PL182361B1 - Pochodne 6-metoksy-1H-benzotriazolo-5-karboksyamidu, sposoby ich wytwarzaniai kompozycje farmaceutyczne zawierajace te pochodne PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Abstract

1. Pochodna 6-metoksy-1H-benzotriazolo-5-karboksyamidu o wzorze (I) w którym R1 oznacza grupe etylowa lub cyklopropylometylowa, R2 oznacza atom wodoru albo grupe metylowa lub grupe etylowa, n oznacza 1,2 lub 3, a linia falista( ~ ~ ~ ) oznacza, ze konfiguracja podstawników przy atomie wegla zwiazana z atomem azotu w ugrupowaniu ami- dowym jest RS, R lub S, albo jej farmaceutycznie dozwolona kwasna sól addycyjna. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Dziedzina techniki, do której wynalazek należy.

Wynalazek niniejszy dotyczy nowych pochodnych 6-metoksy-lH-benzotriazolo-5karboksyamidu, charakteryzujących się wykazywaniem jednocześnie doskonałego działania przeciwwymiotnego i aktywności polegającej na wzmaganiu czynności ruchowej przewodu żołądkowo-jelitowego, a zarazem tym, że są mniej aktywne pod względem tłumienia czynności ośrodkowego układu nerwowego (CNS). Bardziej szczegółowo, wynalazek dotyczy pochodnych 6-metoksy-lH-benzotriazolo-5-karboksyamidu, w przypadku których atom azotu w ugrupowaniu amidowym (-CONH-) jest podstawiony grupą azacykloalkan-3-ylową, podstawioną w pozycji 1, o pierścieniu 7-, 8- lub 9-członowym, a także sposobów wytwarzania tych związków, kompozycji farmaceutycznych zawierających te związki i nowych związków pośrednich.

Dotychczasowy stan techniki. '

W JP-A 104572/1990 ujawniono, że związki o poniższym wzorze [A] wykazują aktywność polegającą na wzmaganiu czynności ruchowej przewodu żołądkowo-jelitowego i są użyteczne jako środki przeciwwymiotne lub jako środki wzmagające czynność ruchową przewodu żołądkowo-pokarmowego:

[AJ

W powyższym wzorze [A]:

Rj oznacza niższągrupę alkilową albo ewentualnie podstawionągrupę arylo(nisko)alkilową;

R₂ oznacza grupę hydroksylową, grupę alkoksylową, grupę alkenyloksylową, grupę cykloalkiloksylową lub podstawioną grupę alkoksylową (przy czym podstawnikiem może być chlorowiec, grupa hydroksylowa lub grupa okso);

R₃ oznacza grupę aminową, dwupodstawioną grupę aminową lub grupę acyloaminową;

R^ oznacza chlorowiec, albo R₃ i R₄ mogą razem tworzyć ugrupowanie -NH-N=N-;

R_s oznacza wodór lub niższą grupę alkilową;

X oznacza wiązanie pojedyncze lub niższą grupę alkilenową;

Y oznacza wiązanie pojedyncze lub -CH₂-, -0-, -S-, -SO-, -SO₂- albo grupę o wzorze -NR₆-, w którym R₆ oznacza niższą grupę alkilową lub ewentualnie podstwioną grupę arylo(nisko)alkilową; albo razem z Rj może tworzyć grupę etylenową; n oznacza 0 lub 1; oraz linia przerywana oznacza wiązanie podwójne, które może występować wtedy, gdy Y oznacza -CH₂-, a n oznacza 0, z tym, że:

182 361 (i) w przypadku, gdy Y oznacza -NR^- lub wiązanie pojedyncze, wtedy n oznacza 0;

(ii) w przypadku, gdy Y oznacza -0-, wtedy n oznacza 1;

(iii) w przypadku, gdy Y oznacza wiązanie pojedyncze lub -CH₂-, a n oznacza 0, wtedy R[ oznacza ewentualnie podstawioną grupę arylo(nisko)alkilową, oraz (iv) w przypadku, gdy n oznacza 0, wtedy X oznacza niższą grupę alkilenową.

Jednakże, we wspomnianym dokumencie JP-A-104572/1990 brak jest konkretnego ujawnienia dotyczącego związków według niniejszego wynalazku, jakie przedstawia podany w dalszej części niniejszego opisu wzór (I), w którym występuje jednocześnie szkielet 1Hbenzotriazolu oraz zawierający azot 7-, 8- lub 9-członowy pierścień alifatyczny, a zwłaszcza dotyczącego odpowiednich związków optycznie czynnych i właściwości farmakologicznych tych związków optycznie czynnych.

W JP-A-83737/1977 ujawniono, że związki o poniższym wzorze [B] wykazująwysokąaktywność polegającą na osłabianiu odruchu warunkowego unikania, wywołanej apomorfiną reakcji stereotypowego zachowania się i wywołanego metamfetaminą stereotypowego zachowania się, dzięki czemu sąużyteczne jako środki tłumiące czynność CNS, a zwłaszcza jako leki antypsychotyczne:

A—CONH

[B]

W powyższym wzorze [B]:

A-CO oznacza grupę 4-amino-5-chloro-2-metoksybenzoilową, grupę 5-etylosulfonylo2-metoksybenzoilową lub grupę 2-metoksy-4,5-azoimidobenzoilową;

B oznacza grupę allilową lub ewentualnie podstawioną grupę benzylową; oraz m oznacza 1 lub 2.

Następnie, w JP-A-100473/1977 ujawniono związki o poniższym wzorze [C]:

w którym

R¹ oznacza niższą grupę alkoksylową;

R² oznacza ewentualnie podstawioną grupę benzylową, oraz m oznacza 1 lub 2.

Jednakże, w związkach tych, przedstawionych powyższymi wzorami [B] lub [C], pierścień związany z ugrupowaniem amidowym (-CONH-) jest 5- lub 6-członowy, a atom azotu tworzący pierścień jest podstawiony grupąallilową lub benzylową, i pod tym właśnie względem związki te różnią się swą budową od budowy związków objętych podanym w dalszej części niniejszego opisu wzorem (I) według niniejszego wynalazku. Ponadto, także aktywność farmakologiczna tamtych związków różni się od aktywności związków według niniejszego wynalazku

Z drugiej strony, 4-amino-5-chloro-N-[2-dietyloamino)etylo]-2-metoksybenzamid [nazwa międzynarodowa: Metoclopramide, patrz : Merck Index, wyd. 1Ϊ, 6063 (1989)] znany

182 361 jest z tego, że wykazuje jednocześnie działanie przeciwwymiotne i aktywność polegającą na wzmaganiu czynności ruchowej przewodu żołądkowo-jelitowego i ze jest stosowany od dawna w leczeniu i zapobieganiu zaburzeniom czynnościowym przewodu żołądkowo-jelitowego, towarzyszącym rozmaitym chorobom i zabiegom terapeutycznym stanowiąc środek wzmagający czynność ruchowąprzewodu żołądkowo-jelitowego. Jednakże, metoklopramid odznacza się także aktywnością polegającą na tłumieniu czynności CNS (wywodzącą się z jego aktywności antygonistycznej w stosunku do receptora dopaminy D₂), co stanowi wadę z punktu widzenia jego stosowalności klinicznej. Równolegle ze wzmagającą się złożonością warunków życia w społeczeństwie ludzkim i zwiększającą się populacją ludzi starzejących się, wzrasta liczba chorych cierpiących na objawy towarzyszące zaburzeniu czynności przewodu żołądkowojelitowego. Toteż, konieczność leczenia tych chorób wywołuje potrzebę opracowania związku lub związków, które by były mniej aktywne pod względem tłumienia czynności CNS, z jednoczesnym wykazywaniem doskonałego działania przeciwwymiotnego i aktywności polegającej na wzmaganiu czynności ruchowej przewodu żołądkowo-jelitowego.

Ujawnienie istoty wynalazku.

Przeprowadzono wyczerpujące badania w tym zakresie i w ich wyniku stwierdzono, że pochodne 6-metoksy-lH-bnenzotriazol-5-karboksyamidu, w przypadku których atom azotu w ugrupowaniu amidowym (-CONH-) jest podstawiony grupą azacykloalkan-3-ylową, podstawioną w pozycji 1 i o pierścieniu 7-, 8- lub 9-członowym, a w szczególności pochodne (R)-6-metoksy-lH-benzotriazolo-5-karboksyamidu, o konfiguracji R, odznaczają się, jednocześnie doskonałym działaniem przeciwwymiotnym i aktywnościąpolegającąna wzmaganiu czynności ruchowej przewodu żołądkowo-jelitowego, a mimo to wykazują zaskakująco małą aktywność jeśli chodzi i tłumienie czynności CNS. W ten sposób niniejszy wynalazek został dopracowany.

Celem niniejszego wynalazku jest zapewnienie nowych pochodnych 6-metoksy-lHbenzotriazolo-5-karboksyamidu, a w szczególności pochodnych (R)-6-metoksy-lH-benzotriazolo-5-karboksyamidu o konfiguracji R, które odznaczałyby się, jednocześnie, doskonałym działaniem przeciwwymiotnym i aktywnościąpolegającąna wzmaganiu czynności ruchowej przewodu żołądkowo-jelitowego.

Innym celem niniejszego wynalazku jest zapewnienie sposobów wytwarzania wspomnianych związków.

Następnym celem wynalazku jest zapewnienie kompozycji farmaceutycznych zawierających wspomniane związki.

Jeszcze innym celem wynalazku jest zapewnienie nowych związków pośrednich, przydatnych przy wytwarzaniu związków według wynalazku.

Te i inne cele i zalety wynalazku powinny stać się oczywiście dla fachowców w tej dziedzinie wiedzy po lekturze następującego opisu.

Zgodnie z powyższym, wynalazek dotyczy pochodnych 6-metoksy-lH-benzotraizolo-5karboksyamidu o poniższym wzorze (I), ich farmaceutycznie dozwolonych kwaśnych soli addycyjnych i kompozycji farmaceutycznych zawierających te związki:

W powyższym wzorze (I) R^l oznacza grupę etylową lub grupę cyklopropylometylową; R² oznacza atom wodoru, grupę metylową lub grupę etylową; n oznacza 1, 2 lub 3, a linia falista

182 361 (---) oznacza, że konfiguracja podstawników przy atomie węgla związanym z atomem azotu w ugrupowaniu amidowym ma charakter racemiczny (RS) lub optycznie czynny (R lub S).

Wynalazek dotyczy także związków po poniższym wzorze (II):

i ich kwaśnych soli addycyjnych, przydatnych jako związki pośrednie przy wytwarzaniu związków o wzorze (I), w którym R² oznacza atom wodoru.

W powyższym wzorze (II) R³ oznacza grupę zabezpieczającągrupę aminową, a R¹, n i linia falista mają takie samo znaczenie, jakie podane odnośnie do wzoru (I).

Wynalazek w dalszym ciągu dotyczy związków pośrednich o poniższym wzorze (IV):

(CH₂)_n h₂n^/ Ί

R¹ i ich kwaśnych soli addycyjnych, przydatnych przy wytwarzaniu związków o wzorze (I) według niniejszego wynalazku.

W powyższym wzorze (IV) R¹, n i linia falista majątakie samo znaczenie, jakie podano odnośnie do wzoru (I).

W szczególności, wynalazek dotyczy związków o poniższym wzorze (TVa) :

(IVa) o konfiguracji R, przydatnych jako związki pośrednie przy wytwarzaniu związków o wzorze (I). .

W powyższym wzorze (IVa) R¹ i n mają takie samo znaczenie jakie podano odnośnie do wzoru (I).

Do farmaceutycznie dozwolonych kwaśnych soli addycyjnych związków o wzorze (I) należą, na przykład, nieszkodliwe dla organizmu ludzkiego sole utworzone z kwasami nieorganicznymi, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, j odo wodorek, siarczan, fosforan itd., oraz nieszkodliwe dla organizmu ludzkiego sole utworzone z kwasami organicznymi, takie jak szczawian, maleinian, fumaran, mleczan, jabłczan, cytrynian, winian, benzoesan, metanosulfonian itd. Związki o wzorze (I) i ich kwaśne sole addycyjne mogą występować w postaci hydratu lub solwatu, które również są objęte zakresem niniejszego wynalazku. Bardziej szczegółowo,

182 361 wymienić można, na przykład, 1/4 hydrat, 1/2 hydrat, monohydrat, 3/2 fiimaran.1/4 hydrat, 3/2 fumaran.1/2 hydrat, difumaran.1/2 hydrat itd.

Do kwaśnych soli addycyjnych związków pośrednich, przedstawionych wzorami (II) i (IV) lub (IVa), należą, na przykład, te farmaceutycznie dozwolone kwaśne sole addycyjne, które wyszczególniono powyżej. Związki o wzorach (Π) i (IV) lub (IVa), oraz ich kwaśne sole addycyjne mogą występować w postaci hydratu lub solwatu.

W przypadku, gdy związki o wzorze (I) i ich kwaśne sole addycyjne otrzymane zostały w postaci krystalicznej, może wystąpić zjawisko rozmaitych rodzajów polimorfizmu i formy takie również są objęte zakresem niniejszego wynalazku.

Bierze się przy tym pod uwagę, ze związki o wzorze (I), w którym R² oznacza wodór, występują w postaci tautomerów, w których ugrupowanie 6-metoksy-lH-benzotriazolu przedstawione jest poniższymi wzorami (Γ) lub (I):

w których to wzorach Az oznacza grupę o poniższym wzorze [D]:

[D ] w którym R¹, n i linia falista mają takie samo znaczenie jakie podano poprzednio.

Związki według wynalazku obejmują również lantomery.

Budowę związków według niniejszego wynalazku, w przypadku których R² we wzorze (I) oznacza atom wodoru, będzie przedstawiać wzór (la), a ich nazwa chemiczna także będzie oparta na wspomnianej strukturze.

Te związki o wzorze (I), w którym R² oznacza grupę metylową lub etylową, nie przejawiają takiej tautomerii, o jakiej powyżej wspomniano.

Stosowany w niniejszym opisie termin „chlorowiec” oznacza fluor, chlor, brom łub jod.

Konkretnymi przykładami „grup alkilowych” są takie grupy, jak grupa metylowa, grupa etylowa, grupa propylowa i grupa izopropylowa.

Konkretnymi przykładami „grup alkoksylowych” są takie grupy, jak grupa metoksylowa, grapa etoksylowa, grupa propoksylowa i grupa izopropoksylowa.

182 361

Konkretnymi przykładami „niższych grup alkanoilowych” są takie grupy, jak grupa acetylowa i grupa propionylowa, a konkretnymi przykładami „niższych grup alkoksykarbonylowych” są takie grupy, jak grupa metoksykarbonylowa i grupa etoksykarbonylowa.

Jeśli chodzi o „ewentualnie podstawioną grupę benzylową”, to korzystne są te grupy benzylowe, w przypadku których ugrupowanie fenylowe, jest ewentualnie, podstawione jednym lub dwoma powyżej wymienionymi podstawnikami, takimi jak atom chlorowca, grupa C_rC₃-alkilowa i grupa C]-C₃-alkoksylowa, a konkretnymi przykładami są tu takie grupy, jak grupa benzylowa, grupa 2-, 3- lub 4-chlorobenzylowa, grupa 3-bromobenzylowa, grupa 4-fluorobenzylowa, grupa 2,4- lub 3,4-dichlorobenzylowa, grupa 4-metylobenzylowa, grupa 2-, 3- lub 4metoksybenzylowa itd.

„Ewentualnie podstawionymi grupami benzyloksykarbonylowymi” są takie grupy, w przypadku których ugrupowanie fenylowe jest, ewentualnie, podstawione jednym lub dwoma powyżej wymienionymi podstawnikami, takimi jak atom chlorowca, grupa C]-C₃-alkilowa, grupa C]-C₃-alkoksylowa, grupa nitrowa itd., a konkretnymi przykładami są tu takie grupy, jak grupa benzyloksykaibonylowa, grupa 4-chlorobenzyloksykarbonylowa, grupa 4-bromobenzyloksykarbonylowa, grupa 2,4-dichlorobenzyloksykarbonylowa i grupa 4-metoksybenzyloksykarbonylowa.

Termin „grupa zabezpieczająca grupę aminową” odnosi się do takich grup zabezpieczających, które można w łatwy sposób usunąć na drodze hydrolizy lub hydrogenolizy. Do przykładowych grup tego rodzaju należą takie grupy, jak powyżej wyszczególniona niższa grupa alkanoilowa, grupa trifluoroacetylowa, niższa grupa alkoksykarbonylowa, ewentualnie podstawiona grupa benzylowa i ewentualnie podstawiona grupa benzyloksykarbonylowa, przy czym szczególnie korzystna jest w tym przypadku grupa benzylowa i grupa acetylowa.

