混液で再結晶すると、
黄色結晶の３−｛２−（７−カルボキシヘプチル）−３
−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル｝−
２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２６
８．８ｍｇ）が得られた。ｍｐ：141-142 ℃ ＩＲ（ヌジョール）：1700, 1640, 1575, 1530, 1500 c
m^-1 ＮＭＲ（DMSO-d₆,δ）：1.31 (6H, brd s), 1.41-1.56
(2H,m),1.60-1.86 (2H,m), 2.20 (2H,t,J=7.2Hz), 4.13
(2H,t, J=7.0Hz), 6.87 (1H,d,J=9.6Hz), 7.08 (1H,t,
J=6.9Hz), 7.10 (1H,d,J=9.6Hz), 7.40-7.51 (4H,m),7.
58-7.69 (2H,m), 7.96 (1H,d,J=6.9Hz), 8.86 (1H,d, J
=8.2Hz) 元素分析：C₂₅H₂₆N₄O₃として計算値（％）：C 69.75, H 6.09, N 13.0 実測値（％）：C 69.35, H 6.12, N 12.74

【００４５】実施例３３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−
イル）−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
（１．０ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（１０ｍｌ）懸濁液に、６０％水素化ナトリ
ウム（０．２０ｇ，５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。３０
分後、同一温度で、この混液に４−シアノベンジルブロ
ミド（０．８１６ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）を滴下しなが
ら加えた後、更に３０分間攪拌した。この混液を氷水中
に注いだ後、テトラヒドロフランと酢酸エチルで抽出し
た。得られた有機層を分離した後、水とブラインで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して
得られた粗製物を酢酸エチルで再結晶すると、３−｛２
−（４−シアノベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒ
ドロピリダジン−６−イル｝−２−フェニルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリジン（１．００ｇ，７１．４％）が
得られた。ｍｐ：226 ℃ Ｍａｓｓ：404 （M⁺¹ ）ＩＲ（ヌジョール）：2225, 1665, 1630, 1590, 1525 c
m^-1 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆,δ）：5.435 (2H, s), 6.959 (1
H, d, J=9.67Hz), 7.034-7.173 (1H,m), 7.148 (1H,d,J
=9.67Hz),7.376 (1H, t, J=8.93Hz), 7.458-7.626 (8H,
m), 7.740(1H, d, J=8.68Hz), 7.870 (1H, d, J=8.27H
z), 8.817(1H, d, J=6.94Hz)

【００４６】実施例４３−｛２−（４−シアノベンジル）−３−オキソ−２，
３−ジヒドロピリダジン−６−イル｝−２−フェニルピ
ラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５００ｍｇ，１．２４
ｍｍｏｌ）の７０％硫酸（５ｍｌ）溶液を１００℃まで
加熱した後、４０分間攪拌した。この混液を氷水中に注
いだ後、テトラヒドロフランと酢酸エチルで抽出した。
得られた有機層を分離した後、水とブラインで洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得ら
れた粗製物を酢酸エチルで再結晶すると、３−｛２−
（４−カルバモイルベンジル）−３−オキソ−２，３−
ジヒドロピリダジン−６−イル｝−２−フェニルピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリジンが得られた。ｍｐ：230 ℃ Ｍａｓｓ：422 （M⁺¹ ）ＩＲ（ヌジョール）：3375, 3175, 1735, 1665, 1650,
1615, 1590,1570, 1530 cm^-1 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆,δ）：5.394 (2H,m), 6.940 (1
H,d,J=9.66Hz), 7.029-7.137(1H,m), 7.113(1H,d,J=9.6
6Hz),7.291-7.490 (7H,m), 7.578-7.700(3H,m), 7.897
(1H,d,J=8.27Hz), 7.993 (1H,s), 8.810 (1H,d,J=6.9H
z)

【００４７】実施例５３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−
イル）−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
（１．３２ｇ，４．５８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（７ｍｌ）懸濁液に、６０％水素化ナトリ
ウム（２０２ｍｇ，５．０４ｍｍｏｌ）を０℃で加え
た。３０分後、同一温度で、この混液に６−ブロモ−ｎ
−ヘキサン酸エチル（１．１７ｇ，５．０４ｍｍｏｌ）
を滴下しながら加えた。この混液を室温まで戻した後、
５０〜６０℃で２時間加熱した。

