CZ280530B6 - Indolový derivát, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jeho obsahem - Google Patents
Indolový derivát, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jeho obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280530B6 CZ280530B6 CS914041A CS404191A CZ280530B6 CZ 280530 B6 CZ280530 B6 CZ 280530B6 CS 914041 A CS914041 A CS 914041A CS 404191 A CS404191 A CS 404191A CZ 280530 B6 CZ280530 B6 CZ 280530B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- methyl
- indole
- methanesulfonamide
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 125
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 38
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 7
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 abstract description 4
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- -1 methylaminosulfonylmethyl group Chemical group 0.000 description 47
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- 239000000047 product Substances 0.000 description 37
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 13
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 description 11
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 10
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 8
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 5
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 5
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012431 aqueous reaction media Substances 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MURZXKIEJFJMPP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN)C2=C1 MURZXKIEJFJMPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 3
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 3
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 3
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZILWAWKHRWITL-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indol-5-yl)-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=CC2=C1 SZILWAWKHRWITL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZZPGBAXFSIKJJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydrazinylphenyl)-n-methylmethanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CNS(=O)(=O)CC1=CC=C(NN)C=C1 WZZPGBAXFSIKJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKDQZXJVYVRMEZ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2-chloroethyl)-1h-indol-5-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCCl)C2=C1 JKDQZXJVYVRMEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYBOCMIZDNGJEY-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(cyanomethyl)-1h-indol-5-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CC#N)C2=C1 HYBOCMIZDNGJEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- OZECDDHOAMNMQI-UHFFFAOYSA-H cerium(3+);trisulfate Chemical compound [Ce+3].[Ce+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O OZECDDHOAMNMQI-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 2
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 2
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- XCGSFFUVFURLIX-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 2
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 2
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 208000001288 gastroparesis Diseases 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000006485 reductive methylation reaction Methods 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018316 severe headache Diseases 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWMODCDZJWBYMN-UHFFFAOYSA-N 1-[1-benzyl-3-(cyanomethyl)indol-5-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound C1=C(CC#N)C2=CC(CS(=O)(=O)NC)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 QWMODCDZJWBYMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARFFIGJZHGSEHP-UHFFFAOYSA-N 1-[1-benzyl-3-[2-(dimethylamino)ethyl]indol-5-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound C1=C(CCN(C)C)C2=CC(CS(=O)(=O)NC)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 ARFFIGJZHGSEHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIDJPYJHMAJXAL-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2-chloroacetyl)-1h-indol-5-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(C(=O)CCl)C2=C1 KIDJPYJHMAJXAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSLVHGWNEIHTRU-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2-hydroxyethyl)-1h-indol-5-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCO)C2=C1 XSLVHGWNEIHTRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLMPKNGLFZFGNL-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(dimethylamino)acetyl]-1h-indol-5-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(C(=O)CN(C)C)C2=C1 SLMPKNGLFZFGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQDPXUJMVJKGQW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-1h-indol-5-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NCC(CCN(C)C)C2=C1 YQDPXUJMVJKGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HGYKSFCCBATMSI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxo-1,3-dihydroindol-3-yl)acetonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(CC#N)C(=O)NC2=C1 HGYKSFCCBATMSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEVXSUZBFYZPHZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methyl-4h-imidazol-5-one;sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O.CN1CC(=O)N=C1N MEVXSUZBFYZPHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- CQQUWTMMFMJEFE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)CCl CQQUWTMMFMJEFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVDDGALZIHEYOK-UHFFFAOYSA-N 2-phenylsulfanylacetaldehyde Chemical compound O=CCSC1=CC=CC=C1 UVDDGALZIHEYOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDZKKBDOGYBYBG-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethoxy-n,n-dimethylbutan-1-amine Chemical compound COC(OC)CCCN(C)C WDZKKBDOGYBYBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006783 Fischer indole synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006711 Pistacia vera Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- IZEQRYXPOFFPCG-UHFFFAOYSA-N [3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1h-indol-5-yl]methanesulfonamide Chemical compound C1=C(CS(N)(=O)=O)C=C2C(CCN(C)C)=CNC2=C1 IZEQRYXPOFFPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N azane;1h-indole Chemical compound N.C1=CC=C2NC=CC2=C1 DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004044 bronchoconstricting agent Substances 0.000 description 1
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004656 dimethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000469 ethanolic extract Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- FXDXFQYSFOSJBS-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(3-phenylsulfanyl-1h-indol-5-yl)methanesulfonamide Chemical compound C12=CC(CS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1SC1=CC=CC=C1 FXDXFQYSFOSJBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDTVAJYBEHCVJY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-[3-[2-(methylamino)ethyl]-1h-indol-5-yl]methanesulfonamide Chemical compound C1=C(CS(=O)(=O)NC)C=C2C(CCNC)=CNC2=C1 YDTVAJYBEHCVJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKTLKYRAZWGBDB-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-propan-2-ylformamide Chemical compound CC(C)N(C)C=O ZKTLKYRAZWGBDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012430 organic reaction media Substances 0.000 description 1
- HBEQXAKJSGXAIQ-UHFFFAOYSA-N oxopalladium Chemical compound [Pd]=O HBEQXAKJSGXAIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N p-cymene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1 HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FYSHZVAPZZHZAW-UHFFFAOYSA-N phenyl [3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1h-indol-5-yl]methanesulfonate Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CS(=O)(=O)OC1=CC=CC=C1 FYSHZVAPZZHZAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ABOYDMHGKWRPFD-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 ABOYDMHGKWRPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PORMUFZNYQJOEI-UHFFFAOYSA-N sumatriptan succinate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 PORMUFZNYQJOEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- HFFLGKNGCAIQMO-UHFFFAOYSA-N trichloroacetaldehyde Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C=O HFFLGKNGCAIQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D203/08—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D203/14—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom with carbocyclic rings directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
- C07D209/16—Tryptamines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Indolové deriváty vzorce I, jejich soli a solváty. Uvedené sloučeniny jsou použitelné při léčbě migrény. Jsou popsány způsoby jejich přípravy, farmaceutické přípravky, které je obsahují a jejich použití v lékařství.ŕ
Description
3-/2-(Dimethylamino)ethyl/-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid a farmaceutický přípravek s jeho obsahem
Oblast techniky
Předložený vynález se týká 3-/2-Dimethylamino)ethyl/-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamidu a farmaceutického přípravku s jeho obsahem. Účinnou látku lze použít při léčení migrény.
Dosavadní stav techniky
Bolest migrény je spojena s nadměrnou dilatací cév hlavy a známé způsoby léčby migrény zahrnují podání sloučenin, majících vasokonstrikční vlastnosti jako například ergotamin. Nicméně ergotamin je neselektivní vasokonstriktor, který působí konstrikci krevního řečiště celého těla a má nežádoucí a potenciálně nebezpečné vedlejší účinky. Migréna může být také léčena podáním analgetik, obvykle v kombinaci s antiemetiky, ale taková léčení mají omezenou hodnotu.
Vyvstává tedy potřeba bezpečného a účinného léčiva pro léčbu migrény, které může být použito buď profylakticky, nebo pro zmírnění nastalých bolestí hlavy a sloučeniny, mající aktivitu selektivního vasokonstriktoru budou tento účel řešit.
Navíc při stavech jako je migréna, kde se léčivo obvykle bude pacientovi podávat, je vysoce žádoucí toto léčivo podávat orálně. Mělo by tedy mít dobrou biovyužitelnost a být dobře adsorbováno z gastrointestinálního traktu takže by mohlo rychle zmírnit vzniklé symptomy. Léčivo by také mělo být bezpečné (tj. prosté toxických účinků), při podání orální cestou.
Bylo popsáno velké množství indolových derivátů pro použití při léčbě migrény. V publikované UK patentové přihlášce č. 21 24 21 0A jsou popsány indoly obecného vzorce
AlkNF^Rg kde
Rx znamená atom vodíku nebo C-^galkyl nebo C3_6alkenylovou skupinu,
R2 znamená atom vodíku nebo C^-^alkylovou, C3_6alkenylovou, arylovou, ar(Cx_4)alkylovou nebo C5_7cykloalkylovou skupinu,
R3 znamená atom vodíku nebo Cx_3alkylovou skupinu,
R4 a R5, které mohou být stejné nebo rozdílné, každý znamená atom
-1CZ 280530 B6
R4 a R5 spolu tvoří aralkylidenovou skupinu a
Alk představuje alkylenový řetězec, obsahující dva nebo tři uhlíkové atomy, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný nejvýše dvěma C-^-jalkylovými skupinami, a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty.
Jak je uvedeno v UK patentové přihlášce č. 21 24 21 0A, sloučeniny shora uvedeného vzorce selektivně stahují u anestetizovaných psů krkavici a jsou tak potenciálně vhodné pro léčbu migrény.
Podstata vynálezu
Nyní bylo nalezeno, že sloučenina, která spadá do rozsahu skupiny sloučenin popsaných a nárokovaných v UK patentové přihlášce č. 21 24 21 OA, ale není zde specificky uvedena, má zvláštní výhody. Bylo objeveno, že výběrem dvou specifických substituentů, jmenovitě methylaminosulfonylmethylové skupiny v poloze 5 indolového jádra a Ν,Ν-dimethylaminoethylového substituentu v poloze 3 sloučeniny, se získá sloučenina, mající velmi vysoké výhodné vlastnosti pro léčbu migrény.
Předložený vynález se tedy týká 3-/2-(dimethylamíno)ethyl/· -N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamidu vzorce I
/CH3 ch2ch2n^ ch3 (I) a jeho fyziologicky přijatelných solí a solvátů (například hydrátů) .
Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné při léčbě a/nebo prevenci bolesti, vzniklé dilatací cév hlavy, zejména migrény a od ní pocházejících poruch jako je úporná bolest hlavy.
Sloučenina vzorce I účinné a selektivně stahuje řečiště carotid arterial při intravenozním podáním jak je prokázáno testy na anestetizovaných psech. Toto účinné a selektivní vasokonstrikční působení bylo také demonstrováno in vitro. Další testy na anestetizovaných psech prokázaly, že sloučenina vzorce I je účinně a konsistenčně dobře absorbována z gastrointestinálního traktu po intraduodenálním podání, a poskytuje rychlé uvolnění vasokonstrikce v řečišti carotid arterial.
V dávkách, ve kterých sloučenina vzorce I by byla účinná při léčbě migrény, nevykazuje významný vliv na krevní tlak a srdeční rytmus a žádný bronchokonstrikční účinek na plíce.
Sloučenina vzorce I může být bezpečně podávána orálně a intravenozně.
-2CZ 280530 B6
Kombinace těchto vlastností u sloučeniny vzorce I je vysoce žádoucí při léčbě migrény a sloučenina vzorce I má výrazné výhody, jak je demonstrováno dále uvedenými experimentálními testy, proti sloučeninám, které byly dříve popsány pro použití při léčbě migrény, jako jsou sloučeniny popsané v publikované UK patentové přihlášce č. 21 24 21 OA. Je zvláště výhodné, že se sloučenina vzorce I účinně absorbuje z gastrointestinálního traktu konzistentním způsobem.
Dále testy na morčatech prokazují, že sloučenina vzorce I promotuje vyprazdňování žaludku po orálním podání, a tím zmírňuje gastrickou stasis. Gastrická stasis je symptom běžně s migrénou spojený. Schopnost sloučeniny vzorce I zmírňovat gastrickou statis je další vynikající vlastností této sloučeniny při léčbě migrény.
Vhodné fyziologicky přijatelné soli sloučeniny vzorce I zahrnují adiční sole s kyselinami vytvořené s organickými nebo anorganickými kyselinami, například hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty, fosfáty, formiáty, mesyláty, citráty, benzoáty, fumaráty, maleáty a sukcináty. Při přípravě sloučeniny vzorce I mohou být použity jiné sole například adukty kreatininsulfátu a soli například s kyselinou toluen-p-sulfonovou.
Jestliže se vytvoří sůl sloučeniny vzorce I podle vynálezu s dikarboxylovou kyselinou jako je kyselina jantarová, může být sůl vytvořena bud’ s jednou, nebo s oběma karboxylovými skupinami, sůl může obsahovat bud' jeden, nebo dva mol sloučeniny I na mol kyseliny. Výhodnou solí podle vynálezu je sukcinát, nejvýhodnější je 1:1 sukcinát.
Podle dalšího aspektu vynález poskytuje způsob léčení lidského subjektu trpícího nebo náchylného k bolestem, působeným dilatací craniální vaskulatury jako je migréna nebo úporná bolest hlavy, podáním sloučeniny vzorce I nebo její fyziologicky přijatelné soli nebo solvátu. Způsob léčby výhodné zahrnuje podání sloučeniny podle vynálezu orálním způsobem.
Vynález také poskytuje farmaceutický přípravek upravený pro použití v medicíně, který obsahuje sloučeninu vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelnou sůl nebo solvát (například hydrát), formulovaný jakýmkoliv obvyklým způsobem za použití jednoho nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů nebo přísad. Sloučeniny podle vynálezu mohou být formulovány pro orální, sublinguální, parenterální, rektální nebo intranasálni podání, nebo ve formě vhodné pro podání inhalací nebo insulací. Výhodné jsou přípravky, obsahující sloučeninu, pro orální podání.