Jako przykłady korzystnych związków według niniejszego wynalazku, które przedstawia wzór (I), przytoczyć można następujące związki i ich farmaceutycznie dozwolone kwaśne sole addycyjne:

N-( 1 -etylo-1 H-heksahydroazepin-3 -ylo)-6-metoksy-1 H-benzotriazolo-5-karboksyamid, (R)-N-(l-etylo-lH-heksahydroazepin-3-ylo)-6-metoksy-lH-benzotriazolo-5-karboksyamid,

N-( 1 -etylo-1 H-heksahydroazepin-3-ylo)-6-metoksy-1 -metylo-1 H-benzotriazolo-5-karboksyamid, (R)-N-( 1 -ety lo-l H-heksahydroazepin-3-ylo)-6-metoksy-1-metylo- IH-benzotri azolo-5-karboksyamid, (R)-1 -etylo-N-( 1 -etylo-1 H-heksahydroazepin-3-ylo)-6-metoksy-1 H-benzotriazolo-5-karboksyamid,

N-( 1 -etylo-1 H-heptahydroazocyn-3-ylo)-6-metoksy-1 H-benzotriazolo-5-karboksyamid, N-(l -etylo-1 H-heptahydroazocyn-3-ylo)-6-metoksy-1 H-benżotriazolo-5-karboksyamid, N-( 1 -etylo-1 H-oktahydroazonin-3-ylo)-6-metoksy-1 H-benzotriazolo-5-karboksyamid, (R)-N-(l-cyklopropylometylo-lH-heksahydroazepin-3-ylo)-6-metoksy-lH-benzotriazolo-5-karboksyamid, oraz (R)-N-( 1 -cyklopropylometylo-1 H-heksahydroazepin-3-ylo)-6-metoksy-1 -metylo-1H-benzotriazolo-5-karboksyamid.

W szczególności, korzystniejsze jest zastosowanie związków o wzorze (I), w którym R¹ oznacza grupę etylową, a R² oznacza wodór lub grupę metylową.

Jeśli chodzi i konfigurację, to korzystne są te związki o wzorze (I), w przypadku których konfiguracja podstawników przy atomie węgla związanym z atomem azotu w ugrupowaniu amidowym ma charakter racemiczny (RS) lub optycznie czynny (R), z tym, że korzystniejsze są związki o konfiguracji (R).

Jeśli chodzi o pierścień azacykloalkanowy, może nim być, dogodnie, jakikolwiek pierścień 7-, 8- lub 9-członowy, z tym że korzystny jest pierścień 7-członowy, co oznacza, że korzystne są te związki, w przypadku których n oznacza 1.

Spośród związków wyżej wymienionych, szczególnie korzystne są związki następujące, a także ich farmaceutycznie dozwolone kwaśne sole addycyjne:

182 361 (R)-N-( 1 -etylo-1 H-heksahydroazepin-3-ylo)-6-metoksy-1 H-benzotriazolo-5-karboksyamid (w dalszej części niniejszego opisu określany jako związek 7) oraz (R)-N-( 1 -etylo-1 H-heksahydroazepin-3-yIo)-6-metoksy-1 -mety lo-1 H-benzotriazolo-5-karboksyamid (w dalszej części niniejszego opisu określany jako związek 2).

Oprócz związków poprzednio wyszczególnionych, jako konkretne przykłady innych korzystnych związków objętych zakresem niniejszego wynalazku można przytoczyć następujące związki i ich farmaceutycznie dozwolone kwaśne sole addycyjne:

(R)-N-( 1-etylo-lH-heptahydroazocyn-3-ylo)-6-metoksy-lH-benzotriazolo-5-karboksyamid, (R)-N-(l-etylo-1 H-oktahydroazonin-3-ylo)-6-metoksy-1 H-benzotriazolo-5-karboksyamid, (R)-N-( 1 -etylo-1 H-heptahydroazocyn-3 -ylo)-6-metoksy-1 -metylo-1 H-benzotriazolo-5-karboksyamid, oraz (R)-N-(l-etylo-lH-oktahydroazonin-3-ylo)-6-metoksy-l-metylo-lH-benzotriazolo-5-karboksyamid.

Związki według niniejszego wynalazku można otrzymać z zastosowaniem, na przykład, następujących sposobów wytwarzania.

Sposób wytwarzania (a).

Związki o wzorze (I) można wytworzyć za pomocą poddania związków o poniższym wzorze (III):

w którym R^2a oznacza wodór, grupę metylową grupę etylową lub grupę zabezpieczającą grupę aminową lub ich aktywnych pochodnych, reakcji ze związkami o poniższym wzorze (IV):

(IV) w którym R¹, n i linia falista majątakie samo znaczenie, jakie podano odnośnie do wzoru (I).

Gdy, w tym przypadku, R^2a we wzorze (IH) oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową produkt reakcji powinien być w dalszym ciągu poddany hydrolizie lub hydrogenolizie, w celu przekształcenia podstawnika o symbolu R^2a w atom wodoru, z utworzeniem związku o wzorze (I).

Reakcję związków o wzorze (III) ze związkami o wzorze (IV) można przeprowadzić na drodze dobrze znanej reakcji amidowania.

Do przykładowych aktywnych pochodnych związków o wzorze (III) należą niższe estry alkilowe (między innymi ester metylowy), estry aktywne, bezwodniki kwasowe i halogenki kwasowe (między innymi chlorek kwasowy) [w przypadku, gdy stosuje się związek o wzorze (ΙΠ), w którym R^2a oznacza atom wodoru, wyłącza się użycie bezwodników kwasowych i halogenków kwasowych]. Do konkretnych przykładowych estrów aktywnych należą ester pnitrofenylowy, ester pentachlorofenylowy, ester N-hydroksysukcynoimidowy, ester Nhydroksynaftalimidowy, ester 1-hydroksybenzotriazolowy, ester 8-hydroksychinolinowy, ester

182 361

2-hydroksyfenylowy i ester 2-hydroksy-4,5-dichlorofenylowy. Jako bezwodniki kwasowe stosuje się bezwodniki kwasowe symetryczne lub mieszane, a do konkretnych przykładowych tych ostatnich bezwodników kwasowych należą bezwodniki mieszane utworzone z udziałem chloromrówczanów alkilowych, takich jak chloromrówczan etylu lub chloromrówczan izobutylu; bezwodniki mieszane utworzone z udziałem chloromrówczanów aralkilowych, takich jak chloromrówczan benzylu; bezwodniki mieszane utworzone z udziałem chloromrówczanów arylowych, takich jak chloromrówczan fenylu, oraz bezwodniki mieszane utworzone z udziałem kwasów alkanokarboksylowych, takich jak kwas izowalerianowy i kwas piwalonowy.

Jako grup zabezpieczających grupę aminową, które mogą służyć jako podstawniki o symbolu R^2a, można użyć takich grup zabezpieczających, które dająsię usunąć za pomocą hydrolizy lub hydrogenolizy. Do przykładowych grup tego rodzaju należą takie grupy, jak niższa grupa alkanoilowa, grupa trifluoroacetylowa, niższa grupa alkoksykarbonylowa, ewentualnie podstawiona grupa benzylowa i ewentualnie podstawiona grupa benzyloksykarbonylowa, przy czym szczególnie korzystna jest grupa acetylowa.

W przypadku użycia związków o wzorze (III) jako takich, reakcję można przeprowadzić w obecności środka kondensującego, takiego jak N,bf-dicykloheksylokarbodiimid, chlorowodorek 1etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu, N,N'-karbonylodiimidazol, N,N'-karbonylodisukcynoimid, l-etoksykarbonylo-2-etoksy-l,2-dihydrochinolina, azydek difenylofosforylu i bezwodnik propanofosfonowy.

W przypadku użycia, jako środka kondensującego, Ν,Ν'-dicykloheksylokarbodiimidu lub chlorowodorku l-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu, do mieszaniny reakcyjnej można dodać N-hydroksysukcynoimid, 1-hydroksybenzotriazol, 3-hydroksy-1,2,3benzotriazyn-4(3H)-on, N-hydroksy-5-norbomeno-2,3-dikarboksyimid itp.

Reakcję związków o wzorze (ΙΠ), lub ich aktywnych pochodnych, ze związkami o wzorze (IV) prowadzi się albo w środowisku rozpuszczalnika, albo bez udziału rozpuszczalnika. Przydatne do tego rozpuszczalniki powinny być dobrane we właściwy sposób, odpowiednio do rodzaju związku wyjściowego itd. Do rozpuszczalników tego rodzaju należą: węglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen i ksylen; etery, takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran i dioksan; węglowodory chlorowcowane, takie jak chlorek metylenu i chloroform; alkohole, takie jak etanol i alkohol izopropylowy; octan etylu, aceton, acetonitryl, dimetyloformamid, sulfotlenek dimetylowy, glikol etylenowy i woda. Rozpuszczalników tych użyć można osobno, albo w postaci mieszaniny dwóch, lub więcej niż dwóch, wybranych spośród wyżej wymienionych.

Jeżeli jest to potrzebne, reakcję tę prowadzi się w obecności zasady. Do konkretnych, przykładowych zasad należą tu takie zasady, jak wodorotlenek metalu alkalicznego, taki jak wodorotlenek sodowy i wodorotlenek potasowy; węglany metali alkalicznych, takie jak węglan sodowy i węglan potasowy; wodorowęglany metali alkalicznych, takie jak wodorowęglan sodowy i wodorowęglan potasowy, oraz zasady organiczne, taicie jak trietyloamina, tributyloamina, diizopropyloetyloamina i N-metylomorfolina. Jako zasada może funkcjonować także nadmiar związku o wzorze (IV).

Temperatura reakcji jest zmienna, w zależności od rodzaju związków wyjściowych itd., ale normalny zakres temperatury wynosi od -30°C do około 200°C, korzystnie od około -10°Ć do około 150°C.

W przypadku, gdy związki o wzorze (ΠΙ), w którym R^2a oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową, na przykład niższą grupę alkanoilową, grupę trifluoroacetylową, niższą grupę alkoksykarbonyIową lub ewentualnie podstawioną grupę benzyloksykarbonylową, poddaje się reakcji ze związkami o wzorze (IV) z utworzeniem związków o wzorze (I), w którym R² oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą, wytworzone związki można poddać hydrolizie w celu przekształcenia ich w związki o wzorze (I), w którym R² oznacza wodór. Reakcję hydrolizy można przeprowadzić z wykorzystaniem metod znanych, na przykład za pomocą skontaktowania danego związku z wodą, w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, w warunkach kwasowych lub zasadowych. Jako rozpuszczalnika użyć tu można, na przykład, alkoholu, takiego jak metanol, etanol, izopropanol itp., a także dioksanu, wody, albo ich ciekłych miesza

182 361 nin. Do konkretnych, przykładowych kwasów stwarzających warunki kwasowe, należą kwasy nieorganiczne, takie jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy i kwas siarkowy; kwasy organiczne, takie jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy i kwas szczawiowy; oraz żel krzemionkowy.

W przypadku użycia związku o wzorze (III), w którym R^2a oznacza grupę acetylową, można posłużyć się żelem krzemionkowym, który w łatwy sposób eliminuje grupę acetylową, z przekształceniem podstawnika o symbolu R² w atom wodoru. Do konkretnych, przykładowych zasad stwarzających warunki zasadowe należą wodorotlenki metali alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodowy lub wodorotlenek potasowy; oraz węglany metali alkalicznych, takie jak węglan sodowy lub węglan potasowy. Temperatura reakcji normalnie mieści się w zakresie od około 20°C do około 100°C.

W przypadku, gdy związek o wzorze (ΙΠ), w którym R²³ oznacza (wśród innych przykładowo wymienionych grup zabezpieczających grupą aminową) ewentualnie podstawioną grupę benzylową lub grupę benzyloksykarbonylową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (IV) z utworzeniem związku o wzorze (I), w którym R² oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą, przekształcenia takiego podstawnika o symbolu R² w wodór można dokonać na drodze hydrogenolizy. Hydrogenolizę można przeprowadzić z wykorzystaniem metody znanej, na przykład za pomocą poddania wytworzonego związku reakcji z wodorem w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, w obecności katalizatora, takiego jak pallad na węglu, nikiel Raney’a itd. Jako użyteczne rozpuszczalniki wymienić tu można alkohole, takie jak metanol lub etanol; kwas octowy, dioksan, tetrahydrofuran, wodę i ich ciekłe mieszaniny. Temperatura reakcji normalnie mieści się w zakresie od około 0°C do około 80°C. Reakcję prowadzi się pod ciśnieniem normalnym lub podwyższonym.

Związki o wzorze (ΠΙ), w którym R^2a oznacza wodór lub grupę zabezpieczającągrupę aminową (a więc niższą grupę alkanoilową, grupę trifluoroacetylową, niższą grupę alkoksykarbonylowąlub ewentualnie podstawioną grupę benzyloksykarbonylową), oraz ich aktywne pochodne, można wytworzyć sposobem opisanym, na przykład, w JP-A-80858/1976 (patent Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4039672), albo sposobami analogicznymi.

Związki o wzorze (ΠΙ), w którym R^2a oznacza grupę metylową, grupę etylową lub grupę zabezpieczającą grupę aminową (a więc ewentualnie podstawioną grupę benzylową), można wytworzyć sposobem przewidującym użycie kwasu 4-chloro-2-metoksy-5-nitrobenzoesowego jako związku wyjściowego i obejmującym przekształcenie go w odpowiednią, właściwą w tym przypadku pochodną amidową przez zastosowanie odpowiedniej aminy, takiej jak propyloamina, zgodnie z przedstawionym w dalszej części niniejszego opisu etapem 1 na schemacie 4. Następnie wprowadza się grupę metylową, grupę etylową, lub ewentualnie podstawioną grupę benzylową w pozycji R² i redukuje się poprzedni związek zgodnie z przedstawionymi w dalszej części niniejszego opisu etapami 2 i 3 na schemacie 4. Po utworzeniu odpowiedniej pochodnej 6-metoksy-lH-benzotriazolo-5-karboksyamidowej przeprowadza się w znany sposób hydrolizę wytworzonego związku.

Poniżej podano konkretne przykłady sposobów wytwarzania związków o wzorze (IV). Te związki o wzorze (IV), w którym η = 1, można wytworzyć, na przykład, sposobem objaśnionym poniższym schematem 1.

182 361

odbloko-

wanie etap 4

W powyższym schemacie 1, Tr oznacza grupę trifenylometylową, X oznacza resztę aktywnego estru alkoholu, R¹ ma wyżej podane znaczenie i linia falista oznacza konfigurację o charakterze racemicznym lub optycznie czynnym według poprzednio podanej definicji.

Etap 1.

Reakcję zachodzącą między związkiem o wzorze (A) i chlorotrifenylometanem normalnie przeprowadza się w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, w obecności zasady. Użytecznymi w tym przypadku rozpuszczalnikiem i zasadą są te same związki, jakie wyszczególniono w odniesieniu do powyżej opisanego sposobu wytwarzania (a). Temperatura reakcji normalnie mieści się w zakresie od około -10°C do około 150°C, korzystnie od około 0°C do około 100°C. Jako izomerów R i S o wzorze o wzorze (A), będących związkami wyjściowymi, można użyć handlowo dostępnych związków optycznie czynnych, albo można dokonać rozdzielenia handlowo dostępnego związku racemicznego, na przykład sposobem opisanym w J. Org. Chem., 44.4841-4847 (1979), lub można je wytworzyć z optycznie czynnej lizyny, na przykład sposobem opisanym w Synthesis, 614-616 (1978). Wspomniane metody rozdziału na izomery optycznie czynne, lub metody syntezy związków optycznie czynnych, są dobrze znane.

Etap 2.

Związki o wzorze (C) można wytworzyć za pomocą zredukowania związków o wzorze (B) przy użyciu wodorku metalu, takiego jak wodorek diizobutyloglinowy, tetrahydrydoglinian litowy, hydrydo-bis(2-metoksyetoksy) glinian sodu itp. Do konkretnych, przykładowych, użytecznych w tym przypadku rozpuszczalników należą, na przykład: etery, takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran itd.; węglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen itd; oraz węglowodory chlorowcowane, takie jak chlorek metylenu, chloroform itd. Temperatura reakcji jest zmienna i zależy od rodzaju użytego wodorku metalu, z tym, że normalnie mieści się w zakresie od około -10° do około 100°C, korzystnie od około 0°C do około 50°C.

Etap 3.