【００４８】得られた反応混液を水（５０ｍｌ）中に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した（３０ｍｌ×２回）。抽出液
を合わせてブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた粗製
物をシリカゲル（ＳｉＯ₂ ：２０ｇ）充填のカラムクロ
マトグラフィー［溶出液：塩化メチレンと酢酸エチルの
混液（１０：１）］にかけて精製すると、油状物として
３−｛２−（５−エトキシカルボニルペンチル）−３−
オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル｝−２
−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．４７
ｇ）が得られた。ＭＳ：430 （M⁺¹ ）ＩＲ（フィルム）：3040, 2925, 2850, 1730, 1660, 16
30, 1590,1525 cm^-1 ＮＭＲ（CDCl₃,δ）：1.25 (3H,t,J=7.1Hz), 1.44-2.05
(6H,m),2.34 (2H, t, J=7.4Hz), 4.12 (2H,q,J=7.1H
z), 4.27(2H, t, J=7.4Hz), 6.76 (1H,d,J=9.6Hz), 6.9
2 (1H,dt, J=1.3, 6.9Hz), 7.00 (1H,d,J=9.6Hz), 7.33
(1H,dd, J=6.9, 8.9Hz), 7.44-7.47(3H,m),7.59-7.64
(2H,m), 7.97 (1H, d, J=8.9Hz), 8.53 (1H, d, J=6.9H
z)

【００４９】実施例６３−｛２−（５−エトキシカルボニルペンチル）−３−
オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル｝−２
−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．４２
ｇ，３．３０ｍｍｏｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム（３．
９６ｍｌ，３．９６ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍｌ）
混液を２．５時間加熱還流した。メタノールを減圧下で
留去した後、得られた残渣を１Ｎ塩酸（２０ｍｌ）と塩
化メチレン（３０ｍｌ）の間で分配させた。塩化メチレ
ン（３０ｍｌ）で更に抽出した後、抽出液を合わせて水
（１０ｍｌ）で洗浄した。これを硫酸マグネシウムで乾
燥させた後、溶媒を減圧留去して得られた粗製物をエタ
ノールと酢酸エチルの混液で再結晶すると、３−｛２−
（５−カルボキシペンチル）−３−オキソ−２，３−ジ
ヒドロピリダジン−６−イル｝−２−フェニルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリジンが得られた。ｍｐ：171-172 ℃ ＩＲ（ヌジョール）：1700, 1640, 1570, 1530, 1495 c
m^-1 ＮＭＲ（DMSO-d₆,δ）：1.43-1.56 (2H ,m), 1.66-1.79
(2H, m),1.88-2.05 (2H,m), 2.39 (2H,t,J=7.3Hz), 4.
28 (2H,t,J=7.3Hz), 6.81 (1H,d,J=9.6Hz), 6.92 (1H,d
t,J=13.69Hz), 7.00 (1H,d,J=9.6Hz), 7.33 (1H,dd,J=
6.9,8.9Hz), 7.43-7.47 (3H,m), 7.58-7.63 (2H,m), 7.
97(1H,d,J=8.9Hz), 8.55 (1H,d,J= 6.9Hz) 元素分析：C₂₃H₂₂N₄O₃として計算値（％）：C 68.64, H 5.51, N 13.92 実測値（％）：C 68.79, H 5.53, N 13.93

【００５０】実施例７３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−
イル）−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
（１．０２ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム
（鉱油の６０％懸濁液、１５６ｍｇ，３．８９ｍｍｏ
ｌ）を２〜３℃で加えた後、同一温度で更に１時間攪拌
した。次にこの混液に、１−クロロプロピルベンゼン
（８２０ｍｇ，５．３１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（５ｍｌ）溶液を５〜１０℃で滴下しなが
ら加えた後、１１０℃で２０分間加熱した。