Farmaceutické přípravky pro orální podání mohou mít formu například tablet nebo kapslí připravených běžnými způsoby s farmaceuticky přijatelnými přísadami, jako jsou pojivá (například předželatinovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylceluloza), plniva (například laktoza, sacharoza, mannitol, kukuřičný škrob, mikrokrystalická celulóza nebo hydrogenfosforečnan vápenatý, lubrikanty (například kyselina stearová, polyethylenglykol, stearát hořečnatý, talek nebo oxid křemičitý), desintegrační činidla (například bramborový škrob, sodný škrobový glykolát nebo sodná zestíténá karmelosa), nebo smáčecí činidla
-3CZ 280530 B6 (například laurylsulfát sodný). Tablety mohou být potaženy metodami známými v oboru. Kapalné přípravky pro orální podání mohou být ve formě, například vodných nebo olejovitých roztoků, sirupů, elixírů, emulzí nebo suspenzí, nebo mohou být přítomny jako suchý produkt pro konstituci s vodou nebo jinými vhodnými vehikuly před použitím. Takové kapalné přípravky mohou být připraveny obvyklými způsoby s farmaceuticky přijatelnými přísadami jako jsou suspendační činidla (například sorbitolový sirup, deriváty celulózy, sirup glukoza/cukr, želatina, gel stearátu hlinitého nebo hydrogenované jedlé tuky), emulgační činidla (například lecitin, aká cie nebo sorbitan mono-oleát), nevodná vehikula (například mandlový olej, olejové estery, ethylalkohol nebo frakcionované rostlinné oleje) a ochranné látky (například methyl nebo propyl-p-hydroxybenzoáty nebo kyselina sorbová). Kapalné přípravky mohou také obsahovat pufry, příchutě, barvicí a sladící činidla podle potřeby.
Doporučená dávka sloučenin podle vynálezu pro orální podání člověku (asi 70 kg tělesné hmotnosti) pro léčbu migrény je 0,1 mg až 100 mg, například 0,5 mg až 50 mg, výhodně 2 mg až 40 mg, účinné výhodně 2 mg až 40 mg, účinné složky na dávku, která se podává až 8krát denně, nejběžněji 1 až 4krát denně. Pokud to je nezbytné je samozřejmě možné provést běžné změny v dávkování v závislosti na věku a hmotnosti pacienta i obtížnosti léčených podmínek. Pokud není uvedeno jinak jsou dávky týkající se hmotnosti sloučeniny I míněny jako volná báze.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být formulovány pro parenterální podání injekcí, výhodně intravenozní nebo subkutánní injekcí, například injekcí bolusu nebo kontinuální intravenozní infuzí. Přípravky pro injekce mohou být v jednotkové dávkové formě například v ampulich nebo ve vicedávkových kontejnerech, s přidanou ochrannou látkou. Přípravky mohou také mít formy suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejovém nebo vodném mediu a mohou obsahovat formulační činidla jako jsou suspendační, stabilizační a/nebo dispergační činidla a/nebo činidla pro úpravu tonicity roztoku. Alternativně může být účinná složka v práškové formě pro konstituci se vhodným vehikulem, například sterilní apyrogenní vodou, před použitím.
Obvyklé denní dávky podávané injekcí mohou být v rozmezí 50 μg až 50 mg, například 0,5 až 20 mg, a mohou být rozděleny do 2, 3 nebo 4 dávek.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také formulovány do rektálních přípravků jako jsou čípky nebo střevní výplachy, například obsahující obvyklé čípkové báze jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
Tablety pro sublinguální podání mohou být formulovány způsoby obvyklými pro tablety pro orální podání.
Dávky sloučenin podle vynálezu pro rektální, sublinguální nebo intranasální podání člověku (tělesné hmotnosti v průměru například asi 70 kg) pro léčbu migrény mohou být podobné dávkám popsaným dříve pro orální podání.
-4CZ 280530 B6
Pro podání inhalací se sloučeniny podle vynálezu obvykle uvolňují ve formě aerosolového postřiku umístěného v tlakové nádobce, s použitím vhodného propelantu, například cihlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, oxidu uhličitého nebo jiného vhodného plynu, nebo z nebulizéru. V případě tlakového aerosolu může být dávková jednotka stanovena pomocí ventilu, odměřujícího množství. Kapsle a patrony například želatinové pro použití v inhalátoru nebo insuflátoru mohou být formulovány tak, že obsahují směs prášku sloučeniny podle vynálezu a vhodné práškové báze jako je laktoza nebo škrob.
Aerosolové přípravky jsou výhodně uspořádány tak, že každá odměřená dávka nebo výfuk” uvolněný z tlakového aerosolu obsahuje 0,2 mg až 2 mg sloučeniny podle vynálezu a každá dávka podávaná pomocí kapslí a patron vinsuflátoru nebo inhalátoru obsahuje 0,2 mg až 20 mg sloučeniny podle vynálezu. Podání může být několikrát denně, například 2 až 8krát, podáním například 1, 2 nebo 3 dávek při každém podání. Obvyklá denní dávka inhalací bude podobná dávce při orálním podání.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být, je-li to žádoucí, podávány v kombinaci s jedním nebo více terapeutickými činidly jako jsou analgetika, protizánětlivá činidla a anti-nauseanty.
Sloučenina vzorce I a její a solváty (například hydráty) mohou popsanými metodami.
fyziologicky přijatelné soli být připraveny obecnými dále
Podle obecného postupu (A), může být sloučenina vzorce připravena cyklizací sloučeniny vzorce II
Reakce může obvykle být provedena ve vodném nebo nevodném reakčním médiu při teplotě od 10 do 200 °C, výhodně 50 až 125 °C.
Zvláště výhodná provedení způsobu (A) jsou popsána dále.
Cyklizací je žádoucí provádět za přítomnosti polyfosfátového esteru v reakčním médiu, které může zahrnovat jedno nebo více organických rozpouštědel, výhodně halogenovaných uhlovodíků jako je chloroform, dichlormethan, dichlordifluormethan nebo jejich směsi. Polyfosfátový ester je směs esterů, které mohou být připraveny z oxidu fosforečného, diethyletheru a chloroformu metodou popsanou v Reagents for Organic Synthesis, (Fieser a Fieser, John Wiley and Sons 1967).
Alternativně může být cyklizace provedena ve vodném nebo nevodném médiu, za přítomnosti kyselého katalyzátoru. Jestliže se použije vodné médium, může jím být vodné organické rozpouštědlo
-5CZ 280530 B6 jako je vodný alkohol (například methanol, ethanol nebo isopropanol) nebo vodný ether (například dioxan nebo tetrahydrofuran) jakož i směsi takových rozpouštědel a může být použit kyselý katalyzátor, například anorganická kyselina jako je koncentrovaná kyselina chlorovodíková nebo organická kyselina, jako je kyselina octová. (V některých případech může kyselý katalyzátor působit také jako reakční rozpouštědlo). V nevodném mediu, které může obsahovat jeden nebo více alkoholů nebo etherů (například jak jsou popsány shora) nebo esterů (například ethylacetát), bude kyselým katalyzátorem obecné Lewisova kyselina jako je fluorid boritý, chlorid zinečnatý nebo chlorid hořečnatý.
Podle výhodného provedení cyklizačního procesu, může být sloučenina vzorce I připravena přímo reakcí sloučeniny III
h3c. h/NSO2CH2^ | ||
^nhnh2 |
(III) nebo její soli (například hydrochloridové soli), se sloučeninou vzorce IV ohc(ch2)3n
(IV) nebo její solí nebo jejím chráněným derivátem (jako je acetal, například dialkyl nebo cyklický acetal například vytvořený se vhodným alkylorthoformiátem nebo diolem nebo chráněný jako bisulfitový adiční komplex), za použití vhodných podmínek jak byly popsány dříve pro cyklizaci sloučeniny vzorce II. (The Fischer-Indole Synthesis, B. Robinson str. 488 - Wiley 1982). Předpokládá se, že při tomto provedení cyklizace sloučenina vzorce II se vytvoří jako meziprodukt a reaguje in sítu za vzniku požadované sloučeniny vzorce I.
Sloučenina vzorce II může, je-li to žádoucí, být izolována jako meziprodukt při reakci sloučeniny vzorce III nebo její soli nebo chráněného derivátu, se sloučeninou vzorce IV, nebo její solí nebo jejím chráněným derivátem, ve vodě nebo ve vhodném rozpouštědle, jako je vodný alkohol (například methanol) nebo vodný ether (například dioxan) a při teplotě, například, od 10 do 30 C. Jestliže se použije acetal sloučeniny vzorce IV, může být nezbytné provádět reakci za přítomnosti organické nebo anorganické kyseliny (například octové nebo chlorovodíkové kyseliny).
Sloučenina vzorce III může být připravena například jak je popsáno v UK patentové přihlášce č. 21 24 21 OA.
-6CZ 280530 B6
Jak je ilustrováno následujícími obecnými postupy (B) a (C), může být dimethylaminosubstituent zaveden do polohy 3 běžnými technikami, zahrnujícími modifikaci substituentu v poloze 3 nebo přímé zavedení aminoalkylového substituentu do polohy 3.
V dalším obecném postupu (B) pro přípravu sloučeniny vzorce I reaguje sloučenina obecného vzorce V
CH2CH2Y (V) kde Y znamená snadno odštěpítelný atom nebo skupinu) nebo její chráněný derivát, s dimethylaminem.
Vhodné odštěpitelné atomy nebo skupiny Y zahrnují atom halogenu (například chloru, bromu nebo jodu), skupinu OR6, kde OR6 je například acyloxyskupina, která může být odvozena od karboxylové nebo sulfonové kyseliny jako je acetoxy, chloracetoxy, dichloracetoxy, trifluoracetoxy, p-nitrobenzoyloxy, p-toluensulfonyloxy nebo methansulfonyloxyskupina, nebo skupina vzorce +NR7R8RgE”, kde R7, R8, Rg představují každý C1_3alkylovou skupinu a E~ představuje anion jako je halogenidový ion, například ion chloridový, bromidový nebo jodidový.
Odštěpovací reakce mohou být obvykle provedeny v inertním organickém rozpouštědle (popřípadě za přítomnosti vody), jeho příklady jsou alkoholy, například ethanol, cyklické ethery, například dioxan nebo tetrahydrofuran, acyklické ethery například diethylether, estery například ethylacetát, amidy například Ν,Ν-dimethylformamid a ketony například aceton, methylethylketon nebo methylisobutylketon. Způsob může být proveden při teplotě například -10 až +150 °C, výhodně 20 až 100 °C.
Sloučeniny obecného vzorce V, kde Y je atom halogenu, mohou být připraveny reakcí hydrazinu obecného vzorce III s aldehydem (nebo jeho chráněným derivátem) obecného vzorce VI ohc(ch2)3y (VI) kde Υ má shora definovaný význam, ve vodném alkoholu (například methanolu) nebo vodném etheru (například dioxanu) uvedením do styku s kyselinou (například kyselinou octovou nebo chlorovodíkovou) nebo reakcí sloučeniny obecného vzorce VII
-7CZ 280530 B6 (VII)
CH2CH2OH se vhodným halogenačním činidlem jako je halogenid fosforitý, thionylchlorid nebo N-bromsukcinimid a trifenylfosfin, ve vhodném rozpouštědle, například v pyridinu nebo tetrahydrofuranu. Sloučenina obecného vzorce VII může také být použita pro přípravu sloučenin obecného vzorce V, kde Y je skupina 0R6, acylací vhodně aktivovaným derivátem odvozeným od kaboxylové nebo sulfonové kyseliny (například anhydridem nebo sulfonylchloridem) za použití běžných technik. Alkohol obecného vzorce VII může být připraven například cyklizací vhodného hydrazonu jak je popsáno v UK publikované patentové přihlášce č. 2150932A.
Sloučeniny obecného vzorce V, kde Y představuje skupinu vzorce +NR7R8RgE~ mohou být připraveny z odpovídajících primárních aminů reakcí se vhodným alkylačním činidlem, například jak je obecné popsáno ve způsobu (E) dále.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být také připraveny dalším obecným postupem (C), který zahrnuje redukci sloučenin obecného vzorce VIII
(VIII) kde W znamená skupinu schopnou redukce za vzniku požadované dimethylaminoethylskupiny, nebo jejich chráněných derivátů.
Požadované -(CH2)2 _ a dimethylaminoskupiny mohou být vytvořeny redukčními stupni, které se provádějí odděleně nebo společně jakýmkoliv vhodným způsobem.
Skupiny, které mohou být redukovány na skupinu -(CH2)2~, zahrnuji odpovídající nenasycené skupiny a odpovídající skupiny, obsahující jednu nebo více karbonylových funkcí a/nebo hydroxylových skupin.