Reakcję związku o wzorze (C) ze środkiem wprowadzającym podstawnik o symbolu R¹, który można przedstawić wzorem R'-X_} normalnie przeprowadza się w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, w obecności zasady. Jako reszty aktywnego estru alkoholu, o symbolu X, wymienić można, na przykład, atomy chlorowca, takiego jak chloru, bromu i jodu; niższe grupy alkilosulfonyloksylowe, takie jak grupa metanosulfonyloksylowa; oraz grupy arylosulfonyloksylowe, takie jak grupa benzenosulfonyloksylowa. Do konkretnych, przykładowych rozpuszczalników należą węglowodory aromatyczne, takie jak benzen i toluen; ketony, takie jak aceton i keton etylowo-metylowy; etery, takie jak tetrahydrofuran i dioksan; alkohole, takie jak

182 361 etanol i izopropanol; acetonitryl, chloroform, octan etylu, dimetyloformamid, sulfotlenek dimetylowy i ich ciekłe mieszaniny. Konkretnymi przykładowymi zasadami, użytecznymi w tym przypadku, sąte same zasady, co wymienione w odniesieniu do powyżej opisanego sposobu wytwarzania (a). W przypadku, gdy X we wzorze środka wprowadzającego podstawnik o symbolu R¹ (a więc związku o wzorze R'-X) stanowi chlor lub brom, dla zapewnienia nie zakłóconego i łatwego przebiegu omawianej reakcji można dodać jodek metylu alkalicznego, taki jak jodek sodowy lub jodek potasowy. Temperatura reakcji jest zmienna i zależy od rodzaju środka wprowadzającego podstawnik o symbolu R¹, z tym, że normalnie mieści się ona w zakresie od około 0°C do około 200°C, korzystnie od około 80°C do około 150°C.

Etap 4.

Reakcję w tym etapie normalnie przeprowadza się w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, w obecności kwasu nieorganicznego, takiego jak rozcieńczony kwas solny, rozcieńczony kwas siarkowy itp. Do konkretnych, przykładowych, użytecznych w tym przypadku rozpuszczalników tego rodzaju należą alkohole, takie jak metanol i etanol; etery, takie jak eter dietylowy i tetrahydrofuran; aceton, acetonitryl, glikol etylenowy, a także ciekłe mieszaniny wyżej wymienionych rozpuszczalników. Temperatura reakcji jest zmienna i zależy od rodzaju związku wyjściowego, z tym, że normalnie mieści się ona w granicach od około 0°C do około 100°Ć.

Związki o wzorze (IV) można wytworzyć także przy odwróceniu kolejności reakcji, a mianowicie, reakcji redukcji w etapie 2 i reakcji wprowadzania podstawnika o symbolu R¹ w etapie 3 na powyższym schemacie 1. Oznacza to, że wprowadzenie podstawnika o symbolu R¹ do związku o wzorze (B) (etap 2') z następującą po tym redukcją (etap 3') może doprowadzić do otrzymania odpowiedniego związku o wzorze (D). W reakcji przeprowadzanej w tym etapie 2' korzystnie używa się mocnej zasady (takiej jak wodorek sodowy) zamiast zasady wyszczególnionej w odniesieniu do sposobu (a). Poza tym, w reakcji redukcji (etap 3') korzystnie używa się, na przykład, wodorku hydrydo-bis(2-metoksyetoksy)glinianu sodu.

Związki o wzorze (IV), w którym n oznacza 2 lub 3, można wytworzyć, na przykład, sposobem objaśnionym poniższym schematem 2.

Schemat 2

R¹—X mocna zasada etap 1

halogenacja etap 2

(IV)

W powyższym schemacie 2, Y oznacza atom chlorowca, n' oznacza 2 lub 3, a R¹ i X mają wyżej podane zmaczenie.

Etap 1 według powyższego schematu 2 można przeprowadzić w sposób podobny do sposobu z etapu 2', stanowiącego modyfikację sposobu wytwarzania objaśnionego schematem 1, przy użyciu, na przykład, jako związku wyjściowego, handlowo dostępnego 2-azacyklooktanonu lub 2

182 361 azacyklononanonu. Chlorowcowania, przeprowadzanego w etapie 2, można dokonać, na przykład, według metody opisanej w J. Am. Chem. Soc., 80,6233-6237 (1958). Etapy 3 i 4 można przeprowadzić, na przykład, z wykorzystaniem sposobu opisanego w Helv. Chim. Acta, 44,181-188 (1958).

Związki o wzorze (IV) można wytworzyć także sposobem objaśnionym poniższym schematem 3.

Schemat 3

W powyższym schemacie 3, R¹, Tr i n mają wyżej podane znaczenie.

Etap 1 w powyższym schemacie 3 można przeprowadzić w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, przez spowodowanie utworzenia przez związek o wzorze (E) anionu (w wyniku oddziaływania mocnej zasady), z następującą po tym jego reakcją z suchym lodem.

Przekształcenie grupy karboksylowej w grupę aminową w etapie 2 można przeprowadzić za pomocą poddania związku o wzorze (F) reakcji z chloromrówczanem metylu i azydkiem sodowym, w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, z następującym potem ogrzewaniem wytworzonego azydku acylowego i poddaniem otrzymanego izocyjanianu działaniu kwasu. Trifenylometylowanie w etapie 3, redukcję w etapie 4 i odblokowanie grupy trifluorometylowej w etapie 5 można przeprowadzić sposobami podobnymi do sposobów przedstawionych w etapach, odpowiednio, 1,2 i 4 na schemacie 1.

Związki wyjściowe o wzorze (E) można wytworzyć sposobem pokazanym w etapie 1 na schemacie 2, z zastosowaniem jako związku wyjściowego ε-kaprolaktamu, 2-azacyklooktanonu lub 2-azacyklononanonu.

Zgodnie ze sposobem wytwarzania objaśnionym schematem 1, konfiguracja związku wyjściowego (A) jest zachowana w produkcie końcowym tego procesu o wzorze (IV'). Natomiast, produkty końcowe (IV) lub (IV'), wytworzone sposobami pokazanymi na schemacie 2 lub na schemacie 3, sąracemiczne. Związki racemiczne o wzorze (IV) można rozdzielić na dwa optyczne izomery z wykorzystaniem metod znanych. I tak, na przykład, tego rodzaju związek o wzorze (IV) poddaje się działaniu kwasu optycznie czynnego, w wyniku czego dochodzi do utworzenia soli lub amidów diastereoizomerów, które rozdziela się metodą krystalizacji frakcyjnej lub chromatografii kolumnowej, z następującym po tym przekształceniem w wolne zasady.

Związki o powyższym wzorze (IV) są to związki nowe. Te z nich, które przedstawia następujący wzór (IVa), o konfiguracji R:

182 361

(I Va) w którym to wzorze (IVa) R¹ i n mają wyżej podane znaczenie, są użyteczne jako nowe związki pośrednie dla związków o wzorze (I) o konfiguracji R, przy czym szczególnie korzystne są związki o poniższym wzorze (IVb):

(IVb) w którym R¹ ma wyżej podane znaczenie.

Sposób wytwarzania (b).

Związki o wzorze (I) można wytworzyć za pomocą diazowania związków o poniższym wzorze (V):

(V) w którym R¹, R², n i linia falista mają wyżej podane znaczenie, z utworzeniem pierścienia benzotriazolowego.

Reakcję zamknięcia pierścienia (reakcja tworzenia pierścienia benzotriazolowego) z utworzeniem związków o wzorze (I) przez diazowanie związków o wzorze (V) przeprowadza się w warunkach diazowania zazwyczaj stosowanych w odniesieniu do amin aromatycznych. Jako środków diazujących użyć można, na przykład, soli i estrów alkilowych kwasu azotawego, takich jak azotyn sodowy, azotyn tert-butylu i azotyn izoamylu. Zamknięcia pierścienia przy użyciu kwasu azotowego normalnie dokonuje się za pomocądodania do wodnego roztworu związku o wzorze (V) lub jego kwaśnej soli addycyjnej : najpierw użytego w nadmiarze kwasu nieorganicznego (na przykład kwasu solnego) lub kwasu organicznego (na przykład kwasu octowego), a następnie wodnego roztworu azotynu sodowego. Temperatura reakcji normalnie mieści się w zakresie od około -20°C do około 60°C, korzystnie od około 0°C do około 25°C. Zamknięcie pierścienia przy użyciu estru alkilowego kwasu azotawego dokonuje się w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, za pomocą poddania reakcji związku o wzorze (V), lub jego kwaśnej soli addycyjnej (na przykład chlorowodorku lub octanu) reakcji z estrem alkilowym kwasu azotawego. Do przykładowych, odpowiednich rozpuszczalników należy tu metanol, kwas octowy, bezwodnik octowy, 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran, aceton i chlorek

182 361 metylenu. Temperatura reakcji normalnie mieści się w granicach od około 0°C do około 100°C, korzystnie od około 30°C do około 80°C.

Związki wyjściowe o wzorze (V) można wytworzyć, na przykład, sposobem objaśnionym poniższym schematem 4 :

Schemat 4 związki o

(J) (K) °2^N\/A>^CONH — Az

H₂N—R² etap 2

redukcja -etap 3 i *

R² (V)

W powyższym schemacie 4 Z oznacza atom chlorowca, a R², Az i linia falista mają wyżej podane znaczenie.

Etap 1.

Reakcję związków o wzorze (J) lub ich aktywnych pochodnych, ze związkami o wzorze (IV) można przeprowadzić w sposób podobny do sposobu wytwarzania (a). Związki wyjściowe o wzorze (J) można wytworzyć, na przykład, sposobem opisanym w Helv. Chim. Acta, 40,369-372 (1957).

Etap 2.

Reakcję związków o wzorze (K) ze związkami o wzorze H₂NR², przeprowadza się z pominięciem użycia rozpuszczalnika, albo w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika. Do przykładowych, użytecznych w tym przypadku rozpuszczalników, należą alkohole, takie jak metanol i etanol; dimetyloformamid, sulfotlenek dimetylowy i woda. Temperatura reakcji normalnie mieści się w zakresie od około 0°C do około 150°C.

Etap 3.

Redukcję związków o wzorze (L) przeprowadza się zgodnie z metodą typową. I tak, na przykład, związek o wzorze (L) można poddać, w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, reakcji ze środkiem redukującym. Do konkretnych przykładowych, użytecznych w tym przypadku środków redukujących należy kombinacja metali (na przykład cyny, cynku, żelaza) lub soli metali (na przykład chlorku cynawego) w kwasami (na przykład z kwasem chlorowodorowym, kwasem octowym), z tym że w roli środka redukującego użyć można żelaza, lub chlorku cynawego, jako takiego. Redukcji dokonać można także za pomocą hydrogenacji związków o wzorze (L) w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika i w obecności katalizatora. Do konkretnych, przykładowych katalizatorów należy pallad na węglu, nikiel Raney’a i tlenek platyny. Rozpuszczalnik powinien być dobrany odpowiednio do rodzaju zastosowanego środka redu

182 361 kującego (lub środków redukujących). Normalnie, używa się w tym przypadku alkoholi, takich jak metanol i etanol; octanu etylu, acetonu, kwasu octowego, dioksanu, wody lub ich ciekłych mieszanin. Temperatura reakcji także i w tym przypadku jest zmienna i w każdym przypadku zależy od rodzaju użytego środka redukującego lub środków redukujących), przy czym normalnie mieści się w granicach od około 10°C do około 100°C, z tym, że w przypadku redukcji katalitycznej korzystnie mieści się w zakresie od około 10°C do około 50°C.

Tak utworzonych związków o wzorze (V) można użyć jako związków wyjściowych sposobie wytwarzania (b), z pominięciem ich wyodrębniania i oczyszczania.

Sposób wytwarzania (c).

Związki o wzorze (I), w którym R² oznacza atom wodoru, można wytworzyć także za pomocą poddania hydrogenolizie związków o poniższym wzorze (Ila):

w którym R^3a oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową (na przykład ewentualnie podstawioną grupę benzylową lub ewentualnie podstawioną grupę benzyloksykarbonylową), a R¹, n i linia falista mająwyżej podane znaczenie.

Hydrogenolizę można przeprowadzić zgodnie z metodą typową na przykład za pomocą poddania związków reakcji albo z wodorem, w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika i w obecności katalizatora, takiego jak pallad na węglu, nikiel Raney’a itp., albo z donorem wodoru (na przykład mrówczanem amonu i cykloheksanem) w obecności katalizatora, takiego jak pallad na węglu. Jako rozpuszczalników używa się, na przykład, alkoholi, takich jak etanol i metanol, a także wody, kwasu octowego, dioksanu lub tetrahydrofuranu. Temperatura reakcji normalnie mieści się w zakresie od około 0°C do około 80°C. Reakcję normalnie prowadzi się pod ciśnieniem normalnym lub podwyższonym.

Związki o wzorze (Ha), w którym R^3a oznacza ewentualnie podstawioną grupę benzylową można otrzymać z zastosowaniem sposobu wytwarzania (b) przy użyciu jako związków wyjściowych związków o wzorze (V) na schemacie 4, w którym to wzorze R² oznacza, na przykład, ewentualnie podstawioną grupę benzylową. Związki wyjściowe o wzorze (V) można wytworzyć z zastosowaniem sposobu wytwarzania objaśnionego schematem 4. W tym przypadku, reakcję redukcji w etapie 3 korzystnie prowadzi się przy użyciu kombinacji metalu, lub soli metalu, z kwasem, albo z użyciem żelaza, łub chlorku cynawego.

Związki o wzorze (Ila), w którym R^3a oznacza ewentualnie podstawioną grupę benzyloksykarbonylową można otrzymać z zastosowaniem sposobu wytwarzania (a), przy użyciu jako związków wyjściowych związków o wzorze (ΙΠ), w którym R^2a oznacza ewentualnie podstawionągrupę benzyloksykarbonylową a które, z kolei, można wytworzyć, na przykład, sposobem opisanym w JP-A-80858/1976 (patent Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4039672), albo sposobami analogicznymi.

Sposób wytwarzania (d).

Związki o wzorze (I), w którym R² oznacza atom wodoru, można otrzymać także na drodze hydrolizy związków o poniższym wzorze (Ilb):

182 361

(llb) w którym R^3b oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową (na przykład niższą grupę alkanoilową, grupę trifluoroacetylową, niższą grupę alkoksykarbonylową lub ewentualnie podstawioną grupę benzyloksykarbonylową), a R’, n i linia falista mają wyżej podane znaczenie.

Reakcję hydrolizy można przeprowadzić w znany sposób, na przykład za pomocą skontaktowania związku wyjściowego o wzorze (Ub) z wodą, w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, w warunkach kwasowych i zasadowych. Jako rozpuszczalników używa się w tym przypadku, na przykład, alkoholi, takich jak metanol, etanol, izopropanol itp.; dioksanu, wody, oraz ich mieszanin. Do konkretnych przykładów kwasów użytych do utworzenia kwasowych warunków reakcji należą kwasy nieorganiczne, takie jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy i kwas siarkowy; kwasy organiczne, takie jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy i kwas szczawiowy; oraz żel krzemionkowy. W przypadku, gdy związek o wzorze (Ub) zawiera grupę acetylową (symbol R^3b), użycie żelu krzemionkowego umożliwia usunięcie w łatwy sposób grupy acetylowej i uzyskanie przekształcenia w związek o wzorze (I), w którym R² oznacza atom wodoru. Do konkretnych, przykładowych zasad użytych do stworzenia zasadowych warunków reakcji należy wodorotlenek metalu alkalicznego, taki jak wodorotlenek sodowy lub wodorotlenek potasowy, oraz węglan metalu alkalicznego, taki jak węglan sodowy, węglan potasowy itp. Temperatura reakcji normalnie mieści się w zakresie od około 20°C do około 100°C.

Związki o wzorze (Ub), będące w niniejszym wynalazku związkami pośrednimi, można otrzymać z zastosowaniem wcześniej opisanego sposobu wytwarzania (a), przy użyciu, jako związków wyjściowych, tych związków o wzorze (ΓΠ), w którym R²³ oznacza niższą grupę alkanoilową, grupę trifluoroacetylową, niższą grupę alkoksykarbonylową lub ewentualnie podstawioną grupę benzyloksykarbonylową, a które, z kolei, wytworzyć można, na przykład, sposobem opisanym w JP-A-80858/1976 (patent Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4039672), albo sposobami analogicznymi.

Zgodnie ze sposobami wytwarzania (a), (b), (c) i (d), konfiguracja związków wyjściowych o wzorach (IV), (V), (Ha) i (Ub) zostaje zachowana w wytworzonych związkach o wzorze (I). Toteż, korzystne jest wytwarzanie związków o wzorze (I) posiadających pożądaną konfigurację, przez stosowanie związków wyjściowych posiadających odpowiednią konfigurację. Jednakże, możliwe jest także użycie racemicznych związków wyjściowych o wzorze (I), które następnie można rozdzielić na izomery optycznie czynne z zastosowaniem metod typowych.

Związki wytworzone sposobami powyżej opisanymi można wyodrębnić i oczyścić z zastosowaniem typowych sposobów postępowania, takich jak chromatografia, rekrystalizacja, wytrącanie powtórne itp.