【００５１】この反応混液を氷水（１００ｍｌ）中に注
ぎ、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル
（２０ｍｌ）で更に抽出した後、抽出液を合わせて水
（５０ｍｌ）とブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。これ
を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して
得られた粗製物をシリカゲル（３４ｇ）充填のカラムク
ロマトグラフィー［溶出液：トルエンと酢酸エチルの混
液（１０：１）］にかけて精製すると、３−｛２−（１
−フェニルプロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ
ピリダジン−６−イル｝−２−フェニルピラゾロ［１，
５−ａ］ピリジン（１．２４ｇ）が得られた。ｍｐ：151-152 ℃（EtOAC-IPE ）ＩＲ（ヌジョール）：1660, 1585, 1520 cm^-1 ＮＭＲ（CDCl₃,δ）：1.02 (3H,t,J=7.3Hz), 2.21-2.50
(2H,m),6.26 (1H,t,J=7.8Hz), 6.75 (1H,d,J=9.6Hz),
6.91(1H,t,J=6.9Hz), 6.94 (1H,d,J=9.6Hz), 7.19 (1H,
t,J=7.0Hz), 7.32-7.61 (1H,m), 8.50 (1H,d,J=7.0Hz) 元素分析：C₂₆H₂₂N₄O として計算値（％）：C 76.83, H 5.45, N 13.78 実測値（％）：C 76.52, H 5.16, N 13.67

【００５２】実施例８実施例１および実施例２と実質的に同じ方法で得られた
３−｛２−（２−カルボキシエチル）−３−オキソ−
２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル｝−２−フェニ
ルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．３６ｇ）の塩
化メチレン（３ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（０．３ｍ
ｌ）を室温下で加えた後、同一温度で１時間攪拌した。
溶媒を減圧留去して得られた残渣を塩化メチレン（２ｍ
ｌ）に溶解した。この溶液を４０％メチルアミン溶液
（２ｍｌ）に０℃で滴下しながら加え、同一温度で１時
間攪拌した後、水（２０ｍｌ）と塩化メチレン（２０ｍ
ｌ）の間で分配させた。得られた抽出液をブライン（２
０ｍｌ）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を減圧留去して得られた残渣をエタノールで再結晶す
ると、３−｛２−（Ｎ−メチルカルバモイルエチル）−
３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル｝
−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．
３１ｇ）の結晶が得られた。ｍｐ：208-209 ℃ ＭＳ：373 （M⁺¹ ）ＩＲ（ヌジョール）：3310, 1665, 1640, 1590, 1560,
1525 cm^-1 ＮＭＲ（CDCl₃,δ）：2.79 (3H, d, J=4.8Hz), 2.85 (2
H, t, J=6.9Hz), 4.59 (2H,t,J=6.9Hz), 6.37 (1H,brd
s),6.75 (1H,d,J=9.7Hz), 6.93 (1H,dt,J=6.9Hz), 7.03
(1H,d,J=9.7Hz), 7.35 (1H,dd,J=9.0, 6.9Hz), 7.44-7.
48 (3H,m), 7.58-7.63 (2H,m), 8.07 (1H,d,J=9.0Hz),
8.52 (1H,d,J=6.9Hz) 元素分析：C₂₁H₁₉N₅O₂として計算値（％）：C 67.54, H 5.13, N 18.76 実測値（％）：C 67.57, H 5.15, N 18.63

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/50 ＡＢＮＡＢＰＡＢＵＡＣＢＡＣＤＡＣＦＡＣＮＡＣＶＡＣＸＡＤＭＡＤＰＡＥＤ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）：【化１】［式中、Ｒ¹ はアリール基、およびＲ² はアシル（高
級）アルキル基、Ｎ−モノ（低級）アルキルカルバモイ
ル（低級）アルキル基、または１個以上の適当な置換基
によって置換されたアル（低級）アルキル基をそれぞれ
意味する］で示されるピラゾロピリジン化合物または医
薬として許容されるその塩類。
【請求項２】請求項１に記載の化合物または医薬とし
て許容されるその塩類、および医薬として許容される担
体を含有することを特徴とするアデノシン拮抗剤。