-8CZ 280530 B6
-(CH2)2N(CH3)COR^ot kde R10 představuje atom vodíku, nebo alkoxy nebo araloxyskupinu; -COCON(CH3)2; -CH2CON(CH3)2;
-CH(OH)CH2N(CH3)2; a -COCH2N(CH3)2.
Alternativně W může znamenat skupinu, která poskytuje dimethylaminoethylovou skupinu po redukci za přítomnosti dimethylaminu, například -CH2CN a -CH2CHO.
Zvláště výhodnou metodou pro přípravu sloučenin obecného vzorce I je redukční methylace odpovídajícího amino nebo methylamino derivátu formaldehydem za přítomnosti vhodného redukčního činidla. Jestliže je výchozím materiálem primární amin, měly by být použity nejméně dva ekvivalenty formaldehydu. Je-li to žádoucí může formaldehyd nejprve kondenzovat s aminem a takto vzniklý meziprodukt může být následně redukován.
Redukce sloučeniny obecného vzorce VIII může být provedena běžnými metodami, například katalytickou hydrogenací nebo použitím redukčního činidla jako je borohydrid nebo kyanborohydrid alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy. Redukce může běžně být provedena v organickém reakčním médiu, které může zahrnovat jedno nebo více organických rozpouštědel. Vhodná rozpouštědla zahrnují alkoholy, například ethanol nebo propanol, cyklické ethery, například dioxan nebo tetrahydrofuran, acyklické ethery například diethylether, amidy, například dimethylformamid, estery, například ethylacetát a nitrily například acetonitril.
Volba redukčního činidla a reakčních podmínek bude záviset na charakteru skupiny W.
Ve shora uvedeném postupu mohou být použita vhodná redukční činidla pro redukci sloučenin obecného vzorce VIII, kde W představuje, například skupinu -CH(OH)CH2N(CH3)2, která zahrnují vodík za přítomnosti kovového katalyzátoru, například Raney-niklu nebo katalyzátoru na bázi vzácného kovu jako je platina, oxid platiny, palladium nebo rhodium, které mohou být umístěna na nosiči, například na aktivním uhlí, oxidu křemičitém nebo oxidu hlinitém. V případě Raney-niklu může být také zdroj vodíku použit hydrazin. Způsob může obvykle být prováděn v rozpouštědle jako je alkohol například ethanol, ether například dioxan nebo tetrahydrofuran, amid například dimethylformamid nebo ester například ethylacetát a při teplotě od -10 do +50 °C, výhodně -5 do +30 ’C.
Redukční proces může být také prováděn u sloučenin obecného vzorce VIII,kde W představuje například skupinu -CH(OH)CH2N(CH3)2 nebo -COCH2N(CH3)2 za použití borohydridu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, nebo jejich kyanoborohydridu, například borohydridu sodného nebo vápenatého, tento způsob může být obvykle prováděn v alkoholu jako je propanol, ethanol nebo methanol, při teplotě od 10 do 100 °C, výhodně 50 až 100 °C. V některých případech může být redukce za použití borohydridu prováděna za přítomnosti chloridu kobaltnatého.
Redukční methylace aminoethylové nebo methylaminoethylové sloučeniny, odpovídající vzorci I, s formaldehydem může být také uskutečněna za použití borohydridu nebo kyanoborohydridu alkalxc
-9CZ 280530 B6 kého kovu nebo kovu alkalických zemin. Reakce může být provedena ve vodném nebo nevodném reakčním médiu, obvykle v alkoholu jak bylo popsáno, nebo etheru, například dioxanu nebo tetrahydrofuranu, popřípadě za přítomnosti vody. V tomto provedení může být reakce uskutečněna za přítomnosti kyseliny, například kyseliny octové a při teplotě v rozmezí 0 až 100 ’C, výhodné 5 až 50 °C.
Redukce sloučenin obecného vzorce VIII, kde W představuje například skupiny -(CH2)2N(CH3)CHO, -CH2CON(CH3)2, -CH(OH)CH2N(CH3)2, -COCON(CH3)2 a -COCH2N(CH3)2 může být také provedena použitím hydridu kovu jako je lithiumaluminiumhydrid. Tento postup může být proveden v rozpouštědle, například v etheru jako je tetrahydrofuran a běžné při teplotě od -10 do +100 °C, výhodně 50 až 100 °C.
Výhodné provedení obecného postupu (C) zahrnuje redukci sloučeniny obecného vzorce VIII, kde W je skupina -CH2CN, například, katalytickou redukcí vodíkem za přítomnosti katalyzátoru jako je palladium na aktivním uhlí nebo rhodium na oxidu hlinitém za přítomnosti dimethylaminu. Redukce může být provedena ve vhodném rozpuštědle jako je alkohol, například methanol nebo ethanol.
Výchozí látky nebo meziprodukty obecného vzorce VIII mohou být připraveny metodami analogickými těm, které jsou popsány v UK publikované patentové přihlášce č. 2124210, nebo modifikací substituentu v poloze 5 jako ve způsobu (D) dále.
Podle dalšího obecného způsobu (D), může být sloučenina obecného vzorce I připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce IX
(IX) kde X znamená odštěpitelný atom nebo skupinu, nebo její soli, s methylaminem.
Příklady vhodných odštěpitelných atomů nebo skupin X ve sloučeninách obecného vzorce IX zahrnují atom halogenu (například fluoru, chloru nebo bromu) nebo skupinu OR^, kde Ri;l znamená uhlíkatou skupinu jako je arylová skupina, například fenyl. Arylová skupiny může být nesubstituované nebo být substituována jedním nebo více substituenty jako jsou atomy halogenu, nebo nitro, kyano, amino, alkyl například methyl, alkoxy například methoxy, acyl například acetyl a alkoxykarbonyl například ethoxykarbonyl. Výhodné je odštěpítelným atomem nebo skupinou představovanou X fenoxyskupina.
Reakce se obvykle provádí za přítomnosti rozpouštědla a může být provedena ve vodném nebo nevodném reakčním médiu.
-10CZ 280530 B6
Reakčni médium může být takové, že zahrnuje jedno nebo více organických rozpouštědel jako jsou ethery, například dioxan nebo tetrahydrofuran, amidy například Ν,Ν-dimethylformamid nebo N-methylpyrrolidon, alkoholy například methanol nebo ethanol, estery například ethylacetát, nitrily například acetonitril, halogenované uhlovodíky například dichlormethan a terciární aminy například triethylamin nebo pyridin, popřípadě za přítomnosti vody. V některých případech může methylamin samotný sloužit jako rozpuštědlo.
Je-li to žádoucí může aminolýza být provedena za přítomnosti báze jako je uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu (například uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný nebo draselný), terciárního aminu (například triethylaminu nebo pyridinu), alkoxidu (například terč.butoxidu sodného), hydridu (například hydridu sodného).
Reakce může obvykle být uskutečněna při teplotě od -20 do +150 °C.
Výchozí materiály obecného vzorce IX, kde X znamená skupinu ORi:l mohou být připraveny například redukcí sloučeniny obecného vzorce X
kde X má shora definovaný význam a W je skupina CH2CN nebo ch2cho, nebo jejího chráněného derivátu, za přítomnosti dimethylaminu, za použití obecných metod popsaných shora pro obecný postup (C).
Sloučenina obecného vzorce IX, kde X znamená atom halogenu, může být připravena například reakcí odpovídajícího derivátu sulfonové kyseliny nebo její soli, s halogenačním činidlem jako je halogenid fosforu nebo oxyhalogenid v inertním organickém rozpouštědle například chloridu fosforečném v dichlormethanu. Kyselina sulfonová obecného vzorce IX, kde X je OH, může být připravena například kysele nebo bázicky katalyzovanou hydrolýzou esteru vzorce IX, (tj. sloučeniny, kde X znamená skupinu OR-^).
Sloučeniny vzorce X a deriváty obecného vzorce IX, kde X znamená hydroxyskupinu, mohou být připraveny metodami analogickými těm, které jsou popsány v evropské publikované patentové přihlášce č. 14 54 59 a A Chemistry of Heterocyclic CompoundsIndoles, část II', díl VI, vydané W. J. Hamilton (1972) Wiley Interscience, New York.
Podle dalšího obecného postupu (E) může být sloučenina vzorce I připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce XI
-11CZ 280530 B6
(XI) kde R12, R13 a R14 každý představují vodík nebo methylovou skupinu, alespoň jeden z R12, R13 a R14 je vodík s methylačním činidlem. Methylační činidla, která mohou být použita v tomto procesu, zahrnují methylenhalogenidy (například methyljodid), methyltosylát, nebo dimethylsulfát. Methylační činidlo by mělo být použito v dostatečném množství pro zavedení požadovaného počtu methylových skupin. Tak například, když dva z R12, R13 a R14, znamenají vodík, v alespoň dvou ekvivalentech methylačního činidla. Reakce se obvykle provádí inertním organickém rozpouštědle jako je amid (například dimethylformamid), ether (například tetrahydrofuran) nebo aromatický uhlovodík (například toluen), výhodně za přítomnosti báze. Vhodné báze zahrnují, například hydridy alkalických kovů jako je hydrid sodný nebo hydrid draselný, amidy alkalických kovů jako je amid sodný, uhličitany alkalických kovů jako je uhličitan sodný, nebo alkoxidy alkalických kovů jako je methoxid sodný nebo draselný, nebo ethoxid nebo terc.butoxid těchto kovů, nebo tetrabutylamoniumfluorid. Jestliže se použije methylhalogenid jako methylační činidlo, může být reakce také provedena za přítomnosti látky, pohlcující kyselinu jako je propylen nebo ethylenoxid. Tato reakce může být obvykle prováděna při teplotách od 0 do 60 C, výhodně 20 až 40 °C.
Sloučenina obecného vzorce XI může být připravena jakýmkoliv ze způsobů (A)-(E) popsaných shora nebo jak je popsáno v UK publikované patentové přihlášce č. 21 24 21 OA.
Podle dalšího obecného způsobu (F), může být sloučenina vzorce I připravena dealkylací kvarterní amoniové soli obecného vzorce XII
kde R15 představuje methylovou skupinu nebo -CH2CH2R16, kde R16 znamená skupinu odčerpávající elektrony a E je aniont například halogenidový iont.
Skupiny odčerpávající elektrony R16 zahrnují -SO3Ra, -C02 a, C0Ra, CHO a CN, kde Ra je hydrokarbylová skupina, například alky
-12CZ 280530 B6 lová, arylová nebo aralkylová skupina. R16 je výhodně fenoxysulfonylová skupina.
Jestliže R15 představuje methylovou skupinu, může být dealkylace provedena zahřátim sloučeniny obecného vzorce XII ve vodném athanolaminu, na teplotu v rozmezí 50 až 200 °C. Skupina -CH2CH2R·^ může být odstraněna zpracováním s bází jako je uhličitan alkalického kovu například uhličitan sodný nebo hydroxidem alkalického kovu například hydroxidem sodným.
Sloučeniny obecného vzorce XII, kde R15 představuje methylovou skupinu, mohou být připraveny alkylací 3-aminoethylové nebo 3-methylaminoethylové sloučeniny, odpovídající sloučenině obecného vzorce I, například jak je popsáno v obecném postupu (E).
Sloučeniny obecného vzorce XII, ve kterých R15 představuje skupinu -CH2CH2R35 mohou být připraveny reakcí odpovídající 3-aminoethylové nebo 3-methylaminoethylové sloučeniny se sloučeninou obecného vzorce XIII h2c=chr16 (XIII) kde R16 má shora definovaný význam, s následující alkylací produktu jak bylo již popsáno dříve. Reakce sloučeniny obecného vzorce XIII může být provedena například ve vodném médiu a při teplotě v rozmezí 0 až 50 C.
Sloučenina obecného vzorce I může být také připravena podle dalšího obecného postupu (G), který zahrnuje dehydrogenaci odpovídajícího indolinu obecného vzorce XIV
CH2CH2 N
(XIV)
Dehydrogenační postup může být proveden obvyklým způsobem buď katalyticky, nebo za použití vhodného oxidačního činidla.
Oxidační činidla, která mohou být ve způsobu použita, zahrnují chinony, například 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinon nebo 2,3,5,6-tetrachlor-l,4-benzochinon a oxid manganičitý. Katalytická dehydrogenace indolinu vzorce XIV může být provedena za použití například palladiového, platinového nebo niklového katalyzátoru jako je palladium na aktivním uhlí, palladium v jemné formě, oxid platiny nebo Raney-nikl.
Jestliže se použije oxidační činidlo, může být dehydrogenační reakce provedena ve vodném nebo nevodném reakčním médiu. Roz
-13CZ 280530 B6 pouštědla, která mohou být použita, zahrnují uhlovodíky, například benzen nebo xylen, amidy například Ň,N-dimethylformamid, ethery například tetrahydrofuran nebo dioxan, alkoholy například methanol nebo ethanol, halogenované uhlovodíky například dichlormethan a vodu, nebo jejich smési. Reakce může být provedena při teplotě v rozmezí -50 až +150 °C. Katalytická dehydrogenace může být provedena za přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla a obecně při vysokých teplotách, například v rozmezí 100 až 300 “C. Rozpouštědla, která mohou být použita zahrnují inertní vysokovroucí rozpouštědla jako jsou vysokovroucí uhlovodíky například xylen nebo isopropyltoluen a vysokovroucí ethery, například fenylether. Samozřejmé přesné pracovní podmínky budou záviset na použitém oxidačním činidle nebo dehydrogenačním katalyzátoru.