Związki o wzorze (I), a również związki o wzorach (Ila) i (Ub), otrzymuje się w postaci wolnej zasady lub kwaśnej soli addycyjnej, w zależności od rodzaju związków wyjściowych, sposobu prowadzenia reakcji i warunków obróbki. Kwaśne sole addycyjne można przekształcić w wolne zasady za pomocąpoddania ich działaniu zasady takiej, jak węglan metalu alkalicznego lub wodorotlenku metalu alkalicznego. Wolne zasady można przeprowadzić w postać kwaśnej soli addycyjnej za pomocąpoddania ich działaniu rozmaitych kwasów, zgodnie z typowymi sposobami postępowania.

W dalszej części niniejszego opisu przedstawiono wyniki testów przeprowadzonych z udziałem typowych związków według niniejszego wynalazku i monohydratu chlorowodorku

182 361 metoklopramidu (związek A), handlowo dostępnego środka polepszającego czynność ruchową przewodu żołądowo-jelitowego. Wyjaśniono także charakterystykę farmakologicznego działania związków według wynalazku.

W pierwszym rzędzie wyszczególniono poniżej nazwy i wzory strukturalne związków według niniejszego wynalazku, oraz ich numery stosowane we wspomnianych testach.

Związek z przykładu 1 (związek 1).

N-( 1 -Etylo-1 H-heksahy droazepin-3 -ylo)-6-metoksy-1 -mety lo- lH-benzotriazolo-5-karboksyamid.

Związek z przykładu 2 (związek 2).

(R)-N-( 1 -Etylo-1 H-heksahydroazepin-3-ylo)-6-metoksy-1 -metylo-1 H-benzotriazolo-5-karboksyamid.

Związek z przykładu 4 (związek 4).

-Etylo-N-( 1 -etylo-1 H-heksahydroazepin-3 -ylo)-6-metoksy-1 H-benzotriazolo-5-karboksyamid.

Związek z przykładu 5 (związek 5).

(R)-1 -etylo-N-( 1 -etylo-1 H-heksahydroazepin-3 -y lo)-6-metoksy- lH-benzotriazolo-5-karboksyamid.

182 361

Związek z przykładu 6 (związek 6).

N-( 1 -etylo-1 H-heksahydroazepin-3-ylo)-6-metoksy-1 H-benzotriazolo-5-karboksyamid.

Związek z przykładu 7 (związek 7a).

R-N-( 1 -etylo-1 H-heksahydroazepin-3 -ylo)-6-metoksy-1 H-benzotriazolo-5-karboksyamid.

(związek 7b)

3/2 fumaran (R)-N-( 1 -etylo-lH-heksahydroazepin-3-ylo)-6-metoksy-1 H-benzotriazol-5-karboksyamidu.

Związek z przykładu 9 (związek 9).

N-( 1 -etylo-1 H-heptahydroksyazocyn-3-ylo)-6-metoksy-1 H-benzotriazolo-5-karboksyamid.

Związek z przykładu 10 (związek 10).

N-( 1 -etylo-1 H-oktahydroazonin-3-ylo)-6-metoksy-1 H-benzotriazolo-5-karboksyamid.

Związek z przykładu 11 (związek 11).

N-(l-cyklopropylometylo-lH-heksahydroazepin-3-ylo)-6-metoksy-lH-benzotriazolo-5-karboksyamid.

182 361

Związek z przykładu 12 (związek 12).

(R)-N-(l-cyklopropylometylo-lH-heksahydroazepin-3-ylo)-6-metoksy-lH-benzotriazolo-5-karboksyamid.

Związek z przykładu 13 (związek 13).

(R)-N-( 1 -cyklopropylometylo-1 H-heksahydroazepin-3-ylo)-6-metoksy-1 -metylo-1H-benzotriazolo-5-karboksyamid.

Związek z przykładu 14 (związek 14).

N-( 1 -ety lo-1 H-heptahy droazocyn-3-ylo)-6-metoksy-1 -metylo-1 H-benzotriazolo-5-karboksyamid.

Związek z przykładu 15 (związek 15).

N-(l-etylo-lH-oktahydroazonin-3-ylo)-6-metoksy-l-metylo-lH-benzotriazolo-5-karboksyamid.

182 361

Związek z przykładu 3 (związek 3).

(S)-N-( 1 -etylo-1 H-heksahydroazepin-3-ylo)-6-metoksy-1 -metylo-1 H-benzotriazolo-5-karboksyamid.

Związek z przykładu 8b (związek 8b).

3/2 fiimaran (S)-N-(l-etylo-lH-heksahydroazepin-3-ylo)-6-metoksy-lH-benzotriazolo-5-karboksyamidu.

Związek A.

Monohydrat chlorowodorku 4-amino-5-chloro-N-[2-(dietyloamino)etylo]-2-metoksybenzamidu [nazwa międzynarodowa : Metoclopramide; patrz na przykład : Merck Index, wyd. 11,6063 ((1989)].

CH₂CH₃

CI^_x^/CONHCH₂CH₂N\ (I I CH₂CH₃ h₂n^/AA_OCH3

HO - H₂O

Eksperyment 1 : Działanie hamujące wymiotowanie wywołane apomorfiną.

Do zbadania działania hamującego wymiotowanie wywołane apomorfiną, wywieranego przez poddawane testowaniu związki, użyto grupy 3-4 psów (rasy psów gończych Beagle, o masie ciała wynoszącej 8-15 kg). Test przeprowadzono zgodnie z metodą Chena i Ensora [patrz: J. Pharmacol. Exp. Ther., 98, 245-250 (1950)]. Poddawane badaniu związki, rozpuszczone lub zawieszone w 0,5% roztworze tragakanty, podano drogą doustną i po upływie 2 godzin

182 361 podskórnie wstrzyknięto im chlorowodorek apomorfiny (w dawce wynoszącej 0,3 mg/kg). Następnie, zliczono epizody wymiotne zaistniałe w ciągu godziny. Epizody wymiotne dla grupy psów potraktowanych badanym związkiem porównano z ilością tychże epizodów dla odpowiedniej grupy kontrolnej (a więc grupy psów, którym nie podano związku), po czym obliczono % zahamowania. Otrzymane wyniki przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

Działanie hamujące wymiotowanie wywołane apomorfiną

Związek badany	Dawka (mg/kg)	Zahamowanie (%)	Związek badany	Dawka (mg/kg)	Zahamowanie (%)
1	l,o	77	9	1,0	100
2	1,0	100	10	1,0	100
	0,1	80	11	1,0	92
4	1,0	89	12	1,0	92
5	1,0	100	13	1,0	73
6	1,0	100	14	1,0	100
	0,3	71	15	1,0	71
7a	1,0	100	3	1,0	36
	0,1	73	8b	1,0	19
7b	1,0	100	Związek A	1,0	86
	0,1	69	Związek A	0,5	56

Z danych zamieszczonych w tabeli 1 widać jasno, że prawie wszystkie przebadane związki według niniejszego wynalazku wykazywały aktywność od równej do przewyższającej aktywność monohydratu chlorowodorku metoklopramidu (związku A), pod względem hamowania czynności wymiotowania wywołanego apomorfiną.

Eksperyment 2: Działanie wzmagające czynność opróżniania żołądka.

Test ten przeprowadzono zgodnie z metodą Scarpignato i in. [patrz: Arch. Int. Pharmacodyn., 246,286-294 (1980)]. Szczury Wistar, samce, o masie ciała 130-150 g, głodzono przed rozpoczęciem właściwego eksperymentu w ciągu 18 godzin, po czym podano im drogą doustną 1,5 ml posiłku testowego (czerwień fenolowa, 0,05% w 1,5% wodnym roztworze metylocelulozy). Po upływie 15 minut od podania posiłku pobrano od szczurów żołądki i dokonano pomiaru ilości czerwieni fenolowej pozostałej w żołądku.

Na 60 minut przed podaniem posiłku testowego szczurom podano drogą doustną związki poddawane badaniu, rozpuszczone lub zawieszone w 0,5% roztworze tragakanty. Szybkość opróżniania żołądka obliczono odnosząc się do ilości czerwieni fenolowej pozostałej w żołądku, a aktywność związków użytych w teście wyrażono jako zwiększenie szybkości opróżniania w porównaniu z kontrolą. Ilość zwierząt użytych w tym teście wynosiła w przypadku poddawanych badaniu związków według niniejszego wynalazku 4, a w przypadku związku A (porównawczego) 5. Otrzymane wyniki przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2

Działanie wzmagające czynność opróżniania żołądka

Związek badany	Dawka (mg/kg)	Zwiększenie (%)
1	2	3
2	3	41
4	3	31
5	3	35

182 361 cd. tabeli 2

1	2	3
6	3	_______28________
7b	3	34
10	3	46
11	3	34
14	3	32
Związek A	10	31
	5	26
	2	21

Z danych zamieszczonych w tabeli 2 widać jasno, że każdy przebadany związek według niniejszego wynalazku wykazywał aktywność od równej do przewyższającej aktywność monohydratu chlorowodorku metoklopramidu (związku A) pod względem wzmagania czynności opróżniania żołądka.

Eksperyment 3: Wpływ na opróżnianie żołądka opóźnione oddziaływaniem cholecystokininy lub morfiny.

Test ten przeprowadzono zgodnie z metodą Scarpignato i in. [ patrz: Arch. Int. Pharmacodyn., 246.286-294 (1980)]. Szczury Wistar, samce o masie ciała 130-150 g, głodzono przed rozpoczęciem właściwego eksperymentu w ciągu 18 godzin, po czym podano im drogą doustną 1,5 ml posiłku testowego (czerwień fenolowa, 0,05% w 1,5% wodnym roztworze metylocelulozy). Po upływie 15 minut od podania posiłku pobrano od szczurów żołądki i dokonano pomiaru ilości czerwieni fenolowej pozostałej w żołądku.

Na 60 minut przed podaniem posiłku testowego szczurom podano drogą doustną związki poddawane badaniu w dawkach wynoszących 10, 30 lub 100 mg/kg, rozpuszczone lub zawieszone w 0,5% roztworze tragakanty. Opróżnianie żołądka opóźniono za pomocąpodskómego podania, na 5 minut przed podaniem czerwieni fenolowej, cholecystokininy w ilości wynoszącej 3 pg/kg lub morfiny w ilości wynoszącej 3 mg/kg. W eksperymencie używano po 5 do 10 zwierząt. Otrzymane wyniki przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3

Wpływ na opróżnianie żołądka opóźnione oddziaływaniem cholecystokininy lub morfiny

Związek badany	Dawka (mg/kg)	Cholecystokinina	Morfina
2	30 100	4-
7b	10	+
	30	-H-	++
	100	-H-	-H-
Związek A	10	±
	30	±	±
	100	i	i

+ : polepszenie nieznaczne do umiarkowanego ++ : znaczne polepszenie ±: brak polepszenia.

Przebadany w tym teście związek 2 (związek z przykładu 2) według niniejszego wynalazku, zastosowany w dawkach wynoszących 30 lub 100 mg/kg wyraźnie polepszał opróżnianie

182 361 żołądka opóźnione oddziaływaniem cholecystokininy. Użyty w teście związek 7b (związek z przykładu 7b) według niniejszego wynalazku, zastosowany w dawkach 10, 30 lub 100 mg/kg wyraźnie polepszał opróżnianie żołądka opóźnione oddziaływaniem cholecystokininy lub morfiny, a także wykazywał (dla każdej badanej dawki) doskonałą aktywność polegającąna wzmaganiu ruchliwości przewodu żołądkowo-jelitowego (aktywność gastroprokinetyczna) w przypadku opróżniania żołądka opóźnionego oddziaływaniem cholecystokininy lub morfiny. Z drugiej strony, monohydrat chlorowodorku metoklopramidu (związek A), w dawkach 10,30 lub 100 mg/kg nie przejawiał polepszonej aktywności w stosunku do opóźnienia opróżniania żołądka wywołanego oddziaływaniem cholecystokininy lub morfiny.

Eksperyment 4: Wpływ na ruchliwość przewodu żołądkowo-jelitowego u psa w stanie świadomości.

Zdrowe psy rasy psów gończych Beagle, obu płci, o masie ciała wynoszącej 10-12 kg, podzielono na grupy liczące po 4 sztuki. Psy znieczulono (podaniem nembutalu w dawce wynoszącej 30 mg/ kg masy ciała), po czym, w warunkach aseptycznych, otworzono im jamę brzuszną.

Następnie, do surowiczo-mięśniowej warstwy jamy żołądka, 3 cm bliżej pierścienia odźwiemikowego, dwunastnicy, jelita czczego, jelita cienkiego i końcowego odcinka jelita krętego przyszyto pozaświatłowe przetworniki siły w taki sposób, aby móc zmierzyć skurcz mięśnia okrężnego, zgodnie z metodą podaną przez Ito i in. [patrz: Gastrointerol. Japan. 12,275283 (1977)]. W celu dożołądkowego (i.g.) podawania leków, w światło żołądka zanurzono rurkę silastykową (Fr. rozmiar 6,5) i przymocowano ją do sąsiedniej błony surowiczej. Wyprowadzające przewody drutowe tych przetworników i rurkę żołądkową wyjęto z jamy brzusznej, a następnie wyprowadzono poprzez nacięcie skóry wykonane między łopatkami. Zewnętrzne końce wyprowadzających przewodów drutowych przyszyto do skóry sąsiadującej z nacięciami skóry. Po tym zabiegu, na psie umieszczono usztywniający opatrunek ochronny w celu zabezpieczenia wyprowadzających przewodów drutowych i rurki silastykowej. Psy umieszczono w osobnych klatkach doświadczalnych i o godzinie 10⁰⁰ podawano karmę dla psów. Wodę dostarczano bez ograniczenia.

Poddawane badaniu związki, dawkowane w ilości 3 i 10 mg/kg, zawieszano w 0,5% roztworze tragakanty i podawano i.g. poprzez założoną na stałe rurkę silastykową.

Związki 2 i 7b według niniejszego wynalazku, podawane w dawkach wynoszących 3 i 10 mg/kg, powodowały u psów w stanie świadomości skurcze podobne do przesuwających się skurczów wewnątrz przewodu pokarmowego podczas karmienia. Tak więc , stwierdzono, że związki poddane badaniu w tym teście wykazywały znaczącą aktywność polegającą na wzmaganiu czynności ruchowej przewodu żołądkowo-jelitowego (aktywność gastroprokinetyczną). W przeciwieństwie do tego, związek A wcale nie powodował przesuwających się skurczów wewnątrz przewodu pokarmowego.

Eksperyment 5: Działanie hamujące aktywność eksploracyjną.

Myszy (szczepu Std-ddy, samce, o masie ciała 20-25 g) użyto w grupach liczących po 5 sztuk. Po upływie 2 godzin od podania drogą doustną poddawanych badaniu związków w postaci 0,5% tragakantowego roztworu lub zawiesiny, myszy umieszczono, pojedynczo, w komorze testowej (23 x 35 x 30 cm) aparatu Animex do mierzenia aktywności (Farad Co.). Natychmiast po tym rozpoczęto liczenie i prowadzono je w ciągu 3 minut. Średnie zliczeń dla grupy myszy, którym podano związki badane, zestawiono z wartościami otrzymanymi dla grupy kontrolnej (bez podania związków) i obliczono procent zahamowania. Wartość dawki hamującej 50% (ID₅₀) obliczono metodą analizy probitów. Otrzymane wyniki przedstawiono w tabeli 4

182 361

Tabela 4

Działanie hamujące aktywność eksploracyjną

Związek badany	ID5o (mg/kg)
1	> 100
2	>100
4	>100
6	>100
7a	>100
7b	>100
Związek A	22,4

Z danych zamieszczonych w tabeli 4 widać jasno, że każdy przebadany związek według niniejszego wynalazku wykazywał wpływ na aktywność eksploracyjną o wiele mniejszy od wpływu wywieranego przez monohydrat chlorowodorku metoklopramidu (związku A). Wynik taki sugeruje, że omawiane związki według niniejszego wynalazku przejawiały przytłumienie czynności ośrodkowego układu nerwowego w stopniu o wiele mniejszym od przytłumienia powodowanego oddziaływaniem związku A.

Eksperyment 6: Toksyczność ostra.

Myszy (szczepu Std-ddy, samce o masie ciała 25-30 g) użyto w grupach liczących po 5 sztuk. Związek badany podano zwierzętom w postaci 0,5% tragakantowego roztworu lub zawiesiny i po upływie 7 dni od podania związków badanych obserwowano przypadki śmiertelności i określono średnią dawkę śmiertelną (LD₅₀). Otrzymane wyniki przedstawiono w tabeli 5.

Tabela 5

Toksyczność ostra

Związek badany	LDso (mg/kg)
2	688
7b	945
Związek A	280

Jak to widać z zamieszczonych powyżej wyników tego testu, tak związki o wzorze (I) według niniejszego wynalazku, jak i ich farmaceutycznie dozwolone kwaśne sole addycyjne, wykazują doskonałą aktywność polegającą na hamowaniu wymiotowania i na wzmaganiu czynności ruchowej przewodu pokarmowego (aktywność gastroprokinetyczną), a zarazem mniejszą aktywność przytłumienia czynności CNS i mniejszą toksyczność, dzięki czemu są użyteczne jako środki polepszające ruchliwość przewodu żołądkowo-jelitowego (środki gastroprokinetyczne) w leczeniu i zapobieganiu rozmaitym zaburzeniom czynności przewodu żołądkowo-jelitowego, związanym z różnymi chorobami i zabiegami leczniczymi, takim jak na przykład, brak łaknienia, mdłości, wymioty, uczucie pełności w żołądku, nieokreślone przykre uczucie w górnej części brzucha, ból brzucha, zgaga i eruktacja (odbijanie się), występujących w przypadku ostrych i przewlekłych stanów chorobowych, takich jak nieżyt żołądka, odpływ przełykowy, wrzód żołądka i dwunastnicy, neuroza gastryczna, opadnięcie żołądka, niedrożność jelita porażenna po wykonaniu zabiegu operacyjnego, niedrożność jelita starcza, zespół poresekcyjny, stwardnienie tkanki, cukrzyca, zaburzenia czynności przełyku i zaburzenia czynności przewodów żółciowych, dziecinne wymioty okresowe, zakażenie górnych dróg oddechowych, a dalej, na przykład, zespół nadwrażliwości jelita grubego, zatwardzenie, biegunka dziecięca oraz, na przykład, mdłości i wymioty występujące po podaniu środków przeciwrakowych lub preparatów lewodopowych, albo zaistniałe w następstwie napromieniania promieniami Roentgena.

182 361

Spośród związków według niniejszego wynalazku, związki 2,7a i 7b wykazują szczególnie znakomitą aktywność polegającą na wzmaganiu ruchliwości przewodu żołądkowojelitowego.

Preparaty farmaceutyczne można podawać drogą doustną, pozajelitową lub doodbytniczą. Dawki kliniczne są zmienne i zależą od rodzaju związków, drogi podawania, ciężkości danej choroby, wieku chorego itp., ale zazwyczaj mieszczą się w zakresie od 0,01 do 10 mg/kg/dzień, korzystnie 0,1 do 3 mg/kg/dzień.

Jeśli chodzi o użycie związków o wzorze (I) lub ich farmaceutycznie dozwolonych kwaśnych soli addycyjnych w powyżej wyszczególnionym przeznaczeniu leczniczym, normalnie podaje się je chorym w postaci preparatów farmaceutycznych sformułowanych przez zmieszanie wspomnianych związków z nośnikami zwykle stosowanymi w dziedzinie formułowania leków, nie reagującymi ze związkami według niniejszego wynalazku. Bardziej szczegółowo, wymienić tu można, na przykład, takie nośniki, jak laktoza, inozytol, glikoza, mannitol, dekstran, sorbitol, cyklodekstryna, skrobia, skrobia częściowo wstępnie zżelatynizowana, sacharoza, metakrzemian magnezowo-glinowy, syntetyczny krzemian glinowy, celuloza mikrokrystaliczna, sól sodowa karboksymetylocelulozy, hydroksypropyloskrobia, sól wapniowa karboksymetylocelulozy, żelatyna, guma arabska, pululan, hydroksypropyloceluloza, niskopodstawiona hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, poliwinylopirolidon, alkohol poliwinylowy, kwas alginowy, alginian sodowy, kwas krzemowy bezwodny koloidalny, stearynian magnezowy, talk, tragakanta, bentonit, Veegum, polimer karboksywinylowy, ditlenek tytanu, estry sorbitanu z kwasami tłuszczowymi, siarczan laurylo-sodowy, gliceryna, glicerydy nasyconych kwasów tłuszczowych, lanolina bezwodna, glicerożelatyna, Polysorbate, Macrogol, oleje roślinne, wosk, woda, glikol polietylenowy, etanol, chlorek sodowy, wodorotlenek sodowy, kwas chlorowodorowy, kwas cytrynowy, alkohol benzylowy, kwas glutaminowy, glicyna, p-hydroksybenzoesan metylu, phydroksybenzoesan propylu itp.

Kompozycje farmaceutyczne mogą mieć postać któregokolwiek spośród takich preparatów, jak tabletki, kapsułki, granulki, proszki, syropy, zawiesiny, postacie do wstrzykiwania, okłady, czopki itp., które wytwarza się zwykłymi metodami. Preparatami płynnymi mogą być takie postacie, w przypadku których związki zostały przed użyciem rozpuszczone lub zawieszone w wodzie, albo innych stosownych podłożach. Tabletki i granulki można powlekać z zastosowaniem sposobów postępowania znanych w tej dziedzinie techniki.

Związki według niniejszego wynalazku o wzorze (I), w którym R² oznacza wodór, przejawiają dobrą rozpuszczalność w wodzie i dlatego w szczególny sposób nadająsię do sporządzania preparatów płynnych.

Preparaty taicie mogą zawierać co najmniej 0,01%, korzystnie od 0,1 do 70% związku o wzorze (I) według niniejszego wynalazku, albo jego farmaceutycznie dozwolonej kwaśnej soli addycyjnej. Preparaty mogą zawierać także inny terapeutycznie wartościowy składnik (składniki).

NAJLEPSZY SPOSÓB WYKONANIA WYNALAZKU

W następującej części niniejszego opisu wynalazek jest objaśniony bardziej szczegółowo w nawiązaniu do przykładów związanych i przykładów wykonawczych, przy czym rozumie się, że zakres wynalazku nie jest ograniczony tylko do nich. Identyfikacji wytwarzanych związków dokonano w oparciu o wyniki analizy elementarnej, pomiarów widma masowego, widma IR, widma NMR itd.

W poniższych przykładach związanych i wykonawczych użyto sporadycznie następujących skrótów w celu uproszczenia opisu.

[Rozpuszczalnik użyty do rekrystalizacji]:

A: etanol

E: eter dietylowy

[Podstawnik]:

Me: metyl

Et: etyl

Δ: cykłopropyl

182 361

Ph: fenyl

[NMR]:

J : stała sprzężenia s: singlet d: dublet dd : podwójny dublet t: tryplet q: kwartet m: multiplet br-s : szeroki singlet

[Inne]:

ee : nadmiar enancjomeru.

Przykład 1 [reakcja prowadzona według sposobu wytwarzania (b)].

Wytwarzanie N-( 1 -etylo-1 H-heksahydroazepin-3-ylo)-6-metoksy-1 -metylo-1 H-benzotriazolo-5-karboksyamidu (związek 1).

Do 40 ml wodnego roztworu zawierającego około 3,0 g 5-amino-N-(l -etylo-IH-heksahydroazepin-3-ylo)-2-metoksy-4-metyloaminobenzamidu, otrzymanego sposobem przedstawionym w opisanym w dalszej części niniejszego opisu przykładzie odniesieniowym 4, wprowadzono 5 ml kwasu octowego, po czym roztwór oziębiono do temperatury 5°C i dodano 10 ml wodnego roztworu zawierającego 0,8 g azotynu sodowego. Całość mieszano w ciągu godziny w tej samej temperaturze. Następnie, mieszaninę reakcyjną zalkalizowano przy użyciu wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i poddano ekstrakcji chloroformem. Otrzymany ekstrakt przemyto wodą i osuszono siarczanem magnezowym, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano pozostałość o konsystencji oleju. Olej ten poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji i oczyszczania układu chloroform-metanol (9:1). Otrzymane tak ciało stałe poddano rekrystalizacji z mieszaniny toluenu i heksanu, w wyniku czego otrzymano 2,3 g związku tytułowego.

Temperatura topnienia: 103-104°C.

Przykład 2 [reakcja prowadzona według sposobu wytwarzania (b)].

Wytwarzanie (R)-N-( 1 -etylo- lH-heksahydroazepin-3-ylo)-6-metoksy-l-metylo-1 H-benzotriazolo-5-karboksyamidu (związek 2).

Roztwór wodny kwasu octowego zawierający (R)-5-amino-N-(l -etylo- IH-heksahydroazepin-3-ylo)-2-metoksy-4-metyloaminobenzamid, wytworzony sposobem przedstawionym w opisanym w dalszej części niniejszego opisu przykładzie odniesieniowym 5, oziębiono do temperatury 5°C, po czym wkroplono 50 ml roztworu wodnego zawierającego 6,6 g azotynu sodowego. Utworzoną tak mieszaninę mieszano w ciągu godziny w tej samej temperaturze, a potem w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie, mieszaninę reakcyjnązalkalizowano przy użyciu wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i poddano ekstrakcji octanem etylu. Otrzymany ekstrakt przemyto wodą i osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano pozostałość o konsystencji oleju. Olej ten poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji i oczyszczania układu chloroform-metanol (9:1). Otrzymane tak ciało stałe poddano rekrystalizacji z mieszaniny toluenu i n-heksanu, w wyniku czego otrzymano 26,7 g związek tytułowego.

Temperatura topnienia: 118-120°C.

[a]₂ ²⁷ -70,6° (c = 1,0, etanol).

Przykład 3 [reakcja prowadzona według sposobu wytwarzania (b)].

Wytwarzanie (S)-N-( 1 -etylo-lH-heksahydroazepin-3-ylo)-6-metoksy-1 -metylo-IH-benzotriazolo-5-karboksyamidu (związek 3).

Reakcję i obróbkę przeprowadzono sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 2, z użyciem wodnego roztworu (S)-5-amino-N-(l-etylo-IH-heksahydroazepin-3ylo)-2-metoksy-4-metyloaminobenzamidu, który wytworzono sposobem przedstawionym w

182 361 opisanym w dalszej części niniejszego opisu przykładzie związanym 6. Tak otrzymany produkt poddano rekrystalizacji z mieszaniny toluenu i n-heksanu, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy.

Temperatura topnienia: 119-120°C.

Przykład 4 [reakcja prowadzona według sposobu wytwarzania (b)].

Wytwarzanie 1 -etylo-N-( 1 -ety lo-1 H-heksahydroazepin-3-ylo)-6-metoksy-1 H-benzotriazolo-5-karboksyamidu (związek 4).

Reakcję i obróbkę przeprowadzono sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1, przy użyciu wodnego roztworu 5-amino-N-(l-etylo-lH-heksahydroazepin-3ylo)-4-etyloamino-2-metoksybenzamidu, wytworzonego sposobem przedstawionym w opisanym w dalszej części niniejszego opisu przykładzie odniesieniowym 7. Tak otrzymany produkt poddano rekrystalizacji z mieszaniny toluenu i n-heksanu, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy.

Temperatura topnienia: 84-85°C.

Przykład 5 [reakcja prowadzona według sposobu wytwarzania (b)].

Wytwarzanie (R)-1 -etylo-N-( 1 -etylo-1 H-heksahydroazepin-3-ylo)-6-metoksy-1 H-benzotriazolo-5-karboksyamidu (związek 5).

Reakcję i obróbkę przeprowadzono sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1, przy użyciu wodnego roztworu (R)-5-amino-N-(l-etylo-lH-heksahydroazepin3-ylo)-4-etyloamino-2-metoksybenzamidu, wytworzonego sposobem przedstawionym w opisanym w dalszej części niniejszego opisu przykładzie odniesieniowym 8, w wyniku czego otrzymano produkt o konsystencji oleju.

Widmo masowe (m/z): 346 (MH⁺).

Przykład 6 [reakcja prowadzona według sposobu wytwarzania (a)].

Wytwarzanie N-( 1 -etylo-1 H-heksahydroazepin-3-ylo)-6-metoksy-1 H-benzotriazol-5 -karboksyamidu (związek 6).

Do 10 ml dimetyloformamidowego roztworu 0,85 g kwasu 6-metoksy-l H-benzotriazolo-5karboksylowego, wprowadzono 0,78 g Ν,Ν'-karbonylodiimidazolu i utworzoną tak mieszaninę mieszano w ciągu 6 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano 0,75 g 3-amino-l-etylo-IH-heksahydroazepiny, po czym całość mieszano w ciągu 14 godzin w temperaturze pokojowej. Po zakończeniu reakcji, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji i oczyszczania układu chloroform-metanol (10:1). Otrzymany produkt poddano rekrystalizacji z mieszaniny etanolu i eteru dietylowego, w wyniku czego otrzymano 1,3 g związku tytułowego.

Temperatura topnienia: 156-158°C.

Widmo 'H-NMR (CDC1₃, δ ppm): 1,09 (3H, t, J=7 Hz), 1,5-2,1 (6H, m), 2,5-3,1 (6H, m), 3,83 (3H, s), 4,4 (1H, m), 6,4 (1H, br-s), 7,07 (1H, s), 8,05 (1H, d, J=8 Hz), 8,78 (1H, s).

Przykład7 [reakcja prowadzona według sposobu wytwarzania (a)] i [reakcja prowadzona według sposobu wytwarzania (d)].

Wytwarzanie (R)-N-( 1-etylo-1 H-heksahydroazepin-3-ylo)-6-metoksy-1 H-benzotriazolo-5-karboksyamidu (związek 7a).

(a) [reakcja prowadzona według sposobu wytwarzania (a)].

Do 150 ml roztworu dimetyloformamidowego zawierającego 10 g kwasu 6-metoksy-lHbenzotriazolo-5-karboksylowego wprowadzono 9,0 g Ν,Ν'-karbonylodiimidazolu i utworzoną tak mieszaninę mieszano w ciągu 6 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie, do mieszaniny reakcyjnej dodano 8,8 g (R)-3-amino-1-etylo-IH-heksahydroazepiny i całość mieszano w ciągu 14 godzin w temperaturze pokojowej. Po zakończeniu reakcji, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji układu chloroform-metanol (10:1). Otrzymany produkt poddano rekrystalizacji z mieszaniny eteru dietylowego i n-heksanu, w wyniku czego otrzymano 12 g związku tytułowego (związek 7a).

182 361

Temperatura topnienia: 127-128°C.

(a') Związek tytułowy jeszcze raz przekrystalizowano z mieszaniny octanu etylu i nheksanu, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy.

Temperatura topnienia: 142-144°C.

[α]ρ²⁵ -71,9° (c = 1,0, metanol).

Związek ten, przy badaniu metodą chromatografii cieczowej wysokosprawnej (HPLC), przeprowadzonym w poniżej podanych warunkach, wykazywał czas retencji wynoszący 37,2 minuty i czystość optyczną wynoszącą 99% ee lub wyższą.

[Warunki przeprowadzenia HPLC]

Kolumna HPLC : SUMICHIRAL OA-4900; 4,6 mm x 250 mm, wyprodukowana przez Sumitomo Chemical Analysis Center.

Faza ruchoma: układ n-heksan-chlorek metylenu-etanol-kwas trifluorooctowy (400:100: 100: 0,6).

Szybkość przepływu : 1,0 ml/min.

Temperatura: 25°C.

Detekcja : 230 nm.

Z zastosowaniem związku wyjściowego o konfiguracji R, metodą chromatografii cieczowej wysokosprawnej, otrzymano bez racemizacji, powyższy związek tytułowy o czystości optycznej wynoszącej 99% ee lub wyższej. Następnie, w opisanym w dalszej części opisu przykładzie 8, otrzymano związek o konfiguracji S, o czystości optycznej wynoszącej 99% ee lub wyższej, bez racemizacji. Fakty te w wyraźny sposób wskazują na to, że konfiguracja związku tytułowego wytworzonego w tym przykładzie jest to konfiguracja R.

(b) Związek wytworzony w pkt. (a) powyżej poddano działaniu kwasu fumarowego w celu przekształcenia go w odpowiedni fumaran, który poddano rekrystalizacji z mieszaniny alkoholu izopropylowego i metanolu, w wyniku czego otrzymano 3/2 fumaran związku tytułowego (związek 7b).

Temperatura topnienia: 131-133°C.

(b') Związek wytworzony w pkt. (a) powyżej poddano działaniu kwasu fumarowego w celu przekształcenia go w odpowiedni fumaran, który poddano rekrystalizacji z alkoholu izopropylowego, w wyniku czego otrzymano 3/2 fumaran związku tytułowego.

Temperatura topnienia: 162-163°C.

(b) Związek wytworzony w pkt. (a) powyżej poddano działaniu kwasu fumarowego i przekształcono w odpowiedni fumaran, który poddano rekrystalizacji z mieszaniny etanolu i alkoholu izopropylowego, w wyniku czego otrzymano 3/2 fumaran 1/4 hydrat związku tytułowego.

Temperatura topnienia: 166-168°C.

(c) Reakcja z użyciem związku o wzorze (III), w którym R² oznacza grupą acetylową (grupa zabezpieczająca grupę aminową) [reakcja według sposobu wytwarzania (a)].