Indolin obecného vzorce XIV může být připraven například redukcí odpovídajícího oxindolu za použití například lithiumaluminiumhydridu v rozpouštědle jako ether například diethylether nebo tetrahydrofuran. Oxindol může být připraven ze sloučeniny obecného vzorce XV
(XV) redukcí, například vodíkem za přítomnosti kovového katalyzátoru jako je palladium na uhlí a dekarboxylací, například za přítomnosti chinolinu, za vzniku odpovídajícího 3-kyanomethyloxindolu, s následující redukcí za přítomnosti dimethylaminu jak je popsáno shora pro obecný postup (C). Sloučenina obecného vzorce XV může být sama připravena obvyklým způsobem, například reakcí anilinu obecného vzorce XVI
(XVI) s chloralem a hydroxylaminem za vzniku oximinoanilidu, který se cyklizuje zpracováním s kyselinou sírovou a vzniklý isatin se kondenzuje s kyselinou kyanooctovou za přítomnosti báze jako je triethylamin a ve vhodném rozpouštědle například dioxanu.
Podle dalšího obecného způsobu (H) může být sloučenina obecného vzorce I podle vynálezu nebo její sůl, připravena tak, že se podrobí chráněný derivát sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli, reakci pro odstranění chránící skupiny nebo skupin.
V počátečním stupni reakčního sledu pro přípravu sloučenin obecného vzorce I nebo jejich solí může být nezbytné nebo žádoucí
-14CZ 280530 B6 chránit jakékoliv citlivé skupiny v molekule před nežádoucími vedlejšími reakcemi. Například může být nezbytné chránit indolový dusík například aralkylovou skupinou jako je benzyl.
Následné odštěpení chránící skupiny může být provedeno obvyklými postupy. Aralkylová skupina jako je benzyl, může být odštěpena hydrogenolýzou za přítomnosti katalyzátoru (například palladia na aktivním uhlí) nebo sodíku a kapalného amoniaku.
V některých obecných postupech (A) až (G) popsaných shora může být nezbytné nebo žádoucí chránit citlivé skupiny v molekule jak již bylo popsáno. Reakční stupeň zahrnující odstranění chránících skupin z chráněných derivátů obecného vzorce I nebo jejich solí, může být proveden po kterémkoliv z dříve popsaných postupů (A) až (G).
Podle dalšího aspektu vynálezu mohou být v případě mezbytnosti a/nebo podle požadavků, provedeny jakékoliv následující reakce v jakémkoliv vhodném sledu, po provedení způsobů (A) až (G) :
(i) odstranění jakýchkoliv chránících skupin a (ii) konverze sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli na její fyziologicky přijatelnou sůl nebo solvát (například hydrát).
Jestliže ie žádoucí izolovat sloučeninu obecného vzorce
I jako fyziologicky přijatelnou linou, je možno toho dosáhnout vzorce I se vhodnou kyselinou nebo chlorovodíkovou) výhodně s sůl, například adiční sůl s kysezpracováním volné báze obecného (například kyselinou jantarovou ekvivalentním množstvím ve vhodném rozpouštědle (například vodném ethanolu).
Shora uvedený hlavní stupeň v preparativní sekvenci uváděný jako poslední, zahrnující obecné metody shora uvedené, může být také použit pro zavedení požadovaných skupin ve stupni meziproduktu při přípravě požadovaných sloučenin. Například, methylaminosulfonylmethylová skupina v poloze 5 může být vytvořena bud před, nebo po cyklizaci za vzniku indolového jádra. Proto se doporučuje v takových mnohostupňových postupech, aby rakční sekvence byly voleny tak, aby reakční podmínky neovlivňovaly skupiny přítomné v molekule, které jsou požadovány v konečném produktu.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady ilustrují farmaceutické přípravky podle vynálezu , obsahující 3-/2-(dimethylamino)ethyl/-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid-sukcinát (1:1) jako účinnou složku. V těchto příkladech je hmotnost účinné složky hmotností sukcinátu.
-15CZ 280530 B6
Tablety pro orální podání
A. Přímé lisování
1.
mg/tableta na 40 g směs účinná složka stearát hořečnatý BP bezvodá laktoza
49 | 15,08 | g |
0,65 | 0,20 | g |
81 | 24,92 | 9 |
Účinná složka se prošije a smísí s bezvodou laktozou a stearátem hořečnatým. Výsledná směs se slisuje do tablet za použiti tabletovacího zařízení Manesty (ochr. známka) F3 opatřeného 8,0 mm konkávní raznicí.
2.
účinná složka stearát hořečnatý BP mikrokrystalická celulóza NF
mg/tableta | na 40 g směs |
49 | 14,0 g |
0,7 | 0,20 g |
91 | 26,0 g |
Účinná složka se prošije a smísí s mikrokrystalickou celulózou a stearátem hořečnatým. Výsledná směs se slisuje do tablet za použití tabletovacího zařízení Manesty F3 opatřeného 8,0 mm konkávní raznicí.
B. Granulace za vlhka | mg/tableta |
účinná složka laktoza BP škrob BP předželatinovaný kukuřičný škrob BP stearát hořečnatý BP | 7,0 146,5 30,0 15,0 1,5 |
lisovaná hmotnost | 200,0 |
Účinná složka se prošije vhodným sítem a smísí s laktozou, škrobem a předželatinovaným kukuřičným škrobem. Přidá se vhodný objem purifikované vody a prášky se granulují. Po sušení se granule prošijí a smísí se stearátem hořečnatým. Granule se potom lisují do tablet za použití raznice vhodného průměru.
Tablety jiné síly mohou být připraveny změnou množství účinné složky vzhledem k laktose nebo lisované hmotnosti za použití raznic podle potřeby.
Tablety mohou být potaženy filmem pomoci vhodného filmotvorného materiálu jako je hydroxypropylmethylcelulosa, za použití standardních technik. Alternativně mohou být tablety potaženy cukrem nebo enterickým potahem.
-16CZ 280530 B6
Kapsle mg/kapsle účinná složka 49,00 xškrob 1500 150,00 stearát horečnatý BP 1,00 plněná hmotnost 200,00 xforma přímo lisovatelného škrobu
Účinná složka se prošije a smísí s přísadami. Směs se plní do tvrdých želatinových kapslí č. 2 za použití vhodného zařízení. Jiné dávky mohou být připraveny změnou plněné hmotnosti a je-li to nezbytné změnou velikosti kapsle podle požadavků.
Sirup
Forma prostá cukru účinná složka hydroxypropylmethylceluloza USP (typ viskozity 4000) puf r ochucovadlo barvivo / ochranné látky sladidlo _ mg/5 ml dávku
49,00
22,5 podle požadavků purifikovaná voda BP do
5,0 ml
Hydroxypropylmethylceluloza se disperguje v horké vodě, ochladí a potom se smísí s vodným roztokem, obsahujícím účinnou složku a další složky přípravku. Výsledný roztok se upraví na uvedený objem a promíchá. Sirup se vyčeří filtrací.
Suspenze účinná složka monostearát hlinitý sladidlo ochudovadlo barvivo
frakcionovaný kokosový olej do mg/5 ml dávka
49,00
75,00 podle požadavků
5,00 ml
Monostearát hlinitý se disperguje v asi 90 % frakcionovaného kokosového oleje. Výsledná suspenze se zahřívá na 115 ”C za
-17CZ 280530 B6 míchání a potom se ochladí. Přidá se sladidlo, ochucovadlo a barvivo a účinná složka se vhodně disperguje. Suspenze se doplní na objem zbylým frakcionovaným kokosovým olejem a promíchá se.
Sublinguální tableta mg/tableta účinná složka49,00 lisovatelný cukr NF50,5 stearát hořečnatý BP0,5 lisovaná hmotnost100,0
Účinná složka se prošije vhodným sítem, smísí s přísadami a lisuje za použití vhodné raznice. Tablety jiné síly mohou být připraveny změnou bud’ poměru účinné složky k přísadám, nebo lisované hmotnosti vhodným razidlem.
Čípky pro rektální podání účinná složka 49,0 mg xWitepsol H15 do 1,0 g xAdeps Solidus Ph.Eur. vhodné čistoty.
Suspenze účinné složky v roztaveném Witepsolu (ochranná známka) se připraví a naplní, pomocí vhodného zařízení, do 1 g forem pro čípky.
Injekce pro intrevenozní podání mg/ml účinná složka chlorid sodný intravenosní infuze, BP, 0,9 % hmot./obj.
velikost vsádky
0,896 do 1 ml
500 ml
Účinná složka se rozpustí v části chloridu sodného pro intrevenosní infuze, roztok se na požadovaný objem upraví zbylým chloridem sodným pro intravenozní infuzi a roztok se pečlivě promísí. Roztok se plní do průhledných, typ 1, skleněných 10 ml ampulí a zataví pod dusíkem. Ampule se sterilizují autoklávováním při 121 ’C nejméně 15 minut.
Pro inhalaci
Inhalační patrony účinná složka (mikronizovaná) laktosa BP mg/patrona
0,56
25,00
-18CZ 280530 B6
Účinná složka se mikronizuje ve fluidním mlýnu na jemnou velikost částic před smísením s laktozou pro běžné tabletování ve výkonném mixéru. Prášková směs se plní do tvrdých želatinových kapslí č. 3 vhodným kapslovacím zařízením. Obsah patron se podává za použití inhalátoru prášku jako je Glaxo Rotahalet (ochr< známka ) .
Odměřovaná dávka tlakovaného aerosolu
Suspenze aerosolu mg/odměř. dávka na nádobku účinná složka (mikronizovaná) 0,280 73,92 mg kyselina olejová BP 0,020 5,28 mg trichlorfluormethan BP 23,64 5,67 mg dichlordifluormethan BP 61,25 14,70 g
Účinná složka se mikronizuje ve fluidním mlýnu na jemné částice. Kyselina olejová se smísí s trichlormethanem při teplotě 10 až 15 ”C a do roztoku se pomocí vysokosmykového mísiče vmísí mikronizované léčivo. Suspenze se odměří do hliníkových aerosolových nádobek a na nádobky se umístí vhodné dávkovači ventily, kterými se do nádobek naplní za tlaku dichlordifluormethan (ventily uvolňují 85 mg suspenze).
Nosní sprej účinná složka chránící složky chlorid sodný BP
purifikovaná voda BP do nástřiková hmotnost % hmot./obj.
7,0 podle potřeby
100
100 mg (ekvivalent mg účinné složky)
Účinná složka, chránící v části vody, objem se upraví složky a chlorid sodný se rozpustí vodou a roztok se pečlivě promíchá.
pH se upraví za použití kyseliny nebo alkalie tak, že tvoří optimum pro stabilitu a/nebo usnadnění rozpuštění účinné složky. Alternativně mohou být použity pufrovací soli.
Vynález je dále ilustrován následujícími příklady. Všechny teploty jsou ve °C. Hyflo (ochranná známka) je filtrační tkanina. Reactivials jsou 4 ml tlustostěnné skleněné lahvičky se šroubovacím kloboučkem a teflonovým (ochranná známka) kotoučkem, dodávané od Pierce and Warriner (UK) Ltd. Chromatografie byla prováděna bud’ běžným způsobem za použití silikagelu (Měrek (ochr. známka). Kieselgel 60, druh 7734), nebo rychlou chromatografií (W. C. Still, M. Kahn a A. Mitra, J. Org. Chem. 2923, 43, 1978) na oxidu křemičitém (Měrek (ochr. známka) 9385) a chromatografie na tenké vrstvě na oxidu křemičitém (Macherly-Nagel, Polygram)
-19CZ 280530 B6 pokud není uvedeno jinak (značeno tle). Následující zkratky defi nují použité rozpouštědlo pro chromatografii a tle:
(A) ethylacetát-isopropanol-voda-0,88 amoniak 25:15:8:1 (B) methylenchlorid-ethanol-0,88 amoniak 100:8:1 (C) ether (D) methylenchlorid-ethanol-0,88 amoniak 20:8:1 (E) methylenchlorid-ethanol-0,88 amoniak 200:8:1 (F) methylenchlorid-ethanol-0,88 amoniak 50:8:1 (G) ethanol-ethylacetát-0,88 amoniak-voda 25:15:2:2 (H) isopropanol-chloroform-voda-0,88 amoniak 25:15:2:2 (I) methylenchlorid-ethanol-0,88 amoniak 89:10:1 (J) methylenchlorid-methanol 97:3 (K) ethalacetát-hexan 60:40 (L) methalenchlorid-methanol 95:5 (M) ether-hexan 4:1 (N) methylenchlorid-ethanol-0,88 amoniak 25:8:1 (O) kyselina octová-ethylacetát 1:99 (P) methylenchlorid-ethanol-0,88 amoniak 150:8:1
Meziprodukty byly rutinně přezkoušeny na čistotu pomocí tle za použití UV záření pro detekci a postřikem činidly jako je manganistan draselný (KMnO^). Dále byly indolinové meziprodukty detegovány postřikem vodným síranem ceričitým a tryptaminy postřikem roztokem jodplatičité kyseliny (IPA) nebo síranu ceričitého. Protonová (^H) nukleární magnetická rezonance (nmr) spektra byla získána buď při 90 MHz za použití Varianu EM390 nebo při 250 NHz za použití zařízení Bruker AM, nebo WM 250. s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet a m = multiplet.
Příprava 1 (i) N-Methyl-4-/2-/2-(fenylthio)ethyliden/hydrazino/benzenmethansulfonamid
Roztok (fenylthio)acetaldehydu (6,05 g) v absolutním ethanolu (180 ml) se přidá během 10 min k roztoku 4-hydryzino-N-methylbenzenmethansulfonamidu-hydrochloridu (10 g) ve vodě (180 ml) za chlazení. Po přidání aldehydu se směs míchá při 5 °C po dobu 14 h. Vysrážená pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou (200 ml), hexanem (200 ml) a sušením ve vakuu se získá titulní sloučenina (10,95 g) t.t. 110 až 112 °C. Tle (B) Rf 0,5 (KMnO4).
(ii) N-Methyl-3-(fenylthio)-lH-indol-5-methansulfonamid
Roztok produktu ze stupně (i) (5 g) v absolutním ethanolu (300 ml) se nasytí plynným chlorovodíkem (asi 30 min) při chlazení na lázni led-voda, dále se míchá při teplotě místnosti 3 h a potom se zfiltruje. Filtrát se zahustí ve vakuu a chromátogra
-20CZ 280530 B6 fuje (rychlá, E), získá se pěna, která tuhne po trituraci s etherem na amorfní prášek (2,17 g). Vzorek se rekrystaluje ze směsi hexan-dichlormethan, získá se titulní sloučenina, t.t. 133 až 134 °C. Tle (B) Rf 0,5 (KMnO4).
(iii) N-Methyl-lH-indol-5-methansulfonamid
K roztoku z produktu stupně (ii) (460 mg) v absolutním ethanolu (50 ml) se přidá Raney-nikl (4,6 g, 50% suspenze ve vodě, promytá do neutrality deionizovanou vodou (60 ml)) a reakční směs se refluxuje celkem 16 h pod atmosférou dusíku. Po ochlazení na teplotu místnosti se supernatant odstraní a Raney-nikl se extrahuje ethanolem (2 x 50 ml, mírným refluxem po 15 min pod atmosférou dusíku). Spojené extrakty se filtrují přes sloupeček písek-Celite (ochranná známka) a zahustí se ve vakuu. Chromatograf ií zbytku (rychlá, (E)) se získá olej (187 mg), který krystaluje z etheru-hexanu a získá se tak titulní sloučenina (90 mg), t.t. 127 až 129 °C. Tle (B) Rf 0,50 (KMnO4).
Příprava 2
5-//(Methylamino)sulfonyl/methyl/-lH-indol-3-octová kyselina
3-/Kyanomethyl)-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid (1,0 g) se zahřívá pod refluxem za míchání pod dusíkem s hydroxidem draselným (4,5 g) ve vodě (15 ml) a ethanolu (25 ml) po 16 h. Ethanol se odpaří za sníženého tlaku a vodný zbytek se zředí vodou (20 ml) a promyje se ethylacetátem (2 x 30 ml). Vodné vrstvy se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou (50 ml) a extrahují se ethylacetátem (3 x 50 ml), tyto poslední vrstvy se promyjí solankou, suší (síran hořečnatý) a odpařením se získá olej (1,25 g). Trituraci se suchým etherem se získá titulní sloučenina jako pevná látka (0,767 g) t.t. 126 až 133 °C. Tle (0), Rf 0,7 (Ce4+).
Příprava 3
3-/2-(Dimethylamino)ethyl/-2,3-dihydro-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid
K suspenzi 3-/2-(dimethylamino)ethyl/-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamidu (0,5 g) v kyselině trifluoroctové (15 ml) při -10 °C se přidá komplex boran-tetrahydrofuran (45 ml, 1M) a teplota se udržuje pod +2 °C. Výsledná suspenze se míchá při 0 °C 5 min, nalije se do nasyceného roztoku uhličitanu draselného (50 ml) a extrahuje se ethanolem (2 x 20 ml). Ethanolický extrakt se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (A), získá se titulní sloučenina jako olej (80 mg). Tle (N), Rf 0,53 (IPA, Ce4+).
Pokud není uvedeno jinak, ilustrují následující příklady přípravu 3-/2-(dimethylamino)ethyl/-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamidu a jeho solí.
-21CZ 280530 B6
Přiklad 1
Sloučeniny s kyselinou jantarovou (2:1) (hemisukcinát)
Roztok 3-(kyanomethyl(-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamidu (16,5 g) v methanolickém dimethylaminu (200 ml, 15 % hmot./hmot.) a ethanolickéko dimethylaminu (300 ml, 33 % hmot./hmot.) se hydrogenuje při teplotě místnosti nad předredukovaným oxidem palladnatým na uhlí (10 %, 16 g) v ethanolu (100 ml) po 24 h. Suspenze se zfiltruje přes hyflo a odpařením ve vakuu se získá pevná látka (16 g), která se trituruje s diethyletherem (500 ml). Pevná látka (13,5 g) se oddělí filtrací a rozpustí v horkém absolutním ethanolu (200 ml) a zfiltruje. K horkému filtrátu se přidá roztok kyseliny jantarové (2,7 g) v methanolu (50 ml). Vytvořené krystaly se oddělí filtraci, získá se tak titulní sloučenina (12,2 g), t.t. 158 až 159 °C, Tle (D) Rf 0,5 (IPA).
Analýza pro (C14H21N3O2S)2.C4HgO4 vypočteno 54,2 % C, 6,8 % H, 11,9 % N nalezeno 54,0 % C, 6,7 % N, 11,7 % N.
^•H NMR δ (DMSO-dg) : 2,37 (2H, s, CH2CO2H), 2,40 (6H, s, N(CH3)2/, 2,58 (3H, s, NHCH3), 2,7-3,0 (4H, m, CHgCHnN), 4,38 (2H, s,
CH2SO2), 6,85 (1H, brs, NHCH3) a aromatické signály při 7,11 (1H, brd), 7,22 (1H, brs), 7,36 (lH,d), 7,55 (1H, brs) a 10,94 (lH,brs).
Příklad 2
Sloučenina s kyselinou jantarovou (1:1)
Roztok 3-(2-aminoethyl)-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamidu (2 g) a kyanoborohydridu sodného (0,564 g) v methanolu (37,5 ml) a kyselině octové (2,246 g) se zpracuje při asi 12 °C s roztokem 36 % hmot./obj. formaldehydu (1,25 ml) v methanolu (8,85 ml). Výsledný roztok se míchá při 22 °C po 2 h, přidá se 2N roztok hydroxidu sodného (6,5 ml) a borohydrid sodný (0,1 g). 2N kyselina chlorovodíková (7 ml) se přidá k reakční směsi, která se potom odpařením zbaví methanolu a zředí se vodou (na 25 ml). Přidá se pevný uhličitan draselný na pH 7, roztok se promyje ethylacetátem a ethylacetátové extrakty se promyjí vodou. Vodná vrstva a promývací roztoky se spoji, nasytí se uhličitanem draselným a extrahují se ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se suší (síran hořečnatý) a odpaří na pevný zbytek (1,8 g). 1,67 g zbytku se rekrystaluje z isopropanolu (16,7 ml), získá se 1,307 g krystalické báze. 1,297 g této látky se rozpustí v IMS (13 ml) a zpracuje se s horkým roztokem kyseliny jantarové (0,518 g) v IMS (13 ml). Výsledný roztok se ochladí a vysrážená pevná látka se odfiltruje a sušením se získá titulní sloučenina (1,737 g) t.t. 165 až 166 °C. NMR a tle /(G), Rf 0,5 (IPA)/ jsou v souladu s produktem z příkladu 1.
-22CZ 280530 B6
Příklad 3
3-/2—(Dimethylamino)ethyl/-N-methy1-1H-indol—5—methansulfonamid (báze)
Roztoky borohydridu sodného (7,1 g) ve vodě (100 ml) a formalinu (36 %, hmot./obj., 50 ml) v methanolu (50 ml) se přidají k roztoku 3-(2-aminoethyl)-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamidu (10 g) v methanolu (200 ml) při 15 až 21 °C během 0,75 h. Přidá se kyselina chlorovodíková (2N, 75 ml) a směs se zahustí ve vakuu na 150 ml. Přidá se další kyselina chlorovodíková (2N, 50 ml).
Směs se zalkalizuje uhličitanem draselným (60 g) a extrahuje ethylacetátem (2 x 150 ml). Spojené extrakty se suší (síran hořečnatý) a zahustí ve vakuu. Získá se titulní sloučenina (10,7 g) jako pevná látka, t.t. 169 až 171 °C Tle (G) Rf 0,5 (UV) a NMR spektra jsou v souladu s produktem z příkladu 1.
Příklad 4 (i) N,N-Dimethyl-5-/2-/(methylamino)sulfonyl(methyl/-a-oxo-lH-indol-3-acetamid
Oxalylchlorid (0,112 ml) se přidá k míchanému roztoku N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamidu (270 mg) kontaminovanému ftalimidem (asi 40 % hmot./hmot.) v suchém tetrahydrofuranu pod dusíkem a v míchání se pokračuje při teplotě místnosti 1,75 h. Reakční směsí se 15 min probublává plynný dimethylamin a v míchání se pokračuje při teplotě místnosti dalších 15 min. Směs se nalije do 2N kyseliny chlorovodíkové (50 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 20 ml). Organické vrstvy se promyjí solankou, suší (síran hořečnatý) a odpařením se získá pěna (222 mg). Čištěním rychlou chromatografií (J) se získá titulní sloučenina jako pevná látka (126 mg), t.t. 157 až 159 °C. Tle (L) Rf 0,15 (UV).
(ii) 3-/2-(Dimethylamino)ethyl/-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid
Produkt ze stupně (i) (77 mg) se zahřívá pod refluxem s lithiumaluminiumhydridem (90 mg) v suchém tetrahydrofuranu (15 ml) za míchání pod dusíkem po 4 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se opatrně pod dusíkem přidá voda (0,09 ml), potom 2N vodný hydroxid sodný (0,18 ml) a další voda (0,18 ml). Sraženina se odfiltruje a odpařením filtrátu se získá olej (53 mg), který je podle svého NMR spektra a tle identický s produktem z příkladu 1.
Příklad 5 (i) 3-(Chloracetyl)-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid
K N,N-diethylchloracetamidu (800 mg) při 0 °C se přidá oxychlorid fosforečný (250 μΐ) během 30 s. Po ukončení přidávání se směs míchá při 0 °C 15 min a pak při teplotě místnosti 20 min. Při 0° se přidá produkt z přípravy 1 (300 mg) a směs se ohřeje na 65 °C, čímž dojde k rozpuštění. Směs se míchá 2 hodiny při této teplotě, nalije se potom na led (asi 5 g) a chloroform
-23CZ 280530 B6 (5 ml) a intenzivně se míchá 1 h. Pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou (50 ml) a hexanem (100 ml) a suší se ve vakuu. Získá se titulní sloučenina (192 mg). Tle (B) Rf 0,42 (KMnO4) 1H NMR δ (DMSO-d6), 2,58 (3H, d, NHCH3), 4,45 (2H, s, CH2SO2), 4,92 (2H, s, CH2C1), 6,88 (1H, q, NH), a aromatické signály 7,29 (1H, dd), 7,54 (1H, d), 8,23 (1H, brs), 8,50 (1H, d) a 12,30 (1H, brs, indol NH) ii) 3-/(Dimethylamino)acetyl/-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid
Roztok produktu ze stupně (i) (160 mg) v ethanolickém dimethylaminu (30 ml, 33 % hmot./obj. roztok v ezhanolu) se zahřívá na teplotu refluxu 2 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se chromatografuje (B), získá se titulní sloučenina (55 mg) t.t. 230 °C (rozkl.) Tle (B) Rf 0,14 (IPA) iii) 3-/2-(Dimethylamino)ethyl/-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid
K suspenzi produktu ze stupně (ii) (46,5 mg) v 1-propanolu (5 ml) se přidá borohydrid sodný (62 mg). Reakční směs se refluxuje 3 hodiny, potom se přidá další množství borohydridu (60 mg). Po refluxování po další 1 hodinu se směs nechá vychladnout na teplotu místnosti a reakce se přeruší 2N HC1 (10 ml). Vodný roztok se promyje ethylacetátem (5 ml) potom se neutralizuje (nas. roztokem hydrogenuhličitanu sodného) a extrahuje ethylacetátem (3 x 15 ml). Spojené extrakty se suší (síran hořečnatý) a zahustí ve vakuu a chromatografii (F) zbytku se získá titulní sloučenina jako guma /2 mg), která se prokázala pomocí tle (F), 0,34 (KMnO4)/ a NMR jako identická s produktem z příkladu 1.