Do 31,5 g kwasu 1- acetylo-6-metoksy-lH-benzotriazolo-5-karboksylowego dodano 20,3 g trietyloaminy i 400 ml octanu etylu, po czym do tak utworzonej mieszaniny wkroplono, w temperaturze od -7 do -10°C, 17,5 g chloromrówczanu etylu. Całość mieszano w temperaturze od -5°C do -7°C w ciągu 2 godzin, po czym wkroplono 80 ml roztworu 22,8 g (R)-3-amino-1 -etylo-lH-heksahydroazepiny w octanie etylu i otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze w ciągu godziny, a następnie w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, po czym osuszono bezwodnym siarczanem sodowym i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 1000 ml mieszaniny chloroformu i metanolu (8:1), a następnie do roztworu dodano 180 g żelu krzemionkowego i całość mieszano w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie, usunięto żel krzemionkowy za pomocą odsączenia, z przemyciem pozostałości 1000 ml mieszaniny chloroformu i metanolu (5:1). Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 32 g surowego związku docelowego.

182 361

Dwadzieścia cztery (24) g powyższego produktu surowego potraktowano 2,5-3 objętościami (22, 5 g) kwasu fumarowego i utworzony fumaran poddano rekrystalizacji z mieszaniny metanolu-alkoholu izopropylowego, w wyniku czego otrzymano 25 g 3/2 fumaranu związku tytułowego.

Temperatura topnienia: 131-133°C.

(d) [reakcja prowadzona według sposobu wytwarzania (d)].

Do 1,85 g (R)-l-acetylo-N-(l-etylo-lH-heksahydroazepin-3-ylo)-6-metoksy-lH-benzotriazolo-5-karboksyamidu, wytworzonego sposobem przedstawionym w opisanym w dalszej części niniejszego opisu przykładzie 17, dodano 55 ml mieszaniny chloroformu i metanolu (8:1). Następnie dodano 18,5 g żelu krzemionkowego i utworzoną tak mieszaninę mieszano w ciągu 16 godzin w temperaturze pokoj owej. Żel krzemionkowy usunięto za pomocą odsączenia, z przemyciem pozostałości mieszaniną chloroformu i metanolu (9:1), zawierającą 1% wodnego roztworu amoniaku. Następnie rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 1,78 g surowego związku docelowego.

Przykład 8 [reakcja prowadzona według sposobu wytwarzania (a)].

Wytwarzanie (S)-N-( 1 -etylo-1 H-heksahydroazepin-3-ylo)-6-metoksy-1 H-benzotriazolo-5-karboksyamidu (związek 8).

(a) (R)-3-amino-1-etylo-IH-heksahydroazepinę stosowaną w przykładzie 7 zastąpiono (S)-3-amino-l-etylo-lH-heksahydroazepiną, którą poddano reakcji i dalszej obróbce w sposób podobny do sposobu opisanego w przykładzie 7, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy.

(b) Powyższy związek poddano reakcji z kwasem fumarowym i przekształcono w odpowiedni fumaran, który poddano rekrystalizacji z alkoholu izopropylowego, w wyniku czego otrzymano 3/2 fumaran związku tytułowego.

Temperatura topnienia: 156-158°C.

Związek tytułowy wykazał w HPLC czas retencji wynoszący 44,0 minuty w takich samych warunkach, jakie opisano w przykładzie 7. Jego czystość optyczna wynosiła 99% ee, lub nawet była wyższa.

(b') Związek otrzymany w pkt. (a) powyżej poddano reakcji z kwasem fumarowym i utworzony fumaran poddano rekrystalizacji z mieszaniny etanolu i alkoholu izopropylowego, w wyniku czego otrzymano difumaran. 1/2 hydrat związku tytułowego.

Temperatura topnienia: 148-151 °C.

Przykłady 9-12 [reakcje prowadzone według sposobu wytwarzania (a)].

Powtórzono sposób postępowania opisany w przykładzie 6, z tą różnicą, że zamiast 3amino-1-etylo-IH-heksahydroazepiny użyto odpowiednich 3-amino-l-podstawionych- 1Hheksahydroazepin, w wyniku czego otrzymano związki wyszczególnione w tabeli 6.

Tabela 6

Przykład	Konfiguracja	R1	n	Q	Temperatura topnienia (°C)	Rozpuszczalnik użyty do rekrystalizacji
9	RS	Et	2	1/4 H2O	169-171	E
10	RS	Et	3		200-202	A-E
11	RS	ch2-<	1		amorficzny
12	R	ch2-<	1		amorficzny

Przykład 13 [reakcja prowadzona według sposobu wytwarzania (b)].

Wytwarzanie (R)-N-( 1 -cyklopropylometylo-1 H-heksahydroazepin-3-ylo)-6-metoksy-1 -metylo-lH-benzotriazolo-5-karboksyamidu (związek 13).

Z zastosowaniem odpowiedniego związku wyjściowego, na drodze reakcji i obróbki podobnej do przedstawionej w dalszym przykładzie 19 i przykładach 1 i 4, otrzymano wodny roztwór (R)-5-amino-N-(l-cyklopropylometylo-lH-heksahydroazepin-3-ylo)-2-metoksy-4-metyloaminobenzamidu. Roztwór ten potraktowano i poddano obróbce w sposób podobny do

182 361 sposobu przedstawionego w przykładzie 1 i otrzymany tak produkt poddano rekrystalizacji z toluenu, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy.

Temperatura topnienia: 127-128°C.

Przykład 14 [reakcja prowadzona według sposobu wytwarzania (a)].

Wytwarzanie N-( 1 -etylo-1 H-heptahydroazocyn-3 -ylo)-6-metoksy-1 -metylo-1 H-benzotriazolo-5-karboksyamidu (związek 14).

Powtórzono sposób postępowania opisany w przykładzie 6, z tą różnicą, że zamiast stosowanego w przykładzie 6 kwasu 6-metoksy-lH-benzotriazolo-5-karboksylowego i 3amino-1 -etylo- IH-heksahydroazepiny użyto, odpowiednio, kwasu 6-metoksy-1 -metylo- 1Hbenzotriazolo-5-karboksylowego i 3-amino-l-etylo-lH-heptahydroazocyny. Otrzymany tak produkt poddano rekrystalizacji z mieszaniny etanolu i eteru dietylowego, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy.

Temperatura topnienia: 116-118°C.

Przykład 15 [reakcja prowadzona według sposobu wytwarzania (a)].

Wytwarzanie N-( 1 -etylo-1 H-oktahydroazonin-3-ylo)-6-metoksy-1 -metylo-1 H-benzotriazolo-5-karboksyamidu (związek 15).

Powtórzono sposób postępowania opisany w przykładzie 6, z tą różnicą, że zamiast stosowanego w przykładzie 6 kwasu 6-metoksy-lH-benzotriazolo-5-karboksylowego i 3amino-1-etylo-IH-heksahydroazepiny użyto, odpowiednio, kwasu 6-metoksy-1 -metylo- 1Hbenzotriazolo-5-karboksylowego i 3-amino-1-etylo-IH-oktahydroazoniny. Otrzymany produkt poddano rekrystalizacji z octanu etylu, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy.

Temperatura topnienia: 155-156°C.

W następujących przykładach 16-24 opisano metody syntezy związków pośrednich, użytecznych przy wytwarzaniu związków według niniejszego wynalazku.

Przykład 16 [reakcja prowadzona według sposobu wytwarzania (b)].

Wytwarzanie 1 -benzylo-N-( 1 -etylo-1 H-heksahydroazepin-3-ylo)-6-metoksy-1 H-benzotriazolo-5-karboksyamidu [związek o wzorze (Ha), w którym R^3a oznacza grupę benzylową].

Do 6 ml wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego zawierającego około 1,5 g 5-amino4-benzyloamino-N-( 1 -etylo-1 H-heksahydroazepin-3-ylo)-2-metoksybenzamidu (który wytworzono sposobem przedstawionym w opisanym w dalszej części niniejszego opisu przykładzie związanym 9) wprowadzono 30 ml 5 N kwasu solnego i 70 ml wody. Następnie, do tak utworzonego roztworu wprowadzono, przy oziębianiu lodem, 1 ml wodnego roztworu zawierającego 0,29 g azotynu sodowego, po czym całość mieszano w ciągu 30 minut w tych samych warunkach i w ciągu godziny w temperaturze pokojowej.

Mieszaninę reakcyjną zalkalizowano przy użyciu 48% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, po czym poddano ekstrakcji chloroformem. Otrzymany ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano oleistą pozostałość. Pozostałość tę poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji i oczyszczania układu chloroform-metanol (20:1). Utworzone tak ciało stałe poddano rekrystalizacji z eteru dietylowego, w wyniku czego otrzymano 1,1 g związku tytułowego.

Temperatura topnienia: 136-137°C.

Przykład 17 [reakcja prowadzona według sposobu wytwarzania (a)].

Wytwarzanie (R)-1 -acetylo-N-( 1 -etylo-1 H-heksahydroazepin-3 -y!o)-6-metoksy-1 H-benzotriazolo-5-karboksyamidu [związek o wzorze (Hb), w którym R^3b oznacza grupę acetylową].

Do 31,5 g kwasu l-acetylo-6-metoksy-lH-benzotriazolo-5-karboksylowego dodano 20,3 g trietyloaminy i 400 ml octanu etylu. Następnie, do utworzonego tak roztworu wkroplono, w temperaturze od -7 do -10°C, 17,5 g chloromrówczanu etylu, po czym całość mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze od -5°C do -7°C. Do otrzymanej mieszaniny wkroplono osiemdziesiąt (80) ml roztworu 22,8 g (R)-3-amino-l-etylo-IH-heksahydroazepiny w octanie etylu i całość mieszano w ciągu godziny, a następnie w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną

182 361 przemyto kolejno wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, po czym osuszono bezwodnym siarczanem sodowym, a następnie rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 36 g związku tytułowego w postaci ciała stałego.

Temperatura topnienia: 134-135°C (po rekrystalizacji z octanu etylu).

Widmo Ή-NMR (CDC1₃, δ ppm): 1,04 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,5-2,1 (6H, m), 2,45-2,95 (6H, m), 3,00 (3H, s), 4,09 (3H, s), 4,3 5 (1H, br-s), 7,76 (1H, s), 8,60 (1H, d, J=9,0 Hz), 8,95 (1H, s).

Przykład 18 (reakcja prowadzona zgodnie ze schematem 1).

Wytwarzanie (R)-3 -amino-1 -etylo-1 H-heksahydroazepiny.

(l)Etap 1.

Do zawiesiny 173 g chlorowodorku (R)-a-amino-c-kaprolaktamu, 266 g trietyloaminy i 1700 ml chloroformu wprowadzono, przy mieszaniu, porcjami i przy chłodzeniu lodem, 293 g chlorotrifenylometanu. Utworzoną tak mieszaninę mieszano w ciągu godziny w tych samych warunkach, a następnie w ciągu 2 godzin w temperaturze pokoj owej. Mieszaninę reakcyjnąprzemyto wodą i osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym. Następnie rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i do otrzymanej oleistej pozostałości dodano, przy ogrzewaniu i mieszaniu, 600 ml mieszaniny n-heksanu i octanu etylu (2:1). Otrzymany tak wytrącony osad krystaliczny zebrano przez odsączenie, przemyto 1000 ml mieszaniny n-heksanu i octanu etylu (10:1), po czym wysuszono, w wyniku czego otrzymano 290 g (R)-a-trifenylometyloaminoε-kaprolaktamu.

Temperatura topnienia: 189°C.

(2) Etap 2'.

Do mieszaniny złożonej z 300 g związku wytworzonego sposobem powyżej opisanym, 193 g jodoetanu i 1500 ml tetrahydrofuranu, wprowadzono stopniowo, przy mieszaniu i w temperaturze pokojowej, 42 g 60% wodorku sodowego, po czym całość mieszano w ciągu 1,5 godziny w tych samych warunkach. Następnie, naczynie reakcyjne oziębiono wodą z lodem i do mieszaniny powoli dodawano wodę, aż do rozpuszczenia się substancji nierozpuszczonych. Następnie, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano 1000 ml octanu etylu. Roztwór przemyto wodą i warstwę organiczną osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości o konsystencji oleju dodano 350 ml mieszaniny heksanu i octanu etylu (50:1) i utworzony tak wytrącony osad krystaliczny zebrano za pomocą odsączenia i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 287 g (R)-l-etylo-3-trifenylometyloamino-lH-heksahydroazepin-2-onu.

Temperatura topnienia: 127°C.

(3) Etap 3'.

Do 615 g 70% toluenowego roztworu hydro-bis(2-metoksyetoksy)glinianu sodowego dodano 1400 ml toluenu, po czym do utworzonej tak mieszaniny wprowadzono, przy mieszaniu i oziębianiu lodem, 280 g związku wytworzonego sposobem powyżej opisanym. Otrzymany roztwór mieszano w ciągu 1,5 godziny w tych samych warunkach. Do powstałej mieszaniny reakcyjnej dodano, przy oziębianiu lodem, 1000 ml 15% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i warstwę oiganicznąoddzielono. Warstwę wodnąpoddano ekstrakcji 1500 ml toluenu. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą i osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną w ten sposób oleistą pozostałość poddano krystalizacji z etanolu. Wytworzony produkt krystaliczny zebrano za pomocą odsączenia i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 247 g (R)-l -etylo-3-trifenylometyloamino-1 H-heksahydroazepiny.

Temperatura topnienia: 83-84°C.

(4) Etap 4.

Do mieszaniny złożonej z 177 g związku wytworzonego sposobem powyżej opisanym i 50 ml tetrahydrofuranu wprowadzono 700 ml 10% kwasu solnego, po czym całość mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną przemyto eterem dietylowym i do warstwy wodnej dodano, w nadmiarze, węglan potasowy, a następnie poddano ją ekstrakcji chloroformem. Płynny ekstrakt osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym i rozpuszczał

182 361 nik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 65 g związku tytułowego w postaci oleju.

Widmo Ή-NMR (CDC1₃, δ ppm): 1,04 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,3-1,9 (8H, m), 2,42 (1H, dd, J= 13,5 Hz, 6,9 Hz), 2,5-2,6 (4H, m), 2,70 (1H, dd, J=13,5, J=3,5 Hz), 2,98 (1H, m).

Przykład 19 (reakcja prowadzona zgodnie ze schematem 1).

Wytwarzanie (R)-3 -amino-1 -cyklopropy lometylo-1 H-heksahydr oazepiny.

(1) Etap 2.

Do mieszaniny złożonej z 370 ml toluenu i 37 g (R)-a.-trifenylometyloamino- ε-kaprolaktamu wkroplono, w temperaturze pokojowej, 1000 ml 1 M toluenowego roztworu wodorku diizobutyloglinowego, po czym utworzoną tak mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin. Po zakończeniu reakcji, do mieszaniny wkroplono wodę w celu rozłożenia nadmiaru wodorku diizobutyloglinowego. Wytrącone sole usunięto za pomocą odsączenia, a przesącz przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 34 g (R)-3-trifenylometyloamino- IH-heksahydroazepiny w postaci oleju.

(2) Etap 3.

Do mieszaniny złożonej z 10 g związku wytworzonego sposobem powyżej opisanym i 100 ml keton tylowo-metylowego wprowadzono 10,5gwęglanupotasowegoi5,l g bromku cyklopropylometylu, po czym utworzoną tak mieszaninę ogrzewano w ciągu 5 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po zakończeniu reakcji, substancje nierozpuszczone usunięto za pomocą odsączenia, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji układu chloroform-metanol (10:1), w wyniku czego otrzymano 10 g (R)-l-cyklopropylometylo-3-trifenylometyloamino-lH-heksahydroazepiny w postaci oleju.

(3) Etap 4.

Do mieszaniny złożonej z 9,0 g związku wytworzonego sposobem powyżej opisanym i 10 ml tetrahydrofuranu wprowadzono 100 ml 10% kwasu solnego, po czym mieszaninę mieszano w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie, utworzoną tak mieszaninę reakcyjną przemyto eterem dietylowym i warstwą wodną nasycono węglanem potasowym, po czym poddano ekstrakcji chloroformem. Otrzymany ekstrakt osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 4,0 g związku tytułowego w postaci oleju.

Przykład 20 (reakcja prowadzona zgodnie ze schematem 1).

Wytwarzanie 3-amino-1 -etylo-1 H-heksahydroazepiny.

(l)Etap 1.

Do zawiesiny złożonej ze 125 g a-amino-e-kapro laktamu, 118 g trietyloaminy i 600 ml chloroformu wprowadzono, przy mieszaniu i oziębianiu lodem, 288 g chlorotrifenylometanu. Utworzoną tak mieszaninę mieszano dalej w tych samych warunkach w ciągu godziny, a następnie w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Wytrącony osad zebrano za pomocą odsączenia, przemyto dokładnie acetonem i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 330 g a-trifenylometyloamino-E-kaproIaktamu.