Příklad 6 (i) N,N-Dimethyl-5-//(methylamino)sulfonyl/methyl/-lH-indol-3-acetamid
K roztoku produktu z přípravy 2 (0,3 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá 1,1'-karbonyldiimidazol (0,24 g) a míchá se při teplotě místnosti 1 h. Zpracuje se potom s tetrahydrofuranem (20 ml) nasyceným dimethylaminem a potom se ponechá při teplotě místnosti 16 h. Výsledná suspenze se zpracuje s koncentrovaným hydroxidem amonným (d 0,88, 1 ml), rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografii (B). Získá se titulní sloučenina jako armofní pevná látka (0,18 g), tle (B) Rf 0,4 (Ce4+) ^H NMR δ (DMSO-dg): 2,56 (3H, d, NHMe), 2,84 a 3,04 (6H, s+s,
CONMe2), 3,74 (2H, s, CH2CO), 4,33 (2H, s, CH2SO2), 6,81 (1H, q,
NHMe) a aromatické signály 7,11 (1H, dd), 7,23 (1H, d), 7,57 (1H, brs) a 11,00 (1H, brs, indol NH) (ii) 3-/2-(Dimethylamino)ethal/-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid
-24CZ 280530 B6
Ke směsi lithiumaluminiumhydridu (0,2 g) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá produkt ze stupně (i) (0,17 g) a výsledná směs se zahřívá na teplotu refluxu 16 hodin. Přebytek lithiumaluminiumhydridu se rozloží vodou (2 ml), rakční směs se rozdělí mezi nasycený uhličitan draselný (10 ml) a ethanol (10 ml) a ethanolová vrstva se odpaří do sucha. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (F), získá se titulní sloučenina jako olej (0,12 g), který je podle NMR a tle identický s produktem z příkladu 1.
Příklad 7 (i) Fenylmethyl-methyl/2-/5-//(methylamino)sulfonyl/methyl/-lH-indol-3-yl/ethyl/karbamát
Ke studenému roztoku (ledová lázeň) N-methyl-3-/(2-methylamino)ethyl/-lH-indol-5-methansulfonamidu (0,55 g) v uhličitanu sodném (2N, 15 ml) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá benzylchlorformiát (0,3 ml) a výsledná suspenze se míchá přes noc při teplotě místnosti. Nalije se na led, extrahuje dichlormethanem (3 x 300 ml) a extrakty se suší (síran hořečnatý) a zahustí. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (C), získá se titulní sloučenina jako pěna (0,58 g). tle (C) Rf 0,3 (Ce4+, KMnO4).
3Η NMR δ (DMSO-d6 při 330 K), 2,58 (3H, s, NHMe), 2,93 (3H, s,
N-Me), 2,98 (2H, m, NCH2CH2), 3,60 (2H, m, NCH2CH2), 4,35 (2H, s, CH2SO2), 5,12 (2H, s, CH2Ph), 6,59 (1H, brs, NHCH3) a aromatické signály 7,1-7,2 (2H, m), 7,3-7,5 (6H, m), 7,58 (1H, brs) a 10,80 (1H, brs, indol, NH) (ii) 3-/2-(Dimethylamino)ethyl/-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid
Směs produktu ze stupně (i) (0,2 g) a lithium aluminium hydridu (0,3 g) v suchém tetrahydrofuranu (50 ml) se zahřívá pod refluxem 6 h, potom se ochladí a přebytek lithiumaluminiumhydridu se rozloží přídavkem vody (5 ml). Výsledná suspenze se nasytí pevným uhličitanem draselným a extrahuje se ethanolem (2x 30 ml). Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (F), získá se olej (67 mg) podle NMR a tle /(D), Rf, 0,5/, který je identický s produktem z příkladu 1.
Příklad 8
Sloučenina s jantarovou kyselinou (2:1) (i) 4-/2-/4-(Dimethylamino)butyliden/hydrazino/-N-methylbenzenmethansulfonamid
4,4-Dimethoxy-N,N-dimethylbutanamin (8,32 g) se přidá k míchané suspenzi 4-hydrazino-N-methylbenzenmethansulfonamidu-hydrochloridu (10 g) ve vodě (25 ml) a 2N kyselině chlorovodíkové (5 ml). Přidá se další 2N kyselina chlorovodíková (15 ml) pro
-25CZ 280530 B6 získání roztoku (pH 1,5-2), který se míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se chloroform (150 ml) a dále roztok 2N uhličitanu sodného (150 ml) ve 25 ml podílech. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se dále extrahuje chloroformem (150 ml). Spojené organické extrakty se suší (síran horečnatý) a zahustí ve vakuu, získá se titulní sloučenina jako pěna (12,4 g). Tle oxid hlinitý, (E), Rf 0,45.
(ii) 3-/2-(Dimethylamino)ethyl/-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid, sloučenina s jantarovou kyselinou (2:1) (1,13 g), který pomalu rkystaluje stáním, kyselina jantarová (0,22 g) v i roztoku tryptaminu (1,1 g) směs se zahřívá pod refluxem Roztok se nechá vychladnout suspenze se dále ochladí horkém methanolu v za za
Směs polyfosfátového esteru (20 g) (4 g) v chloroformu (80 ml) se míchá Reakčni směs se extrahuje vodou (2 x promyjí chloroform (50 ml), potom se uhličitanem draselným a extrahují se Spojené organické extrakty se suší (síran hořečnatý) a zahustí se ve vakuu, zbyde pěna (2,5 g), která se chromatografuje (F), získá se tryptamin jako olej Přidá se k horkému (21 ml) a roztok, místnosti, výsledná Pevná látka se odfiltruje, promyje se ethanolem (25 ml) a suší ve vakuu, získá se titulní sloučenina (0,83 g), t.t. 152 až 155 °C, která se podle svého NMR spektra a tle /(D), Rf 0,5, (IPA)/ jeví být jako identická s produktem z příkladu 1.
a produktu ze stupně (i) při teplotě místnosti 4 h. 100 ml), vodné extrakty se zalkalizují na pH 11 pevným ethylacetátem (3 x 100 ml).
(4 ml) absolutním ethanolu míchání až se získá míchání na teplotu na lázni ledu 2 h.
Příklad 9 ( i) 3-(2-Hydroxyethyl)-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid
Směs produktu z přípravy 2 (0,5 g) a lithiumaluminiumhydridu (1 g) v suchém tetrahydrofuranu se zahřívá pod refluxem 16 h. Přebytek hydridu se rozloží vodou (2 ml) a výsledná suspenzese se rozdělí mezi nasycený uhličitan draselný (10 ml) a ethanol (10 ml). Organická vrstva se suší a zbytek se purifikuje sloupcovou chromatografií (B) za vzniku titulní sloučeniny jako pevné látky (0,2 g). Tle (P) Rf 0,2 (KMnO4, Ce4+) 1H NMR δ (DMSO-dg), 2,56 (3H, d, NHMe), 2,87 (2H, m, CH2CH2OH),
3,67 (2H, m, CH2CH2OH), 4,37 (2H, s, CH2SO2), 6,81 (1H, m, NHMe), a aromatické signály mezi 7,09 a 10,90.
(ii) 3-/2-(Dimethylamino)ethyl/-N-methy1-1H-indol-5-methansulfonamid chladnému roztoku produktu ze stupně (i) (70 mg) v pyridiml) (lázeň v pyridinu
0,5 h během
K nu (2 (1 ml) míchá led-sůl) a chladný roztok thionylchloridu (3 ml) (lázeň led-sůl) a výsledný roztok se které teplota stoupne na +10 °C. Přeruší se potom ledem, okyselí se konc. kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje dichlormethanem (3 x 20 ml). Odpařením rozpouštědla se získá 3-(2-chlorethyl)-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid jako olej
-26CZ 280530 B6 (30 mg), který se rozpustí v ethanolickém dimethylaminu (33 % hmot./obj.) (5 ml) a zahřívá se v reakční nádobce 4 h při 100 C. Odpařením rozpouštědla se získá olej, který se podle tle jeví jako obsahující produkt z příkladu 1 /(F), Rf 0,35).
V dalším pokusu se 3-(2-chlorethyl)-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid získá čistý jako olej po chromatografii (B).
1H NMR δ (DMSO-dg), 2,60/3H, d, NHMe), 3,20 (2H, m, CH2CH2C1), 3,90 (2H, m, CH2CH2C1), 4,40 (2H, s, CH2SO2), 6,87 (1H, brs, NHMe) a aromatické signály mezi 7,15 a 11,08.
Příklad 10
Methylamin se probublává roztoke fenyl-3-/2-(dimethylamino)ethyl/-lH-indol-5-methansulfonátu (0,223 g) v bezvodém pyridinu. Roztok se pak zahřívá v autoklávu na 120 °C (teplota olejové lázně) 16 hodin. Pyridin se odstraní na rotační odparce a zbylá guma se čistí chromatografií (F). Odpařením vhodných frakcí se získá částečně krystalická guma (0,11 g), která škrabáním ztuhne na uvedený prášek /0,1 g/ t.t. 169 až 172 °C, podle NMR a tle /(F), Rf 0,4 (IPA)/ identický s produktem z příkladu 1.
Příklad 11
Roztok 3-/2-(dimethylamino)ethyl/-lH-indol-5-methansulfonamidu v bezvodém tetrahydrofuranu (THF) (5 ml) se zpracuje s tetra-n-butylamoniumfluoridem (1M v THF, 0,16 ml) a míchá se při teplotě místnosti 25 min. Přidá se propylenoxid (0,01243 ml) a potom methyljodid (0,005 ml) a roztok se míchá při teplotě místnosti. Po 3 h ukazuje tle/ (N), Rf 0,7/ přítomnost produktu z příkladu 1.
Příklad 12
Ke studenému (ledová lázeň) roztoku N-methyl-3-/2-(methylamino)ethyl/-lH-indol-5-methansulfonamidu (0,3 g) v ethanolu (10 ml) se přidá methyljodid (0,07 ml) a výsledný roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1, extrahuje ethylacetátem (25 ml) a kyselá vrstva se rozdělí mezi nasycený uhličitan draselný (20 ml) a ethanol (20 ml). Ethanolová vrstva se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografii (F), získá se olej (30 mg), který se podle NMR a tle /(D), Rf 0,5/ jeví jako identický s produktem z příkladu 1.
Příklad 13
Jodmethan (0,16 ml) se přidá k míchané směsi 3-(2-aminoethyl ) -N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamidu (0,2 g) a hydrogenuhličitanu sodného (0,14 g) v methanolu (10 ml). Směs se míchá při 22 °C 2 hodiny a pod refluxem 16 h. Přidá se další jodmethan a směs se míchá při refluxu další 2 hodiny. Směs se zfiltruje
-27CZ 280530 B6 a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku, získá se olej, obsahující N,N,N-trimethyl-5-//(methylamino)sulfonyl/methyl/-lH-indol-3-ethanaminium jodid. Přidá se 50% vodný ethanolamin (20 ml) a směs se zahřívá pod refluxem 1 hodinu. Voda se oddestiluje a výsledný roztok se zahřívá na 100 °c 1 hodinu. Při dá se voda (25 ml) ethylacetát (25 ml) a bezvodý uhličitan draselný (10 g). Směs se protřepe a nechá rozdělit na tři fáze. Nejhornější ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje vodou (5 ml), suší (síran hořečnatý) a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku, získá se titulní sloučenina jako guma (0,1 g), která je podle tle /(D) Rf 0,75 (IPA)/ identická s produktem z příkladu 1.
Příklad 14
K roztoku produktu z příkladu 3 (40 mg) v dioxanu (20 ml) se přidá 2,3-dichlor-5,6-dikyan-l,4-benzochinon (35 mg) a směs se zahřívá pod refluxem 2 hodiny. Ochladí se, rozdělí mezi nasycený uhličitan draselný (20 ml) a ethanol (20 ml) a organická vrstva se odpaří na olej (10 mg), který podle tle /(F), Rf 0,31/, obsahuje produkt z příkladu 1.
Příklad 15 (i) 3-(Kyanomethyl)-N-methyl-1-(fenylmethyl)-lH-indol-5-methansulfonamid
3-(Kyanomethyl)-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid (0,4 g) se rozpustí v redestilovaném dimethylformamidu (10 ml) a zpracuje se s hydridem sodným (0,132 g, 80% disperze v oleji). Po 0,5 b se míchaná suspenze ochladí na -30 °C a zpracuje se s destilovaným benzylchloridem (0,19 g). Směs se nechá ohřát na 10 °C, míchá se lha potom se nalije na led (10 g). Suspenze se zfiltruje a pevná látka se oddělí a promyje se vodou (20 ml) a cyklohexanem (30 ml). Pevná látka se čistí chromatografií (M) a vhodné frakce se spojí a zahustí ve vakuu na 20 ml. Vykrystaluje pevná látka, která se oddělí a suší. Získá se titulní sloučenina (0,12 g), t.t. 133 až 135 °C. Tle (M) Rf 0,4 (KMnO4).
(ii) 3-/2-(Dimethylamino)ethyl/-N-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol5-methansulfonamid
Roztok produktu ze stupně (i) (100 mg) v ethanolickém dimethylaminu (3 ml, 33 % hmot./hmot.) se hydrogenuje nad předredukovaným suchým 10% oxidu palladia na uhlí (100 mg) v ethanolu (10 ml) 4 hodiny při 21 ’C. Katalyzátor se odfiltruje (hyflo) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se guma (100 mg), která se čistí chromatografií (B), získá se titulní sloučenina (0,85 mg) jako pěna. Tle (B) Rf 0,3.
(iii) 3-/2-(Dimethylamino)ethyl/-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid
K míchanému roztoku sodíku (asi 15 mg) v kapalném amoniaku (3 ml) ochlazenému na -60 ’C se přidá produkt ze stupně (ii) (75 mg) v tetrahydrofuranu (1 ml) po kapkách. Po 5 min se přidá
-28CZ 280530 B6 methanol (0,5 ml) a chlorid amonný (0,2 g) a amoniak se odpaří při 40 °C. Směs se zahustí ve vakuu, získá se pevná látka (0,8 g), která se čistí chromatografií (F), získá se titulní sloučenina (20 mg) jako prášek, t.t. 160 až 165 °C, která se podle NMR a tle /(F), Rf 0,4/ jeví jako identická s produktem z příkladu 1.
Příklad 16
Sloučenina s fumarovou kyselinou (2:1)
Horký roztok produktu z příkladu 3 (590,8 mg) v IMS (7 ml) se najednou zpracuje s horkým roztokem kyseliny fumarové (128 mg) v IMS (8,0 ml) a směs se ochladí na 25 °C. Výsledná suspenze se míchá za chlazení ledem 30 min a zfiltruje se. Filtrační koláč se promyje IMS (2 ml) a sušením ve vakuu se získá titulní sloučenina (619 mg) t.t. 204,5 až 206 ’C (rozkl.).
Analýza pro (C14H21N3O2S2).C4H4O4 vypočteno 54,4 % C, 6,6 % H, 11,9 % N nalezeno 54,1 % C, 6,7 % H, 11,7 % N.
Příklad 17
Sloučenina s benzoovou kyselinou
Horký roztok produktu z příkladu 3 (590,8 mg) v IMS (7 ml) se zpracuje najednou s horkým roztokem kyseliny benzoové (244 mg) v IMS (2 ml). Roztok se nechá vychladnout na 25 ’C. Výsledná suspenze se míchá za chlazení ledem 20 min a zfiltruje se. Filtrační koláč se promyje IMS (0,5 ml) a sušením ve vakuu se získá titulní sloučenina /653 mg) t.t. 173 až 175 °C.
Analýza pro ci4H21N3°2s . C7HgO2 vypočteno 60,4 %, 6,5 % H, 10,1 % N nalezeno 60,3 % C, 6,6 % H, 9,9 % N
Příklad 18
Sloučenina s methansulfonovou kyselinou (1:1)
Roztok methansulfonové kyseliny (0,213 g) v horkém IMS (3 ml) se přidá k míchanému roztoku produktu z příkladu 3 (0,597 g) v horkém IMS (9 ml). Výsledný míchaný roztok se nechá vychladnout na teplotu místnosti během 1 hodiny, ochladí se na ledové lázni 20 min a směs se potom zfiltruje. Titulní sůl se získá jako pevná látka (0,642 g), t.t. 186 až 188,5 *c.
Analýza pro C14H21N3°2S · CH4°3S vypočteno 46,0 % C, 6,4 % H, 10,7 % N nalezeno 46,0 % C, 6,6 % H, 10,6 % N.
-29CZ 280530 B6
Tle (H) Rf 0,23 (stopové nečistoty), 0,52, (IPA, Ce4+)
Příklad 19
J
Sloučenina s jantarovou kyselinou (1:1)
Horký vyčiřený roztok jantarové kyseliny (1,26 g) v IMS (10 ml) se přidá k míchanému vyčiřenému roztoku produktu z příkladu 3 (3,14 g) v IMS (60 ml) při 70 ”C. Pevná látka počne ihned krystalovat a směs se nehcá vychladnout na 30 “C. Míchaná směs se dále chladí na ledové lázni (45 min). Pevná látka se odfiltruje, promyje se studeným ethanolem (35 ml) a suší ve vakuu, získá se titulní sloučeniny (4,17 g) t.t. 164 až 165 ”C. Tle (D) Rf 0,7 (IPA, Ce4+).
1H NMR a gle prokazují, že produkt obsahuje 5,52 % hmot./hmot, ethanolu (0,52 mol).
Analýza pro C14H21N3°2S * C4H6°4 ’ 0,52 C2HgO vypočteno 52,25 % C, 6,95 % H, 9,6 % N nalezeno 51,7 % C, 6,95 % H, 9,8 % N.
Příklad 20
Sloučenina s chlorovodíkem (1:1)
Koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,18 ml) se přidá k míchanému roztoku produktu z příkladu 3 (504 mg) v IMS (4 ml) při 65 °C. Směs se nechá vychladnout na 20 °C, vykrystaluje pevná látka. Po chlazení ledem se pevná látka odfiltruje. Koláč se promyje (IMS 2x1 ml) a suší za sníženého tlaku. Získá se titulní sloučenina (517 mg), t.t.
214 až 215 “C Tle (G), Rf 0,47 (IPA).
Analýza pro ci4H21N3°2s . HC1 vypočteno 50,5 % C, 6,7 % H, 12,7 % N nalezeno 50,75 % C, 6,8 % H, 12,6 % N.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 3-/2-(Dimethylamino)ethyl/-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid vzorce ICH2CH2N^ ch3 ch3 (I)-30CZ 280530 B6 a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty.
- 2. 3-/2-(Dimethylamino)ethyl/-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid podle nároku 1, kde fyziologicky přijatelnou solí je adiční sůl s kyselinou vytvořená s organickou nebo arnoganickou kyselinou.
- 3. 3-/2-(Dimethylamino)ethyl/-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid podle nároku 2, kde fyziologicky přijatelnou solí je hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, nitrát, fosfát, formiát, mesylát, citrát, benzoát, fumarát, maleát nebo sukcinát.
- 4. 3-/2-(Dimethylamino)ethyl/-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid podle nároku 3, kde fyziologicky přijatelnou solí je 1:1 sukcinát.
- 5. Farmaceutický přípravek pro léčení a/nebo prevenci bolesti, která je důsledkem dilatace cév hlavy u nemocných, trpících migrénou, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje nejméně jednu sloučeninu vybranou ze skupiny, zahrnující sloučeninu vzorce I podle nároku 1 a její fyziologicky přijatelné soli a solváty spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo přísadou.
- 6. Farmaceutický přípravek podle nároku 5, vyznačující se tím, že je formulován v jednotkové dávkové formě, obsahující 0,1 mg až 100 mg aktivní složky.
- 7. Farmaceutický přípravek podle nároku 6, vyznačující se tím, že je formulován v jednotkové dávkové formě, obsahující 2 mg až 40 mg účinné složky.
- 8. Farmaceutický přípravek podle nároků 5 až 7, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje 1:1 sukcinát sloučeniny vzorce I.
- 9. Farmaceutický přípravek podle nároku 8, vyznačující se tím, že je formulován v jednotkové dávkové formě, obsahující 0,1 mg až 100 mg aktivní složky.
- 10. Farmaceutický přípravek podle nároku 9, vyznačující se tím, že je formulován v jednotkové dávkové formě, obsahující 2 mg až 40 mg aktivní složky.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB848419575A GB8419575D0 (en) | 1984-08-01 | 1984-08-01 | Chemical compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ404191A3 CZ404191A3 (en) | 1993-04-14 |
CZ280530B6 true CZ280530B6 (cs) | 1996-02-14 |
Family
ID=10564759
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS914041A CZ280530B6 (cs) | 1984-08-01 | 1991-12-23 | Indolový derivát, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jeho obsahem |
Country Status (42)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5037845A (cs) |
JP (1) | JPH0623197B2 (cs) |
KR (1) | KR930003759B1 (cs) |
AT (1) | AT386196B (cs) |
AU (1) | AU573878B2 (cs) |
BE (1) | BE903006A (cs) |
CA (1) | CA1241004A (cs) |
CH (1) | CH666026A5 (cs) |
CZ (1) | CZ280530B6 (cs) |
DE (1) | DE3527648A1 (cs) |
DK (1) | DK158942C (cs) |
DO (1) | DOP1989004759A (cs) |
EC (1) | ECSP941096A (cs) |
EG (1) | EG17283A (cs) |
ES (6) | ES8700234A1 (cs) |
FI (1) | FI78466C (cs) |
FR (1) | FR2568571B1 (cs) |
GB (1) | GB8419575D0 (cs) |
GR (1) | GR851850B (cs) |
HK (1) | HK33289A (cs) |
HU (1) | HU201738B (cs) |
IE (1) | IE58122B1 (cs) |
IL (1) | IL75986A (cs) |
IS (1) | IS1430B6 (cs) |
IT (1) | IT1207325B (cs) |
JO (1) | JO1379B1 (cs) |
KE (1) | KE3858A (cs) |
LU (2) | LU88266I2 (cs) |
MA (1) | MA20499A1 (cs) |
MX (2) | MX159672A (cs) |
NL (2) | NL188642C (cs) |
NO (2) | NO164653C (cs) |
NZ (1) | NZ212948A (cs) |
PH (2) | PH22850A (cs) |
PL (1) | PL146005B1 (cs) |
PT (1) | PT80900B (cs) |
SE (1) | SE452460B (cs) |
SK (1) | SK277952B6 (cs) |
SU (1) | SU1498386A3 (cs) |
UA (1) | UA6329A1 (cs) |
ZA (1) | ZA855818B (cs) |
ZW (1) | ZW12485A1 (cs) |
Families Citing this family (65)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5270333A (en) * | 1986-01-28 | 1993-12-14 | Glaxo Group Limited | Indole derivatives |
US5155218A (en) | 1990-05-08 | 1992-10-13 | Neurogenetic Corporation | Dna encoding human 5-ht1d receptors |
US5935925A (en) * | 1990-05-08 | 1999-08-10 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Methods of treating migraine and compounds useful for such methods |
GB9013845D0 (en) * | 1990-06-21 | 1990-08-15 | Glaxo Group Ltd | Process |
GB9022250D0 (en) * | 1990-10-12 | 1990-11-28 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
GB9102579D0 (en) * | 1991-01-24 | 1991-03-27 | Glaxo Group Ltd | Compositions |
GB9101592D0 (en) * | 1991-01-24 | 1991-03-06 | Glaxo Group Ltd | Compositions |
SK278998B6 (sk) * | 1991-02-01 | 1998-05-06 | Merck Sharp & Dohme Limited | Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i |
GB9104890D0 (en) | 1991-03-08 | 1991-04-24 | Glaxo Group Ltd | Compositions |
AT399870B (de) * | 1991-06-06 | 1995-08-25 | Vita Invest Sa | Verfahren zur herstellung von 3-(2-(dimethylamino)ethyl)-n-methyl-1h-indol-5- ethansulfonamid |
GB9209882D0 (en) * | 1992-05-07 | 1992-06-24 | Glaxo Lab Sa | Compositions |
ES2059236B1 (es) * | 1992-06-18 | 1995-06-16 | Imidex S A | Procedimiento para la sintesis de la 3-(2-dimetilamino) etil)-n-metil-1h-indol-5-metanosulfonamida. |
ES2055651B1 (es) * | 1992-07-20 | 1995-03-01 | Vita Invest Sa | Procedimiento para la obtencion de nuevas amidinas derivadas de 3-aminoetilindoles. |
IL106445A (en) * | 1992-07-30 | 1998-01-04 | Merck Sharp & Dohme | History of 1,2,4-Trans-Triazole 4-Transform, Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them |
AT399871B (de) * | 1993-02-15 | 1995-08-25 | Vita Invest Sa | Verfahren zur herstellung von 2-carboxy-3-(2- (dimethylamino)ethyl)-n-methyl-1h-indol-5- methansulfonamid und dessen niederalkylestern |
US5807571A (en) * | 1993-05-06 | 1998-09-15 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh | Transdermal therapeutic systems for administering indole serotonin agonists |
GB9401436D0 (en) * | 1994-01-26 | 1994-03-23 | Wellcome Found | Therapeutic heterocyclic compounds |
ES2084560B1 (es) * | 1994-03-09 | 1997-01-16 | Almirall Lab | Procedimiento de preparacion de derivados el indol. |
ES2079323B1 (es) * | 1994-06-21 | 1996-10-16 | Vita Invest Sa | Derivados de indol utiles para el tratamiento de la migraña, composicion y uso correspondientes. |
WO1996004274A1 (en) * | 1994-08-02 | 1996-02-15 | Merck Sharp & Dohme Limited | Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives |
US5521197A (en) | 1994-12-01 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists |
US8022095B2 (en) | 1996-08-16 | 2011-09-20 | Pozen, Inc. | Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs |
WO1998011895A1 (en) * | 1996-09-18 | 1998-03-26 | Eli Lilly And Company | A method for the prevention of migraine |
JP2001501946A (ja) * | 1996-10-08 | 2001-02-13 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 新規セロトニン5―ht▲下1f▼アゴニスト |
GB9714383D0 (en) * | 1997-07-08 | 1997-09-10 | Pfizer Ltd | Improved process |
US6066092A (en) * | 1997-11-06 | 2000-05-23 | Cady; Roger K. | Preemptive prophylaxis of migraine device and method |
US7189753B1 (en) | 1997-11-06 | 2007-03-13 | Cady Roger K | Preemptive prophylaxis of migraine |