Temperatura topnienia: 240-241 °C.

(2) Etap 2'.

Do roztworu 100 g związku wytworzonego sposobem powyżej opisanym i 65 g jodku etanu w 500 ml dimetyloformamidu wprowadzono stopniowo, przy mieszaniu i w temperaturze pokojowej, 12 g 60% wodorku sodowego, po czym utworzoną tak mieszaninę mieszano w tych samych warunkach w ciągu 4 godzin. Następnie całość wlano do wody z lodem i poddano ekstrakcji eterem dietylowym. Otrzymany ekstrakt przemyto wodą i osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Wytworzony produkt krystaliczny zebrano za pomocą odsączenia i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 88 g 1 -etylo-3-trifenylometyloamino-1 H-heksahydroazepin-2-onu.

182 361

Temperatura topnienia: 120-121 °C.

(3) Etap 3'.

Do 180 g 70% toluenowego roztworu hydrydo-bis(2-metoksyetoksy)glinianu sodowego wprowadzono 800 ml toluenu, po czym dodano, przy mieszaniu i oziębianiu lodem, 83 g związku wytworzonego w powyższym etapie 2' i całość mieszano w tych samych warunkach w ciągu godziny, a potem w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Do tak utworzonej mieszaniny reakcyjnej dodano, przy oziębianiu lodem, wodę i 48% wodny roztwór wodorotlenku sodowego, po czym warstwę organiczną oddzielono i przemyto wodą, a następnie osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano oleistąpozostałość, którąpoddano krystalizacji z etanolem. Wytworzony produkt krystaliczny zebrano za pomocą odsączenia i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 65 g l-etylo-3-trifenylometyloamino-lH-heksahydroazepiny.

Temperatura topnienia: 85-86°C.

(4) Etap 4.

Do mieszaniny złożonej ze 134 g związku wytworzonego sposobem powyżej opisanym i 30 ml tetrahydrofuranu dodano 500 ml 10% kwasu solnego, a następnie całość mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto eterem dietylowym i do warstwy wodnej wprowadzono, w nadmiarze, węglan potasowy, po czym przeprowadzono ekstrakcję chloroformem i otrzymany ekstrakt osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym. Następnie odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 48 g związku tytułowego w postaci oleju.

Widmo Ή-NMR (CDC1₃, δ ppm): 1,04 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,3-1,9 (8H, m), 2,42 (1H, dd, J=13,5 Hz, 6,9 Hz), 2,5-2,6 (4H, m), 2,70 (1H, dd, J=13,5, >3,5 Hz), 2,98 (1H, m).

Przykład 21 (reakcja prowadzona zgodnie ze schematem 1).

Wytwarzanie (S)-3-amino-1 -etylo-1 H-heksahydroazepiny.

Powtórzono sposób postępowania opisany w przykładzie 20, z tą różnicą, że zamiast stosowanego w etapie 1 tego przykładu a-amino-s-kaprolaktamu użyto (S)- a-amino-c-kaprolaktamu. Związek tytułowy otrzymano w postaci oleju.

Przykład 22 (reakcja prowadzona zgodnie ze schematem 1).

Wytwarzanie 3-amino-1 -cyklopropylometylo-1 H-heksahydroazepiny.

Powtórzono sposób postępowania opisany w przykładzie 18, z tą różnicą, że zamiast stosowanego w etapie 1 tego przykładu (R)- a-trifenylometyloamino-c-kaprolaktamu użyto a-trifenylometyloamino-s-kaprolaktamu. Związek tytułowy otrzymano w postaci oleju.

Przykład 23 (reakcja prowadzona zgodnie ze schematem 2).

Wytwarzanie 3-amino-1 -etylo-1 H-heptahydroazocyny.

(l)Etap 1.

Do roztworu 27 g 2-azacyklooktanonu i 50 g jodoetanu w 250 ml tetrahydrofuranu dodano stopniowo, przy mieszaniu i oziębianiu lodem, 10 g 60% wodorku sodowego. Utworzoną tak mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej, po czym wlano do wody z lodem i poddano ekstrakcji eterem dietylowym. Ekstrakt osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji i oczyszczania układu chloroform-metanol (100:1), w wyniku czego otrzymano 36 g 1-etylo-l-heptahydroazocyn-2-onu w postaci oleju.

Widmo Ή-NMR (CDC1₃, δ ppm): 1,15 (3H,t, J=7Hz), 1,4-1,7 (6H,m), 1,82 (2H,m), 2,48 (2H, m), 3,38 (2H, q, >7 Hz), 3,47 (2H, m).

(2) Etap 2.

Do roztworu 25 g związku wytworzonego sposobem powyżej opisanym w 200 ml chloroformu dodano w porcjach, przy mieszaniu i oziębianiu lodem, 34 g pentachlorku fosforu, po czym utworzoną tak mieszaninę mieszano jeszcze w ciągu 30 minut w tych samych warunkach. Następnie, do otrzymanej mieszaniny dodano, przy mieszaniu i oziębianiu lodem, 0,4 g jodu, a potem, w tych samych warunkach, powoli wkroplono 25 g bromu, po czym całość ogrzewano w

182 361 ciągu 2 godzin pod chłodnicą zwrotną. Następnie, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Utworzony roztwór przemyto kolejno wodą i wodnym roztworem tiosiarczanu sodowego, po czym osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym. Po odparowaniu rozpuszczalnika od zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji i oczyszczania układu n-heksan-octan etylu (4:1), z otrzymaniem produktu krystalicznego, który poddano rekrystalizacji z n-heksanu, w wyniku czego otrzymano 10 g mieszaniny 3bromo-1 -etylo-1 H-heptahydroazocyn-2-onu i 3-chloro-1 -etylo-1 H-heptahydroazocyn-2-onu.

(3) Etap 3.

Mieszaninę złożoną z 10 g mieszaniny wytworzonej sposobem powyżej opisanym, 12 g azydku sodowego, 2,0 g jodku sodowego i 100 ml dimetyloformamidu mieszano przez noc w temperaturze 80°C, po czym wlano do wody z lodem i poddano ekstrakcji eterem dietylowym. Otrzymany ekstrakt osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną tak pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji i oczyszczania układu n-heksanoctan etylu (4:1), w wyniku czego otrzymano 4,8 g 3-azydo-l-etylo-lH-heptahydroazocyn-2onu w postaci oleju.

Widmo Ή-NMR (CDC1₃, δ ppm): 1,18 (3H, t, >7 Hz), 1,5-1,8 (6H, m), 2,2 (2H, m), 3,08 (1H, m), 3,28 (1H, m), 3,53 (1H, m), 3,76 (1H, m), 4,0 (1H, dd, >10,5 Hz, >5,6 Hz).

(4) Etap 4.

Do 36,4 g 70% toluenowego roztworu hydrydo-bis(2-metoksyetoksy)glinianu sodowego wprowadzono 100 ml toluenu i do tak utworzonego roztworu dodano stopniowo, przy mieszaniu i oziębianiu lodem , 4,8 g powyższego związku, po czym całość mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie, do otrzymanej mieszaniny reakcyjnej dodano stopniowo, przy mieszaniu i oziębianiu lodem wodę i 48% wodny roztwór wodorotlenku sodowego, po czym mieszaninę poddano ekstrakcji eterem dietylowym. Otrzymany ekstrakt osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 3,8 g związku tytułowego w postaci oleju.

Przykład 24 (reakcja prowadzona zgodnie ze schematem 3).

Wytwarzanie 3-amino-1 -etylo-1 H-oktahydroazoniny.

(1) Do roztworu 17 g 2-azacyklononanonu i 29 g jodoetanu w 200 ml 1,2-dimetoksyetanu dodano stopniowo, przy mieszaniu, w temperaturze pokojowej 6,0 g 60% wodorku sodowego, po czym całość mieszano w ciągu 4 godzin w tych samych warunkach. Następnie do otrzymanej mieszaniny dodano wodę i poddano ją ekstrakcji chloroformem. Otrzymany ekstrakt przemyto wodą i osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 20 g 1 -etylo-1 H-oktahydroazonin2-onu w postaci oleju.

(2) Etap 1.

Do 200 ml roztworu tetrahydrofuranowego zawierającego 20 g związku wytworzonego sposobem powyżej opisanym wkroplono, przy oziębianiu lodem, 78 mi 2 M roztworu diizopropyloamidku litowego w tetrahydrofuranie, po czym całość mieszano w ciągu godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną wylano na suchy lód i utworzoną tak mieszaninę rozcieńczono wodą i przemyto octanem etylu. Warstwę wodną zakwaszono przy użyciu stężonego kwasu solnego, po czym poddano ekstrakcji chloroformem, przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym. Następnie odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 14 g 3-karboksy-lety lo-1 H-oktahydroazonin-2-onu.

Temperatura topnienia: 109-110°C (po rekrystalizacji z mieszaniny eteru dietylowego i n-heksanu).

(3) Etap 2.

Do 100 ml roztworu acetonowego zawierającego 12 g związku wytworzonego sposobem powyżej opisanym dodano 12 ml wody i 7,0 ml trietyloaminy. Do utworzonej tak mieszaniny

182 361 wkroplono, przy oziębianiu lodem, 30 ml roztworu acetonowego zawierającego 8,0 g chloromrówczanu etylu, po czym całość mieszano w ciągu 30 minut. Następnie, do mieszaniny reakcyjnej wkroplono 30 ml wodnego roztworu zawierającego 6,1 g azydku sodowego i mieszanie kontynuowano w ciągu 1,5 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną wlano do wody z lodem i poddano ekstrakcji eterem dietylowym. Otrzymany ekstrakt przemyto nasyconym roztworem chlorku sodowego i osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i do utworzonej tak pozostałości dodano 200 ml toluenu. Otrzymany roztwór mieszano, przy ogrzewaniu w temperaturze 70°C, aż do ustania pienienia się, po czym temperaturę podwyższono do 100°C i mieszanie kontynuowano w ciągu 2 godzin. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do utworzonej tak pozostałości dodano, przy mieszaniu i oziębianiu lodem, 120 ml 20% kwasu solnego i mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1,5 godziny, po czym przemyto ją octanem etylu i warstwę wodną zalkalizowano z zastosowaniem (użytego w namiarze) węglanu potasowego, a następnie poddano ekstrakcji chloroformem. Otrzymany ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 8,5 g 3-amino-l-etylo-lH-oktahydroazonin-2-onu w postaci oleju.

(4) Etap 3.

Do roztworu 8,5 g związku wytworzonego sposobem powyżej opisanym w 100 ml chloroformu wprowadzono 7,0 ml trietyloaminy, po czym dodano, w porcjach i przy oziębianiu lodem, 14 g chlorotrifenylometanu, po czym całość mieszano w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie, mieszaninę reakcyjną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji i oczyszczania układu octan etylu-n-heksan (1:10), w wyniku czego otrzymano 14 g 3-trifenylometyloamino-l-etylo-lH-oktahydroazonin-2-onu w postaci ciała stałego.

Temperatura topnienia: 160-162°C (po rekrystalizacji z mieszaniny n-heksanu i octanu etylu).

(5) Etap 4.

Do 30 g 70% roztworu toluenowego wodorku sodowo-bis(2-metoksyetoksy)glinowego dodano 100 ml toluenu, po czym wprowadzono stopniowo, przy mieszaniu i oziębianiu lodem, 14 g związku wytworzonego sposobem powyżej opisanym. Utworzoną tak mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej i po oziębieniu wkroplono do niej 2 N wodny roztwór wodorotlenku sodowego, a następnie dodano jeszcze 48% wodny roztwór wodorotlenku sodowego. Utworzony tak roztwór poddano ekstrakcji octanem etylu i otrzymany ekstrakt przemyto kolejno wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, po czym osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Utworzoną pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji i oczyszczania układu octan etylu-n-heksan (1:10), w wyniku czego otrzymano 13 g 3-tri- fenylometyloamino-1etylo-1 H-okahydroazoniny.

(6) Etap 5.

Do mieszaniny 13 g związku wytworzonego sposobem powyżej opisanym i 3 ml tetrahydrofuranu dodano 45 ml 10% kwasu solnego i utworzoną tak mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej, po czym przemyto eterem dietylowym. Warstwę wodną zalkalizowano użytym w nadmiarze węglanem potasowym i poddano ekstrakcji chloroformem. Otrzymany ekstrakt osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 5,0 g związku tytułowego w postaci oleju.

182 361

Przykład związany 1 (reakcja prowadzona zgodnie z etapem 1 na schemacie 4).

Wytwarzanie 4-chloro-N-(l-etylo-lH-heksahydroazepin-3-ylo)-2-metoksy-5-nitrobenzamidu.

Do zawiesiny złożonej z 14,7 g kwasu 4-chloro-2-metoksy-5-nitrobenzoesowego, 300 ml chloroformu i 1 ml dimetyloformamidu wprowadzono 22,7 g chlorku tionylu i mieszaninę ogrzewano w ciągu godziny pod chłodnicą zwrotną. Po zakończeniu reakcji, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w 200 ml chlorku metylenu, po czym dodano, przy oziębianiu lodem, 12,9 g trietyloaminy i 9,0 g 3-amino-l-etylo-lH-heksahydroazepiny. Całość mieszano w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę reakcyjnąprzemyto kolejno wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, a następnie osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji i oczyszczania układu chloroform-metanol (9:1), w wyniku czego otrzymano 9,8 g związku tytułowego w postaci ciała stałego.

Przykład związany 2 (reakcja prowadzona zgodnie z etapem 1 na schemacie 4).

Wytwarzanie (R)-4-chloro-N-( 1 -etylo-1 H-heksahydroazepin-3-ylo)-2-metoksy-5-nitrobenzamidu.

Powtórzono sposób postępowania opisany w przykładzie związanym 1, z tą różnicą, że użyto (R)-3-amino-l-etylo-IH-heksahydroazepiny. Związek tytułowy otrzymano w postaci ciała stałego.

Przykład związany 3 (reakcja prowadzona zgodnie z etapem 1 na schemacie 4).

Wytwarzanie (S)-4-chloro-N-(l-etylo-lH-heksahydroazepin-3-ylo)-2-metoksy-5-nitrobenzamidu.

Powtórzono sposób postępowania opisany w przykładzie związanym 1, z tą różnicą, że użyto (S)-3-amino-l-etylo-IH-heksahydroazepiny. Związek tytułowy otrzymano w postaci ciała stałego.

Przykład związany 4 (reakcja prowadzona zgodnie z etapami 2 i 3 na schemacie 4).

Wytwarzanie 5-amino-N-( 1 -etylo-1 H-heksahydroazepin-3-ylo)-2-metoksy-4-metyloaminobenzamidu.

(1) Etap 2.

Do 100 ml etanolowego roztworu zawierającego 4,9 g 4-chloro-N-(l -etylo- 1Hheksahydroazepin-3-ylo)-2-metoksy-5-nitrobenzamidu wprowadzono 50 ml 30% etanolowego roztworu metyloaminy, po czym utworzoną tak mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1,5 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano wodę. Krystaliczny produkt zebrano ίά pomocą odsączenia, przemyto wodą i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 3,6 g N-(l-etylo-lH-hekshydroazepin-3-ylo)-2-metoksy-4-metyloamino-5-nitrobenzamidu.

(2) Etap 3.

W 200 ml 20% uwodnionego metanolu rozpuszczono 3,3 g związku wytworzonego sposobem powyżej opisanym. Do otrzymanego tak roztworu wprowadzono 10% pallad na węglu i utworzoną mieszaninę poddano uwodornianiu pod ciśnieniem atmosferycznym i w temperaturze pokojowej. Po zaabsorbowaniu teoretycznej ilości wodoru, pallad na węglu usunięto za pomocą odsączenia i znajdujący się w przesączu metanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano wodny roztwór zawierający związek tytułowy.

Przykład związany 5 (reakcja prowadzona zgodnie z etapami 2 i 3 na schemacie 4).

Wytwarzanie (R)-5-amino-N-( 1 -etylo-1 H-heksahydroazepin-3-ylo)-2-metoksy-4-metyloaminobenzamidu.

(2) Etap 2.

Do 600 ml roztworu etanolowego zawierającego 56,8 g (R)-4-chloro-N-(l-etylo-lHheksahydroazepin-3-ylo)-2-metoksy-5-nitrobenzamidu wprowadzono 300 ml 40% wodnego roztworu metyloaminy, po czym utworzoną tak mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin. Następnie, odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i

182 361 wytrącony krystaliczny osad zebrano za pomocą odsączenia, po czym przemyto wodą i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 32 g (R)-N-(l-etylo-lH-heksahydroazepin-3-ylo)-2-metoksy-4-metyloamino-5-nitrobenzamidu.

(2) Etap 3.

Do 33,2 g związku wytworzonego sposobem powyżej opisanym dodano 200 ml metanolu, 400 ml wody, 80 ml kwasu octowego i 2,0 g 10% palladu na węglu, po czym utworzoną tak mieszaninę poddano uwodornianiu pod ciśnieniem atmosferycznym i w temperaturze pokojowej. Po zaabsorbowaniu teoretycznej ilości wodoru, pallad na węglu usunięto za pomocą odsączenia i znajdujący się w przesączu metanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano roztwór złożony z wody i kwasu octowego, zawierający związek tytułowy.

Przykłady związane 6-8 (reakcje prowadzone zgodnie z etapami 2 i 3 na schemacie 4).

Wytwarzanie 4-(podstawionego amino)-5-amino-N-(l-etylo-lH-heksahydroazepin-3ylo)-2-metoksybenzamidu lub jego izomerów optycznych.

Przy użyciu 4-chloro-N-( 1 -etylo- lH-heksahydroazepin-3-ylo)-2-metoksy-5-nitrobenzamidów o takiej samej konfiguracji jakąmająprodukty końcowe, przeprowadzono reakcje i dalszą obróbkę w sposób podobny do sposobu opisanego w przykładzie związanym 5, w wyniku czego otrzymano wodne roztwory związków wyszczególnionych w tabeli 7.

Tabela 7

Przykład związany	Konfiguracja	R2
6	s	Me
7	RS	Et
8	R	Et

Przykład związany 9 (reakcja prowadzona zgodnie z etapami 2 i 3 na schemacie 4).

Wytwarzanie 5-amino-4-benzyloamino-N-( 1 -etylo-1 H-heksahydroazepin-3-ylo)-2-metoksybenzamidu.

(1) Etap 2.

Do 50 ml roztworu etanolowego zawierającego 2,0 g 4-chloro-N-(l-etylo-lHheksahydroazepin-3-ylo)-2-metoksy-5-nitrobenzamidu wprowadzono 6,0 g benzyloaminy i całość ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 22 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano wodę, po czym przeprowadzono ekstrakcję przy użyciu chloroformu. Otrzymany ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i osuszono bezwodnym siarczanem sodowym, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji i oczyszczania układu chloroform-metanoł (12:1), w wyniku czego otrzymano 2,4 g 4-benzyloamino-N-(l-etylo- IH-heksahydroazepin-3-ylo)-2-metoksy-5-nitrobenzamidu w postaci ciała stałego.

(2) Etap 3.

Do 1,6 g związku wytworzonego sposobem powyżej opisanym dodano 6 ml stężonego kwasu solnego i 3 ml etanolu. Następnie dodano roztwór 2,6 g dihydratu chlorku cynawego w 3 ml etanolu i całość mieszano wciągu godziny w temperaturze 80°C. Po zakończeniu reakcji, etanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano wodny roztwór kwasu solnego zawierający związek tytułowy.

Przykład związany 10

Wytwarzanie kwasu 6-metoksy-l-metylo-lH-benzotriazolo-5-karboksylowego [związek o wzorze (III), w którym R^2a oznacza grupę metylową], (1) Powtórzono sposób postępowania opisany w przykładzie związanym 1, z tą różnicą że zamiast 3-amino-1-etylo-IH-heksahydroazepiny użyto propyloaminy, w wyniku czego otrzymano 4-chloro-2-metoksy-5-nitro-N-propylobenzamid w postaci ciała stałego.

182 361 (2) Zamiast 4-chloro-N-(l -etylo-1 H-heksahydroazepin-3-ylo)-2-metoksy-5-nitrobenzamidu, stosowanego w przykładzie związanym 4(1), użyto związku wytworzonego sposobem powyżej opisanym, przy czym reakcję i dalszą obróbkę przeprowadzono w sposób podobny do sposobu opisanego w przykładzie związanym 4, w wyniku czego otrzymano 5-amino-2metoksy-4-metyloamino-N-(l-propylo)benzamid w postaci ciała stałego.

(3) Związku wytworzonego sposobem powyżej opisanym użyto zamiast 5-amino-N-(letylo-1 H-heksahydroazepin-3-ylo)-2-metoksy-4-metyloaminobenzamidu stosowanego w przykładzie 1. Reakcję i dalszą obróbkę przeprowadzono w sposób podobny do sposobu opisanego w przykładzie 1, w wyniku czego otrzymano 6-metoksy-l-metylo-N-(l-propylo)-lH-benzotriazolo-5-karboksyamid w postaci ciała stałego.

(4) Mieszaninę złożoną z 6,9 g związku wytworzonego sposobem powyżej opisanym i 100 ml stężonego kwasu solnego ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5,5 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną oziębiono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Utworzony tak, wytrącony osad krystaliczny zebrano za pomocą odsączenia, przemyto wodą i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 3,2 g związku tytułowego.

Przykład formułowania 1

Wytwarzanie tabletek (przepis na 1000 sztuk tabletek) (R)-( 1 -Etylo-1 H-heksahydroazepin5 g

-3-ylo-6-metoksy-1 -metylo- lH-benzotriazolo-5-karboksyamid (związek 2)

Laktoza 80g

Skrobia kukurydziana 30g

Celuloza mikrokrystaliczna 25g

Hydroksypropyloceluloza 3g

Bezwodnik krzemu0,7 g

Stearynian magnezowy1,3 g

Powyższe składniki zmieszano ze sobą i zgranulowano w zwykły sposób, a następnie stabletkowano z otrzymaniem 1000 sztuk tabletek (145 mg/tabletkę).

Przykład formułowania2

Wytwarzanie kapsułek (przepis na 1000 sztuk kapsułek).

3/2 Fumaran (R)-N-(l-etylo-10 g

H-heksahydroazepin-3 -ylo)-6-metoksy- lH-benzotriazolo-5-karboksyamidu (związek 7b)

Laktoza160g

Skrobia kukurydziana22 g

Hydroksypropyloceluloza3,5 g

Bezwodnik krzemu1,8 g

Stearynian magnezowy2,7 g

Powyższe składniki zmieszano ze sobą i zgranulowano w zwykły sposób, a następnie napełniono nimi 1000 sztuk kapsułek.

Przykład formułowania3

Wytwarzanie proszku.

3/2 Fumaran (R)-N-( 1 - etylo-10 g

H-heksahydroazepin-3-ylo)

-6-metoksy-1 H-benzotriazolo-5-karboksyamidu (związek 7b)

Laktoza 960g

Hydroksypropyloceluloza 25g

Bezwodnik krzemu 5g

Powyższe składniki miesza się ze sobąi formułuje w zwykły sposób z otrzymaniem preparatu w postaci proszku.

182 361

Przykład formułowania4

Wytwarzanie preparatu do wstrzykiwania (przepis na 1000 ampułek).

3/2 Fumaran (R)-N-10 g (1 -etylo-1 H-heksahydroazepin-3 -y lo)

-6-metoksy-1 H-benzotriazolo-5 -karboksy amidu (związek 7b)

Sorbitol100 g

Woda do wstrzykiwańq.s.

Łącznie 2000 ml

3/2 Fumaran (R)-N-( 1 -etylo-1 H-heksahydroazepin-3-ylo)-6-metoksy-1 H-benzotriazolo-5-karboksyamidu i sorbitol rozpuszczono w części wody do wstrzykiwań. Do utworzonego tak roztworu dodano pozostałą ilość wody do wstrzykiwań z otrzymaniem pełnej objętości. Powyższy roztwór przesączono przez filtr membranowy (0,22 pm). Przesączem napełniono 2 ml ampułki, po czym przeprowadzono sterylizację w temperaturze 121°C w ciągu 20 minut.

Zastosowalność przemysłowa

Jak to już wyjaśniono, związki według niniejszego wynalazku o wzorze (I) oraz ich farmaceutycznie dozwolone kwaśne sole addycyjne przejawiają doskonałe działanie przeciwwymiotne i doskonałą aktywność polegającą na wzmaganiu czynności ruchowej przewodu żołądkowojelitowego, a jednocześnie mniejszą aktywność polegającą na przytłumianiu czynności CNS. Z tego też powodu są one użyteczne jako środki polepszające czynność ruchową przewodu żołądkowo-jelitowego przy leczeniu i zapobieganiu rozmaitym zaburzeniom czynnościowym przewodu żołądkowo-jelitowego, towarzyszącym różnym chorobom i stosowanej terapii. Związki pośrednie według niniejszego wynalazku o wzorze (II) są użyteczne jako związki pośrednie w syntezie związków o wzorze (I), w którym R² oznacza atom wodoru. Również związki pośrednie według niniejszego wynalazku o wzorze (IVa) są użyteczne jako związki pośrednie w syntezie związków wzorze (I), o konfiguracji R.

Claims (19)

1. Pochodna 6-metoksy-lH-benzotriazolo-5-karboksyamidu o wzorze (I) :

(I) w którym R¹ oznacza grupę etylową lub cyklopropylometylową, R² oznacza atom wodoru albo grupę metylową lub grupę etylową, n oznacza 1,2 lub 3, a linia falista ( ) oznacza, że konfiguracja podstawników przy atomie węgla związana z atomem azotu w ugrupowaniu amidowym jest RS, R lub S, albo jej farmaceutycznie dozwolona kwaśna sól addycyjna.

2. Związek o wzorze (I) zdefiniowanym w zastrz. 1, w którym R oznacza grupę etylową, a R² oznacza atom wodoru albo grupę metylową.

3. Związek według zastrz. 1 albo 2, o konfiguracji R.

4. Związek według zastrz. 1 albo 2, o konfiguracji RS.

5. (R)-N-(1-Etylo- lH-heksahydroazepin-3-ylo)-6-metoksy- lH-benzotriazolo-5-karboksyamid lub jego farmaceutycznie dozwolona kwaśna sól addycyjna.

6. (R)-N-( 1 -Etylo-1 H-heksahydroazepin-3-ylo)-6-metoksy-1 H-benzotriazolo-5-karboksyamid.

7. (R)-N-(l -Etylo-1 H-heksahydroazepin-3-ylo)-6-metoksy-1 -metylo-1 H-benzotriazolo-5karboksyamid.

8. N-(l -Etylo-1 H-heksahydroazepin-3-ylo)-6-metoksy-1 -metylo-1 H-benzotriazolo-5karboksyamid.

9. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera, jako składnik aktywny, pochodną 6-metoksy-H-benzotriazolo-5-karboksyamidu o wzorze (I):

w którym R¹ oznacza grupę etylową lub grupę cyklopropylometylową, R² oznacza atom wodoru, grupę emtylowąlub grupę etylową, n oznacza 1,2 lub 3, a linia falista ( ) oznacza, że konfiguracja podstawników przy atomie węgla związanym z atomem azotu w ugrupowaniu amidowym jest RS, R lub S, albo jej farmaceutycznie dozwoloną kwaśną sól addycyjną.

182 361

10. Kompozycja farmaceutyczna o działaniu przeciwwymiotnym i o aktywności polegającej na wzmaganiu czynności ruchowej przewodu żołądkowo-jelitowego według zastrz. 9, znamienna tym, że zawiera, jako składnik aktywny, pochodną 6-metoksy-l H-benzotriazolo-5karboksyamidu o wzorze (I), lub jej farmaceutycznie dozwoloną kwaśną sól addycyjną.

11. Kompozycja farmaceutyczna o działaniu przeciwwymiotnym i o aktywności polegającej na wzmaganiu czynności ruchowej przewodu żołądkowo-jelitowego według zastrz. 9, znamienna tym, że zawiera, jako składnik aktywny, (R)-N-(l-etylo-lH-heksahydroazepin-3ylo)-6-metoksy-lH-benzotriazolo-5-karboksyamid, lub jego farmaceutycznie dozwoloną kwaśną sól addycyjną.

12. Kompozycja farmaceutyczna o działaniu przeciwwymiotnym i o aktywności polegającej na wzmaganiu czynności ruchowej przewodu żołądkowo-jelitowego według zastrz. 9, znamienna tym, że zawiera, jako składnik aktywny, (R)-N-(l-etylo-lH-heksahydroazepm-3ylo)-6-metoksy-1 H-benzotriazolo-5-karboksyamid.

13. Sposób wytwarzania pochodnej 6-metoksy-l H-benzo-triazolo-5-karboksyamidu o wzorze (I) :

w którym R¹ oznacza grupę etylową lub grupę cyklopropylometylową, R² oznacza atom wodoru, grupę metylową lub grupę etylową, n oznacza 1,2 lub 3, a linia falista (---) oznacza, że konfiguracja podstawników przy atomie węgla związanym z atomem azotu w ugrupowaniu amidowym jest RS, R lub S, albo jej farmaceutycznie dozwolonej kwaśnej soli addycyjnej, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze (ΙΠ):

(III) w którym R^2a oznacza wodór, grupę metylową, grupę etylową lub grupę zabezpieczającą grupę aminową, albo jego aktywną pochodną, że związkiem o wzorze (IV) :

(IV) w którym R¹ oznacza grupę etylową lub grupę cyklopropylometylową, n oznacza 1,2 lub 3, a linia falista (—) oznacza, że konfiguracja podstawników przy atomie węgla związanym z atomem azotu w ugrupowaniu amidowym jest RS, R lub S, a w przypadku, gdy jako jednego z

182 361 substratów reakcji używa się związku o wzorze (ΙΠ), w którym R^2a oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową, przekształca się podstawnik o symbolu R^2a w odpowiednim związku w atom wodoru na drodze hydrolizy lub hydrogenolizy wspomnianego związku oraz, jeżeli jest to potrzebne, przekształca się wytworzony tak związek w jego farmaceutycznie dozwoloną kwaśną sól addycyjną.

14. Sposób wytwarzania pochodnej 6-metoksy-lH-benzotriazolo-5-karboksyamidu o wzorze (I):

R² w którym R¹ oznacza grupę etylową lub grupę cyklopropylometylową, R² oznacza atom wodoru, grupę metylową lub grupę etylową, n oznacza 1,2 lub 3, a linia falista ( ) oznacza, że konfiguracja podstawników przy atomie węgla związanym z atomem azotu w ugrupowaniu amidowym jest RS, R lub S, albo jej farmaceutycznie dozwolonej kwaśnej soli addycyjnej, znamienny tym, że poddaje się diazowaniu związek o wzorze (V)

(V) w którym R* oznacza grupę etylową lub grupę cyklopropylometylową, R² oznacza atom wodoru, grupę metylową lub grupę etylową, n oznacza 1, 2 lub 3, a linia falista (---) oznacza, że konfiguracja podstawników przy atomie węgla związanym z atomem azotu w ugrupowaniu amidowym jest RS, R lub S, oraz jeżeli jest to potrzebne, przekształca się wytworzony tak związek w jego farmaceutycznie dozwoloną kwaśną sól addycyjną.

15. Sposób wytwarzania pochodnej 6-metoksy-lH-benzotriazolo-5-karboksyamidu o wzorze (la):

(la) w którym R¹ oznacza grupę etylową lub grupę cyklopropylometylową, n oznacza 1,2, lub 3, a linia falista (---) oznacza, że konfiguracja podstawników przy atomie węgla związanym z atomem azotu w ugrupowaniu amidowym jest RS, R lub S, albo jej farmaceutycznie dozwolonej

182 361 kwaśnej soli addycyjnej, znamienny tym, że poddaje się hydrolizie lub hydrogenolizie związek o wzorze (II) :

(II) w którym R¹ oznacza grupę etylową lub grupę cyklopropylometylową, R³ oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową, n oznacza 1,2 lub 3, a linia falista ( ) oznacza, że konfiguracja podstawników przy atomie węgla związanym z atomem azotu w ugrupowaniu amidowym jestRS, Rlub S, orazjeżelijest to potrzebne, przekształca się wytworzony związek w jego farmaceutycznie dozwoloną kwaśną sól addycyjną.

16. Pochodna 6-metoksy-lH-beznotriazolo-5-karboksyamidu o wzorze (II) :

(II) w którym R¹ oznacza grupę etylową lub grupę cyklopropylometylową, R³ oznacza grupę zabezpieczaj ącą grupę aminową, n oznacza 1, a linia falista ( ) oznacza, że konfiguracj a podstawników przy atomie węgla związanym z atomem azotu w ugrupowaniu amidowym jest RS lub R.

17. Pochodna 3-aminoazacykloalkanu o wzorze (IV) :

(IV) w którym R' oznacza grupę etylowąlub grupę cyklopropylometylową, n oznacza 1,2 lub 3, a linia falista (~) oznacza, że konfiguracja podstawników przy atomie węgla związanym z atomem azotu w ugrupowaniu amidowym jest RS, R lub S, albo jej kwaśna sól addycyjna.

18. Pochodna (R)-3-aminoazacykloalkanu o wzorze (IVa):

(IVa)

182 361 w którym R¹ oznacza grupę etylową lub grupę cyklopropylometylową, a n oznacza 1,2 lub 3.

19. Pochodna (R)-3-amino-IH-heksahydroazepiny o wzorze (IVb) :