US6416472B1 (en) | 1997-11-06 | 2002-07-09 | Edus Inc. | Method and device for measuring cognitive efficiency |
AT500063A1 (de) * | 1999-11-23 | 2005-10-15 | Sandoz Ag | Beschichtete tablettenkerne |
CA2442281C (en) * | 2001-03-27 | 2010-06-08 | Galen (Chemicals) Limited | Intravaginal drug delivery devices for the administration of an antimicrobial agent |
US8329734B2 (en) | 2009-07-27 | 2012-12-11 | Afgin Pharma Llc | Topical therapy for migraine |
EP1435945B1 (en) * | 2001-06-05 | 2008-08-13 | Aung-din, Ronald | Topical migraine therapy |
FR2827287B1 (fr) * | 2001-07-13 | 2003-10-31 | Servier Lab | Nouveaux derives de benzene sulfonamide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
EP2316468A1 (en) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine |
US20060106227A1 (en) * | 2002-06-13 | 2006-05-18 | Dr Reddy's Laboratories Limited | 3-'2-(Dimethylamino) ethyl!-n-methyl-1h-indole-5-methanesulfonamide and the succinate thereof |
US20040068000A1 (en) * | 2002-10-02 | 2004-04-08 | Mintong Guo | Compression coated tablets |
CN1176649C (zh) * | 2002-10-16 | 2004-11-24 | 上海医药工业研究院 | 舒马普坦干粉吸入剂及其制备方法 |
WO2004056769A2 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Synthesis of amines and intermediates for the synthesis thereof |
US20080213363A1 (en) * | 2003-01-23 | 2008-09-04 | Singh Nikhilesh N | Methods and compositions for delivering 5-HT3 antagonists across the oral mucosa |
WO2004076403A1 (en) * | 2003-02-24 | 2004-09-10 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Sumatriptan crystalline forms, pharmaceutical compositions and methods |
WO2004099141A1 (en) * | 2003-05-12 | 2004-11-18 | Ramesh Babu Potluri | A novel process for preparation of indole derivatives |
BRPI0410807A (pt) * | 2003-06-06 | 2006-06-27 | Glaxo Group Ltd | composição farmacêutica, e, método pata tratar um mamìfero sofrendo de ou susceptìvel a condições associadas com dor cefálica |
EP1644004A4 (en) * | 2003-06-20 | 2010-10-06 | Ronald Aung-Din | LOCAL THERAPY FOR THE TREATMENT OF MIGRAINS, MUSCLE CLARIFICATIONS, MUSCLE SPASMS, SPASTICITY AND RELATED CONDITIONS |
GB2407498B (en) * | 2003-10-30 | 2008-06-11 | Cipla Ltd | Oral formulations for 5-HT receptor agonists with reduced degradation of active ingredient |
US20060002989A1 (en) * | 2004-06-10 | 2006-01-05 | Ahmed Salah U | Formulations of sumatriptan for absorption across biological membranes, and methods of making and using the same |
EP1883451B9 (en) * | 2005-04-13 | 2011-02-09 | Neuraxon Inc. | Substituted indole compounds having nos inhibitory activity |
US20070166336A1 (en) * | 2005-12-13 | 2007-07-19 | David Delmarre | Stable and palatable oral liquid sumatriptan compositions |
AR060451A1 (es) * | 2006-04-13 | 2008-06-18 | Neuraxon Inc | Compuestos de indol 1,5 y 3,6-sustituidos con actividad inhibitoria de nos |
AU2007310949A1 (en) * | 2006-10-19 | 2008-04-24 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indoles |
US20090076121A1 (en) * | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched sumatriptan |
US20090163451A1 (en) * | 2007-11-16 | 2009-06-25 | Frank Porreca | Methods for treating visceral pain |
US20090131503A1 (en) * | 2007-11-16 | 2009-05-21 | Annedi Subhash C | 3,5 - substituted indole compounds having nos and norepinephrine reuptake inhibitory activity |
CA2705835A1 (en) * | 2007-11-16 | 2009-05-22 | Neuraxon, Inc. | Indole compounds and methods for treating visceral pain |
WO2009128089A2 (en) * | 2008-02-11 | 2009-10-22 | Matrix Laboratories Limited | Novel solvate form of sumatriptan succinate and process for preparing sumatriptan salt employing the same |
US20090252791A1 (en) * | 2008-04-02 | 2009-10-08 | Venkata Nookaraju Sreedharala | Pharmaceutical compositions comprising a triptan and a nonsteroidal anti-inflammatory drug |
KR101517415B1 (ko) | 2008-05-14 | 2015-05-07 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 난용성 항경련제를 함유하는 경비 항경련성 약학 조성물 |
CA2729346A1 (en) * | 2008-06-30 | 2010-01-14 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy |
EP2337566A1 (en) * | 2008-10-22 | 2011-06-29 | Novartis AG | Combinations for the treatment of migraine |
US11337962B2 (en) | 2009-09-25 | 2022-05-24 | Upsher-Smith Laboratories, Llc | Formulations comprising triptan compounds |
US9211282B2 (en) | 2009-09-25 | 2015-12-15 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Formulations comprising triptan compounds |
JP5660817B2 (ja) * | 2010-07-21 | 2015-01-28 | 高田製薬株式会社 | スマトリプタンコハク酸塩を含有する内用液剤 |
CN102432520B (zh) * | 2011-11-21 | 2013-10-09 | 山东新华制药股份有限公司 | 3-[2-(二甲氨基)乙基]-n-甲基吲哚-5-甲烷磺酰胺琥珀酸盐的制备方法 |
US10383816B2 (en) | 2015-03-02 | 2019-08-20 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoid combination products |
MX2017011280A (es) | 2015-03-02 | 2018-06-27 | Afgin Pharma Llc | Terapia neuro-afectiva regional topica con cannabinoides. |
US20180049994A1 (en) | 2016-08-16 | 2018-02-22 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy with caryophyllene |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE311728C (cs) * | ||||
US3322787A (en) * | 1964-09-25 | 1967-05-30 | Merck & Co Inc | Alpha-hydrazino-beta-(3-indolyl) alkanoic acid derivatives |
IT1036004B (it) * | 1968-05-21 | 1979-10-30 | Abc Ist Biolog Chem Spa | Acidt 3 indolil adetoidrossamici |
US4283410A (en) * | 1978-06-15 | 1981-08-11 | Miles Laboratories, Inc. | 3-Amino or amido-2-(1H-indol-3-yl) propanoic acid derivatives |
ZA795239B (en) * | 1978-10-12 | 1980-11-26 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
DK157995C (da) * | 1980-08-12 | 1990-08-06 | Glaxo Group Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af indolderivater |
DK157920C (da) * | 1980-08-12 | 1990-08-06 | Glaxo Group Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af indolderivater |
ZW19381A1 (en) * | 1980-08-12 | 1983-03-09 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
IT1170387B (it) * | 1982-06-07 | 1987-06-03 | Glaxo Group Ltd | Composti eterociclici, procedimento per prepararli e composizioni farmaceutiche che li contengono |
GB8332434D0 (en) * | 1983-12-06 | 1984-01-11 | Glaxo Group Ltd | Production of chemical compounds |
GB8332435D0 (en) * | 1983-12-06 | 1984-01-11 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
1984
- 1984-08-01 GB GB848419575A patent/GB8419575D0/en active Pending
-
1985
- 1985-07-26 GR GR851850A patent/GR851850B/el unknown
- 1985-07-30 CH CH3296/85A patent/CH666026A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-07-30 JO JO19851379A patent/JO1379B1/en active
- 1985-07-31 HU HU852945A patent/HU201738B/hu unknown
- 1985-07-31 IS IS3034A patent/IS1430B6/is unknown
- 1985-08-01 MX MX8273A patent/MX159672A/es unknown
- 1985-08-01 FI FI852969A patent/FI78466C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-08-01 PT PT80900A patent/PT80900B/pt unknown
- 1985-08-01 IE IE191885A patent/IE58122B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-08-01 SU SU853935745A patent/SU1498386A3/ru active
- 1985-08-01 IL IL75986A patent/IL75986A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-08-01 DE DE19853527648 patent/DE3527648A1/de active Granted
- 1985-08-01 FR FR8511790A patent/FR2568571B1/fr not_active Expired
- 1985-08-01 AT AT0226685A patent/AT386196B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-08-01 CA CA000487992A patent/CA1241004A/en not_active Expired
- 1985-08-01 NO NO853046A patent/NO164653C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-08-01 LU LU88266C patent/LU88266I2/xx unknown
- 1985-08-01 ZA ZA855818A patent/ZA855818B/xx unknown
- 1985-08-01 ZW ZW124/85A patent/ZW12485A1/xx unknown
- 1985-08-01 DK DK351185A patent/DK158942C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-08-01 ES ES545810A patent/ES8700234A1/es not_active Expired
- 1985-08-01 PH PH32599A patent/PH22850A/en unknown
- 1985-08-01 SE SE8503680A patent/SE452460B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-08-01 NZ NZ212948A patent/NZ212948A/xx unknown
- 1985-08-01 AU AU45689/85A patent/AU573878B2/en not_active Expired
- 1985-08-01 PL PL1985254800A patent/PL146005B1/pl unknown
- 1985-08-01 NL NLAANVRAGE8502171,A patent/NL188642C/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-08-01 UA UA3935745A patent/UA6329A1/uk unknown
- 1985-08-01 LU LU86032A patent/LU86032A1/fr active Protection Beyond IP Right Term
- 1985-08-01 JP JP60168664A patent/JPH0623197B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-08-01 KR KR1019850005553A patent/KR930003759B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1985-08-01 MA MA20725A patent/MA20499A1/fr unknown
- 1985-08-01 EG EG460/85A patent/EG17283A/xx active
- 1985-08-01 BE BE0/215426A patent/BE903006A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-08-01 IT IT8548435A patent/IT1207325B/it active Protection Beyond IP Right Term
-
1986
- 1986-02-14 ES ES552047A patent/ES8801204A1/es not_active Expired
- 1986-10-22 PH PH34399A patent/PH24117A/en unknown
-
1987
- 1987-03-31 ES ES557482A patent/ES8801900A1/es not_active Expired
- 1987-03-31 ES ES557481A patent/ES8801789A1/es not_active Expired
- 1987-03-31 ES ES557480A patent/ES8801788A1/es not_active Expired
- 1987-03-31 ES ES557483A patent/ES8801790A1/es not_active Expired
-
1988
- 1988-12-16 MX MX1422188A patent/MX14221A/es unknown
-
1989
- 1989-02-07 KE KE3858A patent/KE3858A/xx unknown
- 1989-03-01 US US07/317,682 patent/US5037845A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-20 HK HK332/89A patent/HK33289A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-11-17 DO DO1989004759A patent/DOP1989004759A/es unknown
-
1991
- 1991-12-23 CZ CS914041A patent/CZ280530B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-12-23 SK SK4041-91A patent/SK277952B6/sk unknown
-
1993
- 1993-06-11 NL NL930065C patent/NL930065I2/nl unknown
-
1994
- 1994-05-26 EC EC1994001096A patent/ECSP941096A/es unknown
- 1994-11-09 NO NO1994023C patent/NO1994023I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ280530B6 (cs) | Indolový derivát, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jeho obsahem | |
US4816470A (en) | Heterocyclic compounds | |
GB2162522A (en) | An indole derivative | |
EP0147107B1 (en) | Indole derivates | |
JP2941309B2 (ja) | 化合物 | |
US4650810A (en) | Indole-5-acetamides for treatment of migraine | |
HU198685B (en) | Process for production of new derivatives of indoline | |
JPH01207288A (ja) | インドール誘導体 | |
JPH0148896B2 (cs) | ||
NL8403719A (nl) | Chemische verbindingen. | |
US5633276A (en) | Indoline derivatives, method of preparation and use | |
NZ197998A (en) | 5-amino(methyl)-1h-indol-3-ylalkaneamines | |
CH667454A5 (fr) | Derives d'indoles. | |
EP1159268A1 (en) | N-SUBSTITUTED BENzOYL INDOLES AS ESTROGENIC AGENTS | |
PL182361B1 (pl) | Pochodne 6-metoksy-1H-benzotriazolo-5-karboksyamidu, sposoby ich wytwarzaniai kompozycje farmaceutyczne zawierajace te pochodne PL PL PL PL PL PL PL PL | |
HK1038922B (en) | N-substituted indolines as estrogenic agents | |
SA91120156B1 (ar) | مشتق من الإندول Indole |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20000801 |